本発明は、優れた医薬的性質、それらの製造方法、それらの中間体およびそれらからなる医薬品組成物、それらを含む試剤、および治療として、それらを用いる方法を有する新規タンパク質キナーゼ阻害剤に関連する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた薬学的性質を有する新規タンパク質キナーゼ阻害剤、それらの製造方法、それらの中間体およびそれらからなる医薬品組成、それらを含む試薬、および治療剤、特にＣＮＳ疾患における治療剤としてのそれらの使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ類は、タンパク基質に局在する水酸基にリン酸基の転移を触媒する酵素の大分類を構成する。タンパク質キナーゼの異常制御は、無秩序な細胞分裂、刺激に対する異常な細胞応答、細胞分化、および骨疾患の変性、代謝性疾患、炎症疾患、感染症、および中枢神経系疾患に大きく関連していると一般的に認識されている。生理学および病気におけるタンパク質キナーゼの機能についてのこれまでに蓄積している理解の背景を基に、かかる酵素の阻害はより原因に近く、これにより、より効果的な治療を導く期待がある。
【０００３】
受容体シグナル伝達に関する障害において、チロシンキナーゼは、良く確立された医薬的標的、特に体細胞変異が、通常厳密に制御された受容体キナーゼドメインにおける常時活動の誘導のために、しばしば発癌を引き起こすような種々の腫瘍型における標的である。この分類のキナーゼ類は、ａｂｌ、ｋｉｔ、ｍｅｔ、ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ受容体およびＦＧＦＲの種々の同族体、Ｆａｋ、ｆｅｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｊａｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲ、ｔｒｋなどが例示される。
【０００４】
セリン／スレオニン−キナーゼは、細胞内制御にしばしば関与する。通常、腫瘍中のｒａｆ−キナーゼの顕著な例外を有する突然変異による疾病とは関連しないが、異常シグナル伝達に関連する過剰反応は、それらを興味が持たれる医薬的標的でもある。上記の分類は、細胞周期の中心的制御点としての種々のＣＤＫファミリー、およびシグナル伝達カスケード類、特にｒａｆキナーゼ、ＭＬＫ類、ＭＥＫＫ類、ＭＥＫ類、ＥＲＫ類、ＪＮＫ、ＳＡＰＫ２（ｐ３８）およびＧＳＫ−３等の拡張されたＭＡＰ−キナーゼファミリーが例示される。上記のすべては、種々のセリン／スレオニン−プロリン配列モチーフの特異性のため、いわゆる「プロリン配向性」キナーゼのスーパーファミリーに属する。対照的に、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣａＭＫ等の非プロリン配向性キナーゼは、膜およびイオン電流活性に関与し制御するセカンドメッセンジャーを変換する。
【０００５】
上記キナーゼの機能は、癌生物学（例えば、ｒａｓ突然変異に関連するＣＤＫ類またはＭＡＰ−キナーゼ経路）、炎症（例えば、ＴＮＦシグナル伝達のｐ３８）、もしくは代謝性疾患（グルコース供給能の制御におけるＧＳＫ３）において、現在よく理解されているが、ＣＮＳ疾患におけるそれの役割はあまり知られていない。しかしながら、それらが記憶形成、酸素ラジカルの慢性被曝による神経変性、およびアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、脳卒中、および頭外傷における細胞骨格障害について重要な役割があることはさらに理解されている。
【０００６】
異常なタンパク質リン酸化は、微小管関連タンパクのタウ（タウオパシー）に関する病理学分野で最も多く報告されており、またタウは、ＡＤの不変特徴、および進行性痴呆症の臨床上の症状の進行にて決定的に重要である。ＥＲＫ２は、実質的に全１７ある有効なタウのセリン／スレオニン−プロリン部位をリン酸化する特有の能力があるため、タウ（ＰＨＦ−タウ）の病理学的な過剰リン酸化を行うキナーゼの第一候補である。（参考文献：Roder,H.M.,Ingram,V.M., J. Neurosci. 1991, 11, 3325-3343; Drewes,G.et al., EMBO J., 1992, 11, 2131-2138; Roder,H.M.et al., BBRC, 1993, 193, 639-647）。ＥＲＫ２の阻害は、したがってタウの過剰リン酸化（WO 00/01699）、その機能的後遺症、すなわち、微小管の不安定化、輸送障害、およびＰＨＦ形成における過剰リン酸化タウの凝集（神経繊維のもつれ）を防ぎ得る。
【０００７】
キナーゼ類の阻害剤は、タンパク質キナーゼが含まれる代謝過程で引き起こされる障害の新規治療法を提供する。強力かつ選択的なキナーゼ阻害剤のいくつかは、天然資源から、および合成取り組みの結果としてすでに見出されている。先行技術として知られるタンパク質キナーゼ阻害剤は、非常に多様な構造に及んでおり、例えば、ピリミジン化合物、インドリノン化合物、ピリジニルイミダゾール化合物、アミノプリン化合物、フラボノイド化合物、およびグリコシル化されたインドロカルバゾール化合物等がある。これらのタンパク質キナーゼ阻害剤は、例えば、Adams, J.L. and Lee, D., Curr. Opin. Drug Disc. Dev., 1999, 2, 96-109, Stover, D.R. et al., Curr. Opin. Drug Disc. Dev., 1999, 2, 274-285, Dumas, J., Exp. Opin. Ther. Pat., 2000, 11, 405-429, and Davies, S.P. et al., Biochem. J., 2000, 351, 95-105. 等に記載されている。
【０００８】
グリコシル化されたインドロカルバゾール系キナーゼ阻害剤群は、重要な調査対象である。この分野での先行技術のほとんどは、スタウロスポリンおよびＫ２５２ａで例示される天然物類から得られている。これらの天然物前駆体から誘導される多様な化合物の使用は、種々の癌型およびＣＮＳ障害の治療、例えば、WO 93/08809, WO 94/02488, WO 94/27982, WO 94/04541, WO 95/07911, EP 0 508 792. などで特許請求されている。これらに分類される化合物のいくつかは、種々の癌型の臨床評価がなされている。ある化合物は、ＰＤの臨床第三相試験中である。しかしながら、先に開示された化合物群の構造多様性は、天然物の出発原料からの単に半合成的方法で課される制約のため限定される。
【０００９】
より多様性のあるものには、米国特許第６０１３６４６号で開示されている合成誘導可能な炭素環誘導体がある。しかしながら、上記のタイプの化合物と一般的に関連する医薬的な問題の多くには、充分取り組んでいない。
【００１０】
本発明の一つの目的は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、特に、該標的タンパク質キナーゼ類に対して、強力かつ選択性を共に最適化する必要があるため、広範な構造多様性を獲得するために充分合成可能な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する特別な能力によって、先行技術化合物とは区別される化合物を提供することであり、その能力は、特にＣＮＳ適応にふさわしいものにさせる。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、塩を形成するのに適し、溶解性を改良し、および容易な投与手段を提供するのに適した化合物を提供することである。塩形成は、エナンチオ的に純粋な酸を用いて塩を形成後に、キラル分離をするのに簡便な態様でも有り得る。
【００１４】
（発明の要約）
本発明は、Ｎ、Ｎ−架橋され、窒素置換された炭素環式インドロカルバゾール化合物に関する。本発明はまた、タンパク質キナーゼの活性を阻害するＮ、Ｎ−架橋され、窒素置換された炭素環式インドロカルバゾール化合物に関する。本発明の更なる態様として、インスリン非依存性糖尿病、急性脳卒中および他の神経外傷治療のための、糖尿病治療のための、種々の難病の化学療法剤として、特異なシグナル伝達経路の異常機能により引き起こされる病気治療のための、ならびにアルツハイマー病等の神経変性疾患の治療のためのＮ、Ｎ−架橋され、窒素置換された炭素環式インドロカルバゾール化合物に関する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
以下の定義は、発明を説明するのに有効であり、反復説明の必要性を回避できる。
【００１６】
「アルコキシ」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、芳香族または非芳香族である、元のアルコールもしくはフェノールの水酸基から単一の水素原子を除いて生じるアルコキシ基を意味する。
【００１７】
「アルキル」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元のアルカンから単一の水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００１８】
「アルキレン」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元のアルカンの末端二炭素原子から水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００１９】
「アルケニル」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元のアルケンから単一の水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００２０】
「アルキニル」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元のアルキンから単一の水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００２１】
「アリール」は、無置換および置換の、元の芳香環から単一の水素原子を除いて生じる芳香族基を意味する。
【００２２】
「炭素環」は５員環で、無置換または置換された環状であり、元の環状化合物から単一の水素原子を除いて生じる非芳香族炭化水素基を意味し、該環状化合物は、適宜１もしくは２の炭素−炭素二重結合を含む。
【００２３】
「修飾」は、例えば阻害活性を増強する、または特定のタンパク質キナーゼに対する特異性を向上させるためのような特別な目的のために、特に有効である置換形式を意味する。
【００２４】
「修飾する」は、所望の性質を有する化合物を得るための置換形式の変化させることを意味する。限定されない修飾する例としては、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基またはアミノ基等のアシル化、酸化、還元（例えば、還元的アミノ化）、およびアルキル化などがある。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、１もしくはそれ以上の環内原子が炭素でない、元の芳香環から単一の水素原子を除いて生じる無置換および置換された基を意味する。
【００２６】
「阻害剤」は、十分量加えた場合、前記の酵素によって触媒され得る少なくとも一反応において、所定の酵素の触媒活性を減少させる事ができる物質に関する。
【００２７】
「低級アルキル」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元の炭素数１−６の炭素原子を含むアルカンから単一の水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００２８】
「低級アルケニル」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元の炭素数２−６の炭素原子を含むアルケンから単一の水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００２９】
「低級アルキニル」は、無置換および置換の、直鎖および分枝鎖の、元の炭素数２−６の炭素原子を含むアルキンから単一の水素原子を除いて生じる炭化水素基を意味する。
【００３０】
本明細書で用いる「置換された」とは、１もしくはそれ以上の水素原子が、１もしくはそれ以上の非水素原子、またはこれに限らないが、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミド、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、環状ヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、アシル、オキソ、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アラルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、およびシアノを含む官能基または官能部位に置き換えられる分子もしくは分子残基をいう。
【００３１】
発明は、限定されないより好ましい発明の態様、ならびに添付している図で図解される実施例に関して、より詳細に説明される。
【００３２】
一般式Ｉの分子が、タンパク質キナーゼのかなり強力な阻害剤である事を見出した。驚くべき事に、それらの物理化学的性質およびＢＢＢ通過は、先行技術化合物（例えば、WO 00/01699 に記載）に比べ充分改良されている。
【００３３】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
Ｒ₁は、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、あるいはＲ₂と一緒になって適宜置換された飽和もしくは不飽和Ｎ−ヘテロ環（例えば、スピロ−ヒダントイル）を形成され得るか、またはＲ₃と一緒になって、適宜置換された飽和もしくは不飽和Ｎ−ヘテロ環（例えば、オキサゾリン−２−オン−４，５−ジイル）を形成され得；
Ｒ₂は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、およびＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、ＯＲ₁₃、ＯＣＯＲ₁₃、ＯＣＯＮＨＲ₁₃、およびＯＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択され；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、単独で用いられ、同一または異なって、各々独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＣＳＲ₁₃、ＣＳＳＲ₁₃、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＯＲ₁₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₃、Ｎ₃、ＯＲ₁₃、ＯＣＯＲ₁₃、ＳＲ₁₃、ＳＯ₂Ｒ₁₃、およびＳｉＲ₁₅Ｒ₁₆Ｒ₁₇からなる群から選択され；ここで、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、同一または異なって、独立してＨ、低級アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ₈およびＲ₉は、単独で用いられる場合、両方がＨ、もしくはその一方がＨで他方がＯＨであり、または一緒になる場合、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であるが；但し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、カルボニルと異なる場合、Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子で置換され；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、単独で用いられる場合、両方がＨ、またはその一方がＨで他方がＯＨ、または一緒になる場合、カルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であるが；但し、Ｒ₈およびＲ₉はカルボニルと異なる場合、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、適宜置換されたベンジル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され；
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は同一または異なって、独立してＨ、低級アルキル、シクロアルキル、適宜置換されたアシル、アリール、適宜置換されたベンジルおよびヘテロアリール基からなる群から選択され；
もしくは一緒になって、Ｎ₃、または適宜飽和または不飽和Ｎ−ヘテロ環を形成され得る（例えば、モルホリノ、ピペリジニル、または例えば、下式の群の適宜置換されたトリアゾリルであり；
【化２】

例えば、下式の群の適宜置換されたテトラゾリルであり；
【化３】

ここで、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は同一または異なって、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃およびＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択される）］
の構造を有する化合物類に関する。
【００３４】
本発明における化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含み得ること、および光学活性体またはラセミ体で単離され得ることは、当業者によって理解される。それ故、構造の全キラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全幾何異性体は発明の範囲に包含される。本発明の範囲に分類される化合物は、上記化合物の医薬的に許容される塩も含む。
【００３５】
発明のより好ましい態様は、一般式（ＩＡ）：
【化４】

[式中、Ｒ₁からＲ₁₂は、一般式（Ｉ）と同義である］
の構造を有する化合物類に関する。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、本明細書では、Ｎ、Ｎ−架橋され、アミノ置換された炭素環式インドロカルバゾール化合物と命名しており、それらの特徴が、表２の結果で記載されているような、多様な治療に関連するキナーゼ標的に対する選択性および効力に達するための構造改良によって調節でき得るので、キナーゼ阻害剤として非常に有効である。これらの化合物は、種々の障害において、タンパク質キナーゼ活性の特異的および選択的調節のための治療剤の有効な源となることもまた見出している。より明確には、それらは、アルツハイマー病を含む神経変性疾患治療に有用な正常でないＥＲＫ２活性の強力な阻害剤である。
【００３７】
より好ましいタンパク質キナーゼ阻害剤である、式ＩおよびＩＡ：
［式中
Ｒ₁は、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、およびＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択され；
Ｒ₃は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、単独で用いられ、同一または異なって、各々独立してＨ、ＣＯＮＨＲ₁₃、ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＯＲ₁₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₃、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され;
Ｒ₈およびＲ₉は、両方がＨ、またはその一方がＨで他方がＯＨであり、もしくは一緒になって、それらはカルボニル基の酸素原子であるが；但し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がカルボニルと異なる場合、Ｒ₈およびＲ₉は、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、両方がＨ、またはその一方がＨで他方がＯＨであり、もしくは一緒になって、カルボニル基の酸素原子であるが；但し、Ｒ₈およびＲ₉がカルボニルと異なる場合、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になってカルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、置換された低級アルキル、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され；
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、同一または異なって、独立してＨおよび置換された低級アルキルからなる群から選択される]
の化合物である。
【００３８】
より好ましい化合物は、アルツハイマー病を含む神経変性疾患に対して、改善されたインビボ活性を示す一般式ＩおよびＩＡ：
［式中
Ｒ₁は、ＮＨＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は、Ｈおよび置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂は、ＣＮ、ＣＯＯＲ₁₃およびＣＯＮＨＲ₁₃からなる群から選択され；ここでＲ₁₃は、Ｈおよび置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₃は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、単独で用いられ、同一または異なって、各々独立してＨ、ＮＨＲ₁₃、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され；ここでＲ₁₃は、Ｈおよび置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₈およびＲ₉は、両方がＨ、もしくは一緒になって、カルボニル基の酸素原子であるが；但し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がカルボニルと異なる場合、Ｒ₈およびＲ₉は、一緒になってカルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、両方がＨ、もしくは一緒になって、カルボニル基の酸素原子であるが、但し、Ｒ₈およびＲ₉が、カルボニル基と異なる場合、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になって、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₂はＨである］
である。
【００３９】
さらに、好ましい態様において、本発明は、一般式（ＩＢ）：
【化５】

［式中、Ｒ₁からＲ₇およびＲ₁₂は、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）と同義である］
の構造を有する化合物類に関する。
【００４０】
さらに本発明は、１またはそれ以上のタンパク質キナーゼ活性を阻害するための本発明の化合物の使用にも関する。好ましくは、タンパク質キナーゼは、細胞外シグナル制御キナーゼ２、タンパク質キナーゼＡ、タンパク質キナーゼＣ、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βからなる群から選択される。さらなる態様において、本発明は、インスリン非依存性糖尿病、急性脳卒中、および他の神経外傷の治療のための、糖尿病治療のための、種々の難病治療のための化学療法剤として、特異なシグナル伝達経路の異常によって引き起こされる疾病治療のための、ならびに例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患治療のための本発明化合物の使用に関する。
【００４１】
該治療は、治療上の有効量の少なくとも一つの本発明の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤との混合に用いて行われる。
【００４２】
「治療上の有効量」は、単独もしくは別の薬物投与と併用して、所望の反応もしくは生理的効果を生じさせる量に関する。特定の病気もしくは症状の治療に関して、該所望の反応は、遅延からなる病気の経路の阻害、特に病気の進行の停止に関する。治療上の有効量は、特定化合物の活性および他の要因、例えば治療がされる患者の症状、病気の重傷度、年齢、生理的状態、患者の身長および体重、治療期間および投与様式等の他要因に依存して選択されうる。
【００４３】
医薬的に許容な塩は、これに限らないが、アミノ基もしくはカルボキシル基で形成されるそれらの塩を含む。酸付加による塩形成に適した酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＮＯ₃、Ｈ₃ＰＯ₄等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸である。カルボキシル基と塩を形成し得る塩基化合物は、これに限らないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ₃、Ｃａ（ＯＨ）₂、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエチルアミン、ヒスチジン、およびプロカインを含む。
【００４４】
用語「医薬的に許容な賦形剤」は、患者へ投与の際に刺激を全くまたは、ほんの僅かしか引き起こさず、本発明化合物の活性を減じない、もしくは本発明化合物と干渉しない化合物に関する。
【００４５】
本発明の少なくとも一つの化合物および／またはそれらの医薬的に許容な塩を医薬的に許容な賦形剤と混合してなる医薬組成物は、種々の様式で患者に投与され得る。例えば、経口投与、口腔投与、舌下投与、局所投与(topic)、経腸投与、鼻腔投与、眼球投与、局所性投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、および直腸投与等を用いる。医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、コーティング錠、点滴、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、噴霧剤、カプセル剤(好ましくは、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル）、粒剤、もしくは粉剤の形体であり得る。
【００４６】
（製造法）
本発明の化合物は、当業者に良く知られる方法、および以下に記載する方法、あるいは当業者に良く知られる方法の変化によって製造され得る。本発明と関連して開示される全過程は、ミリグラムから数キログラムの商工業スケールまで、あらゆるスケールに適用される。
【００４７】
本発明化合物に存在する官能基は、合成経路の中で保護基を含み得る。例えば、式Ｉの炭素環上の水酸基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基もしくはトリメチルシリル基等の保護基で置換され得る。また、式Ｉの炭素環上におけるアミノ基は、ベンジルオキシカルボニル基もしくはｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基に置換され得る。保護基は、上述のものを含み、但しこれに限らないが、上記の保護基が合成過程にさらされる化学反応条件において、置換基を不活性化するために化合物内に存在するが、当業者に公知の方法により、いずれかの所定の合成段階において、置換基から選択的に除去もし得る。本発明に係る好ましい保護基は、上記の保護基を含むが、限定されない。他の好ましい保護基は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley and Sons, 1999.中で見出し得る。
【００４８】
図１は、式Ｉａ−ｈを含む式Ｉの化合物の構造を示し、それらの合成は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として以下詳細に記述する。
【００４９】
例えば、図１に示された化合物は、図２から図１９に記載された鍵中間体および合成戦略を用いて製造され得る。ＸおよびＺは、より高度な官能基化による、さらなる修飾を意味する。
【００５０】
図２は、化式Ｉの合成に用いられた、シクロペンテン中間体（ＩＩ）の合成を示す。
【００５１】
化合物（ＩＩ）は、これに限らないが、当業者に公知の実験手順、例えばこれに限らないが、クロロホルム溶媒中、−７０℃で１時間の反応を用いて、市販品として入手可能なシクロペンタジエン（ＩＩＩ）と臭素の１，４−付加を含む方法で製造され得る。
【化６】

【００５２】
図３は、一般式Ｉの化合物の合成に用いられた、ビス−ハロマレイミド中間体（ＩＶａ，ｂ）の合成を示す。
【００５３】
市販品として入手可能なビス−クロロマレイン酸無水物（Ｖ）を主に市販品として入手可能な、もしくは当業者に公知の前駆体または経路を用いて製造される適当な１級アミン（ＶＩ）と作用させることにより、式（ＩＶａ）に示す対応するビス−クロロ化合物を得る。（図３、経路Ａ）市販品として入手可能な２，３−ジブロモマレイン酸（ＶＩＩ）および上記の１級アミンを当業者に公知のカップリング剤存在下用いると、式（ＩＶｂ）の対応するビス−ブロモ化合物が得られる。（図３、経路Ｂ）
【化７】

【００５４】
図４は、一般式Ｉの化合物の合成に用いられた、鍵となるＮ−保護された対称インドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩａ）の合成を示す。Ｎ−保護されたビス−ハロマレイミド体（ＩＶａ、ｂ）およびインドール体（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩａ）へ導く特定の合成戦略における中間体である。
【００５５】
化合物（ＩＶａ、ｂ）は、これに限らないが、エチルマグネシウムブロミドをトルエン／ＴＨＦ混合溶媒中、窒素雰囲気下、４時間還流する様なカップリング条件を用いて、これに限らないが、エチルマグネシウム塩の様な活性化されたインドール（ＩＸ）誘導体を２当量より僅かに多く用いて縮合し、Ｎ−保護された対称ビスインドリルマレイミド体（Ｘａ）を与え得る。化合物（Ｘａ）は、これらに限らないが、臭素および塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ならびにヨウ素元素を含むモノハロゲン化条件および試薬を用いて、選択的にモノハロゲン化され、モノ−２−ハロ化Ｎ−保護されたビスインドリルマレイミド体（ＸＩａ−ｃ）を与え得る。化合物（ＸＩａ−ｃ）は、これに限らないが、ジイソプロピルエチルアミン存在下、酢酸エチル中、還流４時間でハロゲンランプを用いる光照射の様な実験条件を用いて環化させ、鍵となるＮ−保護された対称インドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩａ）を与え得る。
【００５６】
図４で示した合成戦略の改良は、図５で報告され、一般式Ｉの化合物の合成に用いられた、鍵であるＮ−保護された非対称インドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩｂ）へと導く。そのＮ−保護されたビス−ハロマレイミド体（ＩＶａ、ｂ）およびインドール体（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩｂ）へと導く特定の合成戦略のための中間体である。
【００５７】
化合物（ＩＶａ、ｂ）は、これに限らないが、窒素雰囲気下、トルエン溶媒中でエチルマグネシウムブロミドを含む様なカップリング条件を用いて、これに限らないが、エチルマグネシウム塩などの活性化されたインドール誘導体（ＩＸ）を僅かに１当量より多く用いて縮合し、Ｎ−保護されたモノ−ハロ化モノインドリルマレイミド体（ＸＩＩａ、ｂ）を与え得る。化合物（ＸＩＩａ、ｂ）は、これに限らないが、窒素雰囲気下、トルエンもしくはＴＨＦ溶媒中でエチルマグネシウムブロミドを含む様なカップリング条件を用いて、これに限らないが、エチルマグネシウム塩の様な活性化された別のインドール誘導体（ＩＸ）を僅かに１当量より多く用いて縮合させ、Ｎ−保護された非対称ビスインドリルマレイミド体（Ｘｂ）を与え得る。化合物（Ｘｂ）は、これらに限らないが、臭素および塩化スルフリル、Ｎ−臭化コハク酸イミド、Ｎ−塩化コハク酸イミドならびにヨウ素元素などのモノハロゲン化条件および試薬を用い、選択的にモノハロゲン化させ、モノ−２−ハロ化窒素保護されたビスインドリルマレイミド体（ＸＩｄ−ｆ）を与え得る。化合物（ＸＩｄ−ｆ）は、これに限らないが、ＤＩＰＥＡ存在下、酢酸エチル溶媒中、４時間還流条件で、ハロゲンランプを用いる光照射の様な実験条件を用いて環化させ、鍵である窒素保護された非対称インドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩｂ）を与え得る。
【００５８】
図６は、特に、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀、Ｒ₁₁の群中の一つだけがカルボニル基の場合、一般式Ｉの化合物の合成に用いられた、鍵であるＮ−保護されたインドロカルバゾールラクタムアグリコン化合物（ＸＩＩＩａ、ｂ）の合成を示す。
【００５９】
Ｎ−保護されたインドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩａ、ｂ）は、これに限らないが、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムの様な反応条件を用いて還元され、ヒドロキシラクタム体（ＸＩＶａ、ｂ）を与え得る。化合物（ＸＩＶａ、ｂ）は、これに限らないが、フッ化アンモニウム存在下、トリフルオロ酢酸中で、トリエチルシランを含む様な実験条件を用いて脱酸素化され、鍵であるＮ−保護されたインドロカルバゾールラクタムアグリコン化合物（ＸＩＩＩａ、ｂ）を与え得る。
【００６０】
図７は、一般式Ｉの化合物の合成に用いられた、鍵となるＮ−イミド保護され、Ｎ，Ｎ−架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶａ、ｂ）および（ＸＶＩａ、ｂ）の合成を示す。Ｎ−保護されたインドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩａ、ｂ）およびシス−１，４−ジブロモシクロペンテン（ＩＩ）は、化合物（ＸＶａ、ｂおよびＸＶＩａ、ｂ）へ導く特定の合成戦略のための中間体である。
【００６１】
Ｎ−保護されたインドロカルバゾールイミドアグリコン化合物（ＶＩＩＩａ、ｂ）は、これに限らないが、水素化ナトリウムをＴＨＦ中、０℃で２時間の様な実験条件を用いて、化合物（ＩＩ）でＮ，Ｎ−ジアルキル化され、鍵であるアルケン架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶａ、ｂ）を与え得る。化合物（ＸＶａ、ｂ）は、これに限らないが、ボラン／テトラヒドロフラン錯体をＴＨＦ中、室温で１６時間等の実験条件を用いてヒドロキシル化され、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶＩＩａ、ｂ）を与え得る。化合物（ＸＶＩＩａ、ｂ）は、これに限らないが、ピリジニウムクロロクロメートを１，２−ジクロロエタン中、室温で４時間の様な実験条件を用いて酸化され、鍵であるケト架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶＩａ、ｂ）を与え得る。
【００６２】
図８は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、ケト架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶＩａ、ｂ）からの化合物（Ｉａ）の合成のための詳細な経路を示す。
【００６３】
ケト架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶＩａ、ｂ）と、主に市販品として入手可能な、もしくは当業者に公知の前駆体、もしくは経路を用いて製造される適当な１級または２級アミン化合物（ＸＶＩＩＩ）との縮合は、これに限らないが、ナトリウムシアノボロヒドリドをテトラヒドロフラン中、室温で４時間の様な還元的アミノ化条件を用いて行った。Ｒ₁₃およびＲ₁₄の性質によるアミノ基のさらなる修飾は、当業者によく知られる実験手順、ならびに例えばこれらに限らないが、アシル化、アルキル化、および２度目の還元的アミノ化反応を用いて可能であり、シス−窒素置換された架橋インドロカルバゾールイミド体（Ｉａ）を与え得る。
【００６４】
図９は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、ケト架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶＩａ、ｂ）からの化合物（Ｉｂ）の合成のための詳細な経路を示す。
【００６５】
ケト架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶＩａ、ｂ）と、主に市販品として入手可能、もしくは当業者に公知の前駆体または経路によって製造される適当な１級または２級アミン化合物（ＸＶＩＩＩ）との反応は、これに限らないが、トリメチルシリルシアニドおよびシアン化カリウムの様な適当なニトリル源存在下、これに限らないが、テトラヒドロフラン中、チタニウムイソプロポキシドを窒素雰囲気下、室温で１８時間等のストレッカー反応条件を用いて行った。Ｒ₁₃およびＲ₁₄の性質によるアミノ基のさらなる修飾は、当業者に良く知られる実験手順、ならびに例えばこれらに限らないが、アシル化、アルキル化、および還元的アミノ化等を用いて可能であり、シス−窒素、トランス−シアノ置換された架橋インドロカルバゾールイミド体（Ｉｂ）を与え得る。
【００６６】
図１０は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、シス−窒素、トランス−シアノ置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｂ）からの化合物（Ｉｃ／１−３）の合成のための詳細な経路を示す。
【００６７】
シス−窒素、トランス−シアノ置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｂ）を、これに限らないが、過酸化水素水およびテトラヒドロフラン混合液中、水酸化リチウムと５℃で４時間の様な穏和な塩基性加水分解条件で処理することにより、α−アミノカルボキサミド置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｃ／１）が得られる。シス−窒素、トランス−シアノ置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｂ）を、これに限らないが、アルコール中もしくは水中で、濃硫酸と１６時間還流する様な強酸性加水分解条件で処理することにより、α−アミノカルボキサミドまたはα−アミノエステル置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｃ／２）が得られる。化合物（Ｉｃ／２）はまた、α−アミノカルボキサミド置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｃ／１）を前記の強酸性加水分解条件を用いて、処理することにより容易に得られる。α−アミノエステル置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｃ／２、ＣＯＯＨではなくＣＯＯＲ₁₃）を、主に市販品として入手可能な、もしくは当業者が知る前駆体または経路を用いて製造される適当な１級または２級アミン化合物（ＸＶＩＩＩ）で、これに限らないが、テトラヒドロフラン中、室温で１６時間もしくは還流６時間等の実験条件にて処理することにより、α−アミノカルボキサミド置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｃ／３、アミド基上のＲ₁₃およびＲ₁₄の一方もしくは両方は水素と異なる）が得られる。化合物（Ｉｃ／３、アミド基上のＲ₁₃およびＲ₁₄の一方もしくは両方は水素と異なる）はまた、α−アミノ酸置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｃ／２、ＣＯＯＲ₁₃＝ＣＯＯＨ）を前記のアミン化合物（ＸＶＩＩＩ）で、これらに限らないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ジイソプロピルエチルアミンもしくはカルボニルジイミダゾールを室温で１６時間の様な典型的なペプチドカップリング条件にて処理することにより、容易に得られる。それぞれＲ₁₃およびＲ₁₄の性質によるアミノ基ならびに（Ｉｃ／３）および（Ｉｃ／１）のアミド基ならびに（Ｉｃ／２）のエステル基のさらなる修飾は、当業者に公知の実験手順、ならびにこれらに限らないが、アシル化、アルキル化および還元的アミノ化等の手順を用いて可能であり、より高度に官能基化された化合物（Ｉｃ／１−３）を与え得る。
【００６８】
図１１は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、シス−アミノ、トランス−シアノ置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｂ）からの化合物（Ｉｄ）および（Ｉｄ／１）の合成のための詳細な経路について示す。
【００６９】
シス−アミノ、トランス−シアノ置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｂ）を、塩基存在下、ホスゲン等価体で、例えばこれに限らないが、テトラヒドロフラン中、トリホスゲンおよびトリエチルアミンを室温で４時間の様な実験条件および試薬で処理することにより、スピロヒダントイン置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｄ／１）を得られる。スピロヒダントイン置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｄ／１）をアルキル化剤（ＸＩＸ）で、例えばこれに限らないが、ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを５０℃で４時間の様な強塩基性加水分解条件にて処理することにより、Ｎ−モノアルキル化されたスピロヒダントイン置換架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｄ、Ｒ₁₆は水素でない）が得られる。
【００７０】
図１２は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、アルケン架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶａ、ｂ）からの化合物（Ｉｅ）および（Ｉｅ／１）の合成のための詳細な経路を示す。
【００７１】
アルケン架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶａ、ｂ）と、例えばこれに限らないが、触媒量の四酸化オスミニウム存在下のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド等のジヒドロキシル化試薬との反応は、例えばこれに限らないが、アセトンおよび水混合溶媒中、室温で２４時間の様な実験条件を用いて、シス−ジオール架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸａ、ｂ）へと導く。化合物（ＸＸａ、ｂ）は、これに限らないが、スルホニルジイミダゾールのような二価性試薬と、例えばこれに限らないが、テトラヒドロフラン中、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を室温で１８時間のような実験条件で反応させることにより求核置換反応が活性化され、環状の硫酸で架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩａ、ｂ）が得られうる。化合物（ＸＸＩａ、ｂ）は、主に市販品として入手可能な、もしくは当業者に公知の前駆体または経路を用いて製造される適当な１級または２級アミン化合物（ＸＶＩＩＩ）と、これに限らないが、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミド中、反応温度は室温から１００℃の範囲で、反応時間は４から２４時間までの範囲のような実験条件で反応させ、酸性硫酸加水分解の後、βシス−アミノ、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｅ／１）を与え得る。水酸基およびアミノ基のさらなる修飾は、当業者によく知られる実験手順、ならびにこれらに限らないが、アシル化、アルキル化、および還元的アミノ化反応のような手順を用いて可能であり、高度に官能基化された化合物（Ｉｅ）を与え得る。
【００７２】
図１３は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、環状の硫酸で架橋インドロカルバゾールイミド（ＸＸＩａ、ｂ）からの化合物（Ｉｅ）および（Ｉｅ／２）の合成のための別の詳細な経路を示す。
【００７３】
環状の硫酸で架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩａ、ｂ）を、例えばこれに限らないが、アジ化ナトリウムのようなアジド化剤で、これに限らないが、ジメチルホルムアミド中、８０℃で３時間等の種々の実験条件にて処理することにより、酸性硫酸加水分解後、β−シス−アジド、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩＩａ、ｂ）が得られる。化合物（ＸＸＩＩａ、ｂ）は、例えばこれに限らないが、ジメチルホルムアミド中、Ｐｄ／Ｃ １０％、２００ＰＳＩの水素圧下、室温で３時間、触媒的水素化反応の様な種々の試薬および実験条件を用いて還元され、無置換βシス−アミノ、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｅ／２）が得られる。水酸基とアミノ基のさらなる修飾は、当業者によく知られる実験手順、ならびにこれらに限らないが、アシル化、アルキル化、および還元的アミノ化反応を用いて可能であり、より高度に官能基化された化合物（Ｉｅ）が得られる。
【００７４】
図１４は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、シス−アジド、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩＩａ、ｂ）からの化合物（Ｉｅ／３）および（Ｉｅ／４）の合成のための詳細な経路を示す。
【００７５】
シス−アジド、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩＩａ、ｂ）は、主に市販品として入手可能な、もしくは当業者に公知の前駆体または経路を用いて製造される適当なアルキン（ＸＸＩＩＩ）と、例えばこれに限らないが、テトラヒドロフラン中、ヨウ化銅（Ｉ）とジイソプロピルエチルアミンを室温で６時間のような種々の実験条件を用いて処理させることにより、シス−トリアゾリル、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｅ／３）が得られる。Ｒ₁₈およびＲ₁₉の性質による水酸基およびヘテロ環状置換基のさらなる修飾は、当業者によく知られる実験手順ならびに、これに限らないが、アシル化およびアルキル化反応を用いて可能であり、より高度に官能基化された化合物（Ｉｅ／４）を与え得る。
【００７６】
図１５は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、シス−アジド、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩＩａ、ｂ）からの化合物（Ｉｅ／５）および（Ｉｅ／６）の合成のための詳細な経路を示す。
【００７７】
シス−アジド、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＩＩａ、ｂ）は、主に市販品として入手可能な、もしくは当業者に公知の前駆体または経路によって製造される適当なニトリル化合物（ＸＸＩＶ）と、これに限らないが、テトラヒドロフラン中、ヨウ化銅（Ｉ）とジイソプロピルエチルアミンを室温で６時間のような種々の実験条件にて処理され、シス−テトラゾリル、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｅ／５）が得られる。Ｒ₁₈の性質による水酸基およびヘテロ環状置換基のさらなる修飾は、当業者に良く知られる実験手順、ならびにこれらに限らないが、アシル化およびアルキル化反応を用いて可能であり、より高度に官能基化された化合物（Ｉｅ／６）を与える。
【００７８】
図１６は、一般式Ｉに記載された一般分類の化合物の製造例として、アルケン架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶａ、ｂ）からの化合物（１ｆ）および（Ｉｆ／１）の合成のための詳細な経路を示す。
【００７９】
アルケン架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＶａ、ｂ）は、これに限らないが、水−テトラヒドロフラン混合溶媒中、触媒量のオスミウム酸カリウム２水和物、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、エチルウレタン、および水酸化ナトリウムを室温で１６時間の様な種々の試薬および反応条件を用いて、アミノヒドロキシル化する手順で反応させ、オキサゾリドン架橋されたインドロカルバゾールイミド体（ＸＸＶａ、ｂ）を与え得る。化合物（ＸＸＶａ、ｂ）は、例えばこれに限らないが、水中、水酸化ナトリウムと８０℃で４時間の様な強塩基性条件で加水分解され、β−シス−アミノ、シス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールイミド体（Ｉｆ／１）を得られる。水酸基およびアミノ基のさらなる修飾は、当業者が良く知る実験手順、ならびにこれに限らないが、アシル化、アルキル化、および還元的アミノ化反応のような手順を用いて可能であり、より高度に官能基化された化合物（Ｉｆ）を与える。
【００８０】
化合物（Ｉａ−ｆ）は、１またはそれ以上の不斉中心を含み得ること、および光学活性体もしくはラセミ体で単離され得ることは、当業者によって理解される。それ故、構造の全キラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全幾何異性体は、位置選択的、ジアステレオ選択的および／または立体選択的な試薬、ならびに当業者によく知られる実験手順を用いて、または当業者に良く知られる適当な分離技術を用いて、ジアステレオマーまたはラセミ体の混合物から個々の成分を単離することで得られうる。
【００８１】
図１７は、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀、Ｒ₁₁のうち一つだけがカルボニル基である場合の一般式Ｉの化合物の合成に用いられた、鍵となるＮ−ラクタム保護され、Ｎ，Ｎ−架橋されたインドロカルバゾールラクタム体（ＸＸＶＩａ、ｂ）および（ＸＸＶＩＩａ−ｄ）の合成を示す。Ｎ−保護されたインドロカルバゾールラクタムアグリコン体（ＸＩＩＩａ、ｂ）およびシス−１，４−ジブロモシクロペンテン（ＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩａ、ｂ）および（ＸＸＶＩＩａ−ｄ）へ導く特定の合成戦略のための中間体である。
【００８２】
Ｎ−保護されたインドロカルバゾールラクタムアグリコン体（ＸＩＩＩａ、ｂ）は、これに限らないが、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムを０℃で２時間の様な実験条件を用いて、化合物（ＩＩ）とＮ，Ｎ−ジアルキル化され、鍵となるアルケン架橋されたインドロカルバゾールラクタム体（ＸＸＶＩａ、ｂ）を与え得る。化合物（ＸＸＶＩａ、ｂ）は、これに限らないが、ＴＨＦ中、ボラン／テトラヒドロフラン錯体と、室温で１６時間の様な実験条件を用いてヒドロキシル化され、トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールラクタム体（ＸＸＶＩＩＩａ−ｄ）を与え得る。化合物（ＸＸＶＩＩＩａ−ｄ）は、これに限らないが、１，２−ジクロロエタン中、クロロクロム酸ピリジニウムと室温で４時間、または１，２−ジクロロエタン中、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドと室温で１６時間の様な実験条件を用いて酸化され、鍵となるケト架橋されたインドロカルバゾールラクタム体（ＸＸＶＩＩａ−ｄ）を与え得る。
【００８３】
化合物（ＸＸＶＩＩａ−ｄ）および（ＸＸＶＩＩＩａ−ｄ）は、ラクタム部位の非対称な性質のため、位置異性体の混合物として得られうることは、当業者によって理解される。これ以降ラクタムのカルボニルおよびシクロペンタン置換基が反対方向を指すものを、エントゲーゲン（Ｅ）位置異性体とし、ラクタムのカルボニル基およびシクロペンタン置換基が同じ方向を指すものを、ツザンメン（Ｚ）対と定義する。
【００８４】
図１８は、位置異性のアルコールの混合物（ＸＸＶＩＩＩａ−ｄ）から、位置異性的に純粋な鍵となるケト架橋されたインドロカルバゾールラクタムＥ−（ＸＸＶＩＩａ、ｂ）およびＺ−対（ＸＸＶＩＩｃ、ｄ）の合成を示す。トランス−ヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールラクタム体（ＸＸＶＩＩＩａ−ｄ）は、例えばこれに限らないが、３，４−ジメトキシフェニル酢酸（ＸＸＩＸ）等の適当で市販品として入手可能なカルボン酸を用いて、例えばこれに限らないが、テトラヒドロフラン中、水溶性カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンを室温で３時間のような実験条件にてエステル化し、トランスエステル化された架橋インドロカルバゾールラクタム体（ＸＸＸａ−ｄ）を与え得る。化合物（ＸＸＸａ−ｄ）は、例えばこれに限らないが、順相(direct phase)クロマトグラフィー（シリカゲル）等の多様な分取分析方法によって、これに限らないが、酢酸エチルおよび石油エーテルとの混合等の多様な溶媒を用いて分離され、ジアステレオ的に純粋なＥ−およびＺ−トランスエステル化された架橋インドロカルバゾールラクタム対（ＸＸＸａ、ｂ）および（ＸＸＸｃ、ｄ）の二つのラセミ混合物を与え得る。その二対は、例えばこれに限らないが、メタノールおよびテトラヒドロフラン混合溶媒中、ナトリウムメトキシドを室温で２時間のような穏和な塩基条件で加水分解し、純粋なＥ−およびＺ−トランスヒドロキシ架橋されたインドロカルバゾールラクタム対（ＸＸＶＩＩＩａ、ｂ）および（ＸＸＶＩＩＩｃ、ｄ）を与え得る。化合物（ＸＸＶＩＩＩａ、ｂ）および（ＸＸＶＩＩＩｃ、ｄ）は、これに限らないが、１，２−ジクロロエタン中、ピリジニウムクロロクロメートと、室温で４時間のような実験条件を用い、別々に酸化し、鍵となるＥ−およびＺ−トランスケト架橋されたインドロカルバゾールラクタム対（ＸＸＶＩＩａ、ｂ）および（ＸＸＶＩＩｃ、ｄ）を与え得る。
【００８５】
二つのＥ−およびＺ−対（ＸＸＶＩＩａ、ｂ）および（ＸＸＶＩＩｃ、ｄ）が、これに限らないが、図８〜図１１のインドロカルバゾールイミド体で用い、示したような多種多様な試薬および実験条件を用いて、炭素環上にアミノ基を導入して官能基化され得ることは、当業者によって理解される。
【００８６】
図１９は、例えば図８−１０に記述の所定の手順で合成されたアミノ置換されたインドロカルバゾールラクタム体のＥ−対（Ｉｇ／１−３）およびアミノ置換されたインドロカルバゾールラクタム体のＺ−対（Ｉｈ／１−３）の構造を示す。
【００８７】
最終化合物１−２０および全てのキラルな合成中間体が、ラセミ体として単離されるので、以下の例は、単一のジアステレオマーの合成を記載することに限定されない。選択された表記は、ラセミ体混合物からなる二つのエナンチオマーのどちらか一方だけを適宜記載する。化合物２１から４８は、表１に挙げており、上記の方法を用いて製造された。特定のエナンチオマーの単離は、当技術において周知の方法、および例えば実施例４９から５５に記載される方法によって行われ得る。
【００８８】
（実施例）
実施例１
１ａ）
【化８】

臭素（４７．２ｍＬ、０．９２６ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、−７０℃で、新たに蒸留したシクロペンタジエン（６４．４５ｇ、０．９７５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１５０ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、石油エーテル（２Ｌ）を加え、該溶液を−７０℃で１時間攪拌した。該白色沈殿は窒素雰囲気下、濾過し、冷石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、３，５−ジブロモシクロペンテン（８０．５ｇ、収率３８．１％）を得、直接次工程に用いた。
【００８９】
１ｂ）
【化９】

ｐ−メトキシベンジルアミン（７５．３ｇ、５４９ｍｍｏｌ）を、攪拌したジクロロマレイン酸無水物（９１．６ｇ、５４９ｍｍｏｌ）の酢酸（８５０ｍＬ）溶液に、室温で滴下して加えた。反応液は３時間還流し、室温で終夜放置した。該沈殿物は濾過し、酢酸（２×１００ｍＬ）および氷冷ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥後、精標題化合物（７６．４ｇ）を得た。濾液を３００ｍＬまで濃縮し、−５℃で４時間冷却すると精標題化合物の二番晶を得た（４９．５ｇ、全収率８０．３％）。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ3.61 (3H, s, OCH₃), 4.60 (2H, s, N-CH₂), 6.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.20 (2H, d, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 286 ［M+H］⁺.
【００９０】
１ｃ）
【化１０】

３ＭエチルマグネシウムブロミドのＥｔ₂Ｏ溶液（１００ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を、攪拌したインドール（３５．１ｇ，０．３ｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）混合溶液に窒素雰囲気下、滴下して加えた。該緑がかった反応液を室温で１時間攪拌した後、１ｂ（３９ｇ，０．１３６ｍｏｌ）の溶液を１時間以内に加えた。反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で溶解し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で処理し、次いで水で洗浄した。有機層を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。該粗残渣はＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中還流し、−２０℃に冷却し、濾過し、冷ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回洗浄し、乾燥後、精標題化合物（４０．５ｇ，収率６７．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ3.72 (3H, s, OCH₃), 4.69 (2H, s, CH₂-N), 6.62-7.00 (8H, m, 芳香族Ｈ), 7.30 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.35 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.89 (2H, s, インドール H-2), 11.70 (2H, bs, インドール NH). MS (ESI) m/z 448 ［M+H］⁺.
【００９１】
１ｄ）
【化１１】

１ｃ（３５ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ（容積比７／６）（１．３Ｌ）の澄明な赤色溶液を０℃に冷却し、臭素（１２．５ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）溶液を１時間以内に滴下して加えた。該暗褐色溶液は、０℃で１時間攪拌後、冷却浴を除き、更に３０分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、暗褐色の泡状物質（４９．７ｇ）を得た。該粗生成物はアセトニトリル（５５ｍＬ）で再結晶し、該所望化合物（１４．４ｇ）の一番晶を得た。母液を濃縮乾固し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で再結晶化して、精標題化合物の二番晶を得た（１６．７ｇ、全収率７５．９％）。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.70 (3H, s, OCH₃), 4.65 (2H, s, CH₂-N), 6.35 (2H, d, 芳香族Ｈ), 6.50-6.60 (2H, m, 芳香族Ｈ), 6.90-7.20 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.30-7.40 (4H, d, 芳香族Ｈ), 8.10 (1H, s, インドール H-2), 11.90 (1H, bs, インドール NH) 12.45 (1H, bs, インドール NH). MS (ESI) m/z 526 ［M+H］⁺.
【００９２】
１ｅ）
【化１２】

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ）を１ｄ（５９．４ｇ，１１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）懸濁液に加え、混合物をハロゲンランプで照射した。１０時間還流後、該温溶液を希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は、沈殿が生じるまで濃縮した。フラスコを氷浴で冷却し、固形物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、４０℃で真空乾燥し、黄色粉末として標題化合物（５０ｇ，収率９９．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ3.70 (3H, s, OCH₃), 4.80 (2H, s, CH₂-N), 6.90 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.37 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.55 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.80 (2H, d, 芳香族Ｈ), 8.98 (2H, s, 芳香族Ｈ), 11.71 (2H, bs, インドール NH). MS (ESI) m/z 446 ［M+H］⁺.
【００９３】
１ｆ）
【化１３】

水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液、６．６ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で、１ｅ（３３．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を同温で４５分攪拌した後、１ａ（２０．３ｇ，９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分以内に滴下して加えた。０℃で３０分攪拌した後（ＴＬＣモニタリングによる変換率は７０％）、ＮａＨ（３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温１時間攪拌した。反応混合物は、セライトを少し敷いて濾過し、溶媒留去し、該暗褐色残渣をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥し、精標題化合物（３４．５ｇ、収率９０．４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ2.72 (1H, bs, 2-CH₂), 3.10 (1H, m, 2-CH₂), 3.35 (3H, s, OCH₃), 4.75 (2H, s, CH₂-PMB), 6.21 (2H, d, CH-N), 6.40 (2H, s, CH=CH), 6.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.37 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.60 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.98 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.01 (2H, s, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 510 ［M+H］⁺.
【００９４】
１ｇ）
【化１４】

１ＭボランのＴＨＦ溶液（２８５ｍＬ，２８５ｍｍｏｌ）を１ｆ（２９．０ｇ，５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いで０℃まで冷却した。３０％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を注意深く加え、３０％Ｈ₂Ｏ₂（９０ｍＬ）を９０分以内に滴下して加えた。不溶塩を濾別し、溶媒を減圧留去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶解し、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）でトリチュレートした。橙色固形物を濾過し、冷ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、精標題化合物（２６ｇ、収率８６．４％）で得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ1.92 (1H, m, 5-CH₂), 2.42 (1H, m, 5-CH₂), 2.68 (1H, bs, 2-CH₂), 3.15 (1H, m, 2-CH₂), 3.35 (3H, s, OCH₃), 4.20 (1H, m, 4-CH-OH), 4.82 (2H, s, CH₂-PMB), 5.36 (1H, d, 3-CH-N), 5,65 (1H, d, OH), 5.91 (1H, m, 1-CH-N), 6.91 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.37 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.62 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.96 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.01 (2H, s, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 528 ［M+H］⁺.
【００９５】
１ｈ）
【化１５】

クロロクロム酸ピリジニウム（１６．２ｇ，７５ｍｍｏｌ）を１ｇ（２６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）懸濁液に何回かに分けて加えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製し、橙色粉末として精目的化合物を得た。（１０．１ｇ、収率３９．６％）
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.45 (1H, dd, 2-CH₂), 3.07 (1H, dd, 2-CH₂), 3.25 (1H, dd, 5-CH₂), 3.48 (1H, m, 5-CH₂), 3.68 (3H, s, OCH₃), 4.73 (2H, s, CH₂-PMB), 5.59 (1H, d, 3-CH-N), 6.13 (1H, bt, 1-CH-N), 6.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.37 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.98 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 9.01 (2H, s, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 526 ［M+H］⁺.
【００９６】
１ｉ）
【化１６】

１ｈ（５３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液にベンジルアミン（１１０μＬ，１ｍｍｏｌ）および酢酸（６０μＬ，１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応液は室温で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を更に２４時間攪拌し、氷冷ＮａＯＨ（２Ｍ，４０ｍＬ）を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９／１）］で精製し、黄色粉末として、精目的化合物（４６０ｍｇ、収率７４．７％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.17 (1H, m, NH), 1.55 (1H, m, 5-CH₂), 2.65 (1H, bd, 2-CH₂), 2.92 (2H, m, 5-CH₂ + 2-CH₂), 3.54 (2H, d, CH₂-NH), 3.62 (1H, m, 4-CH-NH), 3.69 (3H, s, OCH₃), 4.80 (2H, s, CH₂-NCO), 5.65 (2H, m, 1-CH-N + 3-CH-N), 6.90-6.95 (4H, d, 芳香族Ｈ), 7.01-7.11 (3H, m, 芳香族Ｈ), 7.32-7.41 (4H, bt, 芳香族Ｈ), 7.55-7.65 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.85-7.90 (1H,d, 芳香族Ｈ), 800-8.05 (1H, d, 芳香族Ｈ) , 9.00 (1H, d, インドール H-4), 9.10 (1H, d, インドール H-4). MS (ESI) m/z 617 ［M+H］⁺.
【００９７】
１）
【化１７】

酢酸（０．５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ １０％（５０ｍｇ）を１ｉ（３８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を大気圧下、室温終夜で水素化した。触媒を濾別し、濾液を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物は、２回連続したプレパラティブＴＬＣ［溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（容積比９５／５）］で分離し、精目的化合物（４０ｍｇ、収率１２．５％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.15 (1H, m, 5-CH₂), 1.26 (2H, bs, NH₂), 2.56 (1H, bd, 2-CH₂), 2.92 (2H, m, 5-CH₂ + 2-CH₂), 3.70 (3H, s, OCH₃), 3.83 (1H, m, 4-CH-NH₂), 4.84 (2H, s, CH₂-PMB), 5.36 (1H, bt, 3-CH-N), 5.67 (1H, bt, 1-CH-N), 6.90 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.38 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.60 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.87 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.98 (1H,d, 芳香族Ｈ), 9.02 (1H, d, インドール H-4), 9.09 (1H, d, インドール H-4). MS (ESI) m/z 527 ［M+H］⁺.
【００９８】
実施例２
２ａ）
【化１８】

１ｈ（５３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）に滴下して処理した。反応液は、室温で２時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、更に２４時間攪拌し、氷冷ＮａＯＨ（２Ｍ，４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比７／３）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（容積比９５／５）］で精製し、精目的化合物（２１０ｍｇ、収率３８．９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.17 (2H, m, NH + 5-CH₂), 2.07 (3H, s, N-CH₃), 2.62 (1H, bs, 2-CH₂), 2.90-2.95 (2H, m, 2-CH₂ + 5-CH₂), 3.55 (1H, m, 4-CH-NH), 3.69 (3H, s, OCH₃), 4.80 (2H, s, CH₂-PMB), 5.55-5.70 (2H, dt, 1-CH-N + 3CH-N), 6.90-6.95 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.30-7.40 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.55-7.65 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.85-7.95 (2H, m, 芳香族Ｈ), 9.00 (1H, d, インドール H-4), 9.10 (1H, d, インドール H-4). MS (ESI) m/z 541 ［M+H］⁺.
【００９９】
２）
【化１９】

塩化アルミニウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２ａ（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。該懸濁液を終夜攪拌し、氷／水（容積比１／１）（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍＬ）で反応停止させた。反応液は、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を残渣に加え、沈殿物を濾過し、精目的化合物（４４ｍｇ、収率７０．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.13-1.20 (2H, m, NH + 5-CH₂), 2.09 (3H, s, N-CH₃), 2.62 (1H, bd, 2-CH₂), 2.89-2.98 (2H, m, 5-CH₂ + 2-CH₂), 3.53 (1H, m, 4-CH-NH), 5.59 (1H, bt, 3-CH-N), 5.70 (1H, bt, 1-CH-N), 7.37 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.60 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.92 (2H, m, 芳香族Ｈ), 9.00 (1H, d, インドール H-4), 9.10 (1H, d, インドール H-4), 11.05 (1H, s, イミド NH). MS (ESI) m/z 421 ［M+H］⁺
【０１００】
実施例３
３ａ）
【化２０】

化合物１ｈ（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にモルホリン（３５μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）および酢酸（２５μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応溶液は室温で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物は、更に２４時間攪拌し、氷冷ＮａＯＨ（１Ｎ，４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比８／２）］で精製し、黄色粉末として精目的化合物（１４０ｍｇ、収率６１．９％）で得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.44 (1H, m, 5-CH₂), 1.86 (2H, m, N-CH₂ モルホリン), 2.45 (2H, m, N-CH₂ モルホリン), 2.53 (1H, bd, 2-CH₂), 2.71(1H, m, 5-CH₂), 2.90 (1H, m, 2-CH₂), 2.97 (4H, m, O-CH₂ モルホリン), 3.36 (1H, m, 4-CH-N), 3.70 (3H,s , OCH₃), 4.83 (2H, s, CH₂-PMB), 5.66 (1H, bt, 3-CH-N), 5.75 (1H, bt, 1-CH-N), 6.92 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.38 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.62 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.90 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.97 (1H,d, 芳香族Ｈ), 9.03 (1H, d, インドール H-4), 9.09 (1H, d, インドール H-4). MS (ESI) m/z 597 ［M+H］⁺.
【０１０１】
３）
【化２１】

塩化アルミニウム（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を３ａ（９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。該懸濁液は終夜攪拌し、氷／水（容積比１／１）（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍＬ）で反応停止させた。該混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を残渣に加え、沈殿物を濾過し、精目的化合物（５０ｍｇ、収率７０．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.46 (1H, m, 5-CH₂), 1.88 (2H, m, CH₂ モルホリン), 2.47 (2H, m, CH₂ モルホリン), 2.58 (1H, bd, 2-CH₂), 2.68 (1H, m, 5-CH₂), 2.91 (1H, m, 2-CH₂), 2.98 (4H, m, CH₂ モルホリン), 3.33 (1H, m, 4-CH-N), 5.66 (1H, bt, 3-CH-N), 5.76 (1H, bt, 1-CH-N), 7.37 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.60 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.93 (2H, m, 芳香族Ｈ), 9.07 (1H, d, インドール H-4), 9.13 (1H, d, インドール H-4), 11.08 (1H, bs, イミド NH). MS (ESI) m/z 477 ［M+H］⁺.
【０１０２】
実施例４
４ａ）
【化２２】

化合物１ｈ（１７．３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）のアニソール（１５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）混合溶液を終夜還流させた。該溶媒混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で溶解し、トリチュレートし、濾過し、ＥｔＯＨおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥した後、精標題化合物（１１．７３ｇ、収率８８．３％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.95-3.05(1H, dd, 2-CH₂), 3.20-3.25 (1H, dd, 2-CH₂), 3.40-3.55 (2H, m, 5-CH₂), 5.60 (1H, bd, 3-CH-N), 6.16 (1H, bt, 1-CH-N), 7.43 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.64 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.95 (2H, m, 芳香族Ｈ), 9.02-9.08 (2H, d, インドール H-4), 11.14 (1H, bs, イミド NH). MS (ESI) m/z 406 [M+H]⁺.
【０１０３】
４）
【化２３】

７Ｎアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を４ａ（５７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)懸濁液に室温で加えた。反応液は３時間攪拌し、次いでトリメチルシリルシアニド（０．１８ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１８時間攪拌させた。水２滴加えた後、固形物をセライト層で濾過によって除去し、溶媒を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９５／５）］で精製し、精目的化合物（３１０ｍｇ、収率５１．１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.60 (1H, bd, 5-CH₂), 2.35 (2H, bs, NH₂), 2.75 (1H, m, 2-CH₂), 3.37 (2H, m, 2-CH₂ + 5-CH₂), 5.77 (1H, d, 3-CH-N), 5.92 (1H, bt, 1-CH-N), 7.50 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.67 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.89 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.03-8.07 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.00 (1H, d, インドール H-4), 9.08 (1H, d, インドール H-4), 11.05 (1H, s, NH イミド). MS (ESI) m/z 432 ［M+H］⁺.
【０１０４】
実施例５
５）
【化２４】

水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％，０．１ｍＬ）を化合物４（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応液は０℃で１時間攪拌し、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を追加した。１時間攪拌した後、反応液を３分の１まで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／水（容積比１／１）（５０ｍＬ）に注いだ。反応混合物を濾過し、橙色沈殿物をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、真空乾燥して、精目的化合物（１２０ｍｇ、収率５８．３％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.54 (1H, bd, 5-CH₂), 2.65 (1H, bd, 2-CH₂), 3.15 (2H, m, 2-CH₂ + 5-CH₂), 5.49 (1H, d, 3-CH-N), 5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 7.15 (1H, bs, CONH₂), 7.50 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7,60 (1H, bs, CONH₂), 7.68 (2H, bt, 芳香族Ｈ) 7.85 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.93 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 10.8 (1H, bs, NH イミド). MS (ESI) m/z 451 ［M+H］⁺.
【０１０５】
実施例６
６ａ）
【化２５】

７Ｍアンモニアのメタノール溶液（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１８０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を攪拌した化合物１ｈ（２６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)溶液に窒素雰囲気下、室温で加えた。４時間後、トリメチルシリルシアニド（６３μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を終夜攪拌した。反応混合物は水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（容積比４／２）］で精製し、黄色粉末として精目的化合物（１６０ｍｇ、収率５８．１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.63 (1H, bd, 5-CH₂), 2.40 (2H, s, NH₂), 2.87 (1H, bd, 2-CH₂), 3.25 (2H, m, 2-CH₂ + 5-CH₂), 3.69 (3H, s, OCH₃), 4.80 (2H, s, CH₂-PMB) , 5.78 (1H, bd, 3-CH-N), 5.87 (1H, bt, 1-CH-N), 6.89 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.50 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.68 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.89 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.05 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.00 (1H, d, インドール H-4), 9.08 (1H, d, インドール H-4). MS (ESI) m/z 552 ［M+H］⁺.
【０１０６】
６ｂ）
【化２６】

水酸化リチウム一水和物（０．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０％，５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を６ａ（１．６ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５℃で加えた。反応液は５℃で４時間攪拌した後、水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過し、橙色沈殿物を洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で溶解して、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色粉末として精目的化合物（１．３５ｇ、収率８１．８％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.40 (2H, bs, NH₂), 1.45 (1H, d, 2-CH₂), 2.65 (1H, bd, 2-CH₂), 3.09-3.25 (2H, m, 5-CH₂), 3.70 (3H, s, OCH₃), 4.81 (2H, s, CH₂-PMB), 5.48 (1H, bd, 3-CH-N), 5.78 (1H, bt, 1-CH-N), 6.88 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.30-7.42 (5H, m, CONH₂ + 芳香族Ｈ), 7.58-7.65 (3H, m, CONH₂ + 芳香族Ｈ), 7.76 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, dd, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 570 ［M+H］⁺.
【０１０７】
６ｃ）
【化２７】

濃硫酸（２ｍＬ）を６ｂ（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えて、反応混合物を８時間還流した。冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９５／５）］で精製し、黄色粉末として、精目的化合物（１７０ｍｇ、収率５４．７％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.35 (3H, t, COOCH₂-CH₃), 1.48 (2H, bs, NH₂), 1.55 (1H, d, 2-CH₂), 2.75 (1H, bd, 2-CH₂), 3.02 (1H, m, 5-CH₂), 3.20 (1H, m, 5-CH₂), 3.70 (3H, s, OCH₃), 4.30 (2H, q, COOCH₂-CH₃), 4.85 (2H, s, CH₂-PMB), 5.65 (1H, bd, 3-CH-N), 5.75-5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 6.85-6.90 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.35-7.45 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.60-7.70 (2H, bt, 芳香族Ｈ) 7.80-7.85 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.90-7.95 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, dd, インドール H-4). MS (ESI) m/z 599 ［M+H］⁺.
【０１０８】
６）
【化２８】

塩化アルミニウム（１００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を６ｃ（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のアニソール（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。該懸濁液は、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を冷却して、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。分取用ＴＬＣ［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９５／５）］で精製し、黄色粉末として精目的化合物（４２ｍｇ、収率３８．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.36 (3H, t, COOCH₂-CH₃), 1.48 (2H, bs, NH₂), 1.60 (1H, bd, 5-CH₂), 2.72 (1H, bd, 2-CH₂), 3.05 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (1H, m, 2-CH₂), 4.25 (2H, q, COOCH₂-CH₃), 5.65 (1H, bd, 3-CH-N), 5.85 (1H, bt, 1-CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, q, 芳香族Ｈ) 7.77 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 11.06 (1H, s, NH イミド). MS (ESI) m/z 479 ［M+H］⁺.
【０１０９】
実施例７
７）
【化２９】

水（１ｍＬ）で溶解した水酸化リチウム一水和物(３５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）溶液を攪拌した化合物６（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応液は、室温で２時間攪拌し、次いでＴＨＦを減圧留去した。該水溶液を次いで塩酸で中和し、沈殿物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、橙色粉末として精目的化合物（１４０ｍｇ、収率７３．７％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OH): δ1.45-1.50 (1H, bd, 5-CH₂), 2.58 (1H, bd, 2-CH₂), 3.05 (2H, m, 2-CH₂ + 5-CH₂), 5.50 (1H, bd, 3-CH-N), 5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, q, 芳香族Ｈ), 7.75-7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.90-7.95 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 11.06 (1H, s, NH イミド). MS (ESI) m/z 451 ［M+H］⁺.
【０１１０】
実施例８
８）
【化３０】

濃硫酸（１０ｍＬ）を化合物５（２．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加えて、反応混合物を２８時間還流した。反応混合物を０℃に冷却して、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解して、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（容積比９８／２）］で精製し、橙色粉末として精目的化合物（１．２０ｇ、収率５２．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OH): δ1.50 (2H, bs, NH₂), 1.59 (1H, bd, 5-CH₂), 2.76 (1H, bd, 2-CH₂), 3.03 (1H, m, 5-CH₂), 3.24 (1H, m, 2-CH₂), 3.86 (3H, s, COOMe), 5.67 (1H, bd, 3-CH-N), 5.82 (1H, bt, 1-CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, q, 芳香族Ｈ) 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, m, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 11.00 (1H, s, NH イミド). MS (ESI) m/z 465 ［M+H］⁺.
【０１１１】
実施例９
９ａ）
【化３１】

Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミン（１ｍＬ、過剰量）を化合物８（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１５０℃で３時間加熱した。冷却した後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（容積比９／１）］で精製し、精目的化合物（６０ｍｇ、収率３２．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.24 (1H, bd, 5-CH₂), 1.38 (9H, s, C(CH₃)), 1.55 (2H, bs, NH₂), 2.74 (1H, bd, 2-CH₂), 3.10 (1H, m, 2-CH₂), 3.25 (1H, m, 5-CH₂), 3.40 (2H, CH₂-NHBoc), 4.25 (2H, t, CH₂-OCO), 5.68 (1H, bd, 3-CH-N), 5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 7.21 (1H, bt, Boc-NH), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.85 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 11.06 (1H,s, NH イミド). MS (APCI) m/z 594 ［M+H］⁺.
【０１１２】
９）
【化３２】

トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を攪拌した９ａ（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂(１０ｍＬ)溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧濃縮した。該残渣をＥｔ₂Ｏ（５ｍＬ）で溶解し、黄色沈殿物を濾過し、真空乾燥して精目的化合物（５６ｍｇ、収率７８．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.85 (1H, bd, 5-CH₂), 2.82 (1H, bd, 2-CH₂), 3.20 (1H, m, 5-CH₂), 3.45 (2H, m, CH₂-NHBoc), 3.60 (1H, m, 2-CH₂), 4.55 (2H, t, CH₂-OCO), 5.90 (1H, bd, 3-CH-N), 6.10 (1H, bt, 1-CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.85 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 7.8-8.6 (6H, m, NH₃⁺), 9.15 (2H, dd, インドール H-4), 11.06 (1H,s, NH イミド). MS (APCI) m/z 494 ［M+H］⁺.
【０１１３】
実施例１０
１０）
【化３３】

２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を攪拌した化合物８（２０５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。密閉フラスコを室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（容積比９５／４．５／０．５）］で精製し、精目的化合物（５５ｍｇ、２１．９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.37 (2H, bs, NH₂), 1.55 (1H, bd, 5-CH₂), 2.70 (1H, bd, 2-CH₂), 2.75 (3H, d, N-CH₃), 3.10 (1H,m, 5-CH₂), 3.27 (1H, m, 2-CH₂ ) 5.45 (1H, bd, 3-CH-N), 5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, q, 芳香族Ｈ) 7.77 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, m, 芳香族Ｈ), 8.12 (1H, m, NH アミド), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 11.06 (1H, s, NH イミド). MS (ESI) m/z 464 ［M+H］⁺.
【０１１４】
実施例１１
１１）
【化３４】

エタノールアミン（２０μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を化合物８（２４０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒は、減圧濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（容積比９５／４．５／０．５）］で精製し、精目的化合物（７５ｍｇ、収率３０．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.40 (2H, bs, NH₂), 1.55 (1H, bd, 5-CH₂), 2.68 (1H, bd, 2-CH₂), 3.10 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (3H, m, 2-CH₂ + N-CH₂-CH₂-OH), 3.55 (2H, m, N-CH₂-CH₂-OH), 4.75 (1H, t, OH), 5.45 (1H, bd, 3-CH-N), 5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.70 (2H, q, 芳香族Ｈ), 7.77 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, m, 芳香族Ｈ), 8.10 (1H, bt, NH アミド), 9.05 (2H, bt, インドール H-4), 11.07 (1H, s, NH イミド). MS (ESI) m/z 494 ［M+H］⁺.
【０１１５】
実施例１２
１２ａ）
【化３５】

３ＭエチルマグネシウムブロミドのＥｔ₂Ｏ溶液（６０ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を攪拌した５−メトキシインドール（２５．９ｇ，１７６ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、滴下して加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで化合物１ｂ（２２．９ｇ，８０ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（容積比１０／１，２２０ｍＬ）溶液を１時間以内に加えた。反応混合物は終夜還流し、室温に冷却して、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（容積比１／５から１／１）］で精製し、所望化合物（２９．１５ｇ、収率７２．０％）を与えた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.06 (6H, s, インドール OCH₃), 3.72 (3H, s, PMB OCH₃), 4.69 (2H, s, CH₂-PMB), 6.19 (2H, s, 芳香族Ｈ), 6.56 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 6.92 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.31 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.89 (2H, s, インドール H-2), 11.60 (2H, bs, インドール NH). MS (APCI) m/z 508 [M+H]⁺.
【０１１６】
１２ｂ）
【化３６】

酢酸パラジウム（０．５５ｇ、触媒量）を１２ａ（２５．３７ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＣｕＣｌ₂（６．６０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、次いで酸素雰囲気下、９０℃で６時間加熱し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、該残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えて、希ＮＨ₄ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（容積比１／２）］で精製し、精所望化合物（３．５ｇ、収率１４．１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.65 (3H, s, インドール OCH₃),3.85 (6H, s, PMB OCH₃), 4.85 (2H, s, CH₂-PMB), 6.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.20 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.35 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.70 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 8.98 (2H, s, 芳香族Ｈ), 11.71 (2H, bs, インドール NH). MS (APCI) m/z 506 ［M+H］⁺.
【０１１７】
１２ｃ）
【化３７】

水素化ナトリウム（６０％含鉱油、０．２６ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を１２ｂ（１．３０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、１ａ（０．７０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(１０ｍＬ）に３０分以内に滴下して加えた。１時間後、水素化ナトリウム（６０％含鉱油、０．２ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を０℃で更に３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解して、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。粗目的化合物は、更に物性を特定することなく、直接次工程に用いた。（１．３５ｇ、理論収率９２％）
【０１１８】
１２ｄ）
【化３８】

１ＭボランのＴＨＦ溶液（１１．４ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を１２ｃ（１．３０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ＮａＯＨ（３２％，１．２ｍＬ）を注意深く加えて、次いでＨ₂Ｏ₂（３０％，４ｍＬ）を３０分以内に滴下して加えた。該混合物は、０℃で２時間攪拌し、次いで不溶塩を濾別し、溶媒を減圧留去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で溶解し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（容積比７／３）］で精製し、精目的化合物（３３０ｍｇ、収率２４．５％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.95 (1H, m, 5-CH₂), 2.32 (1H, m, 5-CH₂), 2.65 (1H, bd, 2-CH₂), 3.15 (1H, m, 2-CH₂), 3.35 (3H, s, PMB OCH₃), 3.90 (6H, s, インドール OCH₃), 4.16 (1H, m, 4-CH-OH), 4.82 (2H, s, CH₂-PMB), 5.28 (1H, d, 3-CH-N), 5,62 (1H, d, OH), 5.85 (1H, m, 1-CH-N), 6.91 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.30 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.82 (2H, m, 芳香族Ｈ), 8.55 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.60 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 588 ［M+H］⁺.
【０１１９】
１２ｅ）
【化３９】

クロロクロム酸ピリジニウム（０．７０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を１２ｄ（２６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブズ（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン (１Ｌ）懸濁液に何回かに分けて加えた。反応混合物は、室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（容積比１／９）］で精製し、橙色粉末として精目的化合物（４００ｍｇ、収率３１．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.03 (1H, d, 2-CH₂), 3.25 (3H, m, 5-CH₂ + 2-CH₂), 3.70 (3H, s, PMB OCH₃), 3.91 (6H, s, インドール OCH₃), 4.84 (2H, s, CH₂-PMB), 5.51 (1H, d, 3-CH-N), 6.08 (1H, bt, 1-CH-N), 6.90 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.35 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.90 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 8.50 (2H, s, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 586 ［M+H］⁺.
【０１２０】
１２ｆ）
【化４０】

トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を１２ｅ（３６０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のアニソール（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物は終夜還流で攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾別し、冷ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して該目的化合物（２８０ｍｇ、理論収率１００％）を得て、精製することなく次工程に用いた。
【０１２１】
１２ｇ）
【化４１】

７Ｍアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ，７ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を攪拌した１２ｆ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、室温で加えた。２時間後トリメチルシリルシアニド（７０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は終夜攪拌した。反応混合物は、次いで水（１０ｍＬ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗残渣（２４０ｍｇ、理論収率８１．３％）を何も精製することなく、次工程に用いた。
【０１２２】
１２ｈ）
【化４２】

水酸化リチウム一水和物(２５０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０％，２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を１２ｇ（２４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に室温で加えた。反応液は室温で２時間攪拌し、水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過し、橙色沈殿物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、黄色粉末として精目的化合物（１３０ｍｇ、収率５２．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.40-1.45 (3H, m, NH₂ + 2-CH₂), 2.65 (1H, bd, 2-CH₂), 3.10 (1H, m, 5-CH₂), 3.40-3.45 (1H, m, 5-CH₂), 3.90 (6H, s, OCH₃), 5.43 (1H, bd, 3-CH-N), 5.82 (1H, bt, 1-CH-N), 7.27 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.66 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.82 (2H, m, 芳香族Ｈ) 9.05 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 11.01 (1H, s, イミド NH). MS (ESI) m/z 510 ［M+H］⁺.
【０１２３】
１２）
【化４３】

１Ｍ三臭化ホウ素のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を１２ｈ（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）懸濁液に加え、該混合物は室温で終夜攪拌した。該反応混合物を氷（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層は、飽和ＮａＨＣＯ₃(２０ｍＬ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（容積比１／１）］で精製し、精所望化合物（４５ｍｇ、収率４１．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.40-1.45 (4H, m, NH₂ + 2-CH₂), 3.15 (2H, m, 5-CH₂), 5.43 (1H, bd, 3-CH-N), 5.80 (1H, bt, 1-CH-N), 7.27 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.45 (2H, bs, CONH₂), 7.66 (1H, m, 芳香族Ｈ), 8.86 (2H, d, 芳香族Ｈ) 9.35 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 10.98 (1H, s, イミド NH). MS (APCI) m/z 482 ［M+H］⁺.
【０１２４】
実施例１３
１３）
【化４４】

トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を６ｂ（４００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、加えた。反応液を４時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて、該溶液は、冷１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（容積比１／１）（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥し、黄色粉末として所望の標題化合物（２００ｍｇ、収率４７．８％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.63 (1H, bd, 5-CH₂), 2.75 (1H, bd, 2-CH₂), 3.08 (1H, m, 5-CH₂) 3.21 (1H, m, 2-CH₂), 3.70 (3H, s, OCH₃), 4.85 (2H, s, CH₂-PMB), 5.71 (1H, bd, 3-CH-N), 5.95 (1H, bt, 1-CH-N), 6.91 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.35-7.45 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.50 (1H, s, CONH), 7.55-7.65 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.85-7.95 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 9.05-9.10 (2H, dd, インドール H-4), 10.92 (1H, s, CONHCO). MS (ESI) m/z 596 ［M+H］⁺.
【０１２５】
実施例１４
１４）
【化４５】

水素化ナトリウム（２５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４４μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を化合物１３（１７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液は５０℃で４時間攪拌した。溶媒は減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で溶解し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９５／５）］で精製し、橙色粉末として精目的化合物（３８ｍｇ、収率２１．５％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.63 (1H, bd, 5-CH₂), 2.75 (1H, bd, 2-CH₂), 2.92 (3H, s, N-CH₃), 3.08 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (1H, m, 2-CH₂), 3.70 (3H, s, OCH₃), 4.85 (2H, s, CH₂-PMB), 5.68 (1H, bd, 3-CH-N), 6.00 (1H, bt, 1-CH-N), 6.90 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.40 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.60 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, s, NH), 7.95 (2H, m, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, dd, インドール H-4). MS (ESI) m/z 610 ［M+H］⁺.
【０１２６】
実施例１５
１５ａ）
【化４６】

Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、四酸化オスミニウム（２．５％含ｔ−ＢｕＯＨ溶液，０．５ｍＬ，触媒量）および水数滴を１ｆ（５１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物は２時間攪拌し、沈殿物を濾別し、アセトン（２０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、精目的化合物（３７０ｍｇ、収率６９．０％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.42 (1H, d, 2-CH₂), 3.15 (1H, m, 2-CH₂), 3.60 (3H, s, OCH₃), 4.08 (2H, m, CH-OH), 4.77 (2H, s, CH₂-PMB), 5.45 (2H, m, CH-N), 6.91 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.35 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.02 (2H, d, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 544 ［M+H］⁺.
【０１２７】
１５ｂ）
【化４７】

トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ，大過剰量）を１５ａ（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のアニソール（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物は、６時間還流で攪拌し、該溶媒を減圧留去した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ，２０ｍＬ）を加えた。反応混合物は、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比７／３）］で精製し、精目的化合物（７５ｍｇ、収率３２．１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.51 (1H, d, 2-CH₂), 3.25 (1H, m, 2-CH₂), 4.08 (2H, m, CH-OH), 5.47 (2H, m, CH-N), 7.40 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, bt, 芳香族Ｈ), 7.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, d, 芳香族Ｈ), 11.08 (1H, bs, NH). MS (ESI) m/z 424 ［M+H］⁺.
【０１２８】
１５ｃ）
【化４８】

スルホニルジイミダゾール（３．７ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を１５ｂ（２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に加え、続いて、ＤＢＵ（２．８ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで溶媒を減圧濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して緑色粉末として精目的化合物（２．３ｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.00 (1H, d, 2-CH₂), 3.19 (1H, m, 2-CH₂), 3.62 (2H, m, CH-O), 5.70 (2H, bs, CH-N), 7.43 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.65 (2H, t, 芳香族Ｈ), 8.01 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.15 (2H, d, 芳香族Ｈ), 11.03 (1H, s, イミド NH). MS (APCI) m/z 486 ［M+H］⁺.
【０１２９】
１５）
【化４９】

アジ化ナトリウム（２．６８ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を１５ｃ（２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該溶媒を減圧留去、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および２０％硫酸水（８０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。該水層はＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して精目的化合物（４９３ｍｇ、収率２４．６％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.25 (2H, m, 2-CH₂), 3.70 (1H, bt, CH-OH), 4.37 (1H, s, CH-N₃), 5.31 (1H, d, 3-CH-N), 5.86 (1H, bt, 1-CH-N), 6.52 (1H, d, OH), 7.37 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.60 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.85 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.02 (2H, t, 芳香族Ｈ), 11.03 (1H, s, イミド NH). MS (APCI) m/z 449 ［M+H］⁺.
【０１３０】
実施例１６
１６）
【化５０】

化合物１５（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液は、ポリマー担持されたトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）存在下、室温で終夜攪拌した。該懸濁液は濾別し、生じた溶液を減圧濃縮し、固形残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（容積比１／１）］で精製し、精目的化合物（２５ｍｇ、収率２７．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.90 (1H, d, 2-CH₂), 3.35 (1H, m, 2-CH₂), 3.90 (1H, bt, CH-OH), 4.25 (1H, m, CH-NH₂), 5.30 (1H, d, 3-CH-N), 5.70 (2H, m, 1-CH-N + OH), 7.30 (2H, dt, 芳香族Ｈ), 7.55 (3H, m, 芳香族Ｈ), 7.95 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.05 (2H, dd, 芳香族Ｈ), 11.05 (1H, s, イミド NH). MS (APCI) m/z 423 ［M+H］⁺.
【０１３１】
実施例１７
１７）
【化５１】

化合物１５（０．３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をメチルアセチレンカルボキシレート（０．１７ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物は、室温で４時間攪拌し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。水層はＴＨＦで抽出し、有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（容積比９／１から８／２）］で精製し、精目的化合物（２６２ｍｇ、収率７５．３％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.80 (1H, d, 2-CH₂), 3.40 (1H, m, 2-CH₂), 3.70 (3H, s, OCH₃), 4.48 (1H, bt, CH-OH), 5.55 (2H, m, 3-CH-N + 4-CH-N-N), 5.97 (1H, bt, 1-CH-N), 6.45 (1H, d, OH), 7.18 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.30 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.40 (1H, bt, 芳香族Ｈ), 7.65 (1H, bt, 芳香族Ｈ), 7.95 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.50 (1H, s, トリアゾール H), 8.90 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.15 (1H, d, 芳香族Ｈ), 11.10 (1H, s, イミド NH). MS (APCI) m/z 555 ［M+Na］⁺.
【０１３２】
実施例１８
１８）
【化５２】

水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を化合物１７（０．１９５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物は室温で終夜攪拌し、飽和ＮＨ₄ＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、１Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、真空乾燥して精目的化合物（１５０ｍｇ、収率７８．９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.80 (1H, d, 2-CH₂), 3.30 (1H, d, 2-CH₂), 3.97 (1H, bd, 5-CH-OH), 4.75 (1H, d, OH), 5.55 (2H, m, 3-CH-N + 4-CH-N-N), 6.00 (1H, bt, 1-CH-N), 7.18 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, bt, 芳香族Ｈ), 7.40 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.65 (1H, bt, 芳香族Ｈ), 7.97 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.35 (1H, s, トリアゾール H), 8.90 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.10 (1H, d, 芳香族Ｈ), 11.10 (1H, s, イミド NH), 12.6 0(1H, m, COOH). MS (APCI) m/z 1035 ［2M-H］⁺.
【０１３３】
実施例１９
１９ａ）
【化５３】

１ｆ（４ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を室温で、ウレタン（７．０ｇ，７８．５ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（７．７ｇ，３９．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．１ｇ，７８．５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合溶液に加えた。オスミニウム酸カリウム塩２水和物（３０ｍｇ，触媒量）を次いで加えて、室温で続けて１８時間攪拌した。反応は、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および亜硫酸水素ナトリウム固体（２ｇ）を添加して停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、残渣（３．１６ｇ）を得、繰り返しクロマトグラフ［シリカゲル、溶離混合液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（容積比７／３）およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９／１）］で精製した。標題化合物（７４０ｍｇ）を含む画分は、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦでトリチュレートし、精標題化合物（２７０ｍｇ、収率６．０４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.81 (1H, m, 2-CH₂), 3.23 (1H, m, 2-CH₂), 3.73 (3H, s, OCH₃), 4.18 (1H, m, 1-CH-N), 4.83 (2H, s, CH₂-PMB), 4.98 (1H, d, 3-CH-N), 5,65 (1H, d, OH), 5.57 (1H, dd, 4-CH-N), 5.91 (1H, m, 5-CH-O), 6.89 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.35 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.40 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.74 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.91 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.04 (2H, dd, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 569 ［M+H］⁺.
【０１３４】
１９）
【化５４】

塩化アルミニウム（２１０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を１９ａ（９０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のアニソール（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。該懸濁液は、２時間還流して攪拌した。反応混合物を冷却し、水 (３０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／テトラヒドロフラン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。分取用ＴＬＣ［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９／１）］で精製し、精目的化合物（５０ｍｇ、収率６７．４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.78 (1H, bd, 2-CH₂), 3.45 (1H, m, 2-CH₂), 4.17 (1H, d, 1-CH-N), 5.01 (1H, dd, 3-CH-N), 5.60 (1H, dd, 4-CH-N), 5.89 (1H, m, 5-CH-O), 6.87 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.32 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.44 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.78 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.95 (2H, d, 芳香族Ｈ), 9.08 (2H, dd, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 449 ［M+H］⁺.
【０１３５】
実施例２０
２０ａ）
【化５５】

水素化アルミニウムリチウム（１５．０ｇ，４００ｍｍｏｌ）を攪拌した１ｅ（３５．４ｇ，８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、穏やかに還流が越えない程度で、何回かに分けて加えた。反応混合物を更に室温で１時間攪拌し、湿った硫酸ナトリウムで反応停止した。固形塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して精目的化合物（３３．７ｇ、収率９５．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.72 (3H, s, OCH₃), 4.44 (1H, d, CH₂-PMB), 5.06 (1H, d, CH₂-PMB), 6.14 (1H, d, CH-OH), 6.81 (1H, d, OH), 6.92 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.26 (2H, 芳香族Ｈ), 7.36 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.46 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.75 (2H, m, 芳香族Ｈ), 8.32 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.19 (1H, d, 芳香族Ｈ), 11.39 (1H, s, NH), 11.51 (1H, s, NH). MS (APCI) m/z 448 [M+H]⁺.
【０１３６】
２０ｂ）
【化５６】

トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ，３７０ｍｍｏｌ）を攪拌した２０ａ（３３．７ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）、フッ化アンモニウム（３．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１５．６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、氷水に注いだ。該沈殿物を濾過し、水で繰り返し洗浄し、精目的化合物（１８．６ｇ）の１回分を得た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して該生成物（３０．９ｇ、収率９４．９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ3.72 (3H, s, OCH₃), 4.84 (2H, s, ラクタム-CH₂), 4.94 (2H, s, CH₂-PMB), 6.93 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.26 (2H, 芳香族Ｈ), 7.36 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.48 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.74 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.28 (1H, d, 芳香族Ｈ), 11.46 (1H, s, NH), 11.62 (1H, s, NH). MS (APCI) m/z 432 [M+H]⁺.
【０１３７】
２０ｃ）
【化５７】

水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液，５．７ｇ，２１４．８ｍｍｏｌ）を２０ｂ（３０．９ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に氷冷下、何回かに分けて加えた。１時間後、１ａ（３２．１ｇ，１４３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(８０ｍＬ)溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、更に水素化ナトリウム（１．９ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を更に室温で１６時間攪拌し、次いで水（１Ｌ）を加えて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。該残渣（石油エーテル）の沈殿物を次工程に充分な純度で、精目的化合物（４１．３ｇ、定量的な収率）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.64 (1H, d, 2-CH₂), 3.13 (1H, m, 2-CH₂), 3.71 (3H, s, OCH₃), 4.83 (2H, s, ラクタム-CH₂), 4.94 (2H, s, CH₂-PMB), 6.20 (2H, m, CH-N), 6.37 (2H, m, CH=CH), 6.93 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.33 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.52 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.96 (3H, m, 芳香族Ｈ), 9.34 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 496 [M+H]⁺.
【０１３８】
２０ｄ_1,2）
【化５８】

１ＭボランのＴＨＦ溶液（４１６ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）を攪拌した２０ｃ（４１．３ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、氷浴で冷却して加えた。反応混合物を０℃で９０分間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム（３２％，５２ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、続いて過酸化水素（３０％，１４０ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。有機層を上澄み分取し、水（５００ｍＬ）を加えて、生じた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ（容積比９５／５から８０／２０）］で精製し、２０ｄ_1,2（１４．６ｇ、収率３４．４％）を精位置異性体混合物として得た。
【０１３９】
２０ｅ₁および２０ｅ₂）
【化５９】

２０ｄ_1,2（１４．６ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．９ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、および３，４−ジメトキシフェニル酢酸（１１．１４ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ塩酸、水、１Ｎ ＮａＯＨ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ（容積比９９／１から９７．５／２．５）］で精製し、フラクションズエステル(fractionsesters)として、両方の精目的化合物（Ｅ−ラクタム２０ｅ₁，７．２ｇ、収率３７．０％、およびＺ−ラクタム２０ｅ₂，６．９ｇ、収率３４．８％）を得た。
２０ｅ₁：
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.10 (1H, dd, 5-CH₂), 2.58 (1H, dd, 5-CH₂), 2.66 (2H, d, 2-CH₂), 3.02 (1H, m, 2-CH₂), 3.71 (3H, s, OCH₃), 3.75 (5H, s, OCH₃, CH₂-COO), 3.78 (3H, s, OCH₃), 4.77 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.83 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.92 (2H, s, CH₂-PMB), 5.09 (1H, m, 5-CH-O), 5.56 (1H, d, 3-CH-N), 5.96 (1H, t, 1-CH-N), 6.92 (5H, m, 芳香族Ｈ), 7.30 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.51 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.83 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.00 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.29 (1H, m, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 692 [M+H]⁺.
２０ｅ₂：
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.14 (1H, dd, 5-CH₂), 2.36 (1H, m, 5-CH₂), 2.66 (2H, m, 2-CH₂), 3.05 (1H, m, 2-CH₂), 3.72 (5H, s, OCH₃, CH₂-COO), 3.75 (3H, s, OCH₃), 3.78 (3H, s, OCH₃), 4.79 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.85 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.94 (2H, s, CH₂-PMB), 5.11 (1H, m, 5-CH-O), 5.58 (1H, d, 3-CH-N), 5.95 (1H, t, 1-CH-N), 6.94 (5H, m, 芳香族Ｈ), 7.32 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.52 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.79 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.89 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.00 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.33 (1H, m, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 692 [M+H]⁺.
【０１４０】
２０ｆ₂）
【化６０】

ナトリウムメトキシド（１０ｍｇ，触媒量）を２０ｅ₂（６．６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９／１）からＥｔＯＡｃ］で精製し、精目的化合物（４．４０ｇ、収率９０．１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.91 (1H, dd, 5-CH₂), 2.36 (1H, dd, 5-CH₂), 2.57 (1H, d, 2-CH₂), 3.16 (1H, m, 2-CH₂), 3.72 (3H, s, OCH₃), 4.16 (1H, m, CH-OH), 4.79 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.85 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.94 (2H, s, CH₂-PMB), 5.33 (1H, d, 3-CH-N), 5.60 (1H, d, OH) 5.87 (1H, t, 1-CH-N), 6.92 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.34 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.86 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.89 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.99 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.34 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 514 [M+H]⁺.
【０１４１】
２０ｇ₂）
【化６１】

ジメチルスルホキシド（２．９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を攪拌した塩化オキサリル（１．８ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、内温−６０℃以下を保ちながら加えた。１０分後、２０ｆ₂（４．２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、−６０℃以下で滴下して加えた。さらに１０分後、トリエチルアミン（１１．８ｍＬ，８４．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＣＨ₂Ｃｌ₂単一からＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（容積比９９／１）］で精製し、精標題化合物（３．１ｇ、収率７４．３％）で得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.36 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.20 (1H, dd, 2-CH₂), 3.50 (1H, m, 2-CH₂), 3.72 (3H, s, OCH₃), 4.83 (2H, s, ラクタム-CH₂), 4.95 (2H, s, CH₂-PMB), 5.55 (1H, d, 3-CH-N), 6.12 (1H, t, 1-CH-N), 6.93 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.33 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.55 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.88 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.90 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.02 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.32 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 512 [M+H]⁺.
【０１４２】
２０ｈ₂）
【化６２】

２０ｇ₂（２．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のアニソール（２０ｍＬ）懸濁液をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）と処理し、加熱還流を２時間行った。濃縮後、該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をエタノール（２００ｍＬ）で処理し、生じた沈殿物を濾過した。ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して精標題化合物（１．７ｇ、収率９１．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.33 (1H, dd, 5-CH₂), 3.00 (1H, dd, 5-CH₂), 3.21 (1H, dd, 2-CH₂), 3.50 (1H, m, 2-CH₂), 4.97 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.55 (1H, d, 3-CH-N), 6.13 (1H, t, 1-CH-N), 7.30 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.53 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.57 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.87 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.90 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.07 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.58 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 392 [M+H]⁺.
【０１４３】
２０ｉ₂）
【化６３】

チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）および７Ｍアンモニアメタノール溶液（５．４ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を順に攪拌した２０ｈ₂（１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）混合溶液に室温で加えた。トリメチルシリルシアニド（０．６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を２時間後加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー［シリカゲル、溶離混合液としてＡｃＯＥｔ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（容積比３／７）］で精製した後、精標題化合物（１．２８ｇ、収率８０．６％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.61 (1H, m, 5-CH₂), 2.32 (2H, s, NH₂), 2.74 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (2H, m, 2-CH₂), 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.72 (1H, d, 3-CH-N), 5.93 (1H, dd, 1-CH-N), 7.32 (2H, t, 芳香族Ｈ), 7.53 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.84 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.96 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.07 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.31 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.
【０１４４】
２０）
【化６４】

水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％，２ｍＬ，大過剰量）を２０ｉ₂（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して精標題化合物（５０ｍｇ、収率５７．１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.32 (2H, s, NH₂), 1.48 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 3.15 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.44 (1H, d, 3-CH-N), 5.77 (1H, m, 1-CH-N), 7.28 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.34 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.50 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.61 (2H, bs, CONH₂), 7.68 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.89 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.07 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.31 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 436 [M+H]⁺.
【０１４５】
実施例２１〜４８
化合物２１から４８は、当業者に公知の方法および／または本明細書に記載の方法で合成した。
【０１４６】
実施例４９
４９ｆ₁）
【化６５】

先に合成した２０ｅ₁（７．２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の溶液を、触媒量のナトリウムメトキシド存在下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、濃度勾配系：ＣＨ₂Ｃｌ₂１００％−１０％ＡｃＯＥｔ−１００％ＡｃＯＥｔ）で精製し、精アルコール体（５．２２ｇ，９８％）を与えた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.88 (1H, dd, 5-CH₂), 2.36 (1H, dd, 5-CH₂), 2.57 (1H, d, 2-CH₂), 3.16 (1H, m, 2-CH₂), 3.71 (3H, OCH₃), 4.15 (1H, m, 4-CH-OH), 4.79 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.85 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.94 (2H, s, CH₂-PMB), 5.31 (1H, d, 3-CHN), 5.58 (1H, d, OH) 5.87 (1H, t, 1-CHN), 6.91 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.26 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.33 (3H, m, 芳香族Ｈ), 7.47 (1H, td, 芳香族Ｈ), 7.56 (1H, td, 芳香族Ｈ), 7.85 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.90 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.01 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.27 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 514 [M+H]⁺.
【０１４７】
４９ｇ₁）
【化６６】

攪拌した塩化オキサリル（１．９８ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（３．２ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、−６０℃以下を維持するように加えた。１０分後、４９ｆ₁（４．７ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−６０℃以下で滴下して加えた。さらに１０分後、トリエチルアミン（１３．２ｍＬ，９４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を併せ、水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂から１％ＡｃＯＥｔ)で精製し、精該化合物（２．９ｇ，６２．３％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.45 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.20 (1H, dd, 2-CH₂), 3.49 (1H, m, 2-CH₂), 3.71 (3H, s, OCH₃), 4.78 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.84 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.93 (2H, s, CH₂-PMB), 5.54 (1H, d, 3-CHN), 6.11 (1H, t, 1-CHN), 6.91n (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.32 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.82 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.00 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.35 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 512 [M+H]⁺.
【０１４８】
４９ｈ₁）
【化６７】

４９ｇ₁（２．４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のアニソール（２０ｍＬ）混合物をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）と処理し、還流下２時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮した。該残渣を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機乳濁層を減圧濃縮した。該残渣をエタノールで希釈し、生じた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して該化合物（１．５ｇ，８１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.33 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.21 (1H, dd, 2-CH₂), 3.50 (1H, m, 2-CH₂), 4.96 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.55 (1H, d, 3-CHN), 6.12 (1H, t, 1-CHN), 7.29 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.52 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.58 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.94 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.60 (1H, s, NH), 9.29 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 392 [M+H]⁺.
【０１４９】
４９ｉ₁）
【化６８】

攪拌した４９ｇ₁（１．７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）混合物に、チタニウムイソプロピレート（１．４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて７Ｎアンモニアメタノール溶液（６．１ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、トリメチルシリルシアニド（０．７ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、該混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝３／７）で精製し、アミノニトリル体（１．１２ｇ、収率６２．４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.58 (1H, m, 5-CH₂), 2.38 (2H, s, NH₂), 2.75 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (2H, m, 2-CH₂), 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.73 (1H, d, 3-CHN), 5.94 (1H, dd, 1-CHN), 7.26 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.53 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.05 (2H, m, 芳香族Ｈ), 8.58 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.
【０１５０】
４９）
【化６９】

先に合成したアミノニトリル体（１．４８ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水和物（１．４８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて３０％過酸化水素溶液（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物は、室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して該所望化合物（１．２５ｇ、収率８１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.33 (2H, s, NH₂), 1.45 (1H, d, 5-CH₂), 2.60 (1H, d, 5-CH₂), 3.13 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 5.00 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.45 (1H, d, 3-CHN), 5.76 (1H, m, 1-CHN), 7.26 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.36 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.51 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.62 (2H, broad, CONH₂), 7.75 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.09 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.27 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 436 [M+H]⁺.
【０１５１】
実施例５０
【化７０】

化合物４９（１．２４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（１５ｍＬ）を室温で滴下して加えた（注意：非常に発熱）。反応混合物を還流下で２４時間攪拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗化合物（１．２ｇ、収率９０％）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：濃度勾配系、塩化メチレン／酢酸エチル（容積比７／３から１／１）］で精製し、所望化合物（０．３８ｇ、収率２９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.36 (3H, t, OCH₂CH₃), 1.48 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 3.15 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.31 (2H, m, OCH₂CH₃) 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.62 (1H, d, 3-CHN), 5.79 (1H, m, 1-CHN), 7.25 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.55 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.75 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 465 [M+H]⁺.
【０１５２】
実施例５１
【化７１】

化合物２０（１．６６ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に濃硫酸（２０ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を還流下で２４時間攪拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗該化合物（１．６ｇ，収率９０％）を得た。一部をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：濃度勾配系、塩化メチレン／酢酸エチル（容積比７／３から１／１）］で精製し、所望化合物（０．６４ｇ，収率３７％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.36 (3H, t, OCH₂CH₃), 1.52 (1H, d, 5-CH₂), 2.66 (1H, d, 5-CH₂), 3.05 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.31 (2H, m, OCH₂CH₃) 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.63 (1H, d, 3-CHN), 5.81 (1H, m, 1-CHN), 7.28 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.53 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.70 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.89 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.55 (1H, s, NH), 9.30 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 465 [M+H]⁺.
【０１５３】
実施例５２
【化７２】

化合物５０（０．３３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１週間（ＨＰＬＣで管理）室温で攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル（容積比７／３）に続いてメタノール／酢酸エチル（容積比１／１）］で精製し、所望化合物（０．２５ｇ、収率７７％）を得た。該塩基（０．３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、塩酸エタノール溶液を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、該塩を酢酸エチルでトリチュレートし、濾別し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥し、該所望化合物（０．２６２ｇ、収率８１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.28 (2H, s, NH₂), 1.41 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 2.73 (3H, d, NH-CH₃), 3.11 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.99 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.41 (1H, d, 3-CHN), 5.76 (1H, m, 1-CHN), 7.25 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.76 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.10 (2H, m, 芳香族Ｈ, CONHMe), 8.55 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 450 [M+H]⁺.
【０１５４】
実施例５３
【化７３】

化合物５１（０．６２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）に２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１週間（ＨＰＬＣで管理）攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル（容積比７／３）、次いでメタノール／酢酸エチル（容積比１／１）］で精製し、所望化合物（０．３６ｇ、収率６０％）を得た。該塩基（０．１８５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、塩酸エタノール溶液を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、塩を酢酸エチルでトリチュレートし、濾別し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、所望化合物（０．１８８ｇ、収率９４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.28 (2H, s, NH₂), 1.49 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 2.73 (3H, d, NH-CH₃), 3.11 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.97 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.41 (1H, d, 3-CHN), 5.78 (1H, m, 1-CHN), 7.28 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.34 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.47 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.53 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.67 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.88 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.07 (1H, m, 芳香族Ｈ) 8.12, (1H, broad, CONHMe), 8.55 (1H, s, NH), 9.31 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 450 [M+H]⁺.
【０１５５】
実施例５４
５４ａ₁および５４ａ₂）
【化７４】

ＰＭＢ保護されたケトン（１．６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液にチタニウムイソプロピレート（１１．１ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィナミド（２．３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、水を加えて、生成した沈殿物を濾別し、塩化メチレンおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を飽和食塩水、続いて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝９５／５）で精製した後、ジアステレオマー１、５４ａ₁（０．５２ｇ、収率２６％）およびジアステレオマー２、５４ａ₂（０．３２ｇ、収率１５．６％）を得た。（溶出順）
５４ａ₁：
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ0.38 (9H, s, C(CH₃)₃), 2.82 (1H, dd, 5-CH₂), 3.22 (2H, m, 2-CH₂, 5-CH₂), 3.49 (1H, m, 2-CH₂), 3.73 (3H, s, OCH₃), 4.83 (2H, s, ラクタム-CH₂), 4.93 (2H, s, CH₂-PMB), 6.05 (2H, m, 3-CHN, 1-CHN), 6.93 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.32 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.85 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.96 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.02 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.34 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 615 [M+H]⁺.
５４ａ₂：
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ0.85 (9H, s, C(CH₃)₃), 2.85 (1H, dd, 5-CH₂), 3.22 (2H, m, 2-CH₂, 5-CH₂), 3.58 (1H, m, 2-CH₂), 3.72 (3H, s, OCH₃), 4.80 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.86 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.96 (2H, s, CH₂-PMB), 6.06 (2H, m, 3-CHN, 1-CHN), 6.93 (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.31 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.83 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.99 (2H, m, 芳香族Ｈ), 9.33 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 615 [M+H]⁺.
【０１５６】
５４ｂ₁）
【化７５】

５４ａ₁（０．５２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）と室温で３日間作用させた。反応完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して精キラル５４ｂ₁（０．４５ｇ、定量収率）を得た。
キラルＨＰＬＣ：
カラム：ダイセルキラルパックＡＤ１０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
溶媒：イソクラティック９０アセトニトリル／１０エタノール／０．１ジエチルアミン
流速：０．５ｍＬ／分
ＵＶ−検出：２９０ｎｍ
保持時間：８．９９分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.45 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.20 (1H, dd, 2-CH₂), 3.49 (1H, m, 2-CH₂), 3.71 (3H, s, OCH₃), 4.78 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.84 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.93 (2H, s, CH₂-PMB), 5.54 (1H, d, 3-CHN), 6.11 (1H, t, 1-CHN), 6.91n (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.32 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.82 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.00 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.35 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 512 [M+H]⁺.
【０１５７】
５４ｃ₁）
【化７６】

５４ｂ₁（０．４５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のアニソール（４ｍＬ）の混合物をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）と加熱還流下、２時間作用させた。反応混合物を減圧濃縮した。該残渣を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。該有機乳濁層を減圧濃縮した。残渣をエタノールで希釈し、生じた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、５４ｃ₁（０．３３ｇ、収率９６％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.33 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.21 (1H, dd, 2-CH₂), 3.50 (1H, m, 2-CH₂), 4.96 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.55 (1H, d, 3-CHN), 6.12 (1H, t, 1-CHN), 7.29 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.52 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.58 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.94 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.60 (1H, s, NH), 9.29 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 392 [M+H]⁺.
【０１５８】
５４ｄ₁）
【化７７】

攪拌した５４ｃ₁（０．３３ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）混合物に、チタニウムイソプロピレート（０．３ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１．２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、トリメチルシリルシアニド（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、アミノニトリル体５４ｄ₁（０．３６ｇ，定量収率）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.58 (1H, m, 5-CH₂), 2.38 (2H, s, NH₂), 2.75 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (2H, m, 2-CH₂), 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.73 (1H, d, 3-CHN), 5.94 (1H, dd, 1-CHN), 7.26 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.53 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.05 (2H, m, 芳香族Ｈ), 8.58 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.
【０１５９】
５４ｅ₁）
【化７８】

５４ｄ₁（０．３６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（０．３５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加えて、続いて３０％過酸化水素溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥し、所望化合物５４ｅ₁（０．３ｇ、収率８２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.33 (2H, s, NH₂), 1.45 (1H, d, 5-CH₂), 2.60 (1H, d, 5-CH₂), 3.13 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 5.00 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.45 (1H, d, 3-CHN), 5.76 (1H, m, 1-CHN), 7.26 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.36 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.51 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.62 (2H, broad, CONH₂), 7.75 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.09 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.27 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 436 [M+H]⁺.
【０１６０】
５４ｆ₁）
【化７９】

５４ｅ₁（０．３０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に濃硫酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を還流２４時間攪拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、該化合物５４ｆ₁（０．２７ｇ、収率８４％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.36 (3H, t, OCH₂CH₃), 1.48 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 3.15 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.31 (2H, m, OCH₂CH₃) 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.62 (1H, d, 3-CHN), 5.79 (1H, m, 1-CHN), 7.25 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.55 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.75 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 465 [M+H]⁺.
【０１６１】
５４）
【化８０】

先に合成したアミノエチルエステル５４ｆ₁（０．２７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１週間攪拌（ＨＰＬＣで管理）し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル（容積比７／３）、続いてメタノール／酢酸エチル（容積比１／１）］で精製し、所望化合物５４（０．０４５ｇ、収率１７％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.28 (2H, s, NH₂), 1.41 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 2.73 (3H, d, NH-CH₃), 3.11 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.99 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.41 (1H, d, 3-CHN), 5.76 (1H, m, 1-CHN), 7.25 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.76 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.10 (2H, m, 芳香族Ｈ, CONHMe), 8.55 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 450 [M+H]⁺.
キラルＨＰＬＣ：
カラム：ダイセルキラルパックＡＤ１０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
溶媒：イソクラティック９０アセトニトリル／１０エタノール／０．１ジエチルアミン
流速：０．５ｍＬ／分
ＵＶ−検出：２９０ｎｍ
保持時間：１４．３分
【０１６２】
実施例５５
５５ｂ₂）
【化８１】

ジアステレオマーイミン５４ｂ₁（０．３２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液と１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を室温３日間反応させた。反応完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を減圧濃縮した。該濃縮液を酢酸エチルで溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、キラルＰＭＢ保護されたケトン体５５ｂ₂（０．２９ｇ，定量収率）を得た。
キラルＨＰＬＣ：
カラム：ダイセルキラルパックＡＤ１０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
溶媒：イソクラティック９０アセトニトリル／１０エタノール／０．１ジエチルアミン
流速：０．５ｍＬ／分
ＵＶ−検出：２９０ｎｍ
保持時間：９．８７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.45 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.20 (1H, dd, 2-CH₂), 3.49 (1H, m, 2-CH₂), 3.71 (3H, s, OCH₃), 4.78 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.84 (1H, d, ラクタム-CH₂), 4.93 (2H, s, CH₂-PMB), 5.54 (1H, d, 3-CHN), 6.11 (1H, t, 1-CHN), 6.91n (2H, d, 芳香族Ｈ), 7.32 (4H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.82 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.92 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.00 (1H, d, 芳香族Ｈ), 9.35 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 512 [M+H]⁺.
【０１６３】
５５ｃ₂）
【化８２】

先に合成したケトン体５５ｂ₂（０．２９ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のアニソール（３ｍＬ）混合物をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）と加熱還流で２時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮した。該残渣を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。該有機乳濁層を減圧濃縮した。該残渣をエタノールで希釈し、生じた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して化合物５５ｃ₂（０．１９５ｇ、収率８９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ2.33 (1H, dd, 5-CH₂), 2.98 (1H, dd, 5-CH₂), 3.21 (1H, dd, 2-CH₂), 3.50 (1H, m, 2-CH₂), 4.96 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.55 (1H, d, 3-CHN), 6.12 (1H, t, 1-CHN), 7.29 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.52 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.58 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.94 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.60 (1H, s, NH), 9.29 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 392 [M+H]⁺.
【０１６４】
５５ｄ₂）
【化８３】

攪拌した５５ｃ₂（０．１９５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）混合物に、チタニウムイソプロピレート（０．１６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて７Ｎアンモニアメタノール溶液（０．７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、トリメチルシリルシアニド（０．０４ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、アミノニトリル体５５ｄ₂（０．２２ｇ、定量収率）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.58 (1H, m, 5-CH₂), 2.38 (2H, s, NH₂), 2.75 (1H, m, 5-CH₂), 3.25 (2H, m, 2-CH₂), 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.73 (1H, d, 3-CHN), 5.94 (1H, dd, 1-CHN), 7.26 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.37 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.53 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.05 (2H, m, 芳香族Ｈ), 8.58 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.
【０１６５】
５５ｅ₂）
【化８４】

５５ｄ₂（０．２２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（０．２１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて３０％過酸化水素溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して該所望化合物５５ｅ₂（０．１６ｇ、収率７３％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.33 (2H, s, NH₂), 1.45 (1H, d, 5-CH₂), 2.60 (1H, d, 5-CH₂), 3.13 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 5.00 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.45 (1H, d, 3-CHN), 5.76 (1H, m, 1-CHN), 7.26 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.36 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.51 (2H, m, 芳香族Ｈ), 7.62 (2H, broad, CONH₂), 7.75 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.80 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.09 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.27 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 436 [M+H]⁺.
【０１６６】
５５ｆ₂）
【化８５】

５５ｅ₂（０．１６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に濃硫酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を２４時間還流し、次いで氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物５５ｆ₂（０．１７ｇ、収率９９％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.36 (3H, t, OCH₂CH₃), 1.48 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 3.15 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.31 (2H, m, OCH₂CH₃) 4.98 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.62 (1H, d, 3-CHN), 5.79 (1H, m, 1-CHN), 7.25 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.55 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.75 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.08 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.56 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 465 [M+H]⁺.
【０１６７】
５５）
【化８６】

先に合成したアミノエチルエステル（０．１７ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１週間攪拌（ＨＰＬＣで管理）し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル（容積比７／３）、次いでメタノール／酢酸エチル（容積比１／１）］で精製し、５５（０．０３５ｇ、収率２１％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.28 (2H, s, NH₂), 1.41 (1H, d, 5-CH₂), 2.61 (1H, d, 5-CH₂), 2.73 (3H, d, NH-CH₃), 3.11 (1H, dd, 2-CH₂), 3.23 (1H, dd, 2-CH₂), 4.99 (2H, s, ラクタム-CH₂), 5.41 (1H, d, 3-CHN), 5.76 (1H, m, 1-CHN), 7.25 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.35 (1H, t, 芳香族Ｈ), 7.48 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.54 (1H, m, 芳香族Ｈ), 7.76 (1H, d, 芳香族Ｈ), 7.81 (1H, d, 芳香族Ｈ), 8.10 (2H, m, 芳香族Ｈ, CONHMe), 8.55 (1H, s, NH), 9.26 (1H, d, 芳香族Ｈ). MS (APCI) m/z 450 [M+H]⁺.
キラルＨＰＬＣ：
カラム：ダイセルキラルパックＡＤ１０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
溶媒：イソクラティック９０アセトニトリル／１０エタノール／０．１ジエチルアミン
流速：０．５ｍＬ／分
ＵＶ−検出：２９０ｎｍ
保持時間：１５．９分
【０１６８】
合成した全化合物の一覧は、表１に提供する。
表１．化合物１〜５５の構造
【表１】



【表２】

【０１６９】
実施例５６
（生物学的特性）
本発明における窒素置換され、Ｎ，Ｎ−架橋された炭素環式インドロカルバゾール化合物による酵素活性阻害は、例えば、以下の試験を用いて決定する事ができる。
１．細胞外シグナル制御キナーゼ２阻害アッセイ（ＥＲＫ２）
２．タンパク質キナーゼＡ阻害アッセイ（ＰＫＡ）
３．タンパク質キナーゼＣ阻害アッセイ（ＰＫＣ）
４．グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β阻害アッセイ（ＧＳＫ３β）
これらの試験の記述は、以下の実施例５６Ａ〜Ｄに規定されている。その結果は、例示することを意図しており、開示の範囲を限定的に解釈される意図ではない。便宜上、略語は以下のように定義する：マイクログラムを”μｇ”、ミリグラムを”ｍｇ”、グラムを”ｇ”、マイクロリットルを”μＬ”、ミリリットルを”ｍＬ”、リットルを”Ｌ”、ナノモーラーを”ｎＭ”、マイクロモーラーを”μＭ”、ミリモーラーを”ｍＭ”、モーラー(molar)を”Ｍ”。本発明の化合物は、好ましくは本明細書に記載のアッセイにおいて、約１００μＭから約１０μＭの濃度で、測定可能な阻害を示す。より好ましくは、本発明の化合物は、約１０μＭから約１μＭの濃度で、測定可能な阻害を示す。さらにより好ましくは、本発明の化合物は、１μＭ未満の濃度で、測定可能な阻害を示す。
【０１７０】
上述の４つのキナーゼにおけるインビトロ活性の一覧は、試験化合物の１０μＭ濃度での阻害パーセントとして表され、表２において合成されたほとんどの化合物を提供する。
【表３】

【０１７１】
実施例５６Ａ−細胞外シグナル制御キナーゼ２（ＥＲＫ２）活性の阻害
ＥＲＫ２キナーゼ活性アッセイは、放射活性の読み出しとともに９６穴ＰＣＲプレートの放射活性に基づくフォーマットを利用する。ＥＲＫ２活性は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、１５０ｎｇ／ｍＬ ミエリン標準タンパク質（ＭＢＰ，シグマＭ−１８９１）、および１３．６ｎｇ／ｍＬ ヒスチジン標識ＥＲＫ２（特異的活性＝３８．１ｎｍｏｌ／分^*ｍｇ）を含んだ２５μＬのアッセイ混合物でアッセイされた。化合物は、１０μＭ濃度でのＥＲＫ２キナーゼ活性の阻害についてスクリーニングした。キナーゼ反応は、３７℃、３０分で進行させ、次いで反応は、０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を５μＬ加えて停止させた。次いで、１５μＬの各溶液を対応する四角いフィルターマット（８×１２ガラス繊維マット９０×１２０ｍｍ，ＰＥ−Ｗａｌｌａｃ１４５０−４２１）にスポットした。フィルターマットを乾燥させ、１０％ＴＣＡ、２％ＰＰＡ、５００ｍＭ食塩水で、それぞれ室温で３０分間洗浄した。さらに、１０％ＴＣＡおよび２％ＰＰＡの二つの洗浄を３０分ずつ行って、次いで最後に９９％エタノールを用いて、室温で３０分洗浄し、フィルターマットを風乾させた。その後、乾燥させたフィルターマットは、該フィルターマットを覆うメルチレックス（Meltilex)シート（メルト−オン シンチレーターシート７３×１０９ｍｍ、フィルターマットＡ用ＰＥ−Ｗａｌｌａｃ１４５０−４４１）と一緒にサンプルバッグに置いた。バッグをマイクロプレートヒートシーラー（ＰＥ−Ｗａｌｌａｃ １４９５−０２１）に適合するように切り取った。ヒートシーラーを用いて、フィルターマット上のメルチレックスを溶かす。フィルターマットと溶解したメルチレックスを含むバッグは、次いでフィルターカセットに収納し、マイクロベータジェットシンチレーションおよび発光計測器ＰＥ−Ｗａｌｌａｃ１４５０を用いてカウントした。試験濃度での５０％以上阻害を示す化合物の結果は、表１にまとめられる。
【０１７２】
実施例５６Ｂ−タンパク質キナーゼＡ阻害の阻害
ＰＫＡキナーゼ活性アッセイは、放射活性を読出しとともに９６穴ＰＣＲプレートに放射活性に基づくフォーマットを利用する。ＰＫＡ活性は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）、２％ＤＭＳＯ、２５０ｎｇ／ｍＬヒストンＨ２Ｂ（ロシュ２２３ ５１４）、および２ｎｇ／ｍＬ ＰＫＡ（触媒サブユニット、牛の心臓、カルビオケム５３９４８６、特異活性＝１１７０ｐｍｏｌ／分^*μｇ）を含んだ２５μＬのアッセイ混合物でアッセイされた。化合物は、１０μＭ濃度で、ＰＫＡキナーゼ活性の阻害についてスクリーニングした。キナーゼ反応は、３７℃、３０分で進行させ、次いで反応は、０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を５μＬ加えて停止させた。実験手順の残りは、ＥＲＫ２の報告と同一である。試験濃度での５０％以上阻害を示す化合物の結果は、表１にまとめられる。
【０１７３】
実施例５６Ｃ−タンパク質キナーゼＣ活性の阻害
ＰＫＣキナーゼ活性アッセイは、放射活性を読出しとともに９６穴ＰＣＲプレートに放射活性に基づくフォーマットを利用する。ＰＫＣ活性は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、２％ＤＭＳＯ、２５０ｎｇ／ｍＬヒストンＨ１（ロシュ １ ００４ ８７５）、および１６５ｎｇ／ｍＬ ＰＫＣ（ラット脳，カルビオケム５３９４９４、特異活性＝１６００ｎｍｏｌ／分^*ｍｇ）を含んだ、２５μＬのアッセイ混合物をアッセイした。化合物は、１０μＭ濃度でのＰＫＣキナーゼ活性の阻害をスクリーニングした。キナーゼ反応は、３７℃、３０分進行させ、次いで反応は、０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を５μＬ加えて停止させた。実験手順の残りは、ＥＲＫ２の報告と同一である。試験濃度での５０％以上阻害を示す化合物の結果は、表１にまとめられる。
【０１７４】
実施例５６Ｄ−グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β阻害活性
ＧＳＫ３βキナーゼ活性アッセイは、放射活性を読出しとともに９６穴ＰＣＲプレートに放射活性に基づくフォーマットを利用する。ＧＳＫ３β活性は、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭ ＡＴＰ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）、２％ＤＭＳＯ、２５０ｎｇ／ｍＬミエリン標準タンパク質（ＭＢＰ，シグマＭ−１８９１）、１２ｎｇ／ｍＬ ＧＳＫ３β（アップステートディスカバリー、特異活性＝６０７ｎｍｏｌ／分^*ＧＳ２ペプチド、濃度６．０５ｍｇ／ｍＬ）を含む２５μＬアッセイ混合物をアッセイした。化合物は、１０μＭの濃度で、ＧＳＫ３βキナーゼ活性の阻害をスクリーニングした。キナーゼ反応は、３７℃、３０分進行させて、次いで反応は、０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を５μＬ加えて停止させた。
【０１７５】
（バイオアベイラビリティ特性）
本明細書に開示された新規化合物群は、先行技術の密接に関連した構造と直接比較すると、血液脳関門の透過能が優れている事を示す。図２３は、ＮＡＤ０２４１の投与後短時間で、脳／血漿比が約１になり、ＣＮＳコンパートメントへの充分な平衡に本質的に達する事を示す。これは、米国特許第６０１３６４６号で開示された密接に関連した化合物ＮＡＤ００２より数倍、および構造的に関連する天然物Ｋ２５２ａに比べ約２倍に改良されていることを表す。同一の賦形剤条件を有する同等量投与において、より高いレベルのＮＡＤ０２４１が、参考化合物より周辺コンパートメントの低暴露を維持しながら、脳内で可能となる事が、図２２から認め得る。図２０および２１は、ＮＡＤ０２４１に匹敵する血漿レベルにもかかわらず、血液脳関門透過性は事実上持ち合わせていない構造的に無関係のモノグリコシル化されたインドロカルバゾール化合物の参考例を示す。ＮＡＤ０１８０の疑似レベルは、脳内血管コンパートメントからの汚染の寄与を表している。
【０１７６】
該新規化合物群は、塩の形体において製剤化しやすいので、賦形剤中の溶解特性および固形製剤の溶出性を大幅に改良し得る。図２４は、ＮＡＤ０２４１の塩酸塩を形成することで、約１０倍程度水溶性の改善を示す。
【０１７７】
要約すると、該新規化合物群は、関連構造を有する比較される化合物より末梢の副作用が低く、より良い医薬品の経済性評価指標を有する、ＣＮＳにおける標的となるキナーゼに関連する病理学的機構を提供する。
【０１７８】
以下の例では、ＮＡＤ０２４１に代表される、新しい系での優れた医薬的特徴を説明する。
【０１７９】
実施例５６Ｅ−ＮＡＤ０２４１の脳／血漿比の決定およびＮＡＤ０１８０との比較
化合物の適用：１．５ｍＬ／ｋｇのＰＥＧ４００マクロゴールＰｈ．Ｅｕｒ．ベヒクル中に、各々５ｍｇ／ｋｇのＮＡＤ０２４１およびＮＡＤ０１８０を、体重２４０−２７０ｇのウィスターハンラット（Wistar Han Rats）２群（ｎ＝３）の大腿部静脈に静脈注射を投与した。本適用は麻酔下で行い、初期麻酔は３．５％イソフルオラン／酸素で行い、次いで化合物の投与中および血管縫合の間、１％を維持した。２００μＬの局所麻酔剤リドカインを局所投与した。化合物の投与１時間後、２００μＬの血液を尾部血管の切開によって採取した。続く血液サンプリング後すぐに、素早い二酸化炭素麻酔の後、断頭によって終了した。脳は切除し、秤量した。血漿は、尾部血管血液を１３０００ｇで、４℃で２０分遠心分離により得た。
【０１８０】
血漿からＮＡＤ０２４１の抽出：ガラス試験管に、濃アンモニア溶液２００μＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液２００μＬを同量の血液から得た各々の血漿サンプルと混合させた。混合物を２ｍＬ酢酸エチル（ＨＰＬＣグレード）で１分間激しくボルテックスして抽出し、細かい乳濁液を形成した。加速させた後、４０００ｇで室温５−１０分、遠心分離することによって層を分離した。有機層をガラスピペットで採取し、５０−６０℃でスピードバック（SpeedVac）を用いて、ガラスバイアル中で蒸発させた。水層は同様の方法で、２回抽出を行い、有機層は、最初の抽出液と併せた。
【０１８１】
脳から化合物ＮＡＤ０４２１の抽出：ラット脳の２分の１は、コニカル底試験管に置き、飽和食塩水５００μＬにおいて、４℃で２０分間、５５％力で超音波処理（BandelinSonoplus UW2070，ベルリン）によって、ホモジネートした。２００μＬの濃アンモニアをサンプルに加えた。抽出は、次いで血漿サンプルで行ったのと同様に２ｍＬ酢酸エチル（ＨＰＬＣグレード）で２回行った。
【０１８２】
血漿および脳からＮＡＤ０１８０の抽出：抽出は、抽出前に濃アンモニアを加える事を除いて上記のＮＡＤ０２４１に記載と同様に行った。
【０１８３】
ＮＡＤ０２４１およびＮＡＤ０１８０の抽出回収および標準曲線の構築：コントロールラットから得られる、１００μＬの血漿または０．５ｇの飽和ＮａＣｌでホモジネートした脳組織に、それぞれＮＡＤ０２４１およびＮＡＤ０１８０を、１ｎｇ／ｍＬから５μｇ／ｍＬの濃度範囲になるように滴下した。滴下した脳または血漿サンプルを次いで抽出し、上記の方法を行った。抽出液の定量分析は、ＨＰＬＣによって、蛍光検出を用いて行った。有機抽出液を併せ、蒸発させた後の残渣を３００μＬのアセトニトリルで溶解し、ＮＡＤ０２４１は、流速０．７５ｍＬ／分で５μｍ ＲＰ１８ ＳｅｌｅｃｔＢ １２．５×４．６ｍｍカラム（メルク）に、ＮＡＤ０１８０は、流速１．２５０ｍＬ／分で、Ｃ１８シールドシンメトリー２５×４．６ｍｍカラム（Waters and Owen）に１００μＬを注入させた。溶離は４０℃の温度において、アセトニトリル／水（容積比６０／４０）を用いて、イソクラティックで行った。蛍光検出およびピーク面積による定量は、ＮＡＤ０２４１の励起および発光波長は、それぞれ３１７ｎｍおよび５４２ｎｍで、ＮＡＤ０１８０の励起および発光波長は、３１５ｎｍおよび５６５ｎｍで、Ｇ１３２１Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈ１１００シリーズ）検出器を用いて行った。ピーク面積は、それぞれＮＡＤ０２４１およびＮＡＤ０１８０のアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）ストック溶液から調製した純標準溶液を種々の濃度で注入した後に、得られたピーク面積を比較し、抽出効率を決定し、抽出効率は、通常９０−９５％であった。標準曲線は、純標準液の注入された量、μｇに対する蛍光ピーク面積をプロットすることにより得られた。
【０１８４】
実施例５６Ｆ−ＮＡＤ０２４１と比較による、先行技術化合物Ｋ２５２ａおよびＮＡＤ００２の脳／血漿比の決定
先行技術化合物Ｋ２５２ａおよびＮＡＤ００２は、血液脳関門透過能において、ＮＡＤ０２４１との直接比較を与えるために、実施例５６Ｅで用いた同一の適用条件を使用することで評価した。ＮＡＤ０２４１を含む全化合物の注入量は、２．３ｍＬ／ｋｇ、すなわち動物につき平均して約５００−６００μＬに固定した。その他のパラメーターは、変化させなかった。
【０１８５】
体液および脳組織のサンプリングは、実施例５６Ｅに記載したとおり行った。脳および血漿からの化合物の抽出は、実施例５６Ｅに記載のとおり行ったが、濃アンモニア溶液はＫ２５２ａおよびＮＡＤ００２の抽出の前には加えなかった。
【０１８６】
Ｋ２５２ａのＨＰＬＣ分析は、５μｍ メルク ＲＰ １８ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ １２．５×４．６ｍｍカラムを用い、流速０．７５ｍＬ／分、アセトニトリル／水（容積比６０／４０）で、イソクラティック溶離で行った。蛍光励起／発光は、２８４ｎｍ／４７６ｎｍであった。ＮＡＤ００２は、Ｃ１８シールドシンメトリー２５×４．６ｍｍカラム（Waters and Owen）を用い、４０℃で、励起／発光波長は３１５／５６５ｎｍを用いて分析した。定量は、実施例５６Ｅと同様に行った。
【０１８７】
実施例５６Ｇ−ＮＡＤ０２４１の遊離塩基および塩酸塩の水／ＤＭＳＯ（容積比９９／１）中での溶解性決定
ＮＡＤ０２４１（１００ｍＭ）およびその塩酸塩（５０ｍＭ）のＤＭＳＯ（ＵＶグレード）ストック溶液は、実験前新たに調製し、さらに最終濃度の１０ｍＭまで希釈した。これらの１００％ＤＭＳＯのストック溶液は、水（ＵＶグレード）で希釈し、５つの濃度の異なる（１０００，５００，１００，５０，および１０μＭ）水／ＤＭＳＯ（容積比９９／１）のサンプルを調製した。
【０１８８】
各サンプルは、激しく３０秒間ボルテックスによって混合し、続いて室温１８時間で平衡化した。各サンプルの５００ｍＬアリコート（aliquot）は、１．５ｍＬポリプロピレンチューブに移し、固定角卓上遠心分離器（＃３３２５回転機を備えたHeraeus Biofuge pico）で、１６０００ｇで室温３０分間遠心分離した。上清をピペットで水晶ガラスキュベットに入れ、ＵＶ吸収（３２２ｎｍ）を、ＵＶ分光光度計（Varian Cary50）を用いて測定した。各実験は、同一に行った。
【０１８９】
ＮＡＤ０２４１の場合、２３ｍｇ／Ｌの値が、両方の実験で１％ＤＭＳＯを含む水への溶解限界としてわかった。その塩酸塩は、２つの二重実験によって、それぞれ１７０ｍｇ／Ｌおよび２１４ｍｇ／Ｌの値を与えた。
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】は、本発明の化合物Ｉａ−ｈの構造を示し、それらの合成は以下に詳細に述べる。
【図２】は、ジブロモ中間体ＩＩの合成を示し、その中間体は、一般式Ｉの化合物の合成に用いられる。
【図３】は、ビス−ハロマレイミド中間体ＩＶａ，ｂの合成を示し、その中間体は、一般式Ｉの化合物の合成に用いられる。
【図４】は、鍵となるＮ−保護された対称架橋インドロカルバゾールイミドアグリコン化合物ＶＩＩＩａの合成における代替的な詳しい経路を示し、それらは、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁がカルボニル）の化合物の合成に用いられる。
【図５】は、鍵となるＮ−保護された非対称架橋インドロカルバゾールイミドアグリコン化合物ＶＩＩＩｂの合成における代替的な詳しい経路を示し、それらは、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁＝カルボニル）の化合物の合成に用いられる。
【図６】は、鍵となるＮ−保護された架橋インドロカルバゾールラクタムアグリコン化合物ＸＩＩＩａ，ｂの合成における代替的な詳しい経路を示し、それらは、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁のどちらか一方がカルボニル）の化合物の合成に用いられる。
【図７】は、鍵となる架橋インドロカルバゾールイミド中間体ＸＶａ，ｂおよびＸＶＩａ，ｂの合成における代替的な詳しい経路を示し、それらは、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁がカルボニル）の化合物の合成に用いられる。
【図８】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉａの合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図９】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｂの合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１０】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｃ／１−３の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１１】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｄおよび１ｄ／１の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１２】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｅおよび１ｅ／１の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１３】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｅおよび１ｅ／２の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１４】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｅ／３および１ｅ／４の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１５】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｅ／５および１ｅ／６の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１６】は、一般式Ｉに描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｆおよび１ｆ／１の合成における代替的な詳しい経路を示す。
【図１７】は、鍵となる架橋インドロカルバゾールラクタム中間体ＸＸＶＩａ，ｂおよびＸＸＶＩＩａ−ｄの合成における代替的な詳しい経路を示し、その中間体は、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁のどちらか一方だけがカルボニル）の化合物の合成に用いられる。
【図１８】は、鍵となるＥ−およびＺ−位置異性体対のケト架橋されたインドロカルバゾールラクタム中間体ＸＸＶＩＩａ，ｂおよびＸＸＶＩＩｃ，ｄの合成における代替的な詳しい経路を示し、その中間体は、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁のどちらか一方だけがカルボニル）の化合物の合成に用いられる。
【図１９】は、一般式Ｉ（Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀，Ｒ₁₁のどちらか一方がカルボニル）に描かれた一般的に分類された化合物の合成例として、化合物Ｉｇ／１−３およびＩｈ／１−３の構造を示す。
【図２０】は、投与後１時間後のＮＡＤ０１８０（比較化合物）で処理したラットの脳と血漿濃度との比較による、ＮＡＤ０２４１（実施例５の化合物）で処理したラットの脳と血漿濃度を示す。ＮＡＤ０２４１がＢＢＢをより容易に通過する能力を示し、脳内におけるＮＡＤ０２４１およびＮＡＤ０１８０濃度との間にかなり違いがある。
【図２１】は、適用条件でのＮＡＤ０２４１およびＮＡＤ０１８０における脳および血漿との比を示す。この比は３０倍以上の差があり、ＮＡＤ０１８０と比較して、より良いＮＡＤ０２４１の透過速度性を示す。
【図２２】は、実施例５６Ｅおよび５６Ｆで提供した条件を適用した投与後１時間後のＮＡＤ０２４１、ＮＡＤ００２（ＷＯ ００／０１６９９記載の化合物ＣＩＩ）およびＫ２５２ａの脳および血漿濃度を示す。ＮＡＤ０２４１は、ＮＡＤ００２に比べ有意に高濃度で脳内に存在した。ＮＡＤ０２４１と比べ、ＮＡＤ００２およびＫ２５２ａの血漿レベルにも有意差がある。
【図２３】は、１時間でのＮＡＤ０２４１，ＮＡＤ００２およびＫ２５２ａの脳／血漿比を示す。脳／血漿比が１であることは、適用条件下で成され、結果として、中央コンパートメントの暴露はより低く、脳レベルでは、同等またはより高い暴露となる。ＮＡＤ０２４１の低い血漿レベルは、より良い体内分布をも示している。血漿に対する脳比はまた、１時間での血漿レベルを決定することにより、ＮＡＤ０２４１の脳レベルは容易に予測され、治療目的での投与方法の設計を単純化する事も示唆する。
【図２４】は、水／ジメチルスルホキシド（容積比９９／１）中でのＮＡＤ０２４１（遊離塩基）およびＮＡＤ０２４１塩酸塩の溶解性を示す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
Ｒ₁は、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、あるいはＲ₂と一緒になって、適宜置換された飽和もしくは不飽和Ｎ−ヘテロ環（例えば、スピロ−ヒダントイル）を形成され得るか、またはＲ₃と一緒になって、適宜置換された飽和もしくは不飽和Ｎ−ヘテロ環（例えば、オキサゾリン−２−オン−４，５−ジイル）を形成され得；
Ｒ₂は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、およびＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、ＯＲ₁₃、ＯＣＯＲ₁₃、ＯＣＯＮＨＲ₁₃、およびＯＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択され；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、単独で用いられ、同一または異なって、各々独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＣＳＲ₁₃、ＣＳＳＲ₁₃、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＯＲ₁₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₃、Ｎ₃、ＯＲ₁₃、ＯＣＯＲ₁₃、ＳＲ₁₃、ＳＯ₂Ｒ₁₃、およびＳｉＲ₁₅Ｒ₁₆Ｒ₁₇からなる群から選択され、ここでＲ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、同一または異なって、独立してＨ、低級アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ₈およびＲ₉は、単独で用いられる場合、両方がＨ、もしくはその一方がＨで他方がＯＨであり、または一緒になる場合、それらはカルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であるが；但し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がカルボニル基と異なる場合、Ｒ₈およびＲ₉は、一緒になってカルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、単独で用いられる場合、両方がＨ、もしくはその一方がＨで他方がＯＨであり、または一緒になる場合、それらはカルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であるが；但し、Ｒ₈およびＲ₉がカルボニル基と異なる場合、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になってカルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、置換されたベンジル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＯＲ₁₃、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され；
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は同一または異なって、独立してＨ、低級アルキル、シクロアルキル、適宜置換されたアシル、アリール、適宜置換されたベンジルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいは一緒になってＮ₃、または適宜飽和または不飽和Ｎ−ヘテロ環（例えば、モルホリノ、適宜置換されたトリアゾリル、適宜置換されたテトラゾリル、ピペリジニル）を形成する]
の化合物、またはそのジアステレオマー体、エナンチオマー体、ジアステレオマー体およびエナンチオマー体の混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）：
【化２】

［式中、Ｒ₁からＲ₁₂は、請求項１と同義］
の請求項１の化合物、またはそのジアステレオマー体、エナンチオマー体、ジアステレオマー体およびエナンチオマー体の混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ₁が、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり；
Ｒ₂が、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、およびＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄からなる群から選択され；
Ｒ₃が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が、単独で用いられ、同一または異なって、各々独立してＨ、ＣＯＮＨＲ₁₃、ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＯＲ₁₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₃、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され;
Ｒ₈およびＲ₉が、両方がＨ、またはその一方がＨで他方がＯＨであり、または一緒になる場合、それらはカルボニル基の酸素原子であるが；但し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がカルボニルと異なる場合、Ｒ₈およびＲ₉は、一緒になってカルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、両方がＨ、またはその一方がＨで他方がＯＨであり、または一緒になる場合、カルボニル基の酸素原子であるが；但し、Ｒ₈およびＲ₉がカルボニルと異なる場合、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になってカルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₂が、Ｈ、置換された低級アルキル、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され；
Ｒ₁₃およびＲ₁₄が、同一または異なって、独立してＨおよび置換された低級アルキルからなる群から選択される、
請求項１または２の化合物、もしくはそのジアステレオマー体、エナンチオマー体、ジアステレオマー体およびエナンチオマー体の混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ₁が、ＮＨＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は、Ｈおよび置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂が、ＣＮ、ＣＯＯＲ₁₃およびＣＯＮＨＲ₁₃からなる群から選択され、ここでＲ₁₃は、Ｈおよび置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₃が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が、単独で用いられ、同一または異なって、各々独立してＨ、ＮＨＲ₁₃、およびＯＲ₁₃からなる群から選択され、ここでＲ₁₃は、Ｈおよび置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₈およびＲ₉が、両方がＨ、または一緒になる場合、それらはカルボニル基の酸素原子であるが、但し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がカルボニルと異なる場合、Ｒ₈およびＲ₉は、一緒になって、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、両方がＨ、または一緒になる場合、それらはカルボニル基の酸素原子であるが、但し、Ｒ₈およびＲ₉がカルボニル基と異なる場合、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になってカルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ₁₂がＨである、
請求項１から３のいずれかの化合物、またはそのジアステレオマー体、エナンチオマー体、ジアステレオマー体およびエナンチオマー体の混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（ＩＢ）：
【化３】

［式中、Ｒ₁からＲ₇およびＲ₁₂は、請求項１から４のいずれかと同義］
の請求項１から４のいずれかの化合物、またはそのジアステレオマー体、エナンチオマー体、ジアステレオマー体およびエナンチオマー体の混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇がいずれもＨである、請求項１から５のいずれかの化合物。
【請求項７】
１またはそれ以上のタンパク質キナーゼ活性を阻害するための、請求項１から６のいずれかの化合物の使用。
【請求項８】
１またはそれ以上のタンパク質キナーゼが、細胞外シグナル制御キナーゼ２、タンパク質キナーゼＡ、タンパク質キナーゼＣ、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βからなる群から選択される、請求項７の使用。
【請求項９】
請求項１から６のいずれかの化合物を含む薬物。
【請求項１０】
インスリン非依存性糖尿病、急性脳卒中、および他の神経外傷の治療のための、糖尿病治療のための、種々の難病治療のための化学療法剤として、特異なシグナル伝達経路の異常によって引き起こされる疾病の治療のための、およびアルツハイマー病等の神経変性疾患治療のための、請求項１から６のいずれかの化合物の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２００６−５１７５１９（Ｐ２００６−５１７５１９Ａ）
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５４４９６（Ｐ２００４−５５４４９６）
【出願日】平成１５年１１月２６日（２００３．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３３２２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３８４
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０５１９７１２６）ナート・アクチェンゲゼルシャフト (1)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＤ　ＡＧ
【Ｆターム（参考）】