チオベンズイミダゾール誘導体
【課題】ヒト顆粒球中に存在するキマーゼ阻害活性を有するチオベンズイミダゾール誘導体を提供する。
【解決手段】下記式（１）
で表わされるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩であって、該チオベンズイミダゾール誘導体およびその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、ヒトキマーゼが関与する各種疾患例えば、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患の臨床応用可能な予防剤および／または治療剤となり得る。
【解決手段】下記式（１）
で表わされるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩であって、該チオベンズイミダゾール誘導体およびその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、ヒトキマーゼが関与する各種疾患例えば、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患の臨床応用可能な予防剤および／または治療剤となり得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）で示されるチオベンズイミダゾール誘導体に関するものであり、更に詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なチオベンズイミダゾール誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）はマストセル（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β，ＩＬ−１β）の活性化、マトリックスプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β，ＴＧＦ−β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド（ｂａｔｈｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）の活性化、アンジオテンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ，Ａｎｇ）ＩからＡｎｇＩＩへの変換作用、エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）変換作用など多様な作用が報告されている。
【０００３】
以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有望と考えられる。
従来キマーゼ活性阻害剤としてはトリアジン誘導体（特開平８−２０８６５４号公報）；ヒダントイン誘導体（特開平９−３１０６１号公報）；イミダゾリジン誘導体（国際出願ＷＯ９６／０４２４８号明細書）；キナゾリン誘導体（国際出願ＷＯ９７／１１９４１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願ＷＯ９６／３３９７４号明細書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なったものである。
【０００４】
一方、本発明の化合物の関連技術としては、米国特許第５１２４３３６号明細書がある。該明細書にはトロンボキサン受容体拮抗活性を有する化合物としてチオベンズイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら該明細書には該化合物のヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。
そこで、本発明の目的は、臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合物を提供することにある。
【０００５】
【特許文献１】特開平８−２０８６５４号公報
【特許文献２】特開平９−３１０６１号公報
【特許文献３】国際公開第９６／０４２４８号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／１１９４１号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／３３９７４号明細書
【特許文献６】米国特許第５１２４３３６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記１から１５を見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
１． 下記式（１）
【化１】
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、同時にまたはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、単結合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
Ｅは、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基（Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
ｍは、０〜２の整数を表す。；
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素あるいは窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが単結合、またはｍが１もしくは２の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状、もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩（以下「本発明のチオベンズイミダゾール誘導体」ということがある。）。
２． 上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
３． 上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
４． 上記式（１）において、ｍが１であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
５． 上記式（１）において、ｍが２であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
６． 上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐上のアルキレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換された炭素数１０〜１１のアリール基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
７． 上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
８． 上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
９． 上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１０． 上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１１．上記式（１）において、ＸがＣＨであるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１２．ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とするチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１３．少なくとも１種のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
１４．該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である医薬組成物。
１５．該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である予防剤および／または治療剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の式（１）の化合物の置換基に対する上記の定義は、以下の通りである。
【０００９】
Ｒ１及びＲ２は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてよい。炭素数１〜４のアルキル基として、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。好ましくはＲ１及びＲ２が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができ、好ましくは塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、（ｎ，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチルオキシ基等を挙げることができ、好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
【００１０】
Ａは、単結合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基を表す。好ましくは置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基としてはメチレン基、エチレン基、（ｎ，ｉ−）プロピレン基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチレン基を挙げることができ、好ましくはエチレン基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基としてはフェニレン基、インデニレン基、ナフチレン基等を挙げることができ、好ましくはフェニレン基を挙げることができる。置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基としてはピリジレン基、フラニレン基、チオフェニレン基、イミダゾレン基、チアゾレン基、ピリミジレン基、オキサゾレン基、イソオキサゾレン基、ベンゾフニレン基、ベンズイミダゾレン基、キノリレン基、インドレン基、ベンゾチアゾレン基等を挙げることができ、好ましくはピリジレン基、フラニレン基、チオフェニレン基を挙げることができる。
【００１１】
また、ここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基が挙げらる。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基等である。
【００１２】
Ｅとしては、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基を挙げることができ、好ましくはＧＯＯＲ３またはテトラゾール基を挙げることができる。ここにおけるＲ３としては水素原子、または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｔ−ブチル基を挙げることができ、特に好ましくは水素原子を挙げることができる。
【００１３】
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つあるいは複数個含んでもよい。ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。具体的には、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−等が挙げられ、好ましいものとしては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を挙げることができる。
【００１４】
ｍは、０〜２の整数を表し、好ましくは０または２を挙げることができる。
【００１５】
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐上のアルキレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖および環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。好ましいものとしては置換された炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、（ｎ，ｉ，ｎｅ，ｔ−）ペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基としてはインデニル基が挙げられ、置換の炭素数１０〜１１のアリール基としてはナフチル基が挙げられる。置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基としては、ピリジル基、フラニル基、チオフェニル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピリミジン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ベンゾフラン基、ベンズイミダゾール基、キノリン基、イソキノリン基、キノキサリン基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、インドール基、Ｎ−メチルインドール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイソオキサゾール基等を挙げることができ、好ましくはベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドール基を挙げることができる。
【００１６】
また、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基の場合は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表し、好ましくは置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基としてはフェニル基、インデニル基、ナフチル基等を挙げることができ、好ましくはフェニル基またはナフチル基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基としては前記と同じ物が挙げられる。またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基が挙げられる。これらは環またはアルキル基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、アニリド基等である。
【００１７】
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表し、好ましくはＣＨを挙げることができる。
【００１８】
式（１）の化合物としては、具体的には、表１から４０に記載されたものが好ましいものとして挙げられる。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号３７、５０、６３、６４、６５、８４、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１３０、１４３、１４７、１６８、１７４、２５６、２６４、２７２、３１１、３１９、３２０、３２１、３２４、３４９、３５２、３５４、３５５、３５８、３６４、３８０、３９２、３９５、３９８、４０１、４０２、４４４、４５５、４５９、４６０、５０６、８６３、８６６、８６９の化合物である。
なお、表１〜４０中のＡ１〜Ａ２１およびＪ１〜Ｊ８５は以下で表される基である。式中、ＥおよびＧは前記に同じである。
【００１９】
【化２】
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
【表７】
【００２９】
【表８】
【００３０】
【表９】
【００３１】
【表１０】
【００３２】
【表１１】
【００３３】
【表１２】
【００３４】
【表１３】
【００３５】
【表１４】
【００３６】
【表１５】
【００３７】
【表１６】
【００３８】
【表１７】
【００３９】
【表１８】
【００４０】
【表１９】
【００４１】
【表２０】
【００４２】
【表２１】
【００４３】
【表２２】
【００４４】
【表２３】
【００４５】
【表２４】
【００４６】
【表２５】
【００４７】
【表２６】
【００４８】
【表２７】
【００４９】
【表２８】
【００５０】
【表２９】
【００５１】
【表３０】
【００５２】
【表３１】
【００５３】
【表３２】
【００５４】
【表３３】
【００５５】
【表３４】
【００５６】
【表３５】
【００５７】
【表３６】
【００５８】
【表３７】
【００５９】
【表３８】
【００６０】
【表３９】
【００６１】
【表４０】
【００６２】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、ＥがＣＯＯＨ、ｍが０の場合、以下に示す合成法（Ａ）または（Ｂ）により製造することができる。
【００６３】
合成法（Ａ）
【化５】
［式中、Ｚはハロゲンを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００６４】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させ（ａ５）を得、さらにこれにハライド誘導体（ａ６）を反応させ（ａ７）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。
【００６５】
ニトロ基の還元は通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で、亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うことができる。
【００６６】
オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ２の反応は例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）１９９３年３６巻１１７５〜１１８７頁（ＥｔＯＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）記載の方法により行うことができる。
【００６７】
チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００６８】
チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００６９】
カルボキシ保護基Ｒ３の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
【００７０】
合成法（Ｂ）
【化６】
【００７１】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基をＬにより保護し（ｂ１）得る。これにハライド誘導体（ａ６）を反応させ（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させ（ａ７）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。また、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体（ａ６）またはアルデヒド誘導体（ｂ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）とアルデヒド誘導体（ｂ６）の反応は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの複合水素化合物やジボラン等の還元剤を用い、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下によって通常の還元アミノ化の方法により行なうことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行なうことができる。
【００７２】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてＥがＣＯＯＨ、ｍが０、Ｇがアミド結合である場合、以下に示す合成法（Ｃ）により製造することができる。
【００７３】
合成法（Ｃ）
【化７】
［式中、Ｑはメチレン基、フェニレン基等を示し、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＪおよびＸは前記に同じである。ただしここでＲ３は、メチル基、エチル基等の酸性においては不活性な保護基とする。］
【００７４】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ５）にｔｅｒｔ−ブチルエステルハライド誘導体（ｃ１）を反応させ化合物（ｃ２）を得、これを酸性条件下加水分解することにより（ｃ３）を得る。これにアミン誘導体（ｃ４）を縮合させ（ｃ５）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００７５】
縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般的な方法が用いられる。縮合剤としてはＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＢＯＰ、ＤＰＰＡ等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ等と組み合わせて用いる。反応はＴＨＦ、クロロホルム、ｔ−ブタノール等の適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で行われる。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行なうことができる。
【００７６】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてＥがＣＯＯＨ、ｍが０、Ｇがエーテル結合を有する場合においては、以下に示す合成法（Ｄ）により製造することができる。
【００７７】
合成法（Ｄ）
【化８】
［式中、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００７８】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ５）に、たとえばハライドアルコール誘導体（ｄ１）を反応させ、化合物（ｄ２）を得る。これにフェノール誘導体（ｄ３）を反応させ、エーテル体（ｄ４）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００７９】
エーテル化反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびＤＥＡＤ、ＴＭＡＤ等のアゾ化合物を用い、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で光延反応及びその類似反応により行われる。
【００８０】
その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行なうことができる。
【００８１】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、Ｅがテトラゾール、ｍが０である場合においては、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。
【００８２】
合成法（Ｅ）
【化９】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００８３】
ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。
【００８４】
アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジト化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときはアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行われる。
【００８５】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、ｍが１または２の場合は以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。
【００８６】
合成法（Ｆ）
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記に同じ。］
【００８７】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定が無く広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。
【００８８】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は必要に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換することができる。かかる塩としては、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属イオン；Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋等のアルカリ土類金属イオン；Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンが好ましい。
【００８９】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、ヒトキマーゼ活性を阻害する。具体的には、ＩＣ５０が１０００以下、好ましくは０．０１以上１０００未満、更に好ましくは０．０５以上５００未満である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【００９０】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
【００９１】
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。
【００９２】
ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。
【００９３】
非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。
【００９４】
経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。
【００９５】
直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセルなどを用いて坐剤とすることができる。
経鼻投与の場合には、液状または粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【００９６】
点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができ、また、非イオン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いることもできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。
点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。
【００９７】
また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。
これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。
【００９８】
また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
【００９９】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０．１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人である。
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
【０１００】
本発明の予防剤および／または治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
【実施例】
【０１０１】
本発明を以下に製造例、実施例及び試験例によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
【０１０２】
［参考例１］
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオールの製造
５，６−ジメチルオルトフェニレンジアミン４．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に二硫化炭素４０ｍｌ（０．６６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱還流下１８時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、減圧下８０℃にて６時間乾燥させ表題化合物を４．１ｇ得た。（収率 ７０％）
【０１０３】
［参考例２］
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルの製造
得られた５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール８９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８４μｌ（０．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル１３７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１．５時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を１４６ｍｇ得た。（収率 ９０％）化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝３２６．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２
【０１０４】
［参考例３］
参考例２と同様の方法により、下記化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
３−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝３４１．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．２
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）フラン−３−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３１６．０９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．２
３−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３３２．０７ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝２９８．０８ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．２
３−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝３１３．０９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．２
３−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３０４．０３実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）フラン−３−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝２８８．０６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．２
４−ベンズイミダール−２−イルチオブタン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝２６４．０９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．２
２−（（５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）−５−クロロ安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３９９．９６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）−５−クロロ安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３３２．０４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．２
４−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝２９２．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．４０
２−（（５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ））メチル）−安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３６６．００ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０
２−（（５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３６６．９９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．０
【０１０５】
［実施例１］
化合物Ｎｏ．１４３の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１１ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍｌを加えた。参考例２で得られた２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５０ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチルナフタレン６９μｌ（０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 ３２％）
【０１０６】
得られた２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を２４ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．１６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１０７】
［実施例２］
実施例１と同様の方法により、参考例２または３に示した化合物および種々のハライド誘導体を用いて、表４１〜表４５の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１０８】
【表４１】
【０１０９】
【表４２】
【０１１０】
【表４３】
【０１１１】
【表４４】
【０１１２】
【表４５】
【０１１３】
［実施例３］
化合物Ｎｏ．５４７の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール２３６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２７６μ１（１．９８ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモエチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル５３８ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステルを２８８ｍｇ得た。（収率 ５９％）
【０１１４】
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル３０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１７μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド１４μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステルを３８ｍｇ得た。（収率 定量的）
【０１１５】
２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて６時間室温で攪拌した。反応終了後、溶媒留去し減圧下、終夜乾燥し、表題化合物を３３ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１６．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．０
【０１１６】
［実施例４］
化合物Ｎｏ．５６１の製造
実施例３と同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．０９ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１１７】
［参考例４］
３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオールの製造
２−アミノ３−ニトロピリジン１６８０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム７５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチルナフタレン７４μｌ（０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、水を加えエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ナフチルメチル（３−ニトロ（２−ピリジル））アミンを９０３ｍｇ得た。（収率 ２７％）
【０１１８】
得られたナフチルメチル（３−ニトロ（２−ピリジル））アミン９００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ ９０．０ｍｇを添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて５０℃で８時間攪拌した後、セライト濾過しＰｄ−Ｃを取り除いた。得られた溶液を濃縮し（３−アミノ（２−ピリジル））ナフチルメチルアミンを８６０ｍｇ得た。（収率 ９９％）得られた（３−アミノ（２−ピリジル））ナフチルメチルアミン８６０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に二硫化炭素６．１ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱還流下１２時間攪拌した後、室温にて５時間静置した。析出した沈殿を濾取し、エタノール（５ｍｌ）にて３回洗浄した。減圧下８０℃にて５時間乾燥させ表題化合物を５５５ｍｇ得た。
（収率 ５６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝２９１．０８ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２．３
【０１１９】
［参考例５］
３−（（２，５ジメチルフェニル）メチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオールの製造
参考例４と同様の方法により、表題化合物を合成した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝２６９．１０ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．２
【０１２０】
［実施例５］
化合物Ｎｏ．２５６の製造
参考例２と同様の方法により、参考例４で得られた３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオール３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用いて２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ））ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを３０ｍｇ得た。（収率 ７０％）
得られた２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法により加水分解反応を行い、表題化合物を１８．３ｍｇ得た。（収率 ６６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２５．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１
【０１２１】
［実施例６］
実施例５と同様の方法により、参考例４および５で得られた化合物および種々のハライドエステル誘導体を用いて、表４６の化合物を、合成した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１２２】
【表４６】
【０１２３】
【表４７】
【０１２４】
【表４８】
【０１２５】
［実施例７］
化合物Ｎｏ．２６４の製造
４−メチル−２−ニトロアニリン９１３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸１．００ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮、乾燥させて、４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド１．３９６ｇを得た。（収率 ９４％）
【０１２６】
４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリリド１．３９６ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム９４０ｍｇ（６．８０ｍｍｏｌ）、１−クロロメチルナフタレン１．１５ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を室温下で順に加え、１００℃で加熱した。１時間４０分後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を加えて、１５分間そのまま還流した。１５分後、室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）を加えて４℃で一晩保存した。生じた結晶をろ別し、乾燥させて、（（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン１．５８７ｇを得た。（収率 ９６％）
【０１２７】
（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン１．００２１ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、さらに２．０５８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、油浴で還流した。１５分後、オイルバスから外し、亜鉛粉末８９７ｍｇ（１３．７２ｍｍｏｌ）を分割投入した。その後再び油浴にて２時間還流した。２時間後、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、飽和食塩水（２５ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾燥させ、褐色オイル状の（（１−ナフチル）メチル）（２−アミノ−４−メチル−フェニル）アミン９４３．１ｍｇを得た。
【０１２８】
引き続き、（（１−ナフチル）メチル）（２−アミノ−４−メチル−フェニル）アミン９４３．１ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍｌ）に溶かし、二硫化炭素７ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加えて、還流した。１０時間後、室温に戻し、減圧濃縮し、残渣にエタノール（２ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌、さらに氷冷下で３０分攪拌した。生じた結晶をろ別、乾燥して、１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−チオールを４５９．１ｍｇ得た。（収率 ４４％ ２ｓｔｅｐｓ）
【０１２９】
１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−チオール４３１．１ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン０．２９６ｍｌ（２．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル３９０．１ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱した。５時間５０分後、さらにトリエチルアミン０．２９６ｍｌ（２．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル３２５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間１０分加熱した。この後、減圧濃縮し、酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かし、水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣から酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させて４１０ｍｇ、また母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、結晶と同じ画分を回収し８７ｍｇ、合計４９７ｍｇの２−（（１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 ７８％）
【０１３０】
２−（（１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４９７ｍｇ（１．０９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かして４規定水酸化リチウム水溶液（６．８６ｍｌ）を加えた。更にメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌した後、飽和クエン酸水溶液を（１０ｍｌ）加えて反応を停止、減圧濃縮して溶媒量を１／３程度まで減らし、酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かして、水（２０ｍｌ）で５回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（１０ｍｌ）を加えて溶解させ、再度濃縮、生じた結晶をろ別、乾燥させ、表題化合物を４３９．１ｍｇ得た。（収率 ９１％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３８．１４ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．３
【０１３１】
［実施例８］
化合物Ｎｏ．２７２の製造
実施例７と同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１４ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．３
【０１３２】
［実施例９］
化合物Ｎｏ．６５の製造
２−ニトロアニリン８２９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と１−メチルインドールカルボキサルデヒド１２４２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５０８７ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−ニトロフェニル）アミンを２６４ｍｇ得た。（収率 １８％）
【０１３３】
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン２６４ｍｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇ（１０％Ｐｄ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ−Ｃをろ別し溶媒を留去し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミンを２１２ｍｇ得た。（収率９０％）
【０１３４】
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン２１２ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、二硫化炭素１ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し：１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオールを９６ｍｇ得た。（収率 ３９％）
【０１３５】
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた。１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオール５０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル５９ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５４ｍｇを得た。（収率 ７４％） ２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５４ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を４８ｍｇ得た。（収率 ９２％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２７．１４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．２
【０１３６】
［実施例１０］
実施例９と同様の方法により、種々のハライドエステル誘導体を用いて、前記表４７の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１３７】
［実施例１１］
化合物Ｎｏ．５１の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１０４ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１６ｍｌを加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル４２８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモエチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル４６６ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４９５ｍｇを得た。（収率 ７１％）
【０１３８】
２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２４８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液１．２８ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）メチル）安息香酸を２２０ｍｇ得た。（収率 定量的）
【０１３９】
２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）メチル）安息香酸１８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、順にＨＯＢＴ６８ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）、アニリン４６μｌ（０．５０４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１．２ｍｌ）とＥＤＣＩ９７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを８６ｍｇ得た。（収率 ４０％）
【０１４０】
得られた２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル８６ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。６０度でおよそ２時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を８３ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４９３．１５ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２
【０１４１】
［実施例１２］
実施例１１と同様の方法により、種々の安息香酸エステル誘導体を用いて、前記表４８に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４２】
［実施例１３］
化合物Ｎｏ．６１９の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル１５００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル１４６３ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。水を加えエーテルで抽出した。エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステルを１２９８ｍｇを得た。（収率 ６３％）
【０１４３】
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステル１２９０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸を７１５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
【０１４４】
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、アニリン１１．２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを２７．５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
【０１４５】
得られた２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解を行い表題化合物を６．９ｍｇ得た。
（収率 ３６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１７．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．０
【０１４６】
［実施例１４］
実施例１３と同様の方法により、種々のアニリン誘導体を用いて、表４９に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４７】
【表４９】
【０１４８】
【表５０】
【０１４９】
【表５１】
【０１５０】
【表５２】
【０１５１】
［参考例６］
２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルチオ））メチル）安息香酸メチルエステルの製造
参考例２で得られた２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム２０７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール１５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、８０度で加熱しながら１２時間攪拌した。反応終了後、エーテルで抽出し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し表題化合物を２４８ｍｇ得た。（収率 ６７％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝３７０．１４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２
【０１５２】
［実施例１５］
化合物Ｎｏ．７３６の製造
参考例６で得られた２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（３ｍｌ）溶液に、Ｐｐｈ３６２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ１０．６ｍｌ（４０％ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。１０分後、フェノール１１．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（５，６−ジメチル−１−（２−フェノキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを４４ｍｇ得た。（収率 ８１％）
得られた２−（（５，６−ジメチル−１−（２−フェノキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３５ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法にて加水分解反応を行い、表題化合物３１ｍｇを得た。（収率 ９４％）化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３２．１５ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２
【０１５３】
［実施例１６］
実施例１５と同様の方法により、種々のフェノール誘導体を用いて、前記表５０に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５４】
［実施例１７］
化合物Ｎｏ．８２５の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．６８のエステル体３３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に氷冷下にて５０〜６０％ｍ−クロロ過安息香酸２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷冷下にて２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さを薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル）メチル）安息香酸メチルエステルを７．１ｍｇ（収率 ２１％）得た。
これを実施例１と同様に加水分解して、標題化合物を５．２ｍｇ得た。（収率 ７６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４４０．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．３
【０１５５】
［実施例１８］
化合物Ｎｏ．８６９の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．３７のエステル体３９ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下にて５０〜６０％ｍ−クロロ過安息香酸６４ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステルを３７ｍｇ得た。（収率８７％）
２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステル６４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解して、標題化合物を５３ｍｇ得た。（収率 ８７％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３４．１３ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２
【０１５６】
［実施例１９］
実施例１８と同様の方法により、実施例２で得られた化合物のエステル体を用い、前記表５１の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５７】
［実施例２０］
化合物Ｎｏ．９５２の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール７１３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８３６μｌ（６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルベンゾニトリル１１７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリルを１１５９ｍｇ得た。（収率 ９９％）
【０１５８】
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１７８ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加えた。２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル７１９ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロベンジルクロリド５４３μｌ（４．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル３７０ｍｇを得た。（収率 ３７％）
【０１５９】
２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル１６５ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、Ｍｅ３ＳｎＮ３ １２４ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、一晩還流した。反応終了後、溶媒留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）により精製し、表題化合物を７５ｍｇ得た。（収率 ４１％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２
【０１６０】
［実施例２１］
実施例２０と同様の方法により、前記表５２に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１６１】
［実施例２２］
組換えヒトマストセルキマーゼの調製
組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞（Ｔｎ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従い活性化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。
【０１６２】
［実施例２３］
組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定
実施例２２で得られた１〜５ ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μＬのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ８．０）に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μＬを加えた後、基質として０．５ｍＭスクシニルアラニルーヒスチジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリド（バッケム社）を含む５０μＬのバッファーＡを加え室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。
【０１６３】
その結果、化合物Ｎｏ．６３、６４、６５、１４３、１７４、２５６、２６４、２７２、３１１、３５４、３１９、３４９、３５８、３９５、４０１、４０２、にＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ未満、化合物Ｎｏ．３７、５０、８４、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１３０、１４７、１６８、２５６、３２０、３２１、３２４、３５２、３５５、３６４、３８０、３９２、３９８、４４４、４５５、４５９、４６０、５０６、８６３、８６６、８６９にＩＣ５０＝１０ｎＭ以上１００ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
【０１６４】
以上のように本発明のベンズイミダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼが関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。
【０１６５】
［実施例２４］
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物（Ｎｏ．３７） ５０ｍｇ
乳糖 ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【０１６６】
本発明化合物（実施例２の化合物）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０ｎｍメッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５ｎｍメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、該チオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤として、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）で示されるチオベンズイミダゾール誘導体に関するものであり、更に詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なチオベンズイミダゾール誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）はマストセル（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β，ＩＬ−１β）の活性化、マトリックスプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β，ＴＧＦ−β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド（ｂａｔｈｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）の活性化、アンジオテンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ，Ａｎｇ）ＩからＡｎｇＩＩへの変換作用、エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）変換作用など多様な作用が報告されている。
【０００３】
以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有望と考えられる。
従来キマーゼ活性阻害剤としてはトリアジン誘導体（特開平８−２０８６５４号公報）；ヒダントイン誘導体（特開平９−３１０６１号公報）；イミダゾリジン誘導体（国際出願ＷＯ９６／０４２４８号明細書）；キナゾリン誘導体（国際出願ＷＯ９７／１１９４１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願ＷＯ９６／３３９７４号明細書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なったものである。
【０００４】
一方、本発明の化合物の関連技術としては、米国特許第５１２４３３６号明細書がある。該明細書にはトロンボキサン受容体拮抗活性を有する化合物としてチオベンズイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら該明細書には該化合物のヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。
そこで、本発明の目的は、臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合物を提供することにある。
【０００５】
【特許文献１】特開平８−２０８６５４号公報
【特許文献２】特開平９−３１０６１号公報
【特許文献３】国際公開第９６／０４２４８号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／１１９４１号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／３３９７４号明細書
【特許文献６】米国特許第５１２４３３６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記１から１５を見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
１． 下記式（１）
【化１】
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、同時にまたはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、単結合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
Ｅは、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基（Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
ｍは、０〜２の整数を表す。；
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素あるいは窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが単結合、またはｍが１もしくは２の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状、もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩（以下「本発明のチオベンズイミダゾール誘導体」ということがある。）。
２． 上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
３． 上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
４． 上記式（１）において、ｍが１であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
５． 上記式（１）において、ｍが２であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
６． 上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐上のアルキレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換された炭素数１０〜１１のアリール基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
７． 上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
８． 上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
９． 上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１０． 上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１１．上記式（１）において、ＸがＣＨであるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１２．ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とするチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
１３．少なくとも１種のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
１４．該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である医薬組成物。
１５．該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である予防剤および／または治療剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の式（１）の化合物の置換基に対する上記の定義は、以下の通りである。
【０００９】
Ｒ１及びＲ２は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてよい。炭素数１〜４のアルキル基として、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。好ましくはＲ１及びＲ２が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができ、好ましくは塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、（ｎ，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチルオキシ基等を挙げることができ、好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
【００１０】
Ａは、単結合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基を表す。好ましくは置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基としてはメチレン基、エチレン基、（ｎ，ｉ−）プロピレン基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチレン基を挙げることができ、好ましくはエチレン基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基としてはフェニレン基、インデニレン基、ナフチレン基等を挙げることができ、好ましくはフェニレン基を挙げることができる。置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基としてはピリジレン基、フラニレン基、チオフェニレン基、イミダゾレン基、チアゾレン基、ピリミジレン基、オキサゾレン基、イソオキサゾレン基、ベンゾフニレン基、ベンズイミダゾレン基、キノリレン基、インドレン基、ベンゾチアゾレン基等を挙げることができ、好ましくはピリジレン基、フラニレン基、チオフェニレン基を挙げることができる。
【００１１】
また、ここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基が挙げらる。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基等である。
【００１２】
Ｅとしては、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基を挙げることができ、好ましくはＧＯＯＲ３またはテトラゾール基を挙げることができる。ここにおけるＲ３としては水素原子、または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｔ−ブチル基を挙げることができ、特に好ましくは水素原子を挙げることができる。
【００１３】
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つあるいは複数個含んでもよい。ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。具体的には、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−等が挙げられ、好ましいものとしては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を挙げることができる。
【００１４】
ｍは、０〜２の整数を表し、好ましくは０または２を挙げることができる。
【００１５】
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐上のアルキレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖および環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。好ましいものとしては置換された炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、（ｎ，ｉ，ｎｅ，ｔ−）ペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基としてはインデニル基が挙げられ、置換の炭素数１０〜１１のアリール基としてはナフチル基が挙げられる。置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基としては、ピリジル基、フラニル基、チオフェニル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピリミジン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ベンゾフラン基、ベンズイミダゾール基、キノリン基、イソキノリン基、キノキサリン基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、インドール基、Ｎ−メチルインドール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイソオキサゾール基等を挙げることができ、好ましくはベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドール基を挙げることができる。
【００１６】
また、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基の場合は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表し、好ましくは置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基としてはフェニル基、インデニル基、ナフチル基等を挙げることができ、好ましくはフェニル基またはナフチル基を挙げることができる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基としては前記と同じ物が挙げられる。またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基が挙げられる。これらは環またはアルキル基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、アニリド基等である。
【００１７】
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表し、好ましくはＣＨを挙げることができる。
【００１８】
式（１）の化合物としては、具体的には、表１から４０に記載されたものが好ましいものとして挙げられる。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号３７、５０、６３、６４、６５、８４、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１３０、１４３、１４７、１６８、１７４、２５６、２６４、２７２、３１１、３１９、３２０、３２１、３２４、３４９、３５２、３５４、３５５、３５８、３６４、３８０、３９２、３９５、３９８、４０１、４０２、４４４、４５５、４５９、４６０、５０６、８６３、８６６、８６９の化合物である。
なお、表１〜４０中のＡ１〜Ａ２１およびＪ１〜Ｊ８５は以下で表される基である。式中、ＥおよびＧは前記に同じである。
【００１９】
【化２】
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
【表７】
【００２９】
【表８】
【００３０】
【表９】
【００３１】
【表１０】
【００３２】
【表１１】
【００３３】
【表１２】
【００３４】
【表１３】
【００３５】
【表１４】
【００３６】
【表１５】
【００３７】
【表１６】
【００３８】
【表１７】
【００３９】
【表１８】
【００４０】
【表１９】
【００４１】
【表２０】
【００４２】
【表２１】
【００４３】
【表２２】
【００４４】
【表２３】
【００４５】
【表２４】
【００４６】
【表２５】
【００４７】
【表２６】
【００４８】
【表２７】
【００４９】
【表２８】
【００５０】
【表２９】
【００５１】
【表３０】
【００５２】
【表３１】
【００５３】
【表３２】
【００５４】
【表３３】
【００５５】
【表３４】
【００５６】
【表３５】
【００５７】
【表３６】
【００５８】
【表３７】
【００５９】
【表３８】
【００６０】
【表３９】
【００６１】
【表４０】
【００６２】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、ＥがＣＯＯＨ、ｍが０の場合、以下に示す合成法（Ａ）または（Ｂ）により製造することができる。
【００６３】
合成法（Ａ）
【化５】
［式中、Ｚはハロゲンを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００６４】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させ（ａ５）を得、さらにこれにハライド誘導体（ａ６）を反応させ（ａ７）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。
【００６５】
ニトロ基の還元は通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で、亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うことができる。
【００６６】
オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ２の反応は例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）１９９３年３６巻１１７５〜１１８７頁（ＥｔＯＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）記載の方法により行うことができる。
【００６７】
チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００６８】
チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００６９】
カルボキシ保護基Ｒ３の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
【００７０】
合成法（Ｂ）
【化６】
【００７１】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基をＬにより保護し（ｂ１）得る。これにハライド誘導体（ａ６）を反応させ（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させ（ａ７）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。また、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体（ａ６）またはアルデヒド誘導体（ｂ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）とアルデヒド誘導体（ｂ６）の反応は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの複合水素化合物やジボラン等の還元剤を用い、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下によって通常の還元アミノ化の方法により行なうことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行なうことができる。
【００７２】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてＥがＣＯＯＨ、ｍが０、Ｇがアミド結合である場合、以下に示す合成法（Ｃ）により製造することができる。
【００７３】
合成法（Ｃ）
【化７】
［式中、Ｑはメチレン基、フェニレン基等を示し、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＪおよびＸは前記に同じである。ただしここでＲ３は、メチル基、エチル基等の酸性においては不活性な保護基とする。］
【００７４】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ５）にｔｅｒｔ−ブチルエステルハライド誘導体（ｃ１）を反応させ化合物（ｃ２）を得、これを酸性条件下加水分解することにより（ｃ３）を得る。これにアミン誘導体（ｃ４）を縮合させ（ｃ５）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００７５】
縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般的な方法が用いられる。縮合剤としてはＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＢＯＰ、ＤＰＰＡ等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ等と組み合わせて用いる。反応はＴＨＦ、クロロホルム、ｔ−ブタノール等の適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で行われる。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行なうことができる。
【００７６】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてＥがＣＯＯＨ、ｍが０、Ｇがエーテル結合を有する場合においては、以下に示す合成法（Ｄ）により製造することができる。
【００７７】
合成法（Ｄ）
【化８】
［式中、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００７８】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ５）に、たとえばハライドアルコール誘導体（ｄ１）を反応させ、化合物（ｄ２）を得る。これにフェノール誘導体（ｄ３）を反応させ、エーテル体（ｄ４）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００７９】
エーテル化反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびＤＥＡＤ、ＴＭＡＤ等のアゾ化合物を用い、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で光延反応及びその類似反応により行われる。
【００８０】
その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行なうことができる。
【００８１】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、Ｅがテトラゾール、ｍが０である場合においては、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。
【００８２】
合成法（Ｅ）
【化９】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００８３】
ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。
【００８４】
アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジト化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときはアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行われる。
【００８５】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、ｍが１または２の場合は以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。
【００８６】
合成法（Ｆ）
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記に同じ。］
【００８７】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定が無く広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。
【００８８】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は必要に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換することができる。かかる塩としては、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属イオン；Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋等のアルカリ土類金属イオン；Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンが好ましい。
【００８９】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、ヒトキマーゼ活性を阻害する。具体的には、ＩＣ５０が１０００以下、好ましくは０．０１以上１０００未満、更に好ましくは０．０５以上５００未満である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【００９０】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
【００９１】
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。
【００９２】
ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。
【００９３】
非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。
【００９４】
経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。
【００９５】
直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセルなどを用いて坐剤とすることができる。
経鼻投与の場合には、液状または粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【００９６】
点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができ、また、非イオン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いることもできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。
点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。
【００９７】
また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。
これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。
【００９８】
また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
【００９９】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０．１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人である。
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
【０１００】
本発明の予防剤および／または治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
【実施例】
【０１０１】
本発明を以下に製造例、実施例及び試験例によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
【０１０２】
［参考例１］
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオールの製造
５，６−ジメチルオルトフェニレンジアミン４．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に二硫化炭素４０ｍｌ（０．６６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱還流下１８時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、減圧下８０℃にて６時間乾燥させ表題化合物を４．１ｇ得た。（収率 ７０％）
【０１０３】
［参考例２］
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルの製造
得られた５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール８９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８４μｌ（０．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル１３７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１．５時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を１４６ｍｇ得た。（収率 ９０％）化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝３２６．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２
【０１０４】
［参考例３］
参考例２と同様の方法により、下記化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
３−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝３４１．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．２
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）フラン−３−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３１６．０９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．２
３−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３３２．０７ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝２９８．０８ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．２
３−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝３１３．０９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．２
３−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３０４．０３実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）フラン−３−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝２８８．０６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．２
４−ベンズイミダール−２−イルチオブタン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝２６４．０９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．２
２−（（５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）−５−クロロ安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３９９．９６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）−５−クロロ安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３３２．０４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．２
４−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝２９２．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．４０
２−（（５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ））メチル）−安息香酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３６６．００ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０
２−（（５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
計算値Ｍ＝３６６．９９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．０
【０１０５】
［実施例１］
化合物Ｎｏ．１４３の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１１ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍｌを加えた。参考例２で得られた２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５０ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチルナフタレン６９μｌ（０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 ３２％）
【０１０６】
得られた２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を２４ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．１６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１０７】
［実施例２］
実施例１と同様の方法により、参考例２または３に示した化合物および種々のハライド誘導体を用いて、表４１〜表４５の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１０８】
【表４１】
【０１０９】
【表４２】
【０１１０】
【表４３】
【０１１１】
【表４４】
【０１１２】
【表４５】
【０１１３】
［実施例３］
化合物Ｎｏ．５４７の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール２３６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２７６μ１（１．９８ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモエチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル５３８ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステルを２８８ｍｇ得た。（収率 ５９％）
【０１１４】
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル３０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１７μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド１４μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステルを３８ｍｇ得た。（収率 定量的）
【０１１５】
２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて６時間室温で攪拌した。反応終了後、溶媒留去し減圧下、終夜乾燥し、表題化合物を３３ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１６．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．０
【０１１６】
［実施例４］
化合物Ｎｏ．５６１の製造
実施例３と同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．０９ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１１７】
［参考例４］
３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオールの製造
２−アミノ３−ニトロピリジン１６８０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム７５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチルナフタレン７４μｌ（０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、水を加えエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ナフチルメチル（３−ニトロ（２−ピリジル））アミンを９０３ｍｇ得た。（収率 ２７％）
【０１１８】
得られたナフチルメチル（３−ニトロ（２−ピリジル））アミン９００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ ９０．０ｍｇを添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて５０℃で８時間攪拌した後、セライト濾過しＰｄ−Ｃを取り除いた。得られた溶液を濃縮し（３−アミノ（２−ピリジル））ナフチルメチルアミンを８６０ｍｇ得た。（収率 ９９％）得られた（３−アミノ（２−ピリジル））ナフチルメチルアミン８６０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に二硫化炭素６．１ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱還流下１２時間攪拌した後、室温にて５時間静置した。析出した沈殿を濾取し、エタノール（５ｍｌ）にて３回洗浄した。減圧下８０℃にて５時間乾燥させ表題化合物を５５５ｍｇ得た。
（収率 ５６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝２９１．０８ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２．３
【０１１９】
［参考例５］
３−（（２，５ジメチルフェニル）メチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオールの製造
参考例４と同様の方法により、表題化合物を合成した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝２６９．１０ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．２
【０１２０】
［実施例５］
化合物Ｎｏ．２５６の製造
参考例２と同様の方法により、参考例４で得られた３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオール３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用いて２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ））ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを３０ｍｇ得た。（収率 ７０％）
得られた２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法により加水分解反応を行い、表題化合物を１８．３ｍｇ得た。（収率 ６６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２５．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１
【０１２１】
［実施例６］
実施例５と同様の方法により、参考例４および５で得られた化合物および種々のハライドエステル誘導体を用いて、表４６の化合物を、合成した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１２２】
【表４６】
【０１２３】
【表４７】
【０１２４】
【表４８】
【０１２５】
［実施例７］
化合物Ｎｏ．２６４の製造
４−メチル−２−ニトロアニリン９１３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸１．００ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮、乾燥させて、４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド１．３９６ｇを得た。（収率 ９４％）
【０１２６】
４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリリド１．３９６ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム９４０ｍｇ（６．８０ｍｍｏｌ）、１−クロロメチルナフタレン１．１５ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を室温下で順に加え、１００℃で加熱した。１時間４０分後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を加えて、１５分間そのまま還流した。１５分後、室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）を加えて４℃で一晩保存した。生じた結晶をろ別し、乾燥させて、（（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン１．５８７ｇを得た。（収率 ９６％）
【０１２７】
（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン１．００２１ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、さらに２．０５８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、油浴で還流した。１５分後、オイルバスから外し、亜鉛粉末８９７ｍｇ（１３．７２ｍｍｏｌ）を分割投入した。その後再び油浴にて２時間還流した。２時間後、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、飽和食塩水（２５ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾燥させ、褐色オイル状の（（１−ナフチル）メチル）（２−アミノ−４−メチル−フェニル）アミン９４３．１ｍｇを得た。
【０１２８】
引き続き、（（１−ナフチル）メチル）（２−アミノ−４−メチル−フェニル）アミン９４３．１ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍｌ）に溶かし、二硫化炭素７ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加えて、還流した。１０時間後、室温に戻し、減圧濃縮し、残渣にエタノール（２ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌、さらに氷冷下で３０分攪拌した。生じた結晶をろ別、乾燥して、１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−チオールを４５９．１ｍｇ得た。（収率 ４４％ ２ｓｔｅｐｓ）
【０１２９】
１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−チオール４３１．１ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン０．２９６ｍｌ（２．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル３９０．１ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱した。５時間５０分後、さらにトリエチルアミン０．２９６ｍｌ（２．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル３２５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間１０分加熱した。この後、減圧濃縮し、酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かし、水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣から酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させて４１０ｍｇ、また母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、結晶と同じ画分を回収し８７ｍｇ、合計４９７ｍｇの２−（（１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 ７８％）
【０１３０】
２−（（１−（（１−ナフチル）メチル）−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４９７ｍｇ（１．０９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かして４規定水酸化リチウム水溶液（６．８６ｍｌ）を加えた。更にメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌した後、飽和クエン酸水溶液を（１０ｍｌ）加えて反応を停止、減圧濃縮して溶媒量を１／３程度まで減らし、酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かして、水（２０ｍｌ）で５回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（１０ｍｌ）を加えて溶解させ、再度濃縮、生じた結晶をろ別、乾燥させ、表題化合物を４３９．１ｍｇ得た。（収率 ９１％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３８．１４ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．３
【０１３１】
［実施例８］
化合物Ｎｏ．２７２の製造
実施例７と同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１４ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．３
【０１３２】
［実施例９］
化合物Ｎｏ．６５の製造
２−ニトロアニリン８２９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と１−メチルインドールカルボキサルデヒド１２４２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５０８７ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−ニトロフェニル）アミンを２６４ｍｇ得た。（収率 １８％）
【０１３３】
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン２６４ｍｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇ（１０％Ｐｄ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ−Ｃをろ別し溶媒を留去し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミンを２１２ｍｇ得た。（収率９０％）
【０１３４】
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン２１２ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、二硫化炭素１ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し：１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオールを９６ｍｇ得た。（収率 ３９％）
【０１３５】
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた。１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオール５０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル５９ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５４ｍｇを得た。（収率 ７４％） ２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５４ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を４８ｍｇ得た。（収率 ９２％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２７．１４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．２
【０１３６】
［実施例１０］
実施例９と同様の方法により、種々のハライドエステル誘導体を用いて、前記表４７の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１３７】
［実施例１１］
化合物Ｎｏ．５１の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１０４ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１６ｍｌを加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル４２８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモエチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル４６６ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４９５ｍｇを得た。（収率 ７１％）
【０１３８】
２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２４８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液１．２８ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）メチル）安息香酸を２２０ｍｇ得た。（収率 定量的）
【０１３９】
２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）メチル）安息香酸１８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、順にＨＯＢＴ６８ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）、アニリン４６μｌ（０．５０４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１．２ｍｌ）とＥＤＣＩ９７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを８６ｍｇ得た。（収率 ４０％）
【０１４０】
得られた２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル８６ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。６０度でおよそ２時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を８３ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４９３．１５ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２
【０１４１】
［実施例１２］
実施例１１と同様の方法により、種々の安息香酸エステル誘導体を用いて、前記表４８に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４２】
［実施例１３］
化合物Ｎｏ．６１９の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル１５００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル１４６３ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。水を加えエーテルで抽出した。エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステルを１２９８ｍｇを得た。（収率 ６３％）
【０１４３】
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステル１２９０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸を７１５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
【０１４４】
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、アニリン１１．２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを２７．５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
【０１４５】
得られた２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解を行い表題化合物を６．９ｍｇ得た。
（収率 ３６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１７．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．０
【０１４６】
［実施例１４］
実施例１３と同様の方法により、種々のアニリン誘導体を用いて、表４９に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４７】
【表４９】
【０１４８】
【表５０】
【０１４９】
【表５１】
【０１５０】
【表５２】
【０１５１】
［参考例６］
２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルチオ））メチル）安息香酸メチルエステルの製造
参考例２で得られた２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム２０７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール１５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、８０度で加熱しながら１２時間攪拌した。反応終了後、エーテルで抽出し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し表題化合物を２４８ｍｇ得た。（収率 ６７％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝３７０．１４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２
【０１５２】
［実施例１５］
化合物Ｎｏ．７３６の製造
参考例６で得られた２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（３ｍｌ）溶液に、Ｐｐｈ３６２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ１０．６ｍｌ（４０％ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。１０分後、フェノール１１．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（５，６−ジメチル−１−（２−フェノキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを４４ｍｇ得た。（収率 ８１％）
得られた２−（（５，６−ジメチル−１−（２−フェノキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３５ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法にて加水分解反応を行い、表題化合物３１ｍｇを得た。（収率 ９４％）化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３２．１５ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２
【０１５３】
［実施例１６］
実施例１５と同様の方法により、種々のフェノール誘導体を用いて、前記表５０に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５４】
［実施例１７］
化合物Ｎｏ．８２５の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．６８のエステル体３３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に氷冷下にて５０〜６０％ｍ−クロロ過安息香酸２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷冷下にて２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さを薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル）メチル）安息香酸メチルエステルを７．１ｍｇ（収率 ２１％）得た。
これを実施例１と同様に加水分解して、標題化合物を５．２ｍｇ得た。（収率 ７６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４４０．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．３
【０１５５】
［実施例１８］
化合物Ｎｏ．８６９の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．３７のエステル体３９ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下にて５０〜６０％ｍ−クロロ過安息香酸６４ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステルを３７ｍｇ得た。（収率８７％）
２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステル６４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解して、標題化合物を５３ｍｇ得た。（収率 ８７％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３４．１３ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２
【０１５６】
［実施例１９］
実施例１８と同様の方法により、実施例２で得られた化合物のエステル体を用い、前記表５１の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５７】
［実施例２０］
化合物Ｎｏ．９５２の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール７１３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８３６μｌ（６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルベンゾニトリル１１７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリルを１１５９ｍｇ得た。（収率 ９９％）
【０１５８】
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１７８ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加えた。２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル７１９ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロベンジルクロリド５４３μｌ（４．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル３７０ｍｇを得た。（収率 ３７％）
【０１５９】
２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル１６５ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、Ｍｅ３ＳｎＮ３ １２４ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、一晩還流した。反応終了後、溶媒留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）により精製し、表題化合物を７５ｍｇ得た。（収率 ４１％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２
【０１６０】
［実施例２１］
実施例２０と同様の方法により、前記表５２に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１６１】
［実施例２２］
組換えヒトマストセルキマーゼの調製
組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞（Ｔｎ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従い活性化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。
【０１６２】
［実施例２３］
組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定
実施例２２で得られた１〜５ ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μＬのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ８．０）に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μＬを加えた後、基質として０．５ｍＭスクシニルアラニルーヒスチジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリド（バッケム社）を含む５０μＬのバッファーＡを加え室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。
【０１６３】
その結果、化合物Ｎｏ．６３、６４、６５、１４３、１７４、２５６、２６４、２７２、３１１、３５４、３１９、３４９、３５８、３９５、４０１、４０２、にＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ未満、化合物Ｎｏ．３７、５０、８４、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１３０、１４７、１６８、２５６、３２０、３２１、３２４、３５２、３５５、３６４、３８０、３９２、３９８、４４４、４５５、４５９、４６０、５０６、８６３、８６６、８６９にＩＣ５０＝１０ｎＭ以上１００ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
【０１６４】
以上のように本発明のベンズイミダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼが関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。
【０１６５】
［実施例２４］
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物（Ｎｏ．３７） ５０ｍｇ
乳糖 ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【０１６６】
本発明化合物（実施例２の化合物）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０ｎｍメッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５ｎｍメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、該チオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤として、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、同時にまたはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、単結合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
Ｅは、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基（Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
ｍは、０〜２の整数を表す。；
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素あるいは窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが単結合、またはｍが１もしくは２の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２】
上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基である請求の範囲第１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項３】
上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基である請求の範囲第１項または第２項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項４】
上記式（１）において、ｍが１である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項５】
上記式（１）において、ｍが２である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項６】
上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐上のアルキレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換された炭素数１０〜１１のアリール基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項７】
上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項８】
上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−である請求の範囲第１項〜第７項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項９】
上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基である請求の範囲第１項〜第８項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１０】
上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基である請求の範囲第１項〜第９項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１１】
上記式（１）において、ＸがＣＨである請求の範囲第１項〜第１０項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１２】
ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第１１項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１３】
少なくとも請求の範囲第１項〜第１２項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１４】
該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である請求の範囲第１３項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である請求の範囲第１４記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、同時にまたはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１及びＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、単結合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
Ｅは、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基（Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
ｍは、０〜２の整数を表す。；
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素あるいは窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。
Ｊは、ｍが０かつＡが単結合、またはｍが１もしくは２の場合、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つまたは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項２】
上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基である請求の範囲第１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項３】
上記式（１）において、Ａが、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基である請求の範囲第１項または第２項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項４】
上記式（１）において、ｍが１である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項５】
上記式（１）において、ｍが２である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項６】
上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐上のアルキレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換された炭素数１０〜１１のアリール基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項７】
上記式（１）において、ｍが０、Ａが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基、かつＪが置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基である請求の範囲第１項、第２項および第３項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項８】
上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−である請求の範囲第１項〜第７項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項９】
上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基である請求の範囲第１項〜第８項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１０】
上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基である請求の範囲第１項〜第９項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１１】
上記式（１）において、ＸがＣＨである請求の範囲第１項〜第１０項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１２】
ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第１１項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【請求項１３】
少なくとも請求の範囲第１項〜第１２項いずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１４】
該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である請求の範囲第１３項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である請求の範囲第１４記載の予防剤および／または治療剤。
【公開番号】特開２００７−１１９４７８（Ｐ２００７−１１９４７８Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３１２９７７（Ｐ２００６−３１２９７７）
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【分割の表示】特願２０００−５６０１０４（Ｐ２０００−５６０１０４）の分割
【原出願日】平成１１年７月１４日（１９９９．７．１４）
【出願人】（０００００３００１）帝人株式会社 (1,209)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【分割の表示】特願２０００−５６０１０４（Ｐ２０００−５６０１０４）の分割
【原出願日】平成１１年７月１４日（１９９９．７．１４）
【出願人】（０００００３００１）帝人株式会社 (1,209)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]