チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体およびそれらの治療適用
本発明は、式（I）［式中、Ｍは、［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、または置換されてもよいＡｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または、式（II）などのα，β−環状アミノ酸基、または式（III）などのβ，γ−環状アミノ酸基であり、ここで、・Ｒ１は、ＨまたはＲであり、Ｒはヒドロキシまたはカルボキシ保護基、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ａｒ（アリールまたはヘテロアリールである）であり・Ｚは、Ｈ、またはアミノ保護基Ｒ’、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはＡｒに関して定義されたように置換されたベンジルであり、・Ｅは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、アリール；（ＣＨ２）ｎ１−アルキルなどの疎水性基；ベンジル基などの（ＣＨ２）ｎ１−アリール（またはヘテロアリール）；またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基；または−（ＣＨ２）ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−Ａｒ）２；クロマニル基、特に４−メチルクロマニル；インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルであるか、またはＭは、ＯＭ’であり、ここで、Ｍ’はＭについて上で定義したの同じであり；Ｒ２は、以下の群より選択され：Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７，Ｒ８）−、（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−、Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−、Ｃ［（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−、Ｄ−ＣＨ２−、（Ｒ１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１９）−、Ｄ−（Ｍ１）ｎ６−ＣＯ−、Ｄ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−Ｏ−、Ｄ−Ｏ−、式（IV）、ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２もしくは（ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ２）−ＣＨ２−であり、− Ｄ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ２Ｒ、ＮＯ２、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ２）ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒで
あり、ここで、Ｒは上記定義のとおりであり、Ａｒは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；− Ｒ３ないしＲ１９は、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ただし、ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、式（V）、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルであり；− Ｒ１１またはＲ１２の一方は、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＲ、ＰＯ３Ｈ２であり、他方はＲ９およびＲ１０について定義したと同様であり；− Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の一つは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりであり；− Ｒ１８およびＲ１９の一方は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他方は上記定義のとおりであり；− Ｍ１はアルキレンまたはアリーレン基であり；− ｎ１＝１、２または３；− ｎ２＝１、２または３；− ｎ３＝０、１、２または３；および− ｎ４＝１、２または３；− ｎ５＝１、２または３；− ｎ６＝０または１；− ｕ１およびｕ２（同一または異なって）＝０、１または２；Ａｒ、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で１つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ただし、ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、式(V)、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルを含む群より選択され、Ｒは上記の定義と同様である］を有するチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に関する
あり、ここで、Ｒは上記定義のとおりであり、Ａｒは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；− Ｒ３ないしＲ１９は、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ただし、ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、式（V）、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルであり；− Ｒ１１またはＲ１２の一方は、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＲ、ＰＯ３Ｈ２であり、他方はＲ９およびＲ１０について定義したと同様であり；− Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の一つは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりであり；− Ｒ１８およびＲ１９の一方は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他方は上記定義のとおりであり；− Ｍ１はアルキレンまたはアリーレン基であり；− ｎ１＝１、２または３；− ｎ２＝１、２または３；− ｎ３＝０、１、２または３；および− ｎ４＝１、２または３；− ｎ５＝１、２または３；− ｎ６＝０または１；− ｕ１およびｕ２（同一または異なって）＝０、１または２；Ａｒ、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で１つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ただし、ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、式(V)、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルを含む群より選択され、Ｒは上記の定義と同様である］を有するチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に関する
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptors：ｍＧｌｕＲ）に対してアゴニストまたはアンタゴニスト作用、取分け、第III群、サブタイプ４の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ４Ｒ）に対してアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有するチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体、およびそれらの治療適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｍＧｌｕＲ類は、それらが多様な脳障害、例えば、痙攣、疼痛、薬物依存性、不安障害、および数種の神経変性疾患などを治療するための適当な標的であると信じられるため、医薬品化学において特に興味が持たれている。
【０００３】
ｍＧｌｕＲ類の８種の既知のサブタイプは３群に分類される。第III群はサブタイプ４および６〜８を含む。シナプス前部に主に位置しており、それらが自己受容体として作用する場合、第III群ｍＧｌｕＲはＧ１／１０タンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ活性を低下させ、Ｌ−ＡＰ４によって特異的に活性化される。この群の中でも、ｍＧｌｕ４Ｒはパーキンソン病に対する可能性の高い新しい標的であると考えられるが、特異性の高いアゴニストのないことが、標的としての有効性確認の研究を著しく損なっている。さらに、グルタメートの構造周辺には多くの化学的バリエーションがあるにもかかわらず、Ｌ−ＡＰ４は未だに最も強いｍＧｌｕ４ＲアゴニストであるがそのＥＣ５０が０．３２μＭに過ぎず、またそのα−メチル類似体は競合的アンタゴニストであるが、そのＩＣ５０は１００μｍである。より高い効能と特異性を有する新しい化学型を見出すべきである。
【０００４】
当該分野における本発明者らの研究により、本発明者らは、数多くのｍＧｌｕ４Ｒに対する有用なアゴニストまたはアンタゴニスト、およびそのα−置換誘導体に相当する有用なアンタゴニストを得ることを可能とするチオホスフィン（チオホスホン）酸の合成法を開発するに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、新規のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体、特に、第III群ｍＧｌｕＲに対してアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有する該誘導体を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、多様な置換基を有する生物学的に活性なチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の新規合成法を提供することにある。
【０００７】
さらに別の目的によると、本発明はこのように得られるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体のｍＧｌｕ４Ｒアゴニストまたはアンタゴニスト作用を利用し、脳障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は、以下の式（Ｉ）のジアステレオマーまたはエナンチオマーである：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ｍは、［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ，（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、または置換されてもよいＡｒ−ＣＥ，（ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または
【００１１】
【化２】
【００１２】
などのα，β−環状アミノ酸基、または
【００１３】
【化３】
【００１４】
などのβ，γ−環状アミノ酸基である；
・Ｒ１は、ＨまたはＲであり、ＲはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキル，Ａｒ（アリールまたはヘテロアリールである）などのカルボキシ保護基である；
・Ｚは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはＡｒに関して定義されるように置換されたベンジルなどのアミノ保護基Ｒ’である；
・Ｅは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、アリール；（ＣＨ２）ｎ１−アルキルなどの疎水性基；ベンジル基などの（ＣＨ２）ｎ１−アリール（またはヘテロアリール）；またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基；または−（ＣＨ２）ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−Ａｒ）２；クロマニル基、特に４−メチルクロマニル；インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルである；
または
Ｍは、Ｏ−Ｍ’（式中、Ｍ’はＭについて上で定義したのと同じである）；
Ｒ２は、以下の群より選択される：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７，Ｒ８）−
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−
Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−
Ｃ［（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−
Ｄ−ＣＨ２−
（Ｒ１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１９）−
Ｄ−（Ｍ１）ｎ６−ＣＯ−
Ｄ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−Ｏ−
Ｄ−Ｏ−
【００１５】
【化４】
【００１６】
ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２もしくは（ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ２）−ＣＨ２−、
ここで、
− Ｄ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ２Ｒ、ＮＯ２、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ２）ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒであり、Ｒは上記定義のとおりであり、Ａｒは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基である；
− Ｒ３〜Ｒ１９は、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【００１７】
【化５】
【００１８】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルである；
− Ｒ１１またはＲ１２の一方は、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＲ、ＰＯ３Ｈ２であり、他方はＲ９およびＲ１０について定義したと同様である；
− Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の一つは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりである；
− Ｒ１８およびＲ１９の一方は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他方は上記定義のとおりである；
− Ｍ１はアルキレンまたはアリーレン基である；
− ｎ１＝１、２または３；
− ｎ２＝１、２または３；
− ｎ３＝０、１、２または３；および
− ｎ４＝１、２または３；
− ｎ５＝１、２または３；
− ｎ６＝０または１；
− ｕ１およびｕ２（同一または異なって）＝０、１または２；
Ａｒ、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で１つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【００１９】
【化６】
【００２０】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルからなる群より選択され；；Ｒは上記の定義と同様である］。
【００２１】
本発明の上記定義のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体において、Ｄは、好ましくは、Ａｒ（置換されてもよい）、Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２（Ａｒは置換されてもよい）、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはシクロアルキル；アルキル−（ＣＨ２）ｎ２、またはＣＯＯＨである。好ましくは、Ａｒはフェニル基（置換されてもよい）またはカルボキシアルキル基（置換されてもよい）である。あるいは、Ａｒはヘテロ環基（置換されてもよい）である。有利な基は、基はチオフェニルまたはフラニル基（置換されてもよい）である。
【００２２】
第一の好適なファミリーは式（II）で示されるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００２３】
【化７】
【００２４】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００２５】
このファミリーの特に好適な誘導体において、ＤはＡｒまたは置換Ａｒであり、取分け、１〜５個の置換基により置換されてもよいフェニル基である。該置換基はオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位置にある。好適な置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ２−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｂ（ＯＨ）２アルキルアミノ、蛍光基（ダンシル）、３，５’−ジニトロベンゾイル、
【００２６】
【化８】
【００２７】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＮＨ，Ｒ）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＦ３、ヘテロ環、Ａｒに関して上に定義されたような置換ヘテロアリールを含む。
【００２８】
有利には、Ｒ６および／またはＲ７および／またはＲ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２である。
【００２９】
第二の好適なファミリーは、下記式（III）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００３０】
【化９】
【００３１】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００３２】
好適な誘導体において、Ｒ１１またはＲ１２の一つはＣＯＯＨである。
【００３３】
有利には、Ｒ１１またはＲ１２および／またはＲ９および／またはＲ１０の他の一つはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３である。
【００３４】
第三の好適なファミリーは式（IV）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００３５】
【化１０】
【００３６】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００３７】
好適な誘導体において、Ｄは式（II）に関して上に定義したと同様である。
【００３８】
第四の好適なファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（V）を有する：
【００３９】
【化１１】
【００４０】
［式中、該置換基は上記定義のとおりであり、Ｒ１３またはＲ１４の一つはＯＨを表わす］。
【００４１】
好適な誘導体において、Ｄは式（II）に関して上に定義したと同様である。
【００４２】
ＯＨを表わすものではない置換基Ｒ１３またはＲ１４は、有利には、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２である。
【００４３】
第五の好適なファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（VI）を有する：
【００４４】
【化１２】
【００４５】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００４６】
好適な誘導体では、第一群の鎖においてＲ１５、Ｒ１６またはＲ１７の１つまたは２つはＣＯＯＨであり、他方（単数または複数）は有利には、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３である。
【００４７】
第六のファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（VII）を有する：
【００４８】
【化１３】
【００４９】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００５０】
好適な誘導体において、Ｄは式（II）に関して上に定義したと同様である。
【００５１】
第七のファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（VIII）を有する：
【００５２】
【化１４】
【００５３】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００５４】
好適な誘導体において、Ｒ１８はＣＯＯＨである。
【００５５】
有利には、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨである。
【００５６】
第八のファミリーは、式（LIX）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００５７】
【化１５】
【００５８】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００５９】
好適な誘導体において、ｎ６＝０であるか、またはｎ６＝１であり、また、Ｍ１は上記定義同様のアルキレンまたはアリーレン基である。
【００６０】
本発明の好適な実施態様において、Ｍは上記定義の次亜リン酸誘導体中の［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ３および／またはＲ４はＨであり、ｎ１＝１または２、より好ましくは２である。
【００６２】
別の好適な実施態様において、ＭはＡｒ基または置換アリーレン基、特に、Ｃ６Ｈ４基または置換Ｃ６Ｈ４基であり、該置換基は式（I）に関して上に定義したとおりである。
【００６３】
さらに別の実施態様において、Ｍは環状アミノ酸基を含み、特に、Ｍは
【００６４】
【化１６】
【００６５】
などのα，β−環状アミノ酸基であるか、または
【００６６】
【化１７】
【００６７】
などのβ，γ−環状アミノ酸基である。
【００６８】
取分け、本発明は、ＥがＨを示す上記の誘導体に関し、該誘導体は、第III群ｍＧｌｕＲアゴニストであり、より特定的には、対象として興味深いｍＧｌｕ４Ｒアゴニストである。
【００６９】
本発明はまた特に、ＥがＨとは異なり、より具体的には、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル基などの疎水性基、または上記定義の（ＣＨ２）ｎ１−アリール基、特に、ベンジル基、またはメチルキサンチル基もしくはアルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチルである上記の誘導体に関する。
【００７０】
有利には、かかる誘導体は有用なｍＧｌｕＲアンタゴニストであり、特に、ｍＧｌｕ４アンタゴニストである。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の示されるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の調製法に関する：
【００７２】
【化１８】
【００７３】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００７４】
方法（Ａ）によると、当該方法は、
ａ１）式（IX）：
【００７５】
【化１９】
【００７６】
［式中、該置換基およびｎ１は上記定義のとおりである］
の誘導体を、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、またはＮ，Ｏ−（ビストリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（ＥｔはＣ２Ｈ５基を表わす）のいずれかにより処理する工程と、
ａ２）この反応生成物に、それぞれ以下を有する誘導体の１種を加える工程と、
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【００７７】
【化２０】
【００７８】
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）；
ａ３）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓ部分に置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスフィン（ホスホン）酸を保護した後にローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
ａ４）２工程の加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護することからなる加水分解を行う工程と、
ａ５）反応生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程と、
ａ６）ジアステレマーまたはエナンチオマー体を回収する工程と、
ａ７）所望により、ジアステレオマー（得られる場合）をエナンチオマーに分離する工程；
を含む。
【００７９】
方法（Ｂ）によると、当該方法は、
ｂ１）式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
［式中、Ｒ”はＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体を、式（Ｘ）：
Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体、または式（XI）：
（Ｒ１１、Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
［式中、Ｒ９またはＲ１０の１つはＣＯＯａｌｋであり、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体のいずれかにより処理する工程と、
ｂ２）該縮合生成物を、式（XIX）：
Ｂｒ−［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）ｎ１−Ｂｒ （XIX）
のジブロモ誘導体と、還流条件下に処理し、ＨＣ（Ｏａｌｋ）３（式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである）を加える工程と、
ｂ３）該縮合生成物を、式（XX）：
ＮＨ（Ｚ）−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ）２ （XX）
の誘導体と、Ｋ２ＣＯ３、ＢｕＯ４ＮＢｒの存在下、還流条件下に処理する工程と、
ｂ４）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスフィン（ホスホン）酸を保護した後に、ローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
ｂ５）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護することを含む加水分解を行う工程と、
ｂ６）縮合生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程と、
ｂ７）ジアステレオマーまたはエナンチオマー体を回収する工程と、
ｂ８）所望により、ジアステレオマー（存在する場合）をエナンチオマーに分離する工程と
を含む。
【００８０】
別法として、工程ｂ１）で得られる反応生成物は、工程ｂ２ｉ）に従って、式（XXI）：
［（Ｒ３，Ｒ４）Ｃ］ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （XXI）
の誘導体と反応させられる。
【００８１】
工程ｂ３ｉ）において、反応生成物を酸性条件下に処理して、最終の所望の生成物とする。
【００８２】
方法（Ｃ）によると、当該方法は、
ｃ１）工程ａ１）に定義したように、式（XXII）：
【００８３】
【化２１】
【００８４】
［式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、好ましくは置換されてもよいＣ６Ｈ４基であり；ＴはＣ１−Ｃ３アルキル基を表わす］
の誘導体を反応させる工程と、
ｃ２）式（Ｘ）ないし（XVII）の誘導体の１種を用いて反応工程ａ２）を行う工程と、
ｃ３）反応生成物をＮＢＳ、ＡＩＢＮで処理して、Ｔ’−Ｂｒ（Ｔ’＝ＣＨ２）によって置換されたＡｒをもつブロモ誘導体とする工程と、
ｃ４）このように得られたブロモ誘導体を有機溶媒中、（ＣＨ）６Ｎ４と反応させ、次いでＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏと反応させて、−Ｃ＝Ｏによって置換されたＡｒを有するセトン誘導体を得る工程と、
ｃ５）該セトン誘導体をＫＣＮ、ＮＨ４ＣｌおよびＮＨ４ＯＨで処理し、−Ｃ（ＣＮ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有するアミノシアノ誘導体を得る工程；
ｃ６）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスフィン（ホスホン）酸を保護した後に、ローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
ｃ７）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護することを含む加水分解を行う工程と
ｃ８）酸性条件下に処理して、−Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有する誘導体を得る工程と、
ｃ９）触媒で処理して、最終所望の生成物を得ること；
を含む。
【００８５】
方法（Ｄ）は式（Ｉｙ）：
【００８６】
【化２２】
【００８７】
［式中、ＱはＤ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−またはＤ−である］
のチオホスホネートの調製のために使用され：
ｄ１）式（IX）の誘導体をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）および硫黄粉末と処理する工程と
ｄ２）１Ｎ−ＨＣｌにより加水分解して、チオホスホネート（Ｉｘ）を得る工程と、
ｄ３）ＤＭＦ中、チオホスホネート（Ｉｘ）をＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、アルコールＱＯＨと反応させるか、またはチオホスホネート（Ｉｘ）をＳＯＣｌ２と０℃で反応させ、次いで１当量のアルコールＱＯＨと反応させる工程と、
ｄ４）該反応生成物を酸性条件下、または触媒と、またはＣ７として処理し、最終所望生成物（Ｉｙ）を得る工程と
を含む。
【００８８】
方法（Ｅ）は式（Ｉｚ）：
【００８９】
【化２３】
【００９０】
のチオホスホネートの調製のために使用され、
ｅ１）Ｚ−保護セリンメチルエステルＯ−ホスフェート（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−Ｏ−ホスフェート）または同族体（例えば、ホモセリン）を（Ｉｘ）としてｄ３）（ジエステル化）で、次いで、ａ３）およびａ４）に記載したように処理する工程と、
ｅ２）または次亜リン酸Ｈ３ＰＯ２をｂ１）のように処理し、次いで、その縮合生成物をｄ１）のように反応させ、Ｍ’＝Ｈの（Ｉｚ）を得ること；次いで、これをＺ−保護セリンメチルエステル（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−ＯＨ）または同族体とｄ３）およびｄ４）のように反応させる工程と
を含む。
【００９１】
方法（Ａ）では、好適な実施態様に従って、式（Ｘ）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体を式（IX）の誘導体とともに使用することにより、工程ａ２）において、式（XXIII）：
【００９２】
【化２４】
【００９３】
の中間誘導体が得られ、次いで、工程ａ５）において式（XXIV）：
【００９４】
【化２５】
【００９５】
の最終生成物が得られる。
【００９６】
式（XI）または式（XII）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
または
【００９７】
【化２６】
【００９８】
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXV）：
【００９９】
【化２７】
【０１００】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXVI）：
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
の最終生成物が得られる。
【０１０３】
式（XIII）：
Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ） （XIII）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXVII）：
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXVIII）：
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
の最終生成物が得られる。
【０１０８】
式（XIV）：
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３− Ｂｒ （XIV）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXIX）：
【０１０９】
【化３１】
【０１１０】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXX）：
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】
の最終生成物が得られる。
【０１１３】
式（XV）：
［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ （XV）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXXI）：
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXXII）：
【０１１６】
【化３４】
【０１１７】
の最終生成物が得られる。
【０１１８】
式（XVI）：
Ｄ−Ｉ （XVI）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXXIII）：
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXXIV）：
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】
で示される最終生成物が得られる。
【０１２３】
式（XVII）：
（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９） （XVII）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXXV）：
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXXVI）：
【０１２６】
【化３８】
【０１２７】
の最終生成物が得られる。
【０１２８】
式（LIX）：
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】
［式中、Ｍ１はＭに関して上に定義したと同様であり、ｎ６＝０または１である］
の誘導体を使用することにより、酸化して、式（LXI）：
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
の生成物が得られる。
【０１３３】
方法（Ｂ）において、式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
の誘導体とともに、式（X）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （X）
の誘導体を使用することにより、工程ｂ１）において、式（XXXVII）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）−Ｐ（ＯＳｉＲ”）２ （XXXVII）
の中間誘導体が得られ、工程ｂ２）において、式（XXXVIII）：
【０１３４】
【化４１】
【０１３５】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ５）において、式（XXXIX）：
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ６）において、式（XXXX）：
【０１３８】
【化４３】
【０１３９】
の最終生成物が得られる。
【０１４０】
式（XVIII）の誘導体とともに、式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
の誘導体を使用することにより、工程ｂ１）において、式（XXXXI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）２ （XXXXI）
の中間誘導体が得られ、工程ｂ２）において、式（XXXXII）：
【０１４１】
【化４４】
【０１４２】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ５）において、式（XXXXIII）：
【０１４３】
【化４５】
【０１４４】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ６）において、式（XXXXIV）：
【０１４５】
【化４６】
【０１４６】
の最終生成物が得られ；または別法として、
工程ｂ１）に従って得られる式（XXXXI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）２ （XXXXI）
の誘導体とともに、式（XXXXV）：
（Ｒ３，Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ） (XXXXV)
の誘導体を使用することにより、式（XXXXVI）：
【０１４７】
【化４７】
【０１４８】
［式中、ＯＨ−基は次いで保護され、Ｐ＝Ｏ部分はＰ＝Ｓ部分に置換される］
の中間誘導体が得られ、これを酸性条件下に処理することにより、式（XXXXVII）：
【０１４９】
【化４８】
【０１５０】
の最終生成物が得られる。
【０１５１】
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【０１５２】
【化４９】
【０１５３】
の誘導体を、
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【０１５４】
【化５０】
【０１５５】
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）
の誘導体と共に用いることにより、それぞれ式（XXXXVIII）ないし（LIV）を有する中間誘導体が得られる：
【０１５６】
【化５１】
【０１５７】
【化５２】
【０１５８】
方法（Ａ）において、式（IX）：
【０１５９】
【化５３】
【０１６０】
の誘導体は、有利には、式（LV）：
【０１６１】
【化５４】
【０１６２】
の次亜リン酸を、式（LVI）：
（Ｒ３，Ｒ４）ｎ１Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （LVI）
の誘導体と反応させることにより得られる。
【０１６３】
好ましくは、式（LVI）の誘導体は、Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅまたはその誘導体（Ｈとは異なるＥを有し、Ｅは上記定義のとおりである）であり、式（LVIａ）：
【０１６４】
【化５５】
【０１６５】
を有する。
【０１６６】
Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体は、有利には、文献（１）、（２）または（３）に従って、メチオニンまたはアルキルグルタメートから合成される。
【０１６７】
Ｈとは異なるＥを有するＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体は、α−アルキルメチオニンまたはアルファアルキルグルタメートから調製され得る（文献４参照）。アルファアミノ酸は、イミダゾリノンまたはオキサゾリジノンを用いて立体選択的にα−アルキル化され得る（文献５および６）。
【０１６８】
Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体を得るための他の方法を実施例９に示す。反応は有利には、ＡＩＢＮの存在下に、５０℃超〜１００℃、好ましくは約８０℃に加熱することにより行われる。
【０１６９】
方法（Ｂ）において、式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
の誘導体は、有利には、式（LVII）：
【０１７０】
【化５６】
【０１７１】
の次亜リン酸アンモニウム塩を、式（LVIII）：
（ａｌｋ３Ｓｉ）２−ＮＨ （LVIII）
のジシラザン誘導体と反応させることにより得られる。
【０１７２】
反応は、有利には、不活性ガスの下で、１００℃以上、特に、約１２０℃に加熱することにより、または次亜リン酸をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）と室温で反応させることにより行われる。
【０１７３】
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【０１７４】
【化５７】
【０１７５】
の誘導体は、有利には、Ｈ３ＰＯ２、Ａｒ−ＮＨ２、Ａｒ−Ｂｒおよび触媒Ｐｄ（０）Ｌｎ（Ｌｎ＝ｎ個のリガンド）の混合物を反応させることにより得られる。
【０１７６】
上記開示の製造法における中間体であるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は、本発明の範囲に包含される。
【０１７７】
上記のように、当該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は非常に興味深いｍＧｌｕＲアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有し、従って、脳障害を治療するための医薬組成物における活性主成分として特に有用である。
【０１７８】
それらは特に非常に価値のあるｍＧｌｕ４Ｒアゴニストまたはアンタゴニストである。
【０１７９】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）で示されるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の治療有効量を、薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１８０】
本発明はまた、脳障害を治療するための薬物を調製するための、式（Ｉ）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の使用に関する。
【０１８１】
本発明の医薬組成物および薬物は、経口または注射ルートによる投与に適した形態にある。
【０１８２】
経口ルートによる投与のために、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤が特に使用される。これらの組成物は、有利には、服用単位あたり１〜１００ｍｇ、好ましくは、２．５〜５０ｍｇの活性主成分を含む。
【０１８３】
他の投与形態は、静脈内、皮下または筋肉内ルート用の注射溶液含み、無菌または無菌化可能な溶液から製剤化される。それらはまた、懸濁剤または乳剤でもよい。
【０１８４】
これらの注射用形態は、例えば、服用単位あたり０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇの活性主成分を含む。
【０１８５】
本発明に従って調製される本発明の医薬組成物は、痙攣、疼痛、薬物依存性、不安障害および神経変性疾患などの治療に有用である。
【０１８６】
効能・効果を目的として、必要とする患者を治療するために用いられ得る用量は、例えば、１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２０〜５０ｍｇ／日の用量に相当し、１回以上の用量で投与される。
【０１８７】
販売に関する条件付け、取分け、ラベリングと使用説明書、および有利にはパッケージングは、意図する治療用途に応じて定式化されている。
【０１８８】
別の目的によると、本発明は脳障害の治療方法であって、必要とする患者に、上記定義のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の有効量を投与する工程を含む方法に関する。
【０１８９】
さらに別の目的によると、本発明は、薬物障害を治療するための薬物を調製するための、少なくとも１種の上記定義のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の使用に関する。
【０１９０】
本発明の他の特徴と利点は、図１〜１０を参照して、チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の合成を例証する以下の実施例に与えられることになる。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】図１は、Ｌ−ＡＰ４およびＬ−チオＡＰ４の解離定数を示す。
【図２】ｍＧｌｕ４Ｒ受容体に対するＬ−ＡＰ４と類似体の用量−応答曲線を示す。
【図３】Ｌ−ＡＰ４（１）とドッキングしたｍＧｌｕ７Ｒ（Ｘ線構造ＰＤＢコード：２ｅ４ｚ）およびｍＧｌｕ４Ｒ（同族モデル）のローブ１残基のＣα原子の重ね合わせ。
【図４】ＬＢＤにおいてドッキングしたＬ−ＡＰ４（１）。
【図５】ｍＧｌｕ１Ｒ ＬＢＤ（ＰＤＢコード：ｌｅｗｋ：Ａ）の閉鎖型に結合したグルタメートの結晶構造。
【図６】ｍＧｌｕ３Ｒ ＬＢＤ（ＰＤＢコード：２ｅ４ｕ）の閉鎖型に結合したグルタメートの結晶構造。
【図７】Ｌ−チオＡＰ４の１Ｈ ＮＭＲ質量スペクトル。
【図８】Ｌ−チオＡＰ４の１３Ｃ ＮＭＲ。
【図９】Ｌ−チオＡＰ４の３１Ｐ ＮＭＲ。
【図１０】Ｌ−チオＡＰ４の質量スペクトル。
【図１１】ラットｍＧｌｕＲアミノ末端ドメインの配列のアラインメント。
【発明を実施するための形態】
【０１９２】
（結果）
（化学）
ｍＧｌｕ４、６、７，８受容体のアゴニストとして試験されたＬ−ＡＰ４（２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）；Ｌ−チオＡＰ４（２−アミノ−４−チオホスホノ酪酸）により得られた結果を以下に示す。
【０１９３】
【化５８】
【０１９４】
グルタメートのγ−ホスフィン酸誘導体（５）は、合成スキームのすべてにおいてキーとなる中間体である。このものは水性次亜リン酸から、Ｎ−Ｚ保護ビニルグリシンメチルエステルへのラジカル付加により合成された（以下のスキーム１）。
【０１９５】
Ｈ−ホスフィン酸誘導体の合成は、Ｐ−Ｃ結合の形成が通常、亜リン酸III部分の不飽和系または活性化ハロゲン化物への付加から生じる多くの研究の対象であった。これらの反応は塩基−触媒もしくは金属−触媒条件またはラジカル条件下で起こる。次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）から出発する場合、この挑戦はモノ置換ホスフィン酸を得るために付加を１当量の置換基の制限することである。この問題は、ビス（トリメチルシリルオキシ）ホスホナイト（bis(trimethylsilyloxy)phosphonite：ＢＴＳＰ）を使用した場合に直面するが、この場合は、Ｈ−ホスフィン酸誘導体のみを生成させるために、大過剰のＢＴＳＰ（５当量）を必要とする。Froestl et al（文献１）によって、ＧＡＢＡホスフィン酸類似体の合成に、別のルートが示唆された。一時的な保護がモノアルキル化を保証したが、後に、収率が低く、再現性のないことが報告された。最適な反応はラジカル条件下で起こると思われる。Ｈ−アルキルホスホネートは、それらのラジカルが第二のアルキル化工程の間に形成され得ないために、問題なく得られる。
【０１９６】
本発明者らは、保護されたビニルグリシンへのＨ３ＰＯ２のラジカル縮合を開始させて保護されたＨ−ホスフィン酸誘導体（５）を生じさせるために、α，α’−アゾイソブチロニトリル（azoisobutyronitrile：ＡＩＢＮ）を使用することを選択した。
【０１９７】
ＢＴＳＰルートによる化合物（５）のＲ−エナンチオマーの合成が、Zeng et al（文献２）によって報告され、より最近になって、Ｅｔ３Ｂが次亜リン酸アンモニウムのＺ−Ｌ−α−ビニルＧｌｙＯＭｅへのラジカル付加を開始させるＳ−エナンチオマーの合成が記載された（文献３）。
【０１９８】
市販品として入手し得るＬ−ＡＰ４のコストが高額であることに鑑みて、（５）から出発する代替の効率的な合成ルートが開発された。保護されたホスフィン酸（５）のＰ−Ｈ結合の酸化は、化合物（５）を１当量のＤＭＳＯおよび触媒量のヨウ素と共に、６０℃で５時間にわたって加熱して（６）を生じさせることにより達成された（文献４）。官能基の脱保護は、６Ｎ−ＨＣｌの存在下に、（６）を５時間にわたって加熱することにより行われ、所望の生成物（１）を定量的収率で得た。反応を以下のスキーム１に要約する。
【０１９９】
【化５９】
【０２００】
保護されたＨ−ホスフィン酸誘導体（５）は、緩和な条件下、対応するチオホスホネートに酸化された。
【０２０１】
標的化合物（４）の合成を以下に示す。
【０２０２】
【化６０】
【０２０３】
化合物（５）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（bis(trimethylsilyl)acetamide：ＢＳＡ）でシリル化して、保護されたＢＴＳＰ中間体とした。硫黄粉末の存在下、この中間体を円滑に酸化して、保護されたチオホスホネート（７）とした。（７）を６Ｎ−ＨＣｌにより９０℃で３時間にわたり脱保護し、３５％の所望の生成物（４）および６５％の加水分解生成物（１）を得た（比率は３１Ｐ ＮＭＲにより測定）。従って、より緩和な脱保護が必要であった。（７）のカルボン酸メチルエステルの加水分解は、３当量のＬｉＯＨで行われ、良好な収率で（８）を得た。パラジウム／炭素存在下での（８）の加水素分解では、（４）とし得なかった。従って、本発明者らは、ベンジルオキシカルボニル基の緩和な酸性脱保護に方針転換した。（８）を４Ｎ ＨＣｌにより７５℃で３時間にわたり処理することで、主生成物として所望の生成物（４）と少量の（１）を得た（Ｐ ＮＭＲにより測定して、７：３の比）。化合物（４）は、陽イオン交換樹脂カラム上の水溶出により精製された。（４）の純度は、ケミカルシフトに大きな差がある（（４）については８６．７ｐｐｍ、（１）については３５．４ｐｐｍ）ため、Ｐ ＮＭＲにより簡便にチェックされた。この評価法は、ｐＨ７の水溶液中、−２０℃で数週間保存した後の（４）の安定性チェックに使用された。
【０２０４】
数種の第III群のｍＧｌｕＲアゴニスト（例えば、ＡＣＰＴ−Ｉ（アリールまたはヘテロアリールである）、ＤＣＰＧ（アリールまたはヘテロアリールである）、Ｌ−ＡＰ４）の効能がそれらのさらなる酸性機能に関係しているため、本発明者らはＬ−ＡＰ４（１）とＬ−チオＡＰ４（４）の薬理学活性の差が、異なるイオン化状態によるものであろうと予測した。それらを比較するために、これらアミノ酸のｐＫａ値を評価した。その結果を図１Ａおよび１Ｂにて説明する：Ａ）計算ｐＫａ値（ＳＰＡＲＣオンライン計算機を使用）（文献５、６）。イオン化可能な官能基１〜４は、ｐＫａ１、ｐＫａ２、ｐＫａ３およびｐＫａ４に対応する。Ｂ）実験ｐＫａ３値は、Ｌ−ＡＰ４（（１）、青）およびＬ−チオＡＰ４（（４）、赤）についてのｐＨの変動に対して、３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトをプロットすることにより決定された。提示されたｐＫａ３値は、GraphPad Prismプログラムを使用する非線形回帰分析により計算された。さらに、（１）および（４）の３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトはイオン化状態に影響を受け易く、従って、それらのｐＨ依存性から滴定曲線が入手され得る（文献７〜９）（図１Ｂ）。Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）は、α−カルボン酸、γ−ホスホネート／チオホネート（ｐＫａ１、ｐＫａ２、ｐＫａ３）およびα−アンモニウム（ｐＫａ４）基の酸性度に相当する４つのｐＫａ値によって特徴付けられる。ｐＫａ１およびｐＫａ２値は滴定曲線から判定するには接近し過ぎているが、ｐＫａ３およびｐＫａ４は容易に測定される。（１）のｐＫａ３およびｐＫａ４については、６．８８および９．９０の値が測定され、また（４）については５．５６および９．７０と測定された。特筆し得ることは、３つの第一の酸性官能基のイオン化によりリン原子の遮蔽（３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトの低下）が観察されるが、他方、該アミンが脱プロトン化を受け、その正電荷が除かれた場合は、脱遮蔽効果（３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトの増加）が起こることである。一旦、アミンが脱プロトン化された場合には、この効果が抑制され、３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトが増大する。電子密度がリン原子に結合したヘテロ原子上により局在化するからである。この効果は（４）でよりも、（１）でより顕著となる（図１Ｂ）。ｐＫａ１およびｐＫａ２は７よりかなり低いため、相当する官能基（α−カルボン酸およびホスホネート／チオホスホネート基の第一酸性度）は全体として生理学的ｐＨにて脱プロトン化される。ホスホネートの第二酸性度はそのｐＨで半分だけ脱プロトン化されるが、その理由は（１）のｐＫａ３が６．８８と測定されるからである。対照的に、同じ官能基は（４）において、そのｐＫａ３値が５．５６に低下するため、略完全に脱プロトン化される。結果として、（４）の末端基を担持する負電荷は、（１）に比較して有意に増加し、結合部位の塩基性残基とのより強力な相互作用を可能とする。
【０２０５】
（薬理学）
Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）の作用は、第III群ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕ８）について試験された。結果を下記表１に示す。
【０２０６】
【表１】
【０２０７】
これらの受容体は、前述のように、ＨＥＫ−２９３細胞において一時的に発現された。第III群ｍＧｌｕ受容体は自然にホスホリパーゼＣと結合するわけではなく、むしろアデニル酸シクラーゼを阻害するので、受容体は、キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットと同時トランスフェクトされた。キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットは、これらの受容体によって認識され、ホスホリパーゼＣ経路を有効に活性化する。従って、機能的アッセイは、受容体活性化から生じる総イノシトールホスフェート産生を測定することにあった（文献１０、１１）。
【０２０８】
Ｌ−ＡＰ４類似体は第III群ｍＧｌｕ受容体においてアゴニスト活性を示した。Ｌ−チオＡＰ４（４）は、すべてのサブタイプに対し、Ｌ−ＡＰ４（１）よりも約２倍以上活性であった（対応のあるステューデントのＴ検定：Ｐ＜０．０５）。Ｌ−ＡＰ４類似体は第III群ｍＧｌｕ受容体サブタイプの中で、選択性を示さなかった。
【０２０９】
第IおよびII群ｍＧｌｕ受容体に対する選択性をＬ−ＡＰ４類似体についてチェックした。１００μＭでは、これらの群に属する受容体に対し、アゴニスト活性もアンタゴニスト活性も検出されず、Ｌ−ＡＰ４が選択的第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストであることが示された。
【０２１０】
（分子分析）
第III群ｍＧｌｕ受容体に関わる（１）および（４）の選択性の分子的基本は、リガンド結合ドメイン（ligand binding domain：ＬＢＤ）の結晶構造（文献１３、１４）および相同性モデル（文献１５）の助けを借りて説明され得る。このドメインは２つのローブに包み込まれ、開放または閉鎖コンフォメーションを採っている。アゴニストはＬＢＤの開放形態のローブ１に結合し、次いで、受容体の活性化に必要であることが証明されている閉鎖形態に捕捉される。閉鎖コンフォメーションはアゴニストの両方のローブとの相互作用により安定化される。安定化が良好である程、アゴニストはより強力であることが推測される。
【０２１１】
本明細書において、本発明者らは、効力の等級順位のこのような解釈が、閉鎖形態のｍＧｌｕ受容体のＬＢＤに結合するグルタメート、Ｌ−ＡＰ４（１）、Ｌ−チオ−ＡＰ４（４）の比較に適用されることを証明する。
【０２１２】
３つのｍＧｌｕＲ群のそれぞれの間に高い受容体類似性があるために、各群（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ３およびｍＧｌｕ４）の１つのサブタイプを分子分析のために選択した（図１１のラットｍＧｌｕＲアミノ末端ドメインの配列アラインメントを参照）。従って、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ３ ＬＢＤに結合したグルタメートのＸ線構造を用い（プロテインデータバンクコード：ｌｅｗｋ：Ａおよび２ｅ４ｕ）、ｍＧｌｕ４ ＬＢＤに結合したＬ−ＡＰ４（１）の相同性モデルを用いた。ここで見出されたことは、結晶化付加物である２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid：ＭＥＳ）に結合したｍＧｌｕ７Ｒの結晶構造（ＰＤＢコード：２ｅ４ｚ）が、ｍＧｌｕ４ ＬＢＤの新しい相同性モデルを構築するのに都合がよくないということであった；その理由はそれがドメインの開放コンフォメーションを採り、分解能を制限するからである。実際問題として、アゴニストに接触すると思われる残基の一部の側鎖は解明されず（例えば、Ｅ４０５、Ｋ４０７、Ｑ２５８ないしＲ２６３）、ＭＥＳはｍＧｌｕ受容体のすべてに見出されるサインモチーフに結合しない。しかし、Ｌ−ＡＰ４（１）とドッキングしたｍＧｌｕ４の前者３Ｄモデルのローブ１の残基（Ｃα原子）は、最新のｍＧｌｕ７Ｒ構造のものに重なり合った。非常に良好な重ね合わせ（ｒｍｓｄ １．０５Å）がこのモデルの精度を証明している（図１１）。さらに、ローブ１とヒンジの結合部位残基の側鎖は、Ｘ線構造のものと比較して、相同性モデルによく適応している（図３）。
【０２１３】
Ｌ−ＡＰ４（１）周辺の結合残基に注目すると、５つの塩基性残基が末端ホスホネート基とイオン相互作用していることが分かる。それらはローブ１からのＫ７４、Ｒ７８およびＫ４０５並びにローブ２からのＲ２５８およびＫ３１７である（図４）。それらの内、これら塩基性残基の３つ（Ｒ７８、Ｋ４０５およびＲ２５８）は同時に酸性残基（Ｅ４０３、Ｄ３１２、Ｅ２８７、Ｄ２８８）に結合し、その結果、それらの正の電荷が中和される。残りの２つの塩基性残基（Ｋ７４およびＫ３１７）は、ホスホネート基の負の電荷により中和される。唯一の負の末端電荷を保持するグルタメートにより、静電気的安定化が弱まり、結果としてアゴニスト効力が低下する。Ｌ−ＡＰ４（１）についての同様の結合パターンが、ｍＧｌｕ４受容体に結合したＬ−チオＡＰ４（４）で見出される。さらに、チオホネート基の総電荷がＬ−ＡＰ４（１）ホスホネート基によるよりもより２に接近するため（上記参照）、ＬＢＤの両方のローブに対する（４）の静電的相互作用は、（１）に比べて増強される。Ｌ−チオＡＰ４（４）に結合したＬＢＤの閉鎖コンフォメーションの安定化増加は、ｍＧｌｕ４受容体結合部位でのそのより高い効力を説明し得る。ｍＧｌｕ８受容体での（４）の同様に高い効力についても同様の解釈を示唆し得る；その理由は、結合パターンがｍＧｌｕ４およびｍＧｌｕ８結合部位で同じであるからである。興味深いのは、（１）と（４）のｍＧｌｕ６およびｍＧｌｕ７受容体でのＥＣ５０の増加（表１）が、その閉鎖コンフォメーションにおけるＬＢＤの非最適安定化と相関することである。事実、Ｋ７４はｍＧｌｕ６中でグルタミン（Ｑ５８）によって置換され、ｍＧｌｕ７中でアスパラギン（Ｎ７４）によって置換され（図１１）、その結果、ｍＧｌｕ４／８に結合する（１）／（４）と比較して、イオン性相互作用の１つが失われている。さらに、ｍＧｌｕ４受容体においてＲ２５８に類似する別の塩基性残基がｍＧｌｕ７受容体（Ｑ２５８）において失われており、（１）または（４）に結合したＬＢＤの活性コンフォメーションの安定性をさらにより低下させる。それにも拘らず、第III群ｍＧｌｕ受容体のすべてにおいて、（１）および（４）と強力に静電気的に相互作用するローブ２のリジン（ｍＧｌｕ４のＫ３１７、ｍＧｌｕ６のＫ３０６、ｍＧｌｕ７のＫ３１９、ｍＧｌｕ８ＲのＫ３１４）は保存される。この相互作用は、（４）とにおいてより強いため、（４）の効力が第III群受容体のすべてについて（１）よりも高い。
【０２１４】
ＬＢＤの閉鎖コンフォメーションにおいてｍＧｌｕ１受容体に結合したグルタメートの結晶構造を図５に示す。この図は、グルタメートが、総数３つの塩基性残基を形成している、ローブ１の保存Ｒ７８およびＫ４０９およびローブ２からのＲ３２３に結合していることを示す。これらの塩基性残基のそれぞれもまた酸性残基（Ｄ４０７、Ｄ３１８、Ｅ３２５）に結合するので、グルタメートの末端酸性基の負の電荷は必須でないようである。事実、第I群ｍＧｌｕ受容体の周知のアゴニストである（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンは、末端電荷を保持していない。その上、グルタメートの末端電荷は、活性化プロセスの第１段階において、ＬＢＤの開放形態におけるＫ４０９とグルタメートとの間のより強力な相互作用を可能とする。Ｌ−ＡＰ４（１）とＬ−チオＡＰ４（４）は、ｍＧｌｕ１／５受容体において効果をもたない。
【０２１５】
ＬＢＤの閉鎖コンフォメーションにおいてｍＧｌｕ３受容体に結合したグルタメートの結晶構造は、グルタメートがローブ１のＲ６８、Ｋ３８９およびＲ６４に結合し、ローブ２の塩基性残基には結合していないことを示す（図６）。３つの塩基性残基の内の２つが酸性残基に結合し（Ｅ３８７にＲ６８およびＥ３２４にＫ３８９）、その結果、中性の系を生じさせるためには、アゴニスト上に負の電荷１つのみが必要となる。同様の結合パターンは、図１１の配列アラインメントに従い、ｍＧｌｕ２受容体についても予測され得る。従って、グルタメートに比較して、Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）のさらなる負電荷は、該タンパク質とのさらなる相互作用を生じない。逆に、一旦リガンドが第一のローブに結合すると、さらなる負の電荷が、すでに異なるコンフォメーションを採ったローブ２の一部の塩基性残基と相互作用し得る（例えば、ｍＧｌｕ２のＲ２７１、ｍＧｌｕ３のＲ２７７）。ＬＢＤの閉鎖は受容体の活性化を防止するために改変され得る。実際問題として、Ｌ−ＡＰ４（１）は適度のｍＧｌｕ２受容体アンタゴニストとして記載された。それは、Ｌ−ＡＰ４（１）はローブ１に結合し得るが、ＬＢＤの完全な閉鎖は阻害されることを証明する。
【０２１６】
ｍＧｌｕＲ選択性の分子決定因子をより明瞭にするために幾つかの変異誘発の研究を行ってきた。それらの研究は、アゴニストの選択性がｍＧｌｕ受容体の各基に特異的な末端残基のセットに由来することを証明している。本研究にて検討された残基はそれらのセットの一部である。Ｌ−ＡＰ４およびＬ−チオＡＰ４のホスホネートおよびチオホスホネート基の配置と電荷が、第III群受容体クラスターに最も良好に合致するが、上に説明したように第I／II群受容体のクラスターには合致しない。この状況は、第III群ｍＧｌｕ受容体の活性化に関し、Ｌ−ＡＰ４およびＬ−チオＡＰ４の高い効力と選択性の分子的基本を明確にする。
【０２１７】
（考察）
Ｌ−ＡＰ４の数々の標品が過去１０年間に公にされたが、その幾つかでは出発原料として天然のアミノ酸を使用している。本明細書に提示された合成は、ビニルグリシンと次亜リン酸との間のラジカル縮合を緩和な条件を利用する。
【０２１８】
第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストの効力と選択性は、カルボン酸であり得るさらなる酸性機能により、またはグルタメート類似体によって保持されているホスホネート基の第二の酸性度によりもたらされる。事実、この酸性度はＬ−ＡＰ４（１）に等比体積（isosteric）であるが唯一の末端酸性部分を有するＬ−ホモシステイン酸として重要であるようであり、第III群ｍＧｌｕ受容体におけるグルタメートと比較して活性の上昇を示さない。本発明の目的は、高活性度のためには、そのような追加の基を必要とすることをさらに証明することであった。
【０２１９】
Ｌ−ＡＰ４の硫黄類似体であるＬ−チオＡＰ４（４）を合成し、試験した。Ｌ−チオＡＰ４（４）は、以下に詳述するように、そのより強い酸性度のために、Ｌ−ＡＰ４よりもより効率的に第III群ｍＧｌｕ受容体を活性化し得た。今日まで、Ｌ−チオＡＰ４（４）は、これらの受容体について記載された最も効力の強いアゴニストである。
【０２２０】
Ｌ−チオＡＰ４（４）は、水溶液中、２種の互変異性体、すなわちチオーロ（thiolo）体（Ｐ−ＳＨ）またはチオノ（thiono）体（Ｐ＝Ｓ）として存在し得る。研究により、ホスホノチオ酸においては、チオノ−チオーロ平衡が圧倒的にチオノ側にあることが示される。硫黄の水素結合は酸素よりも相当に弱いので、Ｌ−チオＡＰ４の効力の上昇は、かかる相互作用から生じるものではない可能性がある。ホルホリル基の酸素原子に置き換わる硫黄の特殊性（Ｐ＝ＯをＰ＝Ｓに置換）は、それがホスホネートの第二酸性度に対し主たる作用を示すことである。（１）の末端基についてＳＰＡＲＣオンライン計算機を用いて計算されたｐＫａ値（ｐＫａ１、ｐＫａ３）は、２．８および７．４であるのに対し、（４）のｐＫａ値（ｐＫａ１、ｐＫａ３）は、２．１および３．４であった。対照的に、４，４’−ジフルオロ置換Ｌ−ＡＰ４におけるように、Ｌ−ＡＰ４の４位に電子吸引性置換基を導入すると、予測されるｐＫａが１．１５および５．８０と、両方の酸性度に影響する。第二の（チオ）ホスホン酸基の解離（ｐＫａ３）は、中性のｐＨにおいて、この部分の電荷にとって臨界である。実験値は３１Ｐ ＮＭＲ滴定により測定され、（１）および（４）について、それぞれ６．８８および５．５６であった。このように、生理学的ｐＨにおいて、Ｌ−ＰＡ４（１）は部分的にのみイオン化されているのに対し、Ｌ−チオＡＰ４（４）のチオホスホネート基は略完全に脱プロトン化されて、ｍＧｌｕ４受容体結合部位でドッキングしたＬ−ＡＰ４の３Ｄモデルにて同定された結合部位の５つの塩基性残基とのより強力な静電気的相互作用を可能とする（図４）。これらの相互作用は結合ドメインの活性コンフォメーションを安定化し、それがその結果として受容体活性化の引き金を引く。ｍＧｌｕ７Ｒのローブ１残基（Ｘ線構造ＰＤＢコード：２ｅ４ｚ）のＣα原子と、Ｌ−ＡＰ４（１）とドッキングしたｍＧｌｕ４Ｒ（相同性モデル）のＣα原子との重ね合わせを図３に示す。Ｇｌｕ４Ｒからの残基４１〜１２４、１５０〜２０２、３３９〜３７１、およびｍＧｌｕ７からの残基４１〜１２４、１５０〜２０２、３４１〜３７３が、１．０５Åのｒｍｓｄで重ね合わされた。図３に示された塩基性残基の殆どは第III群ｍＧｌｕ受容体の４つのサブタイプの中に保存され、その結果として、Ｌ−チオＡＰ４（４）はサブタイプ選択性ではない。しかし、Ｌ−ＡＰ４（１）と同様に、Ｌ−チオＡＰ４（４）は第III群選択的アゴニストであり、他の群のｍＧｌｕ受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さない。Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）の効力と選択性は、Ｘ線構造と相同性モデルを分析する分子レベルで説明され得る。一方、それらの末端（チオ）ホスホネート基の負電荷は、ｍＧｌｕ４／８受容体の高塩基性末端ポケットとの強力なイオン性相互作用を可能とするが、それらは結合したグルタメートと比較して、第I／II群受容体結合部位でのさらなる相互作用を可能にしない。対照的に、これら後者の受容体の場合、余分の電荷が、リガンド周辺の極性結合ネットワークを不安定にし得るので、それが有害となり、ＬＢＤの活性コンフォメーションに到達するのを妨げ得る。
【０２２１】
Ｌ−チオＡＰ４はＬ−ＡＰ４よりもより強力であり、一旦放射ラベリングされると、有用な薬理学的ツールとなり、かつ本発明者らはこれまで制限されていた結合実験の遂行が可能となる。さらに、この化合物の構造−活性分析が新たな分子的特徴を解き明かし、それがより強力な第III群ｍＧｌｕＲアゴニストの設計を可能とし、さらにそれは精神医学的疾患または神経変性疾患および神経障害性疼痛除去のための新規薬物として開発され得る。
【０２２２】
結論として、本発明者らは、ホスホネートをチオホスホネート（４）に変えることによって、結果として当該活性が増大するに至ることを証明した。増強された（４）の効力は、該チオホスホネート基の第二酸性度の増大、および生理学的ｐＨでのこの基の完全な脱プロトン化に寄与する。総合すれば、これらの結果は、第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストであるグルタメート類似体における追加の酸性機能およびその負電荷の臨界的役割を確認するものであり、本発明者らは最も強力な第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストとしてのＬ−（＋）−２−アミノ−４−チオホスホノ酪酸（４）（本明細書ではＬ−チオＡＰ４と名付ける）を同定するに至った（ｍＧｌｕ４、６、７、８それぞれにおいて、ＥＣ５０＝０．０３９、０．７３、１９７、０．０５４μＭ）。
【０２２３】
（実験の部）
（化学）
化学製品および溶媒類はすべて民間の供給業者（Acros、Aldrich）から購入し、受け取られたままに使用された。グルホシン酸アンモニウム塩（ＰＴ３）およびＺ−Ｌ−ａ−ビニルＧｌｙＯＭｅ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ａ−ビニルグリシンメチルエステル）は、それぞれRiedel-de Haen (Sigma-Aldrich)およびAscent Scientific Ltd (North Somerset, UK)から購入された。１Ｈ（２５０．１３ＭＨｚ）、１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ）および３１Ｐ（１０１．２５ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトルは、ＡＲＸ２５０ Bruker分光器で記録された。ケミカルシフト（ｄ、ｐｐｍ）は重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３ ７．２４、７７．００；ＣＤ３ＯＤ ３．３０、４９．０；Ｄ２Ｏ ４．８０）の残存する１Ｈまたは１３Ｃを標準として与えられる。３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトについては、予め外部標準（Ｈ３ＰＯ４ ９５％）により測定されたＳＲ値、Ｄ２Ｏ中の−１６６６４．４３ＨｚおよびＣＤ３ＯＤ中の−１５６４３．７８Ｈｚを校正に使用した；外部標準は滴定実験のために使用された。生成物の可視化は２％（ｗ／ｖ）ニンヒドリン／エタノールで達成された。旋光度は、０．１または１ｄｍ光路セルを使用して、Perkin-Elmer ３４１旋光計により室温、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）で測定された。質量スペクトル（Mass spectra：ＭＳ）はＬＣＱ−アドバンテージ（ThermoFinnigan）質量分析計により、ポジティブ（ＥＳＩ＋）またはネガティブ（ＥＳＩ−）エレクトロスプレー・イオン化（イオン化電位：４．５ｋＶ；インジェクション温度：２４０℃）で記録された。分子モデルおよび３Ｄ−構造はDiscovery Studio 1.6（Accelrys, San Diego）を用いて表示された。
【０２２４】
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−［（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸メチル（５）：
次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２；６６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５０％水性）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−ビニルグリシン・メチルエステル（Ｚ−Ｌ−α−ビニルＧｌｙＯＭｅ；２４９．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の混合物を８０℃で５時間にわたって還流させた。次いで、メタノールを減圧下に留去し、残渣を水１５ｍＬで処理し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水１０ｍＬで洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に溶媒留去し、（５）（２９６ｍｇ、収率９４％）を得た。
【０２２５】
1H NMR(CD3OD): δ 1.98(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.11(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.08(d, JPH=565Hz, 1H), 7.34(m, 5H)。13C NMR(CD3OD): δ 23.4, 26.1(d, J=92Hz), 52.2, 54.7, 66.9, 128.0, 128.3, 128.7, 137.2, 157.5, 172.7。31P NMR(CD3OD): δ 35.3。
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ホスホノ酪酸メチルエステル（６）：
（５）（０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃に加熱下に５時間にわたり攪拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発乾固させ、（６）（２９２ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０２２６】
1H NMR(CD3OD): δ 1.94(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.31(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.35(m, 5H)。31P NMR(CD3OD): δ 29.61。13C NMR(CD3OD): δ 23.76(d, J=139.79Hz), 25.50, 52.16, 54.82(d, J=18.56Hz), 66.81, 127.99, 128.25, 128.71, 137.22, 157.53, 172.90。
Ｌ（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸（１）：
化合物（６）を５ｍＬの６Ｎ−ＨＣｌに溶解させた。この混合物を１００℃に５時間にわたって加熱し、得られた溶液を室温に冷却した。揮発性の有機副生成物と水を減圧下に除去し、残渣をDowex AG50X4陽イオン交換樹脂カラム（Ｈ＋、２０〜５０メッシュ、２４×１．７ｃｍ、水溶出）を用いて精製した。ニンヒドリンで呈色反応プラスとなったフラクションを集め、減圧下溶媒留去させて（１）を得た（定量的収率）。
【０２２７】
1H NMR(D2O): δ 1.70(m, 2H), 2.12(m, 2H), 3.99(t, J=6.02Hz, 1H)。31P NMR(D2O): δ 35.42。13C NMR(D2O): δ 23.61(d, J=135.42Hz), 24.68, 53.91(d, J=13.37Hz), 172.49。MS(ESI-)m/z 182.2(M-1)。[a]D20 +13.2(c 1.0, H2O,文献55 +10.3, c 2.0, H20)。
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−チオホスホノブタン酸メチル（７）：
（５）（２９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および硫黄粉末（９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中の混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（８１４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温に加温し、１時間にわたり攪拌して、次いで０℃に冷却し、１５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ１５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した（３０２ｍｇ、９３％）。
【０２２８】
1H NMR(CD3OD): δ 2.10(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.32(m, 1H), 5.11(s, 2H), 7.33(m, 5H)。31P NMR(CD3OD): δ 87.23。13C NMR(CD3OD): δ 26.21, 32.46(d, J=108.38Hz), 52.04, 54.51, 66.83, 127.87, 128.13, 128.60, 137.11, 157.58, 173.08。
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−チオホスホノブタン酸（８）：
（７）（３０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、室温でエタノール：水（１０＋１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で３時間にわたり攪拌した。次いで、１５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して（８）（２５７ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０２２９】
1H NMR(CD3OD): δ 1.91(m, 4H), 4.03(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.36(m, 5H)。31P NMR(CD3OD): δ 87.36。13C NMR(CD3OD): δ 26.31, 32.51(d, J=108.38Hz), 54.51(d, J=18.12Hz), 66.80, 127.82, 128.09, 128.56, 137.11, 157.68, 174.30。
Ｌ（＋）−２−アミノ−４−チオホスホノ酪酸（４）：
粗製の化合物（８）（１４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を４ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌで処理し、７５℃で３時間にわたり攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、Dowex+ AG50X4陽イオン交換樹脂カラムを用いて残渣を精製した（Ｈ＋、２０〜５０メッシュ、２４×１．７ｃｍ、水溶出；１２ｍＬのフラクション；ニンヒドリンによる生成物可視化）。フラクション４〜２０を集め、２０％のＬ−ＡＰ４（１）を含む（４）５３ｍｇを得た。この混合物を同じカラムに再負荷し、水で溶出した。
【０２３０】
フラクション４〜９が、溶媒留去の後に高純度の（４）（１９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率２２％）を与えた。
【０２３１】
1H NMR(D2O): δ 1.97(m, 2H), 2.24(m, 2H), 4.16(t, J=6.03Hz, 1H)。31P NMR(D2O): δ 86.69。13C NMR(D2O): δ 25.06, 32.28(d, J=103.28Hz), 53.08, 171.85。MS(ESI+) m/z 200.0(M+1)。[α]D20+17(c1.0, H2O)。
Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）のｐＫａ測定：
各３１Ｐ ＮＭＲスペクトルは、外部Ｈ３ＰＯ４（９５％）標準を０ｐｐｍとして２７℃で取得された（密閉キャピラリー）。化合物（１）（１２ｍｇ）または（４）（６．４ｍｇ）を０．５４ｍＬのＨ２Ｏおよび０．０６ｍＬのＤ２Ｏに溶解した。溶液のｐＨは少容量（１〜６μＬ）の濃ＨＣｌまたは２Ｍ ＮａＯＨ溶液で調整された。（１）について全数２７のスペクトルまたは（４）について２３のスペクトルを、０．５０〜１２．５０の範囲のｐＨ（１）または０．５１〜１２．５６の範囲のｐＨ（４）につき記録した。（チオ）ホスホネート基のジアニオンおよびモノアニオン形態の３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトを測定したｐＨに対してプロットした。ｐＫａ値はすべてGraphPad Prismプログラム（GraphPad Software Inc., San Diego CA）を使用する非線形回帰分析および等式ｐＨ＝ｐＫａ−ｌｏｇ［（δａ−δ）／（δ−δｂ）］により計算された；式中、δは変化するｐＨでの３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフト、δａおよびδｂは、それぞれ完全酸性または塩基性型における滴定群での３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトである。
【０２３２】
（薬理学）
（細胞培養およびトランスフェクション）：
薬理学実験はＨＥＫ２９３細胞を用いて実施された。細胞の培養は、１０％ウシ胎仔血清（foetal calf serum：ＦＣＳ）および抗生剤（ペニシリンおよびストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍＬ最終）を補足したダルベッコ改変イーグル培地にて実施された。
【０２３３】
細胞は、他の文献に記載されているエレクトロポレーション（文献６）により、第III群ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕ８）のラットクローンを一時的にトランスフェクトされ、それを９６ウェルマイクロプレートに塗布した。アッセイ培地中に細胞が放出するグルタメートの影響を避けるために、高親和性グルタメートトランスポーターＥＡＡＣ１をその受容体とともに同時にトランスフェクトされた。第III群ｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ経路を調節するＧｉ／ｏ−プロテインを自然に活性化するので、これらの受容体をキメラＧ−プロテインとともに同時にトランスフェクトした；キメラＧ−プロテインはこれらの受容体により認識され、ホスホリパーゼ−Ｃ経路に結びついて、受容体の活性化の後にイノシトールホスフェート（inositol phosphate：ＩＰ）を産生する（文献７）。そこで、ＩＰ産生を測定することにより受容体活性を定量した。
【０２３４】
細胞培養に使用された培地、ＦＣＳおよび他の産物は、GIBCO-BRL-Life Technologies, Inc. (Cergy Pontoise, France)から購入された。グルタメート ピルベート トランスアミナーゼ（glutamate-pyruvate transaminase：ＧＰＴ）はRoche (Basel, スイス)から購入された。３Ｈ−ミオイノシトール（１６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はAmersham (Saclay, フランス)から購入された。
【０２３５】
（機能的アッセイ）
イノシトールホスフェート定量実験は、９６ウェルマイクロプレート中、すでに記載されているとおりに実施された（文献１５）。簡単に説明すると、トランスフェクションの６時間後、細胞媒地を除去し、新たな培地と置き換えた。該新たな培地は、グルタミン酸を含まず、ＦＣＳを補足しておらず、３Ｈ−ミオイノシトール含有する。細胞を、この培地で一晩インキュベートした。翌日、細胞をすすぎ、周辺のグルタメートをＧＰＴの存在下にインキュベートして分解した。細胞をアゴニストにより３０分間にわたり刺激し、次いで、培地を除き、細胞を、低温０．１Ｍギ酸と共に１時間にわたりインキュベートし、これにより細胞溶解が誘発された。受容体刺激後に産生された３Ｈ−ＩＰを、Dowex樹脂（Biorad）を用いるイオン交換クロマトグラフィーにより回収した。樹脂により保持されたＩＰを４Ｍフォルメート溶液（ｐＨ４．４）によって溶出し、９６ウェルサンプルプレートに集めた。次いで、サンプルを液体シンチレーター（Perkin Elmer）と混合した。細胞密度の差によるウエル間の可変性を最少とするために、各ウエル中の細胞量に比例する細胞膜に残存する放射活性を用いて、生成したＩＰを標準化した。細胞膜はTriton（登録商標）Ｘ１００（Sigma）１０％を含有するＮａＯＨ溶液（０．１Ｍ）で可溶化し、次いで、得られる溶液を９６ウェルサンプルプレートに集め、液体シンチレーターと混合した。放射活性をWallac 1450 Microbetaシンチレーション 蛍光計数器（Perkin Elmer）により計測した。結果はＩＰとＩＰ＋細胞膜に相当する総放射活性との間の比として表わされる。すべての点は三重測定で実現された。用量−応答曲線は、GraphPad Prismプログラムおよび以下の等式：ｙ＝［（ｙｍａｘｙｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＥＣ５０）ｎ）］＋ｙｍｉｎ（式中、ＥＣ５０は最大半量効果を得るために必要な化合物濃度であり、ｎはヒル係数である）を用いて合致させられた。
【０２３６】
（以下の合成スキーム３〜５に従う式（I）の化合物の合成）
【０２３７】
【化６１】
【０２３８】
【化６２】
【０２３９】
【化６３】
【０２４０】
（合成スキーム６に従う式（Iy）の化合物の合成）
【０２４１】
【化６４】
【０２４２】
（式（Iz）の化合物の合成は、合成スキーム７〜８に従って調製され得る）
【０２４３】
【化６５】
【０２４４】
【化６６】
【０２４５】
（文献）
(1) Froestl, W.; Mickel, S. J.; Hall, R. G.; von Sprecher, G.; Strυb, D.; Baυmann, P. A.; Brugger, F.; Gentsch, C; Jaekel, J.; Olpe, H. R.; Rihs, G.; Vassout, A.; Waldmeier, P. C; Bittiger, H. Phosphinic acid analogues of GABA. 1. New potent and selective GABA8 agonists. J. Med. Chem, 1995, 38, 3297-3312.
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【技術分野】
【０００１】
本発明は代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptors：ｍＧｌｕＲ）に対してアゴニストまたはアンタゴニスト作用、取分け、第III群、サブタイプ４の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ４Ｒ）に対してアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有するチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体、およびそれらの治療適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｍＧｌｕＲ類は、それらが多様な脳障害、例えば、痙攣、疼痛、薬物依存性、不安障害、および数種の神経変性疾患などを治療するための適当な標的であると信じられるため、医薬品化学において特に興味が持たれている。
【０００３】
ｍＧｌｕＲ類の８種の既知のサブタイプは３群に分類される。第III群はサブタイプ４および６〜８を含む。シナプス前部に主に位置しており、それらが自己受容体として作用する場合、第III群ｍＧｌｕＲはＧ１／１０タンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ活性を低下させ、Ｌ−ＡＰ４によって特異的に活性化される。この群の中でも、ｍＧｌｕ４Ｒはパーキンソン病に対する可能性の高い新しい標的であると考えられるが、特異性の高いアゴニストのないことが、標的としての有効性確認の研究を著しく損なっている。さらに、グルタメートの構造周辺には多くの化学的バリエーションがあるにもかかわらず、Ｌ−ＡＰ４は未だに最も強いｍＧｌｕ４ＲアゴニストであるがそのＥＣ５０が０．３２μＭに過ぎず、またそのα−メチル類似体は競合的アンタゴニストであるが、そのＩＣ５０は１００μｍである。より高い効能と特異性を有する新しい化学型を見出すべきである。
【０００４】
当該分野における本発明者らの研究により、本発明者らは、数多くのｍＧｌｕ４Ｒに対する有用なアゴニストまたはアンタゴニスト、およびそのα−置換誘導体に相当する有用なアンタゴニストを得ることを可能とするチオホスフィン（チオホスホン）酸の合成法を開発するに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、新規のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体、特に、第III群ｍＧｌｕＲに対してアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有する該誘導体を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、多様な置換基を有する生物学的に活性なチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の新規合成法を提供することにある。
【０００７】
さらに別の目的によると、本発明はこのように得られるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体のｍＧｌｕ４Ｒアゴニストまたはアンタゴニスト作用を利用し、脳障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は、以下の式（Ｉ）のジアステレオマーまたはエナンチオマーである：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ｍは、［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ，（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、または置換されてもよいＡｒ−ＣＥ，（ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または
【００１１】
【化２】
【００１２】
などのα，β−環状アミノ酸基、または
【００１３】
【化３】
【００１４】
などのβ，γ−環状アミノ酸基である；
・Ｒ１は、ＨまたはＲであり、ＲはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキル，Ａｒ（アリールまたはヘテロアリールである）などのカルボキシ保護基である；
・Ｚは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはＡｒに関して定義されるように置換されたベンジルなどのアミノ保護基Ｒ’である；
・Ｅは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、アリール；（ＣＨ２）ｎ１−アルキルなどの疎水性基；ベンジル基などの（ＣＨ２）ｎ１−アリール（またはヘテロアリール）；またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基；または−（ＣＨ２）ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−Ａｒ）２；クロマニル基、特に４−メチルクロマニル；インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルである；
または
Ｍは、Ｏ−Ｍ’（式中、Ｍ’はＭについて上で定義したのと同じである）；
Ｒ２は、以下の群より選択される：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７，Ｒ８）−
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−
Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−
Ｃ［（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−
Ｄ−ＣＨ２−
（Ｒ１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１９）−
Ｄ−（Ｍ１）ｎ６−ＣＯ−
Ｄ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−Ｏ−
Ｄ−Ｏ−
【００１５】
【化４】
【００１６】
ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２もしくは（ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ２）−ＣＨ２−、
ここで、
− Ｄ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ２Ｒ、ＮＯ２、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ２）ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒであり、Ｒは上記定義のとおりであり、Ａｒは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基である；
− Ｒ３〜Ｒ１９は、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【００１７】
【化５】
【００１８】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルである；
− Ｒ１１またはＲ１２の一方は、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＲ、ＰＯ３Ｈ２であり、他方はＲ９およびＲ１０について定義したと同様である；
− Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の一つは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりである；
− Ｒ１８およびＲ１９の一方は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他方は上記定義のとおりである；
− Ｍ１はアルキレンまたはアリーレン基である；
− ｎ１＝１、２または３；
− ｎ２＝１、２または３；
− ｎ３＝０、１、２または３；および
− ｎ４＝１、２または３；
− ｎ５＝１、２または３；
− ｎ６＝０または１；
− ｕ１およびｕ２（同一または異なって）＝０、１または２；
Ａｒ、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で１つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【００１９】
【化６】
【００２０】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルからなる群より選択され；；Ｒは上記の定義と同様である］。
【００２１】
本発明の上記定義のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体において、Ｄは、好ましくは、Ａｒ（置換されてもよい）、Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２（Ａｒは置換されてもよい）、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはシクロアルキル；アルキル−（ＣＨ２）ｎ２、またはＣＯＯＨである。好ましくは、Ａｒはフェニル基（置換されてもよい）またはカルボキシアルキル基（置換されてもよい）である。あるいは、Ａｒはヘテロ環基（置換されてもよい）である。有利な基は、基はチオフェニルまたはフラニル基（置換されてもよい）である。
【００２２】
第一の好適なファミリーは式（II）で示されるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００２３】
【化７】
【００２４】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００２５】
このファミリーの特に好適な誘導体において、ＤはＡｒまたは置換Ａｒであり、取分け、１〜５個の置換基により置換されてもよいフェニル基である。該置換基はオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位置にある。好適な置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ２−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｂ（ＯＨ）２アルキルアミノ、蛍光基（ダンシル）、３，５’−ジニトロベンゾイル、
【００２６】
【化８】
【００２７】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＮＨ，Ｒ）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＦ３、ヘテロ環、Ａｒに関して上に定義されたような置換ヘテロアリールを含む。
【００２８】
有利には、Ｒ６および／またはＲ７および／またはＲ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２である。
【００２９】
第二の好適なファミリーは、下記式（III）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００３０】
【化９】
【００３１】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００３２】
好適な誘導体において、Ｒ１１またはＲ１２の一つはＣＯＯＨである。
【００３３】
有利には、Ｒ１１またはＲ１２および／またはＲ９および／またはＲ１０の他の一つはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３である。
【００３４】
第三の好適なファミリーは式（IV）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００３５】
【化１０】
【００３６】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００３７】
好適な誘導体において、Ｄは式（II）に関して上に定義したと同様である。
【００３８】
第四の好適なファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（V）を有する：
【００３９】
【化１１】
【００４０】
［式中、該置換基は上記定義のとおりであり、Ｒ１３またはＲ１４の一つはＯＨを表わす］。
【００４１】
好適な誘導体において、Ｄは式（II）に関して上に定義したと同様である。
【００４２】
ＯＨを表わすものではない置換基Ｒ１３またはＲ１４は、有利には、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２である。
【００４３】
第五の好適なファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（VI）を有する：
【００４４】
【化１２】
【００４５】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００４６】
好適な誘導体では、第一群の鎖においてＲ１５、Ｒ１６またはＲ１７の１つまたは２つはＣＯＯＨであり、他方（単数または複数）は有利には、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３である。
【００４７】
第六のファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（VII）を有する：
【００４８】
【化１３】
【００４９】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００５０】
好適な誘導体において、Ｄは式（II）に関して上に定義したと同様である。
【００５１】
第七のファミリーにおいて、該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は式（VIII）を有する：
【００５２】
【化１４】
【００５３】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００５４】
好適な誘導体において、Ｒ１８はＣＯＯＨである。
【００５５】
有利には、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨである。
【００５６】
第八のファミリーは、式（LIX）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体に相当する：
【００５７】
【化１５】
【００５８】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００５９】
好適な誘導体において、ｎ６＝０であるか、またはｎ６＝１であり、また、Ｍ１は上記定義同様のアルキレンまたはアリーレン基である。
【００６０】
本発明の好適な実施態様において、Ｍは上記定義の次亜リン酸誘導体中の［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ３および／またはＲ４はＨであり、ｎ１＝１または２、より好ましくは２である。
【００６２】
別の好適な実施態様において、ＭはＡｒ基または置換アリーレン基、特に、Ｃ６Ｈ４基または置換Ｃ６Ｈ４基であり、該置換基は式（I）に関して上に定義したとおりである。
【００６３】
さらに別の実施態様において、Ｍは環状アミノ酸基を含み、特に、Ｍは
【００６４】
【化１６】
【００６５】
などのα，β−環状アミノ酸基であるか、または
【００６６】
【化１７】
【００６７】
などのβ，γ−環状アミノ酸基である。
【００６８】
取分け、本発明は、ＥがＨを示す上記の誘導体に関し、該誘導体は、第III群ｍＧｌｕＲアゴニストであり、より特定的には、対象として興味深いｍＧｌｕ４Ｒアゴニストである。
【００６９】
本発明はまた特に、ＥがＨとは異なり、より具体的には、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル基などの疎水性基、または上記定義の（ＣＨ２）ｎ１−アリール基、特に、ベンジル基、またはメチルキサンチル基もしくはアルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチルである上記の誘導体に関する。
【００７０】
有利には、かかる誘導体は有用なｍＧｌｕＲアンタゴニストであり、特に、ｍＧｌｕ４アンタゴニストである。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の示されるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の調製法に関する：
【００７２】
【化１８】
【００７３】
［式中、該置換基は上記定義のとおりである］。
【００７４】
方法（Ａ）によると、当該方法は、
ａ１）式（IX）：
【００７５】
【化１９】
【００７６】
［式中、該置換基およびｎ１は上記定義のとおりである］
の誘導体を、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、またはＮ，Ｏ−（ビストリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（ＥｔはＣ２Ｈ５基を表わす）のいずれかにより処理する工程と、
ａ２）この反応生成物に、それぞれ以下を有する誘導体の１種を加える工程と、
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【００７７】
【化２０】
【００７８】
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）；
ａ３）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓ部分に置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスフィン（ホスホン）酸を保護した後にローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
ａ４）２工程の加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護することからなる加水分解を行う工程と、
ａ５）反応生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程と、
ａ６）ジアステレマーまたはエナンチオマー体を回収する工程と、
ａ７）所望により、ジアステレオマー（得られる場合）をエナンチオマーに分離する工程；
を含む。
【００７９】
方法（Ｂ）によると、当該方法は、
ｂ１）式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
［式中、Ｒ”はＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体を、式（Ｘ）：
Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体、または式（XI）：
（Ｒ１１、Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
［式中、Ｒ９またはＲ１０の１つはＣＯＯａｌｋであり、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体のいずれかにより処理する工程と、
ｂ２）該縮合生成物を、式（XIX）：
Ｂｒ−［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）ｎ１−Ｂｒ （XIX）
のジブロモ誘導体と、還流条件下に処理し、ＨＣ（Ｏａｌｋ）３（式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである）を加える工程と、
ｂ３）該縮合生成物を、式（XX）：
ＮＨ（Ｚ）−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ）２ （XX）
の誘導体と、Ｋ２ＣＯ３、ＢｕＯ４ＮＢｒの存在下、還流条件下に処理する工程と、
ｂ４）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスフィン（ホスホン）酸を保護した後に、ローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
ｂ５）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護することを含む加水分解を行う工程と、
ｂ６）縮合生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程と、
ｂ７）ジアステレオマーまたはエナンチオマー体を回収する工程と、
ｂ８）所望により、ジアステレオマー（存在する場合）をエナンチオマーに分離する工程と
を含む。
【００８０】
別法として、工程ｂ１）で得られる反応生成物は、工程ｂ２ｉ）に従って、式（XXI）：
［（Ｒ３，Ｒ４）Ｃ］ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （XXI）
の誘導体と反応させられる。
【００８１】
工程ｂ３ｉ）において、反応生成物を酸性条件下に処理して、最終の所望の生成物とする。
【００８２】
方法（Ｃ）によると、当該方法は、
ｃ１）工程ａ１）に定義したように、式（XXII）：
【００８３】
【化２１】
【００８４】
［式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、好ましくは置換されてもよいＣ６Ｈ４基であり；ＴはＣ１−Ｃ３アルキル基を表わす］
の誘導体を反応させる工程と、
ｃ２）式（Ｘ）ないし（XVII）の誘導体の１種を用いて反応工程ａ２）を行う工程と、
ｃ３）反応生成物をＮＢＳ、ＡＩＢＮで処理して、Ｔ’−Ｂｒ（Ｔ’＝ＣＨ２）によって置換されたＡｒをもつブロモ誘導体とする工程と、
ｃ４）このように得られたブロモ誘導体を有機溶媒中、（ＣＨ）６Ｎ４と反応させ、次いでＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏと反応させて、−Ｃ＝Ｏによって置換されたＡｒを有するセトン誘導体を得る工程と、
ｃ５）該セトン誘導体をＫＣＮ、ＮＨ４ＣｌおよびＮＨ４ＯＨで処理し、−Ｃ（ＣＮ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有するアミノシアノ誘導体を得る工程；
ｃ６）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスフィン（ホスホン）酸を保護した後に、ローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
ｃ７）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護することを含む加水分解を行う工程と
ｃ８）酸性条件下に処理して、−Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有する誘導体を得る工程と、
ｃ９）触媒で処理して、最終所望の生成物を得ること；
を含む。
【００８５】
方法（Ｄ）は式（Ｉｙ）：
【００８６】
【化２２】
【００８７】
［式中、ＱはＤ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−またはＤ−である］
のチオホスホネートの調製のために使用され：
ｄ１）式（IX）の誘導体をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）および硫黄粉末と処理する工程と
ｄ２）１Ｎ−ＨＣｌにより加水分解して、チオホスホネート（Ｉｘ）を得る工程と、
ｄ３）ＤＭＦ中、チオホスホネート（Ｉｘ）をＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、アルコールＱＯＨと反応させるか、またはチオホスホネート（Ｉｘ）をＳＯＣｌ２と０℃で反応させ、次いで１当量のアルコールＱＯＨと反応させる工程と、
ｄ４）該反応生成物を酸性条件下、または触媒と、またはＣ７として処理し、最終所望生成物（Ｉｙ）を得る工程と
を含む。
【００８８】
方法（Ｅ）は式（Ｉｚ）：
【００８９】
【化２３】
【００９０】
のチオホスホネートの調製のために使用され、
ｅ１）Ｚ−保護セリンメチルエステルＯ−ホスフェート（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−Ｏ−ホスフェート）または同族体（例えば、ホモセリン）を（Ｉｘ）としてｄ３）（ジエステル化）で、次いで、ａ３）およびａ４）に記載したように処理する工程と、
ｅ２）または次亜リン酸Ｈ３ＰＯ２をｂ１）のように処理し、次いで、その縮合生成物をｄ１）のように反応させ、Ｍ’＝Ｈの（Ｉｚ）を得ること；次いで、これをＺ−保護セリンメチルエステル（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−ＯＨ）または同族体とｄ３）およびｄ４）のように反応させる工程と
を含む。
【００９１】
方法（Ａ）では、好適な実施態様に従って、式（Ｘ）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体を式（IX）の誘導体とともに使用することにより、工程ａ２）において、式（XXIII）：
【００９２】
【化２４】
【００９３】
の中間誘導体が得られ、次いで、工程ａ５）において式（XXIV）：
【００９４】
【化２５】
【００９５】
の最終生成物が得られる。
【００９６】
式（XI）または式（XII）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
または
【００９７】
【化２６】
【００９８】
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXV）：
【００９９】
【化２７】
【０１００】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXVI）：
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
の最終生成物が得られる。
【０１０３】
式（XIII）：
Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ） （XIII）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXVII）：
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXVIII）：
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
の最終生成物が得られる。
【０１０８】
式（XIV）：
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３− Ｂｒ （XIV）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXIX）：
【０１０９】
【化３１】
【０１１０】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXX）：
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】
の最終生成物が得られる。
【０１１３】
式（XV）：
［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ （XV）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXXI）：
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXXII）：
【０１１６】
【化３４】
【０１１７】
の最終生成物が得られる。
【０１１８】
式（XVI）：
Ｄ−Ｉ （XVI）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXXIII）：
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXXIV）：
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】
で示される最終生成物が得られる。
【０１２３】
式（XVII）：
（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９） （XVII）
の誘導体を使用することにより、工程ａ２）において、式（XXXV）：
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】
の中間誘導体が得られ、工程ａ５）において、式（XXXVI）：
【０１２６】
【化３８】
【０１２７】
の最終生成物が得られる。
【０１２８】
式（LIX）：
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】
［式中、Ｍ１はＭに関して上に定義したと同様であり、ｎ６＝０または１である］
の誘導体を使用することにより、酸化して、式（LXI）：
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
の生成物が得られる。
【０１３３】
方法（Ｂ）において、式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
の誘導体とともに、式（X）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （X）
の誘導体を使用することにより、工程ｂ１）において、式（XXXVII）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）−Ｐ（ＯＳｉＲ”）２ （XXXVII）
の中間誘導体が得られ、工程ｂ２）において、式（XXXVIII）：
【０１３４】
【化４１】
【０１３５】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ５）において、式（XXXIX）：
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ６）において、式（XXXX）：
【０１３８】
【化４３】
【０１３９】
の最終生成物が得られる。
【０１４０】
式（XVIII）の誘導体とともに、式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
の誘導体を使用することにより、工程ｂ１）において、式（XXXXI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）２ （XXXXI）
の中間誘導体が得られ、工程ｂ２）において、式（XXXXII）：
【０１４１】
【化４４】
【０１４２】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ５）において、式（XXXXIII）：
【０１４３】
【化４５】
【０１４４】
の中間誘導体が得られ、工程ｂ６）において、式（XXXXIV）：
【０１４５】
【化４６】
【０１４６】
の最終生成物が得られ；または別法として、
工程ｂ１）に従って得られる式（XXXXI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）２ （XXXXI）
の誘導体とともに、式（XXXXV）：
（Ｒ３，Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ） (XXXXV)
の誘導体を使用することにより、式（XXXXVI）：
【０１４７】
【化４７】
【０１４８】
［式中、ＯＨ−基は次いで保護され、Ｐ＝Ｏ部分はＰ＝Ｓ部分に置換される］
の中間誘導体が得られ、これを酸性条件下に処理することにより、式（XXXXVII）：
【０１４９】
【化４８】
【０１５０】
の最終生成物が得られる。
【０１５１】
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【０１５２】
【化４９】
【０１５３】
の誘導体を、
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【０１５４】
【化５０】
【０１５５】
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）
の誘導体と共に用いることにより、それぞれ式（XXXXVIII）ないし（LIV）を有する中間誘導体が得られる：
【０１５６】
【化５１】
【０１５７】
【化５２】
【０１５８】
方法（Ａ）において、式（IX）：
【０１５９】
【化５３】
【０１６０】
の誘導体は、有利には、式（LV）：
【０１６１】
【化５４】
【０１６２】
の次亜リン酸を、式（LVI）：
（Ｒ３，Ｒ４）ｎ１Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （LVI）
の誘導体と反応させることにより得られる。
【０１６３】
好ましくは、式（LVI）の誘導体は、Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅまたはその誘導体（Ｈとは異なるＥを有し、Ｅは上記定義のとおりである）であり、式（LVIａ）：
【０１６４】
【化５５】
【０１６５】
を有する。
【０１６６】
Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体は、有利には、文献（１）、（２）または（３）に従って、メチオニンまたはアルキルグルタメートから合成される。
【０１６７】
Ｈとは異なるＥを有するＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体は、α−アルキルメチオニンまたはアルファアルキルグルタメートから調製され得る（文献４参照）。アルファアミノ酸は、イミダゾリノンまたはオキサゾリジノンを用いて立体選択的にα−アルキル化され得る（文献５および６）。
【０１６８】
Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体を得るための他の方法を実施例９に示す。反応は有利には、ＡＩＢＮの存在下に、５０℃超〜１００℃、好ましくは約８０℃に加熱することにより行われる。
【０１６９】
方法（Ｂ）において、式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
の誘導体は、有利には、式（LVII）：
【０１７０】
【化５６】
【０１７１】
の次亜リン酸アンモニウム塩を、式（LVIII）：
（ａｌｋ３Ｓｉ）２−ＮＨ （LVIII）
のジシラザン誘導体と反応させることにより得られる。
【０１７２】
反応は、有利には、不活性ガスの下で、１００℃以上、特に、約１２０℃に加熱することにより、または次亜リン酸をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）と室温で反応させることにより行われる。
【０１７３】
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【０１７４】
【化５７】
【０１７５】
の誘導体は、有利には、Ｈ３ＰＯ２、Ａｒ−ＮＨ２、Ａｒ−Ｂｒおよび触媒Ｐｄ（０）Ｌｎ（Ｌｎ＝ｎ個のリガンド）の混合物を反応させることにより得られる。
【０１７６】
上記開示の製造法における中間体であるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は、本発明の範囲に包含される。
【０１７７】
上記のように、当該チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体は非常に興味深いｍＧｌｕＲアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有し、従って、脳障害を治療するための医薬組成物における活性主成分として特に有用である。
【０１７８】
それらは特に非常に価値のあるｍＧｌｕ４Ｒアゴニストまたはアンタゴニストである。
【０１７９】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）で示されるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の治療有効量を、薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１８０】
本発明はまた、脳障害を治療するための薬物を調製するための、式（Ｉ）のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の使用に関する。
【０１８１】
本発明の医薬組成物および薬物は、経口または注射ルートによる投与に適した形態にある。
【０１８２】
経口ルートによる投与のために、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤が特に使用される。これらの組成物は、有利には、服用単位あたり１〜１００ｍｇ、好ましくは、２．５〜５０ｍｇの活性主成分を含む。
【０１８３】
他の投与形態は、静脈内、皮下または筋肉内ルート用の注射溶液含み、無菌または無菌化可能な溶液から製剤化される。それらはまた、懸濁剤または乳剤でもよい。
【０１８４】
これらの注射用形態は、例えば、服用単位あたり０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇの活性主成分を含む。
【０１８５】
本発明に従って調製される本発明の医薬組成物は、痙攣、疼痛、薬物依存性、不安障害および神経変性疾患などの治療に有用である。
【０１８６】
効能・効果を目的として、必要とする患者を治療するために用いられ得る用量は、例えば、１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２０〜５０ｍｇ／日の用量に相当し、１回以上の用量で投与される。
【０１８７】
販売に関する条件付け、取分け、ラベリングと使用説明書、および有利にはパッケージングは、意図する治療用途に応じて定式化されている。
【０１８８】
別の目的によると、本発明は脳障害の治療方法であって、必要とする患者に、上記定義のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の有効量を投与する工程を含む方法に関する。
【０１８９】
さらに別の目的によると、本発明は、薬物障害を治療するための薬物を調製するための、少なくとも１種の上記定義のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の使用に関する。
【０１９０】
本発明の他の特徴と利点は、図１〜１０を参照して、チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の合成を例証する以下の実施例に与えられることになる。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】図１は、Ｌ−ＡＰ４およびＬ−チオＡＰ４の解離定数を示す。
【図２】ｍＧｌｕ４Ｒ受容体に対するＬ−ＡＰ４と類似体の用量−応答曲線を示す。
【図３】Ｌ−ＡＰ４（１）とドッキングしたｍＧｌｕ７Ｒ（Ｘ線構造ＰＤＢコード：２ｅ４ｚ）およびｍＧｌｕ４Ｒ（同族モデル）のローブ１残基のＣα原子の重ね合わせ。
【図４】ＬＢＤにおいてドッキングしたＬ−ＡＰ４（１）。
【図５】ｍＧｌｕ１Ｒ ＬＢＤ（ＰＤＢコード：ｌｅｗｋ：Ａ）の閉鎖型に結合したグルタメートの結晶構造。
【図６】ｍＧｌｕ３Ｒ ＬＢＤ（ＰＤＢコード：２ｅ４ｕ）の閉鎖型に結合したグルタメートの結晶構造。
【図７】Ｌ−チオＡＰ４の１Ｈ ＮＭＲ質量スペクトル。
【図８】Ｌ−チオＡＰ４の１３Ｃ ＮＭＲ。
【図９】Ｌ−チオＡＰ４の３１Ｐ ＮＭＲ。
【図１０】Ｌ−チオＡＰ４の質量スペクトル。
【図１１】ラットｍＧｌｕＲアミノ末端ドメインの配列のアラインメント。
【発明を実施するための形態】
【０１９２】
（結果）
（化学）
ｍＧｌｕ４、６、７，８受容体のアゴニストとして試験されたＬ−ＡＰ４（２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）；Ｌ−チオＡＰ４（２−アミノ−４−チオホスホノ酪酸）により得られた結果を以下に示す。
【０１９３】
【化５８】
【０１９４】
グルタメートのγ−ホスフィン酸誘導体（５）は、合成スキームのすべてにおいてキーとなる中間体である。このものは水性次亜リン酸から、Ｎ−Ｚ保護ビニルグリシンメチルエステルへのラジカル付加により合成された（以下のスキーム１）。
【０１９５】
Ｈ−ホスフィン酸誘導体の合成は、Ｐ−Ｃ結合の形成が通常、亜リン酸III部分の不飽和系または活性化ハロゲン化物への付加から生じる多くの研究の対象であった。これらの反応は塩基−触媒もしくは金属−触媒条件またはラジカル条件下で起こる。次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）から出発する場合、この挑戦はモノ置換ホスフィン酸を得るために付加を１当量の置換基の制限することである。この問題は、ビス（トリメチルシリルオキシ）ホスホナイト（bis(trimethylsilyloxy)phosphonite：ＢＴＳＰ）を使用した場合に直面するが、この場合は、Ｈ−ホスフィン酸誘導体のみを生成させるために、大過剰のＢＴＳＰ（５当量）を必要とする。Froestl et al（文献１）によって、ＧＡＢＡホスフィン酸類似体の合成に、別のルートが示唆された。一時的な保護がモノアルキル化を保証したが、後に、収率が低く、再現性のないことが報告された。最適な反応はラジカル条件下で起こると思われる。Ｈ−アルキルホスホネートは、それらのラジカルが第二のアルキル化工程の間に形成され得ないために、問題なく得られる。
【０１９６】
本発明者らは、保護されたビニルグリシンへのＨ３ＰＯ２のラジカル縮合を開始させて保護されたＨ−ホスフィン酸誘導体（５）を生じさせるために、α，α’−アゾイソブチロニトリル（azoisobutyronitrile：ＡＩＢＮ）を使用することを選択した。
【０１９７】
ＢＴＳＰルートによる化合物（５）のＲ−エナンチオマーの合成が、Zeng et al（文献２）によって報告され、より最近になって、Ｅｔ３Ｂが次亜リン酸アンモニウムのＺ−Ｌ−α−ビニルＧｌｙＯＭｅへのラジカル付加を開始させるＳ−エナンチオマーの合成が記載された（文献３）。
【０１９８】
市販品として入手し得るＬ−ＡＰ４のコストが高額であることに鑑みて、（５）から出発する代替の効率的な合成ルートが開発された。保護されたホスフィン酸（５）のＰ−Ｈ結合の酸化は、化合物（５）を１当量のＤＭＳＯおよび触媒量のヨウ素と共に、６０℃で５時間にわたって加熱して（６）を生じさせることにより達成された（文献４）。官能基の脱保護は、６Ｎ−ＨＣｌの存在下に、（６）を５時間にわたって加熱することにより行われ、所望の生成物（１）を定量的収率で得た。反応を以下のスキーム１に要約する。
【０１９９】
【化５９】
【０２００】
保護されたＨ−ホスフィン酸誘導体（５）は、緩和な条件下、対応するチオホスホネートに酸化された。
【０２０１】
標的化合物（４）の合成を以下に示す。
【０２０２】
【化６０】
【０２０３】
化合物（５）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（bis(trimethylsilyl)acetamide：ＢＳＡ）でシリル化して、保護されたＢＴＳＰ中間体とした。硫黄粉末の存在下、この中間体を円滑に酸化して、保護されたチオホスホネート（７）とした。（７）を６Ｎ−ＨＣｌにより９０℃で３時間にわたり脱保護し、３５％の所望の生成物（４）および６５％の加水分解生成物（１）を得た（比率は３１Ｐ ＮＭＲにより測定）。従って、より緩和な脱保護が必要であった。（７）のカルボン酸メチルエステルの加水分解は、３当量のＬｉＯＨで行われ、良好な収率で（８）を得た。パラジウム／炭素存在下での（８）の加水素分解では、（４）とし得なかった。従って、本発明者らは、ベンジルオキシカルボニル基の緩和な酸性脱保護に方針転換した。（８）を４Ｎ ＨＣｌにより７５℃で３時間にわたり処理することで、主生成物として所望の生成物（４）と少量の（１）を得た（Ｐ ＮＭＲにより測定して、７：３の比）。化合物（４）は、陽イオン交換樹脂カラム上の水溶出により精製された。（４）の純度は、ケミカルシフトに大きな差がある（（４）については８６．７ｐｐｍ、（１）については３５．４ｐｐｍ）ため、Ｐ ＮＭＲにより簡便にチェックされた。この評価法は、ｐＨ７の水溶液中、−２０℃で数週間保存した後の（４）の安定性チェックに使用された。
【０２０４】
数種の第III群のｍＧｌｕＲアゴニスト（例えば、ＡＣＰＴ−Ｉ（アリールまたはヘテロアリールである）、ＤＣＰＧ（アリールまたはヘテロアリールである）、Ｌ−ＡＰ４）の効能がそれらのさらなる酸性機能に関係しているため、本発明者らはＬ−ＡＰ４（１）とＬ−チオＡＰ４（４）の薬理学活性の差が、異なるイオン化状態によるものであろうと予測した。それらを比較するために、これらアミノ酸のｐＫａ値を評価した。その結果を図１Ａおよび１Ｂにて説明する：Ａ）計算ｐＫａ値（ＳＰＡＲＣオンライン計算機を使用）（文献５、６）。イオン化可能な官能基１〜４は、ｐＫａ１、ｐＫａ２、ｐＫａ３およびｐＫａ４に対応する。Ｂ）実験ｐＫａ３値は、Ｌ−ＡＰ４（（１）、青）およびＬ−チオＡＰ４（（４）、赤）についてのｐＨの変動に対して、３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトをプロットすることにより決定された。提示されたｐＫａ３値は、GraphPad Prismプログラムを使用する非線形回帰分析により計算された。さらに、（１）および（４）の３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトはイオン化状態に影響を受け易く、従って、それらのｐＨ依存性から滴定曲線が入手され得る（文献７〜９）（図１Ｂ）。Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）は、α−カルボン酸、γ−ホスホネート／チオホネート（ｐＫａ１、ｐＫａ２、ｐＫａ３）およびα−アンモニウム（ｐＫａ４）基の酸性度に相当する４つのｐＫａ値によって特徴付けられる。ｐＫａ１およびｐＫａ２値は滴定曲線から判定するには接近し過ぎているが、ｐＫａ３およびｐＫａ４は容易に測定される。（１）のｐＫａ３およびｐＫａ４については、６．８８および９．９０の値が測定され、また（４）については５．５６および９．７０と測定された。特筆し得ることは、３つの第一の酸性官能基のイオン化によりリン原子の遮蔽（３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトの低下）が観察されるが、他方、該アミンが脱プロトン化を受け、その正電荷が除かれた場合は、脱遮蔽効果（３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトの増加）が起こることである。一旦、アミンが脱プロトン化された場合には、この効果が抑制され、３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトが増大する。電子密度がリン原子に結合したヘテロ原子上により局在化するからである。この効果は（４）でよりも、（１）でより顕著となる（図１Ｂ）。ｐＫａ１およびｐＫａ２は７よりかなり低いため、相当する官能基（α−カルボン酸およびホスホネート／チオホスホネート基の第一酸性度）は全体として生理学的ｐＨにて脱プロトン化される。ホスホネートの第二酸性度はそのｐＨで半分だけ脱プロトン化されるが、その理由は（１）のｐＫａ３が６．８８と測定されるからである。対照的に、同じ官能基は（４）において、そのｐＫａ３値が５．５６に低下するため、略完全に脱プロトン化される。結果として、（４）の末端基を担持する負電荷は、（１）に比較して有意に増加し、結合部位の塩基性残基とのより強力な相互作用を可能とする。
【０２０５】
（薬理学）
Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）の作用は、第III群ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕ８）について試験された。結果を下記表１に示す。
【０２０６】
【表１】
【０２０７】
これらの受容体は、前述のように、ＨＥＫ−２９３細胞において一時的に発現された。第III群ｍＧｌｕ受容体は自然にホスホリパーゼＣと結合するわけではなく、むしろアデニル酸シクラーゼを阻害するので、受容体は、キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットと同時トランスフェクトされた。キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットは、これらの受容体によって認識され、ホスホリパーゼＣ経路を有効に活性化する。従って、機能的アッセイは、受容体活性化から生じる総イノシトールホスフェート産生を測定することにあった（文献１０、１１）。
【０２０８】
Ｌ−ＡＰ４類似体は第III群ｍＧｌｕ受容体においてアゴニスト活性を示した。Ｌ−チオＡＰ４（４）は、すべてのサブタイプに対し、Ｌ−ＡＰ４（１）よりも約２倍以上活性であった（対応のあるステューデントのＴ検定：Ｐ＜０．０５）。Ｌ−ＡＰ４類似体は第III群ｍＧｌｕ受容体サブタイプの中で、選択性を示さなかった。
【０２０９】
第IおよびII群ｍＧｌｕ受容体に対する選択性をＬ−ＡＰ４類似体についてチェックした。１００μＭでは、これらの群に属する受容体に対し、アゴニスト活性もアンタゴニスト活性も検出されず、Ｌ−ＡＰ４が選択的第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストであることが示された。
【０２１０】
（分子分析）
第III群ｍＧｌｕ受容体に関わる（１）および（４）の選択性の分子的基本は、リガンド結合ドメイン（ligand binding domain：ＬＢＤ）の結晶構造（文献１３、１４）および相同性モデル（文献１５）の助けを借りて説明され得る。このドメインは２つのローブに包み込まれ、開放または閉鎖コンフォメーションを採っている。アゴニストはＬＢＤの開放形態のローブ１に結合し、次いで、受容体の活性化に必要であることが証明されている閉鎖形態に捕捉される。閉鎖コンフォメーションはアゴニストの両方のローブとの相互作用により安定化される。安定化が良好である程、アゴニストはより強力であることが推測される。
【０２１１】
本明細書において、本発明者らは、効力の等級順位のこのような解釈が、閉鎖形態のｍＧｌｕ受容体のＬＢＤに結合するグルタメート、Ｌ−ＡＰ４（１）、Ｌ−チオ−ＡＰ４（４）の比較に適用されることを証明する。
【０２１２】
３つのｍＧｌｕＲ群のそれぞれの間に高い受容体類似性があるために、各群（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ３およびｍＧｌｕ４）の１つのサブタイプを分子分析のために選択した（図１１のラットｍＧｌｕＲアミノ末端ドメインの配列アラインメントを参照）。従って、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ３ ＬＢＤに結合したグルタメートのＸ線構造を用い（プロテインデータバンクコード：ｌｅｗｋ：Ａおよび２ｅ４ｕ）、ｍＧｌｕ４ ＬＢＤに結合したＬ−ＡＰ４（１）の相同性モデルを用いた。ここで見出されたことは、結晶化付加物である２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid：ＭＥＳ）に結合したｍＧｌｕ７Ｒの結晶構造（ＰＤＢコード：２ｅ４ｚ）が、ｍＧｌｕ４ ＬＢＤの新しい相同性モデルを構築するのに都合がよくないということであった；その理由はそれがドメインの開放コンフォメーションを採り、分解能を制限するからである。実際問題として、アゴニストに接触すると思われる残基の一部の側鎖は解明されず（例えば、Ｅ４０５、Ｋ４０７、Ｑ２５８ないしＲ２６３）、ＭＥＳはｍＧｌｕ受容体のすべてに見出されるサインモチーフに結合しない。しかし、Ｌ−ＡＰ４（１）とドッキングしたｍＧｌｕ４の前者３Ｄモデルのローブ１の残基（Ｃα原子）は、最新のｍＧｌｕ７Ｒ構造のものに重なり合った。非常に良好な重ね合わせ（ｒｍｓｄ １．０５Å）がこのモデルの精度を証明している（図１１）。さらに、ローブ１とヒンジの結合部位残基の側鎖は、Ｘ線構造のものと比較して、相同性モデルによく適応している（図３）。
【０２１３】
Ｌ−ＡＰ４（１）周辺の結合残基に注目すると、５つの塩基性残基が末端ホスホネート基とイオン相互作用していることが分かる。それらはローブ１からのＫ７４、Ｒ７８およびＫ４０５並びにローブ２からのＲ２５８およびＫ３１７である（図４）。それらの内、これら塩基性残基の３つ（Ｒ７８、Ｋ４０５およびＲ２５８）は同時に酸性残基（Ｅ４０３、Ｄ３１２、Ｅ２８７、Ｄ２８８）に結合し、その結果、それらの正の電荷が中和される。残りの２つの塩基性残基（Ｋ７４およびＫ３１７）は、ホスホネート基の負の電荷により中和される。唯一の負の末端電荷を保持するグルタメートにより、静電気的安定化が弱まり、結果としてアゴニスト効力が低下する。Ｌ−ＡＰ４（１）についての同様の結合パターンが、ｍＧｌｕ４受容体に結合したＬ−チオＡＰ４（４）で見出される。さらに、チオホネート基の総電荷がＬ−ＡＰ４（１）ホスホネート基によるよりもより２に接近するため（上記参照）、ＬＢＤの両方のローブに対する（４）の静電的相互作用は、（１）に比べて増強される。Ｌ−チオＡＰ４（４）に結合したＬＢＤの閉鎖コンフォメーションの安定化増加は、ｍＧｌｕ４受容体結合部位でのそのより高い効力を説明し得る。ｍＧｌｕ８受容体での（４）の同様に高い効力についても同様の解釈を示唆し得る；その理由は、結合パターンがｍＧｌｕ４およびｍＧｌｕ８結合部位で同じであるからである。興味深いのは、（１）と（４）のｍＧｌｕ６およびｍＧｌｕ７受容体でのＥＣ５０の増加（表１）が、その閉鎖コンフォメーションにおけるＬＢＤの非最適安定化と相関することである。事実、Ｋ７４はｍＧｌｕ６中でグルタミン（Ｑ５８）によって置換され、ｍＧｌｕ７中でアスパラギン（Ｎ７４）によって置換され（図１１）、その結果、ｍＧｌｕ４／８に結合する（１）／（４）と比較して、イオン性相互作用の１つが失われている。さらに、ｍＧｌｕ４受容体においてＲ２５８に類似する別の塩基性残基がｍＧｌｕ７受容体（Ｑ２５８）において失われており、（１）または（４）に結合したＬＢＤの活性コンフォメーションの安定性をさらにより低下させる。それにも拘らず、第III群ｍＧｌｕ受容体のすべてにおいて、（１）および（４）と強力に静電気的に相互作用するローブ２のリジン（ｍＧｌｕ４のＫ３１７、ｍＧｌｕ６のＫ３０６、ｍＧｌｕ７のＫ３１９、ｍＧｌｕ８ＲのＫ３１４）は保存される。この相互作用は、（４）とにおいてより強いため、（４）の効力が第III群受容体のすべてについて（１）よりも高い。
【０２１４】
ＬＢＤの閉鎖コンフォメーションにおいてｍＧｌｕ１受容体に結合したグルタメートの結晶構造を図５に示す。この図は、グルタメートが、総数３つの塩基性残基を形成している、ローブ１の保存Ｒ７８およびＫ４０９およびローブ２からのＲ３２３に結合していることを示す。これらの塩基性残基のそれぞれもまた酸性残基（Ｄ４０７、Ｄ３１８、Ｅ３２５）に結合するので、グルタメートの末端酸性基の負の電荷は必須でないようである。事実、第I群ｍＧｌｕ受容体の周知のアゴニストである（Ｓ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンは、末端電荷を保持していない。その上、グルタメートの末端電荷は、活性化プロセスの第１段階において、ＬＢＤの開放形態におけるＫ４０９とグルタメートとの間のより強力な相互作用を可能とする。Ｌ−ＡＰ４（１）とＬ−チオＡＰ４（４）は、ｍＧｌｕ１／５受容体において効果をもたない。
【０２１５】
ＬＢＤの閉鎖コンフォメーションにおいてｍＧｌｕ３受容体に結合したグルタメートの結晶構造は、グルタメートがローブ１のＲ６８、Ｋ３８９およびＲ６４に結合し、ローブ２の塩基性残基には結合していないことを示す（図６）。３つの塩基性残基の内の２つが酸性残基に結合し（Ｅ３８７にＲ６８およびＥ３２４にＫ３８９）、その結果、中性の系を生じさせるためには、アゴニスト上に負の電荷１つのみが必要となる。同様の結合パターンは、図１１の配列アラインメントに従い、ｍＧｌｕ２受容体についても予測され得る。従って、グルタメートに比較して、Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）のさらなる負電荷は、該タンパク質とのさらなる相互作用を生じない。逆に、一旦リガンドが第一のローブに結合すると、さらなる負の電荷が、すでに異なるコンフォメーションを採ったローブ２の一部の塩基性残基と相互作用し得る（例えば、ｍＧｌｕ２のＲ２７１、ｍＧｌｕ３のＲ２７７）。ＬＢＤの閉鎖は受容体の活性化を防止するために改変され得る。実際問題として、Ｌ−ＡＰ４（１）は適度のｍＧｌｕ２受容体アンタゴニストとして記載された。それは、Ｌ−ＡＰ４（１）はローブ１に結合し得るが、ＬＢＤの完全な閉鎖は阻害されることを証明する。
【０２１６】
ｍＧｌｕＲ選択性の分子決定因子をより明瞭にするために幾つかの変異誘発の研究を行ってきた。それらの研究は、アゴニストの選択性がｍＧｌｕ受容体の各基に特異的な末端残基のセットに由来することを証明している。本研究にて検討された残基はそれらのセットの一部である。Ｌ−ＡＰ４およびＬ−チオＡＰ４のホスホネートおよびチオホスホネート基の配置と電荷が、第III群受容体クラスターに最も良好に合致するが、上に説明したように第I／II群受容体のクラスターには合致しない。この状況は、第III群ｍＧｌｕ受容体の活性化に関し、Ｌ−ＡＰ４およびＬ−チオＡＰ４の高い効力と選択性の分子的基本を明確にする。
【０２１７】
（考察）
Ｌ−ＡＰ４の数々の標品が過去１０年間に公にされたが、その幾つかでは出発原料として天然のアミノ酸を使用している。本明細書に提示された合成は、ビニルグリシンと次亜リン酸との間のラジカル縮合を緩和な条件を利用する。
【０２１８】
第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストの効力と選択性は、カルボン酸であり得るさらなる酸性機能により、またはグルタメート類似体によって保持されているホスホネート基の第二の酸性度によりもたらされる。事実、この酸性度はＬ−ＡＰ４（１）に等比体積（isosteric）であるが唯一の末端酸性部分を有するＬ−ホモシステイン酸として重要であるようであり、第III群ｍＧｌｕ受容体におけるグルタメートと比較して活性の上昇を示さない。本発明の目的は、高活性度のためには、そのような追加の基を必要とすることをさらに証明することであった。
【０２１９】
Ｌ−ＡＰ４の硫黄類似体であるＬ−チオＡＰ４（４）を合成し、試験した。Ｌ−チオＡＰ４（４）は、以下に詳述するように、そのより強い酸性度のために、Ｌ−ＡＰ４よりもより効率的に第III群ｍＧｌｕ受容体を活性化し得た。今日まで、Ｌ−チオＡＰ４（４）は、これらの受容体について記載された最も効力の強いアゴニストである。
【０２２０】
Ｌ−チオＡＰ４（４）は、水溶液中、２種の互変異性体、すなわちチオーロ（thiolo）体（Ｐ−ＳＨ）またはチオノ（thiono）体（Ｐ＝Ｓ）として存在し得る。研究により、ホスホノチオ酸においては、チオノ−チオーロ平衡が圧倒的にチオノ側にあることが示される。硫黄の水素結合は酸素よりも相当に弱いので、Ｌ−チオＡＰ４の効力の上昇は、かかる相互作用から生じるものではない可能性がある。ホルホリル基の酸素原子に置き換わる硫黄の特殊性（Ｐ＝ＯをＰ＝Ｓに置換）は、それがホスホネートの第二酸性度に対し主たる作用を示すことである。（１）の末端基についてＳＰＡＲＣオンライン計算機を用いて計算されたｐＫａ値（ｐＫａ１、ｐＫａ３）は、２．８および７．４であるのに対し、（４）のｐＫａ値（ｐＫａ１、ｐＫａ３）は、２．１および３．４であった。対照的に、４，４’−ジフルオロ置換Ｌ−ＡＰ４におけるように、Ｌ−ＡＰ４の４位に電子吸引性置換基を導入すると、予測されるｐＫａが１．１５および５．８０と、両方の酸性度に影響する。第二の（チオ）ホスホン酸基の解離（ｐＫａ３）は、中性のｐＨにおいて、この部分の電荷にとって臨界である。実験値は３１Ｐ ＮＭＲ滴定により測定され、（１）および（４）について、それぞれ６．８８および５．５６であった。このように、生理学的ｐＨにおいて、Ｌ−ＰＡ４（１）は部分的にのみイオン化されているのに対し、Ｌ−チオＡＰ４（４）のチオホスホネート基は略完全に脱プロトン化されて、ｍＧｌｕ４受容体結合部位でドッキングしたＬ−ＡＰ４の３Ｄモデルにて同定された結合部位の５つの塩基性残基とのより強力な静電気的相互作用を可能とする（図４）。これらの相互作用は結合ドメインの活性コンフォメーションを安定化し、それがその結果として受容体活性化の引き金を引く。ｍＧｌｕ７Ｒのローブ１残基（Ｘ線構造ＰＤＢコード：２ｅ４ｚ）のＣα原子と、Ｌ−ＡＰ４（１）とドッキングしたｍＧｌｕ４Ｒ（相同性モデル）のＣα原子との重ね合わせを図３に示す。Ｇｌｕ４Ｒからの残基４１〜１２４、１５０〜２０２、３３９〜３７１、およびｍＧｌｕ７からの残基４１〜１２４、１５０〜２０２、３４１〜３７３が、１．０５Åのｒｍｓｄで重ね合わされた。図３に示された塩基性残基の殆どは第III群ｍＧｌｕ受容体の４つのサブタイプの中に保存され、その結果として、Ｌ−チオＡＰ４（４）はサブタイプ選択性ではない。しかし、Ｌ−ＡＰ４（１）と同様に、Ｌ−チオＡＰ４（４）は第III群選択的アゴニストであり、他の群のｍＧｌｕ受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さない。Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）の効力と選択性は、Ｘ線構造と相同性モデルを分析する分子レベルで説明され得る。一方、それらの末端（チオ）ホスホネート基の負電荷は、ｍＧｌｕ４／８受容体の高塩基性末端ポケットとの強力なイオン性相互作用を可能とするが、それらは結合したグルタメートと比較して、第I／II群受容体結合部位でのさらなる相互作用を可能にしない。対照的に、これら後者の受容体の場合、余分の電荷が、リガンド周辺の極性結合ネットワークを不安定にし得るので、それが有害となり、ＬＢＤの活性コンフォメーションに到達するのを妨げ得る。
【０２２１】
Ｌ−チオＡＰ４はＬ−ＡＰ４よりもより強力であり、一旦放射ラベリングされると、有用な薬理学的ツールとなり、かつ本発明者らはこれまで制限されていた結合実験の遂行が可能となる。さらに、この化合物の構造−活性分析が新たな分子的特徴を解き明かし、それがより強力な第III群ｍＧｌｕＲアゴニストの設計を可能とし、さらにそれは精神医学的疾患または神経変性疾患および神経障害性疼痛除去のための新規薬物として開発され得る。
【０２２２】
結論として、本発明者らは、ホスホネートをチオホスホネート（４）に変えることによって、結果として当該活性が増大するに至ることを証明した。増強された（４）の効力は、該チオホスホネート基の第二酸性度の増大、および生理学的ｐＨでのこの基の完全な脱プロトン化に寄与する。総合すれば、これらの結果は、第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストであるグルタメート類似体における追加の酸性機能およびその負電荷の臨界的役割を確認するものであり、本発明者らは最も強力な第III群ｍＧｌｕ受容体アゴニストとしてのＬ−（＋）−２−アミノ−４−チオホスホノ酪酸（４）（本明細書ではＬ−チオＡＰ４と名付ける）を同定するに至った（ｍＧｌｕ４、６、７、８それぞれにおいて、ＥＣ５０＝０．０３９、０．７３、１９７、０．０５４μＭ）。
【０２２３】
（実験の部）
（化学）
化学製品および溶媒類はすべて民間の供給業者（Acros、Aldrich）から購入し、受け取られたままに使用された。グルホシン酸アンモニウム塩（ＰＴ３）およびＺ−Ｌ−ａ−ビニルＧｌｙＯＭｅ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ａ−ビニルグリシンメチルエステル）は、それぞれRiedel-de Haen (Sigma-Aldrich)およびAscent Scientific Ltd (North Somerset, UK)から購入された。１Ｈ（２５０．１３ＭＨｚ）、１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ）および３１Ｐ（１０１．２５ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトルは、ＡＲＸ２５０ Bruker分光器で記録された。ケミカルシフト（ｄ、ｐｐｍ）は重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３ ７．２４、７７．００；ＣＤ３ＯＤ ３．３０、４９．０；Ｄ２Ｏ ４．８０）の残存する１Ｈまたは１３Ｃを標準として与えられる。３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトについては、予め外部標準（Ｈ３ＰＯ４ ９５％）により測定されたＳＲ値、Ｄ２Ｏ中の−１６６６４．４３ＨｚおよびＣＤ３ＯＤ中の−１５６４３．７８Ｈｚを校正に使用した；外部標準は滴定実験のために使用された。生成物の可視化は２％（ｗ／ｖ）ニンヒドリン／エタノールで達成された。旋光度は、０．１または１ｄｍ光路セルを使用して、Perkin-Elmer ３４１旋光計により室温、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）で測定された。質量スペクトル（Mass spectra：ＭＳ）はＬＣＱ−アドバンテージ（ThermoFinnigan）質量分析計により、ポジティブ（ＥＳＩ＋）またはネガティブ（ＥＳＩ−）エレクトロスプレー・イオン化（イオン化電位：４．５ｋＶ；インジェクション温度：２４０℃）で記録された。分子モデルおよび３Ｄ−構造はDiscovery Studio 1.6（Accelrys, San Diego）を用いて表示された。
【０２２４】
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−［（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸メチル（５）：
次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２；６６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５０％水性）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−ビニルグリシン・メチルエステル（Ｚ−Ｌ−α−ビニルＧｌｙＯＭｅ；２４９．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の混合物を８０℃で５時間にわたって還流させた。次いで、メタノールを減圧下に留去し、残渣を水１５ｍＬで処理し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水１０ｍＬで洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に溶媒留去し、（５）（２９６ｍｇ、収率９４％）を得た。
【０２２５】
1H NMR(CD3OD): δ 1.98(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.11(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.08(d, JPH=565Hz, 1H), 7.34(m, 5H)。13C NMR(CD3OD): δ 23.4, 26.1(d, J=92Hz), 52.2, 54.7, 66.9, 128.0, 128.3, 128.7, 137.2, 157.5, 172.7。31P NMR(CD3OD): δ 35.3。
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ホスホノ酪酸メチルエステル（６）：
（５）（０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃に加熱下に５時間にわたり攪拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発乾固させ、（６）（２９２ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０２２６】
1H NMR(CD3OD): δ 1.94(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.31(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.35(m, 5H)。31P NMR(CD3OD): δ 29.61。13C NMR(CD3OD): δ 23.76(d, J=139.79Hz), 25.50, 52.16, 54.82(d, J=18.56Hz), 66.81, 127.99, 128.25, 128.71, 137.22, 157.53, 172.90。
Ｌ（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸（１）：
化合物（６）を５ｍＬの６Ｎ−ＨＣｌに溶解させた。この混合物を１００℃に５時間にわたって加熱し、得られた溶液を室温に冷却した。揮発性の有機副生成物と水を減圧下に除去し、残渣をDowex AG50X4陽イオン交換樹脂カラム（Ｈ＋、２０〜５０メッシュ、２４×１．７ｃｍ、水溶出）を用いて精製した。ニンヒドリンで呈色反応プラスとなったフラクションを集め、減圧下溶媒留去させて（１）を得た（定量的収率）。
【０２２７】
1H NMR(D2O): δ 1.70(m, 2H), 2.12(m, 2H), 3.99(t, J=6.02Hz, 1H)。31P NMR(D2O): δ 35.42。13C NMR(D2O): δ 23.61(d, J=135.42Hz), 24.68, 53.91(d, J=13.37Hz), 172.49。MS(ESI-)m/z 182.2(M-1)。[a]D20 +13.2(c 1.0, H2O,文献55 +10.3, c 2.0, H20)。
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−チオホスホノブタン酸メチル（７）：
（５）（２９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および硫黄粉末（９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中の混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（８１４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温に加温し、１時間にわたり攪拌して、次いで０℃に冷却し、１５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ１５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した（３０２ｍｇ、９３％）。
【０２２８】
1H NMR(CD3OD): δ 2.10(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.32(m, 1H), 5.11(s, 2H), 7.33(m, 5H)。31P NMR(CD3OD): δ 87.23。13C NMR(CD3OD): δ 26.21, 32.46(d, J=108.38Hz), 52.04, 54.51, 66.83, 127.87, 128.13, 128.60, 137.11, 157.58, 173.08。
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−チオホスホノブタン酸（８）：
（７）（３０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、室温でエタノール：水（１０＋１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で３時間にわたり攪拌した。次いで、１５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して（８）（２５７ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０２２９】
1H NMR(CD3OD): δ 1.91(m, 4H), 4.03(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.36(m, 5H)。31P NMR(CD3OD): δ 87.36。13C NMR(CD3OD): δ 26.31, 32.51(d, J=108.38Hz), 54.51(d, J=18.12Hz), 66.80, 127.82, 128.09, 128.56, 137.11, 157.68, 174.30。
Ｌ（＋）−２−アミノ−４−チオホスホノ酪酸（４）：
粗製の化合物（８）（１４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を４ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌで処理し、７５℃で３時間にわたり攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、Dowex+ AG50X4陽イオン交換樹脂カラムを用いて残渣を精製した（Ｈ＋、２０〜５０メッシュ、２４×１．７ｃｍ、水溶出；１２ｍＬのフラクション；ニンヒドリンによる生成物可視化）。フラクション４〜２０を集め、２０％のＬ−ＡＰ４（１）を含む（４）５３ｍｇを得た。この混合物を同じカラムに再負荷し、水で溶出した。
【０２３０】
フラクション４〜９が、溶媒留去の後に高純度の（４）（１９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率２２％）を与えた。
【０２３１】
1H NMR(D2O): δ 1.97(m, 2H), 2.24(m, 2H), 4.16(t, J=6.03Hz, 1H)。31P NMR(D2O): δ 86.69。13C NMR(D2O): δ 25.06, 32.28(d, J=103.28Hz), 53.08, 171.85。MS(ESI+) m/z 200.0(M+1)。[α]D20+17(c1.0, H2O)。
Ｌ−ＡＰ４（１）およびＬ−チオＡＰ４（４）のｐＫａ測定：
各３１Ｐ ＮＭＲスペクトルは、外部Ｈ３ＰＯ４（９５％）標準を０ｐｐｍとして２７℃で取得された（密閉キャピラリー）。化合物（１）（１２ｍｇ）または（４）（６．４ｍｇ）を０．５４ｍＬのＨ２Ｏおよび０．０６ｍＬのＤ２Ｏに溶解した。溶液のｐＨは少容量（１〜６μＬ）の濃ＨＣｌまたは２Ｍ ＮａＯＨ溶液で調整された。（１）について全数２７のスペクトルまたは（４）について２３のスペクトルを、０．５０〜１２．５０の範囲のｐＨ（１）または０．５１〜１２．５６の範囲のｐＨ（４）につき記録した。（チオ）ホスホネート基のジアニオンおよびモノアニオン形態の３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトを測定したｐＨに対してプロットした。ｐＫａ値はすべてGraphPad Prismプログラム（GraphPad Software Inc., San Diego CA）を使用する非線形回帰分析および等式ｐＨ＝ｐＫａ−ｌｏｇ［（δａ−δ）／（δ−δｂ）］により計算された；式中、δは変化するｐＨでの３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフト、δａおよびδｂは、それぞれ完全酸性または塩基性型における滴定群での３１Ｐ ＮＭＲのケミカルシフトである。
【０２３２】
（薬理学）
（細胞培養およびトランスフェクション）：
薬理学実験はＨＥＫ２９３細胞を用いて実施された。細胞の培養は、１０％ウシ胎仔血清（foetal calf serum：ＦＣＳ）および抗生剤（ペニシリンおよびストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍＬ最終）を補足したダルベッコ改変イーグル培地にて実施された。
【０２３３】
細胞は、他の文献に記載されているエレクトロポレーション（文献６）により、第III群ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕ８）のラットクローンを一時的にトランスフェクトされ、それを９６ウェルマイクロプレートに塗布した。アッセイ培地中に細胞が放出するグルタメートの影響を避けるために、高親和性グルタメートトランスポーターＥＡＡＣ１をその受容体とともに同時にトランスフェクトされた。第III群ｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ経路を調節するＧｉ／ｏ−プロテインを自然に活性化するので、これらの受容体をキメラＧ−プロテインとともに同時にトランスフェクトした；キメラＧ−プロテインはこれらの受容体により認識され、ホスホリパーゼ−Ｃ経路に結びついて、受容体の活性化の後にイノシトールホスフェート（inositol phosphate：ＩＰ）を産生する（文献７）。そこで、ＩＰ産生を測定することにより受容体活性を定量した。
【０２３４】
細胞培養に使用された培地、ＦＣＳおよび他の産物は、GIBCO-BRL-Life Technologies, Inc. (Cergy Pontoise, France)から購入された。グルタメート ピルベート トランスアミナーゼ（glutamate-pyruvate transaminase：ＧＰＴ）はRoche (Basel, スイス)から購入された。３Ｈ−ミオイノシトール（１６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はAmersham (Saclay, フランス)から購入された。
【０２３５】
（機能的アッセイ）
イノシトールホスフェート定量実験は、９６ウェルマイクロプレート中、すでに記載されているとおりに実施された（文献１５）。簡単に説明すると、トランスフェクションの６時間後、細胞媒地を除去し、新たな培地と置き換えた。該新たな培地は、グルタミン酸を含まず、ＦＣＳを補足しておらず、３Ｈ−ミオイノシトール含有する。細胞を、この培地で一晩インキュベートした。翌日、細胞をすすぎ、周辺のグルタメートをＧＰＴの存在下にインキュベートして分解した。細胞をアゴニストにより３０分間にわたり刺激し、次いで、培地を除き、細胞を、低温０．１Ｍギ酸と共に１時間にわたりインキュベートし、これにより細胞溶解が誘発された。受容体刺激後に産生された３Ｈ−ＩＰを、Dowex樹脂（Biorad）を用いるイオン交換クロマトグラフィーにより回収した。樹脂により保持されたＩＰを４Ｍフォルメート溶液（ｐＨ４．４）によって溶出し、９６ウェルサンプルプレートに集めた。次いで、サンプルを液体シンチレーター（Perkin Elmer）と混合した。細胞密度の差によるウエル間の可変性を最少とするために、各ウエル中の細胞量に比例する細胞膜に残存する放射活性を用いて、生成したＩＰを標準化した。細胞膜はTriton（登録商標）Ｘ１００（Sigma）１０％を含有するＮａＯＨ溶液（０．１Ｍ）で可溶化し、次いで、得られる溶液を９６ウェルサンプルプレートに集め、液体シンチレーターと混合した。放射活性をWallac 1450 Microbetaシンチレーション 蛍光計数器（Perkin Elmer）により計測した。結果はＩＰとＩＰ＋細胞膜に相当する総放射活性との間の比として表わされる。すべての点は三重測定で実現された。用量−応答曲線は、GraphPad Prismプログラムおよび以下の等式：ｙ＝［（ｙｍａｘｙｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＥＣ５０）ｎ）］＋ｙｍｉｎ（式中、ＥＣ５０は最大半量効果を得るために必要な化合物濃度であり、ｎはヒル係数である）を用いて合致させられた。
【０２３６】
（以下の合成スキーム３〜５に従う式（I）の化合物の合成）
【０２３７】
【化６１】
【０２３８】
【化６２】
【０２３９】
【化６３】
【０２４０】
（合成スキーム６に従う式（Iy）の化合物の合成）
【０２４１】
【化６４】
【０２４２】
（式（Iz）の化合物の合成は、合成スキーム７〜８に従って調製され得る）
【０２４３】
【化６５】
【０２４４】
【化６６】
【０２４５】
（文献）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、
Ｍは、［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、または置換されてもよいＡｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または
【化２】
などのα，β−環状アミノ酸基、または
【化３】
などのβ，γ−環状アミノ酸基であり、
ここで、
・Ｒ１は、ＨまたはＲであり、Ｒはヒドロキシまたはカルボキシ保護基、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ａｒ（アリールまたはヘテロアリールである）であり；
・Ｚは、Ｈ、またはアミノ保護基Ｒ’、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはＡｒに関して定義されたように置換されたベンジルであり；
・Ｅは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、アリール；（ＣＨ２）ｎ１−アルキルなどの疎水性基；ベンジル基などの（ＣＨ２）ｎ１−アリール（またはヘテロアリール）；またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基；または−（ＣＨ２）ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−Ａｒ）２；クロマニル基、特に４−メチルクロマニル；インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルであるか、
または
Ｍは、ＯＭ’であり、ここで、Ｍ’はＭについて上で定義したのと同じであり；
Ｒ２は、以下の群より選択され：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７，Ｒ８）−
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−
Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−
Ｃ［（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−
Ｄ−ＣＨ２−
（Ｒ１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１９）−
Ｄ−（Ｍ１）ｎ６−ＣＯ−
Ｄ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−Ｏ−
Ｄ−Ｏ−
【化４】
ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２もしくは（ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ２）−ＣＨ２−であり、
ここで、
− Ｄ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ２Ｒ、ＮＯ２、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ２）ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒであり、ここで、Ｒは上記定義のとおりであり、Ａｒは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
− Ｒ３ないしＲ１９は、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【化５】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルであり；
− Ｒ１１またはＲ１２の一方は、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＲ、ＰＯ３Ｈ２であり、他方はＲ９およびＲ１０について定義したと同様であり；
− Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の一つは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりであり；
− Ｒ１８およびＲ１９の一方は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他方は上記定義のとおりであり；
− Ｍ１はアルキレンまたはアリーレン基であり；
− ｎ１＝１、２または３；
− ｎ２＝１、２または３；
− ｎ３＝０、１、２または３；および
− ｎ４＝１、２または３；
− ｎ５＝１、２または３；
− ｎ６＝０または１；
− ｕ１およびｕ２（同一または異なって）＝０、１または２であり、
Ａｒ、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で１つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【化６】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルからなる群より選択され、Ｒは上記の定義と同様である］
を有する、チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２】
式（II）：
【化７】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項３】
ＤがＡｒまたは置換Ａｒ、取分け、１〜５個の置換基を有するフェニル基である、請求項２に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項４】
当該置換基がオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位にあり、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ２−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２ 、Ｂ（ＯＨ）２アルキルアミノ、蛍光基（ダンシル）、３，５’−ジニトロベンゾイル、
【化８】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＮＨ，Ｒ）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＦ３、ヘテロ環、Ａｒに関して上に定義した置換基を有するヘテロアリールを含む群より選択される、請求項３に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項５】
式（III）：
【化９】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項６】
Ｒ１１またはＲ１２の一方がＣＯＯＨである、請求項５に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項７】
式（IV）：
【化１０】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項８】
Ｄが式（II）に関して請求項３または４で定義したのと同様である、請求項７に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項９】
式（V）：
【化１１】
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、Ｒ１３またはＲ１４の一方はＯＨを表わす］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１０】
Ｄが式（II）に関して請求項３または４で定義したのと同様である、請求項９に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１１】
式（VI）：
【化１２】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１２】
第１群の鎖において、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７の１つまたは２つがＣＯＯＨである、請求項１１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１３】
式（VII）：
【化１３】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１４】
式（II）に関して請求項３または４で定義したのと同様である、請求項１３に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１５】
Ｒ６ないしＲ１０、Ｒ１１またはＲ１２の一方、Ｒ１３またはＲ１４の一方、Ｒ１５、Ｒ１６もしくはＲ１７の１つまたは２つが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３である、請求項２〜１４に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１６】
式（VIII）：
【化１４】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１８がＣＯＯＨである、請求項１６に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨである請求項１６または１７に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１９】
式（LIX）：
【化１５】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２０】
ｎ６＝０またはｎ６＝１のいずれかであり、Ｍ１が上記定義のアルキレンまたはアリーレン基である、請求項１９に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２１】
Ｍが［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２２】
ＭがＡｒ基または置換アリーレン基、特に、Ｃ６Ｈ４基または置換Ｃ６Ｈ４基であり、該置換基が式（I）に関して上に定義したとおりである、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２３】
Ｍが環状アミノ酸基、特に、
【化１６】
などのα，β−環状アミノ酸基、または
【化１７】
などのβ，γ−環状アミノ酸基を含む、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２４】
式（I）：
【化１８】
［式中、該置換基は請求項１〜２３のいずれか１つに定義されたとおりである］
のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の調製方法であって、
− 方法（Ａ）により、
ａ１）式（IX）：
【化１９】
の誘導体を、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、またはＮ，Ｏ−（ビストリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のいずれかにより処理する工程；
ａ２）この反応生成物に、それぞれ以下を有する誘導体の１種を加える工程；
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【化２０】
（ｎ＝１または２）
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）；
ａ３）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスホン酸を保護した後にローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程；
ａ４）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護する工程を含む加水分解を実施する工程；
ａ５）反応生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程；
ａ６）ジアステレオマーまたはエナンチオマーを回収する工程；
ａ７）所望により、ジアステレオマー（得られる場合）をエナンチオマーに分離する工程；
を含み；
− 方法（Ｂ）により、
ｂ１）式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
［式中、Ｒ”はＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体を、式（X）：
Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体、または式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
［式中、Ｒ９またはＲ１０の１つはＣＯＯａｌｋであり、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体のいずれかにより処理する工程；
ｂ２）該縮合生成物を、式（XIX）：
Ｂｒ−［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｂｒ （XIX）
のジブロモ誘導体と共に、還流条件下に処理し、ＨＣ（Ｏａｌｋ）３（式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである）を加える工程；
ｂ３）該縮合生成物を、式（XX）：
ＮＨ（Ｚ）−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ）２ （XX）
の誘導体と共に、Ｋ２ＣＯ３、ＢｕＯ４ＮＢｒの存在下、還流条件下に処理する工程；
ｂ４）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスホン酸を保護した後にローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程；
ｂ５）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃での脱保護を含む加水分解を実施する工程；
ｂ６）縮合生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程；
ｂ７）ジアステレオマーまたはエナンチオマー体を回収する工程；および
ｂ８）所望により、ジアステレオマー（得られる場合）をエナンチオマーに分離する工程；
を含み；
− あるいは、工程ｂ１）で得られる反応生成物は、工程ｂ２ｉ）に従って式（XXI）：
［（Ｒ３，Ｒ４）Ｃ］ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （XXI）
の誘導体と反応させられ；
工程ｂ３ｉ）により、反応生成物を酸性条件下に処理して、最終所望生成物を得；
− 方法（Ｃ）により、
ｃ１）工程ａ１）に定義したように、式（XXII）：
【化２１】
［式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、好ましくは置換基されてもよいＣ６Ｈ４基であり；ＴはＣ１−Ｃ３アルキルを表わす］
の誘導体を反応させる工程；
ｃ２）式（Ｘ）〜（XVII）の誘導体の１種を用いて工程ａ２）の反応を実施する工程；
ｃ３）反応生成物をＮＢＳ、ＡＩＢＮにより処理して、Ｔ’−Ｂｒ（Ｔ‘＝ＣＨ２）によって置換されたＡｒをもつブロモ誘導体とする工程；
ｃ４）このように得られたブロモ誘導体を有機溶媒中、（ＣＨ）６Ｎ４と反応させ、次いでＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏと反応させて、−Ｃ＝Ｏによって置換されたＡｒを有するセトン誘導体を得る工程；
ｃ５）該セトン誘導体をＫＣＮ、ＮＨ４ＣｌおよびＮＨ４ＯＨで処理し、−Ｃ（ＣＮ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有するアミノシアノ誘導体を得る工程；
ｃ６）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓ部分に置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスホン酸を保護した後に、ローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程；
ｃ７）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃での脱保護を含む加水分解を実施する工程；
ｃ８）酸性条件下に処理して、−Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有する誘導体を得る工程；および
ｃ９）触媒で処理して、最終所望生成物を得る工程；
を含み；
− 方法（Ｄ）により、式（Iy）：
【化２２】
［式中、ＱはＤ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−またはＤ−である］
の化合物の調製のために；
ｄ１）式（IX）の誘導体をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）および硫黄粉末で処理する工程；
ｄ２）１Ｎ ＨＣｌで加水分解して、チオホスホネート（Ix）を得る工程；
ｄ３）ＤＭＦ中、チオホスホネート（Ix）をＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、アルコールＱＯＨと反応させるか、またはチオホネート（Ix）をＳＯＣｌ２と０℃で反応させ、次いで１当量のアルコールＱ２ＯＨと反応させる工程；
ｄ４）該反応生成物を酸性条件下、または触媒により、またはＣ７として処理し、最終所望生成物（Iy）を得る工程；
を含み；
− 方法（Ｅ）により、式（Iz）：
【化２３】
のチオホスホネートの調製のために：
ｅ１）Ｚ−保護セリンメチルエステル Ｏ−ホスフェート（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−Ｏ−ホスフェート）または同族体（例えば、ホモセリン）を、（Ix）のｄ３）（ジエステル化）のように、次いで、ａ３）およびａ４）に記載されたように処理する工程；または
ｅ２）または次亜リン酸Ｈ３ＰＯ２をｂ１）のように処理し、次いで、その縮合生成物をｄ１）のように反応させ、Ｍ’＝Ｈの（Iz）を得て、次いで、これをＺ−保護セリンメチルエステル（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−ＯＨ）または相同体とｄ３）およびｄ４）のように反応させる工程；
を含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、
− 好適な実施態様に従う方法（Ａ）において、
式（X）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体を式（IX）の誘導体とともに使用し、工程ａ２）において、式（XXIII）：
【化２４】
の中間誘導体、工程ａ５）において式（XXIV）：
【化２５】
の最終生成物を得る；
式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
または式（XII）
【化２６】
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXV）：
【化２７】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXVI）：
【化２８】
の最終生成物を得る；
式（XIII）：
Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ） （XIII）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXVII）：
【化２９】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXVIII）：
【化３０】
の最終生成物を得る；
式（XIV）：
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３− Ｂｒ （XIV）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXIX）：
【化３１】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXX）：
【化３２】
の最終生成物を得る；
式（XV）：
［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ （XV）
の誘導体を使用して、工程ａ３）において、式（XXXI）：
【化３３】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXXII）：
【化３４】
の最終生成物を得る；
式（XVI）：
Ｄ−Ｉ （XVI）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXXIII）：
【化３５】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXXIV）：
【化３６】
の最終生成物を得る；
式（XVII）：
（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９） （XVII）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXXV）：
【化３７】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXXVI）：
【化３８】
の最終生成物を得る；
式（LIX）：
【化３９】
［式中、Ｍ１はＭに関して上に定義したと同様である］
の誘導体を使用し、酸化して、式（LXI）：
【化４０】
の生成物を得る、方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法であって、
方法（Ｂ）において、
式（XVIII）の誘導体とともに、式（X）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （X）
の誘導体を使用し、工程ｂ１）において、式（XXXVII）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）−Ｐ（ＯＳｉＲ”）２ （XXXVII）
の中間誘導体、工程ｂ２）において、式（XXXVIII）：
【化４１】
の中間誘導体、工程ｂ５）において、式（XXXIX）：
【化４２】
の中間誘導体、工程ｂ６）において、式（XXXX）：
【化４３】
の最終生成物を得る；
式（XVIII）の誘導体とともに、式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
の誘導体を使用して、工程ｂ１）において、式（XXXXI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）２ （XXXXI）
の中間誘導体、工程ｂ２）において、式（XXXXII）：
【化４４】
の中間誘導体、工程ｂ５）において、式（XXXXIII）：
【化４５】
の中間誘導体、工程ｂ６）において、式（XXXXIV）：
【化４６】
の最終生成物を得ること；あるいは、
工程ｂ１）により得られた式（XXXXI）の誘導体が、式（XXXXV）：
（Ｒ３，Ｒ４）Ｃｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ） (XXXXV)
の誘導体と反応させられ、式（XXXXVI）：
【化４７】
の中間誘導体を得て、ＯＨ−基は次いで保護され、Ｐ＝Ｏ部分はＰ＝Ｓ部分に置換され、これを酸性条件下に処理して、式（XXXXVII）：
【化４８】
の最終生成物を得る、方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【化４９】
の誘導体を、
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【化５０】
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）
の誘導体と共に用いて、それぞれ、式（XXXXVIII）ないし（LIV）：
【化５１】
【化５２】
を有する中間誘導体を得る、方法。
【請求項２８】
請求項２４または２５に記載の方法であって、
方法（Ａ）において、式（IX）:
【化５３】
の誘導体が、有利には、式（LV）：
【化５４】
のチオホスフィン（チオホスホン）酸を、式（LVI）：
（Ｒ３，Ｒ４）ｎ１Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （LVI）
の誘導体、好ましくはＥがＨではないＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅまたはその誘導体と反応させることによって得られ、反応は、有利には、ＡＩＢＮの存在下に、５０〜１００℃、好ましくは少なくとも８０℃に加熱することによって行われる、方法。
【請求項２９】
請求項２４または２６に記載の方法であって、
方法（Ｂ）において、式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
の誘導体は、式（LVII）：
【化５５】
のチオホスフィン（チオホスホン）酸アンモニウム塩を、式（LVIII）：
（ａｌｋ３Ｓｉ）−ＮＨ （LVIII）
のヘキサメチルジシラザンと反応させることにより得られ、該反応は、不活性ガス下に、１００℃超、好ましくは約１２０℃に加熱することによって行われるか、または、
次亜リン酸をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）と室温で反応させることにより得られる、方法。
【請求項３０】
請求項２４または２７に記載の方法であって、
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【化５６】
の誘導体は、有利には、Ｈ３ＰＯ２、Ａｒ−ＮＨ２、Ａｒ−Ｂｒおよび触媒Ｐｄ（０）Ｌｎ（Ｌｎ＝ｎ個のリガンド）の混合物を反応させることにより得られる、方法。
【請求項３１】
請求項２４〜３０のいずれか１つに記載の方法における中間体であるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項３２】
請求項１〜２３のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の有効量を薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３３】
錠剤、丸剤またはカプセル剤などの経口ルートによる投与に適する形態である請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
服用単位あたり１〜１００ｍｇの有効成分を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
静脈内、皮下または筋肉内ルート用の注射液など、注射による投与に適する形態である請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
服用単位あたり１〜３０ｍｇの有効成分を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
痙攣、疼痛、薬物依存症、不安障害および神経変性疾患を治療するための、請求項３２〜３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
脳障害の治療用の薬物を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の使用。
【請求項３９】
脳障害の治療方法であって、請求項１〜２３のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、
Ｍは、［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、または置換されてもよいＡｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または
【化２】
などのα，β−環状アミノ酸基、または
【化３】
などのβ，γ−環状アミノ酸基であり、
ここで、
・Ｒ１は、ＨまたはＲであり、Ｒはヒドロキシまたはカルボキシ保護基、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ａｒ（アリールまたはヘテロアリールである）であり；
・Ｚは、Ｈ、またはアミノ保護基Ｒ’、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはＡｒに関して定義されたように置換されたベンジルであり；
・Ｅは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、アリール；（ＣＨ２）ｎ１−アルキルなどの疎水性基；ベンジル基などの（ＣＨ２）ｎ１−アリール（またはヘテロアリール）；またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基；または−（ＣＨ２）ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−Ａｒ）２；クロマニル基、特に４−メチルクロマニル；インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルであるか、
または
Ｍは、ＯＭ’であり、ここで、Ｍ’はＭについて上で定義したのと同じであり；
Ｒ２は、以下の群より選択され：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７，Ｒ８）−
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−
Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−
Ｃ［（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−
Ｄ−ＣＨ２−
（Ｒ１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１９）−
Ｄ−（Ｍ１）ｎ６−ＣＯ−
Ｄ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−Ｏ−
Ｄ−Ｏ−
【化４】
ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２もしくは（ＰＯ（ＯＨ）２−ＣＨ２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ２）−ＣＨ２−であり、
ここで、
− Ｄ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ２Ｒ、ＮＯ２、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ２）ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒであり、ここで、Ｒは上記定義のとおりであり、Ａｒは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
− Ｒ３ないしＲ１９は、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【化５】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルであり；
− Ｒ１１またはＲ１２の一方は、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＲ、ＰＯ３Ｈ２であり、他方はＲ９およびＲ１０について定義したと同様であり；
− Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の一つは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりであり；
− Ｒ１８およびＲ１９の一方は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲであり、他方は上記定義のとおりであり；
− Ｍ１はアルキレンまたはアリーレン基であり；
− ｎ１＝１、２または３；
− ｎ２＝１、２または３；
− ｎ３＝０、１、２または３；および
− ｎ４＝１、２または３；
− ｎ５＝１、２または３；
− ｎ６＝０または１；
− ｕ１およびｕ２（同一または異なって）＝０、１または２であり、
Ａｒ、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で１つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｘＰＯ３Ｈ２（ｘ＝０、１または２）、Ｂ（ＯＨ）２、
【化６】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ベンジルからなる群より選択され、Ｒは上記の定義と同様である］
を有する、チオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２】
式（II）：
【化７】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項３】
ＤがＡｒまたは置換Ａｒ、取分け、１〜５個の置換基を有するフェニル基である、請求項２に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項４】
当該置換基がオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位にあり、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ２−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ２−アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２ 、Ｂ（ＯＨ）２アルキルアミノ、蛍光基（ダンシル）、３，５’−ジニトロベンゾイル、
【化８】
ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＮＨ，Ｒ）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＦ３、ヘテロ環、Ａｒに関して上に定義した置換基を有するヘテロアリールを含む群より選択される、請求項３に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項５】
式（III）：
【化９】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項６】
Ｒ１１またはＲ１２の一方がＣＯＯＨである、請求項５に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項７】
式（IV）：
【化１０】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項８】
Ｄが式（II）に関して請求項３または４で定義したのと同様である、請求項７に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項９】
式（V）：
【化１１】
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、Ｒ１３またはＲ１４の一方はＯＨを表わす］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１０】
Ｄが式（II）に関して請求項３または４で定義したのと同様である、請求項９に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１１】
式（VI）：
【化１２】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１２】
第１群の鎖において、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７の１つまたは２つがＣＯＯＨである、請求項１１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１３】
式（VII）：
【化１３】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１４】
式（II）に関して請求項３または４で定義したのと同様である、請求項１３に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１５】
Ｒ６ないしＲ１０、Ｒ１１またはＲ１２の一方、Ｒ１３またはＲ１４の一方、Ｒ１５、Ｒ１６もしくはＲ１７の１つまたは２つが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３である、請求項２〜１４に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１６】
式（VIII）：
【化１４】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１８がＣＯＯＨである、請求項１６に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨである請求項１６または１７に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項１９】
式（LIX）：
【化１５】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
を有する、請求項１に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２０】
ｎ６＝０またはｎ６＝１のいずれかであり、Ｍ１が上記定義のアルキレンまたはアリーレン基である、請求項１９に記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２１】
Ｍが［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２２】
ＭがＡｒ基または置換アリーレン基、特に、Ｃ６Ｈ４基または置換Ｃ６Ｈ４基であり、該置換基が式（I）に関して上に定義したとおりである、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２３】
Ｍが環状アミノ酸基、特に、
【化１６】
などのα，β−環状アミノ酸基、または
【化１７】
などのβ，γ−環状アミノ酸基を含む、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項２４】
式（I）：
【化１８】
［式中、該置換基は請求項１〜２３のいずれか１つに定義されたとおりである］
のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の調製方法であって、
− 方法（Ａ）により、
ａ１）式（IX）：
【化１９】
の誘導体を、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、またはＮ，Ｏ−（ビストリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のいずれかにより処理する工程；
ａ２）この反応生成物に、それぞれ以下を有する誘導体の１種を加える工程；
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【化２０】
（ｎ＝１または２）
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）；
ａ３）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスホン酸を保護した後にローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程；
ａ４）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃で脱保護する工程を含む加水分解を実施する工程；
ａ５）反応生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程；
ａ６）ジアステレオマーまたはエナンチオマーを回収する工程；
ａ７）所望により、ジアステレオマー（得られる場合）をエナンチオマーに分離する工程；
を含み；
− 方法（Ｂ）により、
ｂ１）式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
［式中、Ｒ”はＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体を、式（X）：
Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体、または式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
［式中、Ｒ９またはＲ１０の１つはＣＯＯａｌｋであり、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである］
の誘導体のいずれかにより処理する工程；
ｂ２）該縮合生成物を、式（XIX）：
Ｂｒ−［Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）］ｎ１−Ｂｒ （XIX）
のジブロモ誘導体と共に、還流条件下に処理し、ＨＣ（Ｏａｌｋ）３（式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルである）を加える工程；
ｂ３）該縮合生成物を、式（XX）：
ＮＨ（Ｚ）−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ）２ （XX）
の誘導体と共に、Ｋ２ＣＯ３、ＢｕＯ４ＮＢｒの存在下、還流条件下に処理する工程；
ｂ４）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスホン酸を保護した後にローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程；
ｂ５）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃での脱保護を含む加水分解を実施する工程；
ｂ６）縮合生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程；
ｂ７）ジアステレオマーまたはエナンチオマー体を回収する工程；および
ｂ８）所望により、ジアステレオマー（得られる場合）をエナンチオマーに分離する工程；
を含み；
− あるいは、工程ｂ１）で得られる反応生成物は、工程ｂ２ｉ）に従って式（XXI）：
［（Ｒ３，Ｒ４）Ｃ］ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （XXI）
の誘導体と反応させられ；
工程ｂ３ｉ）により、反応生成物を酸性条件下に処理して、最終所望生成物を得；
− 方法（Ｃ）により、
ｃ１）工程ａ１）に定義したように、式（XXII）：
【化２１】
［式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、好ましくは置換基されてもよいＣ６Ｈ４基であり；ＴはＣ１−Ｃ３アルキルを表わす］
の誘導体を反応させる工程；
ｃ２）式（Ｘ）〜（XVII）の誘導体の１種を用いて工程ａ２）の反応を実施する工程；
ｃ３）反応生成物をＮＢＳ、ＡＩＢＮにより処理して、Ｔ’−Ｂｒ（Ｔ‘＝ＣＨ２）によって置換されたＡｒをもつブロモ誘導体とする工程；
ｃ４）このように得られたブロモ誘導体を有機溶媒中、（ＣＨ）６Ｎ４と反応させ、次いでＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏと反応させて、−Ｃ＝Ｏによって置換されたＡｒを有するセトン誘導体を得る工程；
ｃ５）該セトン誘導体をＫＣＮ、ＮＨ４ＣｌおよびＮＨ４ＯＨで処理し、−Ｃ（ＣＮ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有するアミノシアノ誘導体を得る工程；
ｃ６）Ｐ＝Ｏ部分をＰ＝Ｓ部分に置換する工程であって、ヒドロキシメチル基（存在する場合）およびホスホン酸を保護した後に、ローソン試薬またはＰＳＣｌ３の使用により硫黄原子を導入することによる、工程；
ｃ７）２工程での加水分解、すなわち、１）エステルのＬｉＯＨまたはＫＯＨによる加水分解；２）酸性条件下、６０〜８０℃での脱保護を含む加水分解を実施する工程；
ｃ８）酸性条件下に処理して、−Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ２）によって置換されたＡｒを有する誘導体を得る工程；および
ｃ９）触媒で処理して、最終所望生成物を得る工程；
を含み；
− 方法（Ｄ）により、式（Iy）：
【化２２】
［式中、ＱはＤ−Ｃ（Ｒ，Ｒ’）−またはＤ−である］
の化合物の調製のために；
ｄ１）式（IX）の誘導体をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）および硫黄粉末で処理する工程；
ｄ２）１Ｎ ＨＣｌで加水分解して、チオホスホネート（Ix）を得る工程；
ｄ３）ＤＭＦ中、チオホスホネート（Ix）をＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、アルコールＱＯＨと反応させるか、またはチオホネート（Ix）をＳＯＣｌ２と０℃で反応させ、次いで１当量のアルコールＱ２ＯＨと反応させる工程；
ｄ４）該反応生成物を酸性条件下、または触媒により、またはＣ７として処理し、最終所望生成物（Iy）を得る工程；
を含み；
− 方法（Ｅ）により、式（Iz）：
【化２３】
のチオホスホネートの調製のために：
ｅ１）Ｚ−保護セリンメチルエステル Ｏ−ホスフェート（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−Ｏ−ホスフェート）または同族体（例えば、ホモセリン）を、（Ix）のｄ３）（ジエステル化）のように、次いで、ａ３）およびａ４）に記載されたように処理する工程；または
ｅ２）または次亜リン酸Ｈ３ＰＯ２をｂ１）のように処理し、次いで、その縮合生成物をｄ１）のように反応させ、Ｍ’＝Ｈの（Iz）を得て、次いで、これをＺ−保護セリンメチルエステル（Ｚ−Ｓｅｒ−（ＯＭｅ）−ＯＨ）または相同体とｄ３）およびｄ４）のように反応させる工程；
を含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、
− 好適な実施態様に従う方法（Ａ）において、
式（X）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （Ｘ）
の誘導体を式（IX）の誘導体とともに使用し、工程ａ２）において、式（XXIII）：
【化２４】
の中間誘導体、工程ａ５）において式（XXIV）：
【化２５】
の最終生成物を得る；
式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
または式（XII）
【化２６】
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXV）：
【化２７】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXVI）：
【化２８】
の最終生成物を得る；
式（XIII）：
Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ） （XIII）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXVII）：
【化２９】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXVIII）：
【化３０】
の最終生成物を得る；
式（XIV）：
Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３− Ｂｒ （XIV）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXIX）：
【化３１】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXX）：
【化３２】
の最終生成物を得る；
式（XV）：
［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ （XV）
の誘導体を使用して、工程ａ３）において、式（XXXI）：
【化３３】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXXII）：
【化３４】
の最終生成物を得る；
式（XVI）：
Ｄ−Ｉ （XVI）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXXIII）：
【化３５】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXXIV）：
【化３６】
の最終生成物を得る；
式（XVII）：
（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９） （XVII）
の誘導体を使用して、工程ａ２）において、式（XXXV）：
【化３７】
の中間誘導体、工程ａ５）において、式（XXXVI）：
【化３８】
の最終生成物を得る；
式（LIX）：
【化３９】
［式中、Ｍ１はＭに関して上に定義したと同様である］
の誘導体を使用し、酸化して、式（LXI）：
【化４０】
の生成物を得る、方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法であって、
方法（Ｂ）において、
式（XVIII）の誘導体とともに、式（X）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８） （X）
の誘導体を使用し、工程ｂ１）において、式（XXXVII）：
Ｄ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）−Ｐ（ＯＳｉＲ”）２ （XXXVII）
の中間誘導体、工程ｂ２）において、式（XXXVIII）：
【化４１】
の中間誘導体、工程ｂ５）において、式（XXXIX）：
【化４２】
の中間誘導体、工程ｂ６）において、式（XXXX）：
【化４３】
の最終生成物を得る；
式（XVIII）の誘導体とともに、式（XI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０） （XI）
の誘導体を使用して、工程ｂ１）において、式（XXXXI）：
（Ｒ１１，Ｒ１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）２ （XXXXI）
の中間誘導体、工程ｂ２）において、式（XXXXII）：
【化４４】
の中間誘導体、工程ｂ５）において、式（XXXXIII）：
【化４５】
の中間誘導体、工程ｂ６）において、式（XXXXIV）：
【化４６】
の最終生成物を得ること；あるいは、
工程ｂ１）により得られた式（XXXXI）の誘導体が、式（XXXXV）：
（Ｒ３，Ｒ４）Ｃｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ） (XXXXV)
の誘導体と反応させられ、式（XXXXVI）：
【化４７】
の中間誘導体を得て、ＯＨ−基は次いで保護され、Ｐ＝Ｏ部分はＰ＝Ｓ部分に置換され、これを酸性条件下に処理して、式（XXXXVII）：
【化４８】
の最終生成物を得る、方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【化４９】
の誘導体を、
式（X）：Ｄ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）、または
式（XI）：（Ｒ１１，Ｒ１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ９，Ｒ１０）
式（XII）：
【化５０】
式（XIII）：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式（XIV）：Ｄ−［Ｃ（Ｒ１３，Ｒ１４）］ｎ３−Ｂｒ
式（XV）：［Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７）］ｎ４−Ｂｒ
式（XVI）：Ｄ−Ｉ
式（XVII）：（Ｒ１８）Ｃ≡Ｃ（Ｒ１９）
の誘導体と共に用いて、それぞれ、式（XXXXVIII）ないし（LIV）：
【化５１】
【化５２】
を有する中間誘導体を得る、方法。
【請求項２８】
請求項２４または２５に記載の方法であって、
方法（Ａ）において、式（IX）:
【化５３】
の誘導体が、有利には、式（LV）：
【化５４】
のチオホスフィン（チオホスホン）酸を、式（LVI）：
（Ｒ３，Ｒ４）ｎ１Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ１，ＮＨ（Ｚ）） （LVI）
の誘導体、好ましくはＥがＨではないＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅまたはその誘導体と反応させることによって得られ、反応は、有利には、ＡＩＢＮの存在下に、５０〜１００℃、好ましくは少なくとも８０℃に加熱することによって行われる、方法。
【請求項２９】
請求項２４または２６に記載の方法であって、
方法（Ｂ）において、式（XVIII）：
（Ｒ”ＳｉＯ）２−Ｐ−Ｈ （XVIII）
の誘導体は、式（LVII）：
【化５５】
のチオホスフィン（チオホスホン）酸アンモニウム塩を、式（LVIII）：
（ａｌｋ３Ｓｉ）−ＮＨ （LVIII）
のヘキサメチルジシラザンと反応させることにより得られ、該反応は、不活性ガス下に、１００℃超、好ましくは約１２０℃に加熱することによって行われるか、または、
次亜リン酸をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）と室温で反応させることにより得られる、方法。
【請求項３０】
請求項２４または２７に記載の方法であって、
方法（Ｃ）において、式（XXII）：
【化５６】
の誘導体は、有利には、Ｈ３ＰＯ２、Ａｒ−ＮＨ２、Ａｒ−Ｂｒおよび触媒Ｐｄ（０）Ｌｎ（Ｌｎ＝ｎ個のリガンド）の混合物を反応させることにより得られる、方法。
【請求項３１】
請求項２４〜３０のいずれか１つに記載の方法における中間体であるチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体。
【請求項３２】
請求項１〜２３のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の有効量を薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３３】
錠剤、丸剤またはカプセル剤などの経口ルートによる投与に適する形態である請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
服用単位あたり１〜１００ｍｇの有効成分を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
静脈内、皮下または筋肉内ルート用の注射液など、注射による投与に適する形態である請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
服用単位あたり１〜３０ｍｇの有効成分を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
痙攣、疼痛、薬物依存症、不安障害および神経変性疾患を治療するための、請求項３２〜３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
脳障害の治療用の薬物を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の少なくとも１種の使用。
【請求項３９】
脳障害の治療方法であって、請求項１〜２３のいずれか１つに記載のチオホスフィン（チオホスホン）酸誘導体の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５３５１９３（Ｐ２０１０−５３５１９３Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８７７９（Ｐ２０１０−５１８７７９）
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２９９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６５２０
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０７１９９９７５）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク セエンエールエス (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２９９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６５２０
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０７１９９９７５）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク セエンエールエス (13)
【Ｆターム（参考）】
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