デスモプレシンを含有する発泡製剤
デスモプレシンを含有し、好ましくは酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含有する多層発泡ミクロスフィアを含む発泡製剤。デスモプレシンを含有する発泡製剤は、多層発泡ミクロスフィアの水への溶解時に、その殆どが即座に発泡し、その後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる。該製剤は、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病の処置に使用される。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この発明は、デスモプレシン製剤と、その尿崩症、夜尿(夜間のおねしょ)、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病及びフォンウィルブランド病の治療における使用に関する。本製剤はまた腎機能検査及び線維素溶解性反応の検査に使用することもできる。
【０００２】
デスモプレシンを用いた尿崩症の現在の治療法では、通常、経口付与で１００μｇ用量が３回必要とされ、夜尿(通常子供)の治療では、経口投与で２００μｇ〜４００μｇ、鼻腔投与で２０μｇ〜４０μｇの用量が必要とされる。
よって、本発明者は、経口的生物学的利用能が改善され、より少量の用量及び／又は少ない回数の投薬での経口投与を可能にし、患者の服薬を助成する新規な製剤を製造することが望ましいと考える。
【０００３】
この明細書における先に公開された文献の列挙及び議論は、必ずしも、該文献が技術水準の一部であるか又は一般常識であることを認めたものとみなされるべきではない。
【０００４】
本発明の第１の側面では、デスモプレシンを含有する発泡製剤が提供される。それは、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病及びフォンウィルブランド病の治療に使用され得る。また、腎機能の検査、及び線維素溶解性反応の検査に使用することもできる。
【０００５】
「発泡製剤」とは、水溶液に配されると製剤が発泡することを意味する。
「デスモプレシン」とは、１-(３-メルカプトプロパン酸)-８-Ｄ-アルギニンバソプレッシン(また８-Ｄ-アルギニン-１-(３-メルカプトプロパン酸とも呼ばれる)バソプレッシン及び１-デスアミノ-８-ｄ-アルギニンバソプレッシンなる化合物を含む。それは次の構造：
【化１】
を有する。また、酢酸塩及びクエン酸塩及び他の製薬的に許容可能な塩を含む、その塩も含まれる。
【０００６】
発泡製剤は、高度の患者受諾可能性を有しているため、デスモプレシンの現在の提供形態よりも優れている。また、発泡製剤は、頬側送達よりも、より一貫した薬物動態プロファイルをもたらす。製剤は舌の上に配されると、そこで発泡し、デスモプレシンを放出する。
【０００７】
本発明の好ましい実施態様では、発泡製剤は多層発泡ミクロスフィアを含む。ある適切な発泡ミクロスフィアの製造は、その全体が出典明示によりここに援用される国際公開第９８／３１３４２号及び米国特許第６２１０７１１Ｂ１号に記載されている。
本発明のさらなる実施態様では、多層発泡ミクロスフィアが、酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含む。
【０００８】
「ミクロスフィア」なる用語は、デスモプレシンが分散(例えば、ミクロスフィアの内部又は外部)しているマトリックスからなる担体物質から形成される微粒剤を意味するものである。スフィアに関するヨーロッパ薬局方一般薬基準(モノグラフ)によれば、ミクロスフィアは１．０ｍｍ未満で１．０μｍ以上の平均径を有する。それらは、一般に、経口又は非経口投与のためのものであり、錠剤等の医薬形態の構成物質として、又は他の賦形剤と組合せ等され、サシェ(小袋)、ゲル-カプセル又はパウダーで、注射用に調製されたもののような単位用量で流通等されるその天然形態で使用される。
「水溶性分離剤」は、バインダーとなり、また調製プロセス中ばかりでなく、保存条件に関係なくミクロスフィアの保存中においてもアルカリ性物質と酸性物質との間の発泡反応を避けることを意図した分離障壁となる任意の薬剤でありうる。典型的には、これは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ラクトース及びスクロースから選択される。
【０００９】
「酸性物質」には、有機酸、例えばクエン酸、アスコルビン酸又はアセチルロイシンを含む酸性のパウダーを含む。
「塩基性物質」には、重炭酸ナトリウム、又は発泡形態の調製物に通常使用される任意の他の炭酸塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸グリシンリチウム、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウムを含むアルカリ性のパウダーを意味する。「塩基性物質」はナトリウム塩、例えば重炭酸ナトリウムであるのが好ましい。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様は、水への溶解時に、ほぼ即時発泡し、その後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる、酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含む多層発泡ミクロスフィアに関する。
本発明のこの実施態様の第１変形例では、水溶性分離剤は、各ミクロスフィアのバルク全体に分散しており、該ミクロスフィアは、水溶性分離剤が分散している酸性物質層と、水溶性分離剤が分散しているアルカリ性物質層との２層構造を有している。
本発明のこの実施態様の第２変形例では、水溶性分離剤は、酸性及びアルカリ性物質を分離する薄膜の形態である。この場合、各ミクロスフィアは、アルカリ性物質層と酸性物質層が水溶性分離剤の層により分離される３層構造を有する。
【００１１】
ミクロスフィアが２層構造であろうと３層構造であろうと、水溶性分離剤は２つの目的を果たす；すなわち、それは、バインダーとして、また調製プロセス中ばかりでなく、保存条件に関係なくミクロスフィアの保存中においてもアルカリ性物質と酸性物質との間の発泡反応を避けることを意図した分離障壁として作用する。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様では、発泡製剤は、約０．１〜１５０μｇ、例えば０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、３μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ又は１５０μｇの単位用量で存在するデスモプレシンを含む。単位用量(又は日用量)は、発泡製剤が使用される用途、例えば処置される疾患に応じて変わることが理解される。
よって、尿崩症の処置の場合には、患者に、当初、毎日約３０μｇ投与されてよいが、維持量は、毎日約３０μｇ〜６０μｇ、約２０〜１２０μｇの範囲であってよい。約３０μｇの単回用量で使用されることが好ましいが、１５μｇで２回の間欠用量、又は１０μｇで３回の間欠用量で使用されてもよい。この用量は、現在の経口処置計画よりも、約１０倍も少ない。典型的には、発泡製剤は舌の上に配される。
夜尿(特に尿濃縮能力が正常であるならば)の処置の場合には、夜間での用量は２０μｇであり、少量で効果的でないならば４０μｇまで増加させてよい。この用量は現在の経口処置計画よりも、約１０倍も少ない。典型的には、発泡製剤は舌の上に配される。
典型的には、発泡製剤を使用して投与される用量は、より良好な患者のコンプライアンスがある点を除き、経鼻用製剤を使用して投与される用量と同様である。
【００１３】
術後の多尿症又は多飲症の処置の場合には、用量は尿浸透圧に調整することができる。
多発性硬化症に関連した夜尿症の処置の場合には、就寝時に、典型的には１０μｇ〜２０μｇ投与される。腎機能検査の場合には、典型的には成人に４０μｇ付与され、１〜１５才の子供に２０μｇ付与され、１年未満の幼児に１０μｇ付与される。好ましくは、発泡製剤は舌の上に配される。
【００１４】
さらなる実施態様では、本発明の発泡製剤は錠剤の形態で提供される。このような発泡製剤から本発明に適した錠剤を形成する方法は当業者によく知られている。このような発泡製剤から本発明に適した錠剤を形成する方法は、当業者によく知られている。錠剤は、場合によっては一又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、パウダー又は顆粒等の自由流動性形態に活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされたパウダー化化合物の混合物を適切な機械で成形することにより調製することができる。
【００１５】
さらなる実施態様では、本発明の発泡製剤はパウダーの形態で提供される。このような発泡製剤から本発明に適したパウダーを製造する方法は当業者によく知られている。
製剤がミクロスフィアを含む場合、デスモプレシンはミクロスフィアの内部に存在しないことが好ましい。例えば、ミクロスフィアが錠剤化されて錠剤を形成する場合、デスモプレシンは、錠剤においてミクロスフィアの上又はその間に存在していることが好ましい。
しかしながら、いくつかの実施態様では、デスモプレシンはミクロスフィアの内部に存在していてよい。
【００１６】
本発明のさらなる側面は、デスモプレシンを含む発泡製剤を製造する方法である。
本発明の好ましい実施態様は、発泡製剤が、水への溶解時にほぼ即時発泡し、その後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる、酸性物質、塩基性物質、及び水溶性分離剤を含有する多層発泡ミクロスフィアを含む方法である。
本発明の好ましい実施態様では、デスモプレシンはミクロスフィアの内部に存在しない。本発明の方法のさらなる実施態様では、酸性及び／又は塩基性物質はデスモプレシンを含む。
本発明の方法のさらに好ましい実施態様では、本方法は流動空気床でのロータリー式造粒法を使用する。
【００１７】
これらの発泡組成物に利用されるロータリー式造粒法の利点は、一つの同じチャンバー内で操作が連続的にリンクしており、使用される成分と取り入れられるある種の予防策の結果、発泡を誘発しないことである。さらに、このロータリー式造粒技術により、様々な化合物の相対割合、特に酸性及び塩基画分の相対モル割合を変化させることができる。
特に、本発明の方法により、有利には、発泡の質に悪影響を与えることなく、造粒法で製造される発泡錠剤に対して、アルカリ性及び酸性画分の相対割合が従来技術で実施されている化学量論的割合よりも少ない発泡形態を得ることができる。
特に、本発明の方法において実施される塩基性及び酸性物質の相対割合は、０．６未満、中でも０．２５未満である。
【００１８】
本発明の方法の全ての工程は、何らの特定の脱水系又は何らの特定の予防措置をすることなく、大気圧下で実施される。
発泡ミクロスフィアの製造方法の実施に使用される装置は、例えばGlatt社で組み立てられ、ロータータンクが設けられた装置である。
このような装置の詳細は、本発明に出典明示により援用する欧州特許第０５０５３１９号に記載されている。
【００１９】
また、本発明の主題は、先ず、上述した第１の変形例に係る２層構造を有する発泡ミクロスフィアを製造する方法にある。
前記方法は、パウダーを噴霧するためのシステムと、湿潤液の接線方向噴霧のシステムを組合せた流動空気床におけるロータリー式造粒によって実施される。前記方法は、２つの連続工程を含み、第１工程はパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程は、パウダーＡのミクロスフィア上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性で、他方がアルカリ性で、それぞれがデスモプレシンを含有するか又はデスモプレシンからなることができる。パウダーＡ又はＢがデスモプレシンを含むが、デスモプレシンからなるものではないのが好ましい。
【００２０】
第１の球形化中、パウダーＡを移動式ロータリー造粒タンクに配し、空気床に懸濁させる。パウダーＡの成分を５分間互いに混合し、空気流入口温度を温度Ｔ０に安定化させる。
このようにして混合されたパウダーＡに、水溶性分離剤を含む湿潤液を噴霧する。得られたパウダーＡのミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させ、ついで、場合によっては１０００μｍのふるいを使用してスクリーニングする。第２の球形化中、空気流入口温度をＴ０にする。ついで、水溶性分離剤を含む湿潤液とパウダーＢを、既に得られた乾燥パウダーＡのミクロスフィア上に、同時に噴霧する。Glatt社製の装置に装備されたパウダー噴霧装置により、パウダーＢを噴霧する。得られた２層ミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。乾燥後、ミクロスフィアは素早く包装しなければならないが、水分取り込みが少量であれば、保存に有害ではない。
２つの球形化の間、水溶性分離剤を含む湿潤液は、例えばアルコール又は水性-アルコール混合物に溶解させたポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、特に６０％容量でエタノールに４重量％まで溶解させたＰＶＰである。
本発明の方法で得られた２層ミクロスフィアは、２０〜５００μｍの平均粒径を有する。
【００２１】
また本発明の主題は、上述した第２の変形例の３層構造を有する発泡ミクロスフィアを製造する方法にある。
前記方法は、流動空気床において、湿潤液の接線方向噴霧のための装置と組合せたロータリー式造粒法によって実施される。
前記方法には３つの連続工程が含まれ、第１工程はパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程は、パウダーＡのミクロスフィア上に水溶性分離剤を球形化させるものであり、ついで第３工程は、水溶性分離剤の皮膜で保護されたミクロスフィアＡ上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性で、他方がアルカリ性であり、それぞれがデスモプレシンを含有するか又はデスモプレシンからなることができる。好ましくは、パウダーＡ又はＢはデスモプレシンを含むが、デスモプレシンからなるものではない。
【００２２】
第１の球形化中、加えられたバインダー、例えばＰＶＰを含むパウダーＡを移動タンクに配し、空気床に懸濁させる。パウダーＡの成分を５分間互いに混合し、空気流入口温度を温度Ｔ０に安定化させる。このようにして混合されたパウダーＡに湿潤液を噴霧する。得られたパウダーＡのミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。第２の球形化中、空気流入口温度をＴ０にする。水溶性分離剤をタンクに直接添加し、水溶性分離剤の皮膜で被覆されたパウダーＡのミクロスフィアが得られるまで、湿潤液を噴霧し、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。乾燥後、被覆されたミクロスフィアを分級し、ついで空気流入口温度がＴ０で安定化したときに、パウダーＢをロータリー造粒タンクに直接添加する。湿潤液を前記ミクロスフィアに噴霧することにより、３層ミクロスフィアが得られる。得られた３層ミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。乾燥後、ミクロスフィアは素早く包装しなければならないが、水分取り込みが少量であれば、保存に有害ではない。
【００２３】
第１の２工程中、湿潤液は、例えば水性-アルコール溶液、特に６０％容量のエタノールである。最終工程中、水溶性分離剤はパウダーＢにより導入することができ、その場合、使用される湿潤液は、第１の２工程と同じであり、あるいは別法としては、分離剤は湿潤液により導入され、その湿潤液は、例えば６０％容量でエタノールに４重量％まで溶解させたＰＶＰ等の、分離剤を含むアルコール又は水性-アルコール性溶液である。
本発明の方法で得られた３層ミクロスフィアは、２００〜１０００μｍの平均粒径を有する。
【００２４】
ミクロスフィアの製造方法によれば、それらが２層ミクロスフィアであろうと３層ミクロスフィアであろうと、アルカリ性のパウダーは、重炭酸ナトリウム又は発泡形態の調製に通常使用される任意の他の炭酸塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸グリシンリチウム、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び場合によってはデスモプレシンを含む一方；酸性のパウダーは、有機酸、例えばクエン酸、アスコルビン酸、アセチルロイシン、及び場合によってはデスモプレシンを含む。好ましくは、デスモプレシンはミクロスフィアの内部には存在せず、むしろ最終調製物(典型的には錠剤)中のミクロスフィアの上又は間に存在している。しかしながら、いくつかの実施態様では、アルカリ性のパウダーと酸性のパウダーはデスモプレシンを含んでいるが、デスモプレシンからなるものではない。
【００２５】
本発明の方法のさらなる実施態様では、酸性及びアルカリ性のパウダーは、希釈剤、例えばラクトース又はGlucidex；香味料及び甘味料、例えばオレンジ香味料、クエン酸、サッカリン酸ナトリウム；様々な賦形剤をさらに含むことができる。
【００２６】
本発明の方法の好ましい実施態様では、デスモプレシンは、得られる発泡製剤が約０．１〜１５０μｇ、例えば０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、３μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ又は１５０μｇの単位用量でデスモプレシンを含むように存在している。
本発明の方法のさらなる実施態様では、本発明の発泡製剤は錠剤の形態で提供される。このような発泡製剤から本発明に適した錠剤を形成する方法は、上述したように、当業者によく知られている。好ましくは、デスモプレシンは、錠剤中、ミクロスフィア(存在するならば)の内部又は間に存在している。
本発明の一実施態様では、パウダーＡはアルカリ性であり、パウダーＢは酸性である。
本発明の他の実施態様では、パウダーＢはアルカリ性であり、パウダーＡは酸性である。
【００２７】
湿潤液は、１０〜３０ｇ／分の平均流量で、直径１．２ｍｍのノズルにより噴霧される。流動床の空気流入口温度は、球形化工程中は５５〜６５℃(Ｔ０)であり、乾燥段階中は７５〜８５℃(Ｔｓ)である。
本発明の方法で得られたミクロスフィアは、５〜７５％のアルカリ性物質、１０〜７５％の酸性物質、３〜１５％の水溶性分離剤、５〜５０％の希釈剤、及び１〜３０％の香味料及び甘味料を含んでおり、いくつかの実施態様では、適切な量のデスモプレシン、例えば０．０２〜０．１％、典型的には約０．０５％を含んでいてよい。よって、１００ｍｇの錠剤は、約４０μｇのデスモプレシンを含有していてよく、これは約８０ｍｇのミクロスフィアを含み得る。
【００２８】
９０℃での赤外線バランス法により１５分測定したところ、本発明の方法によって得られたミクロスフィアの相対湿度は、ロータリー造粒タンクの流出口で１〜２％である。
この方法の全収率は、２５００μｍサイズより小さな粒子の画分から算出され、球体の作業収率(working yield)は、３層ミクロスフィアの調製方法の場合２００〜１０００μｍ、２層ミクロスフィアの調製方法の場合２０〜５００μｍの粒子の画分に相当する。
【００２９】
本発明の方法の実行可能性は、ミクロスフィアの得やすさ、バッチの生産速度、及び各工程の収率によって評価される。
バッチの分析には、多層スクリーン方法による１００ｇの球体サンプル(バッチの全画分から得られたサンプル)の粒径分析が含まれ、その後、粒子の全体的な外観、球形度、凝集力及び均一性に関し、得られたミクロスフィアの形態学的研究が、双眼拡大鏡を用いた検査により実施される。
【００３０】
本発明の一変形例では、２層又は３層の発泡ミクロスフィアが、湿潤液の接線方向噴霧装置と組合せた積載技術により製造される。パウダーＡとパウダーＢは、水溶性分離剤で被覆されたデスモプレシンを含む球体、又は中性の球体に、逐次載せることができる。
【００３１】
本発明の他の側面は、上述した本発明の方法の任意の一つにより得られた又は得られるデスモプレシンの発泡製剤にある。
本発明のさらなる側面は、医薬に使用されるデスモプレシンの発泡製剤を提供する。
また本発明のさらなる側面は、本発明のデスモプレシンの発泡製剤と、製薬的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる側面は、本発明に係る、及び／又は本発明の方法により得られた又は得られるデスモプレシンの発泡製剤を投与することによる、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病の処置方法にある。
本発明のさらなる態様は、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病を処置する医薬の製造における、本発明に係る、及び／又は本発明の方法により得られた又は得られるデスモプレシンの発泡製剤の使用にある。
【００３２】
製剤が、尿崩症、特に下垂体性(頭蓋)尿崩症の処置に使用されると、好ましい。また、製剤が、夜尿、特に一次性夜尿症に使用されると、好ましい。
典型的には、尿崩症の処置の場合、患者は、毎日錠剤を服用し、これが舌の上に配されると、疾患の改善に有効な量のデスモプレシンが患者に送達せしめられる。
典型的には、夜尿の処置の場合、患者は、毎日（夜間）錠剤を服用し、これが舌の上に配されると、おねしょのコントロールに有効な量のデスモプレシンが患者に送達せしめられる。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様は次の方法に記載される。
方法１： 水へ溶解してほぼ即時の発泡後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる、酸性物質、塩基性物質、及び水溶性分離剤を含有する多層発泡ミクロスフィアの製造方法であって、該酸性及び塩基性物質がデスモプレシンを含むか又はデスモプレシンからなり、流動空気床でのロータリー式造粒法が使用される方法。
方法２． 方法１に記載されたミクロスフィアの製造方法であって、パウダーの噴霧装置と、湿潤液の接線方向噴霧装置とを組合せた流動空気床においてロータリー式造粒法を使用し、２つの連続工程を含み、第１工程がパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程がパウダーＡのミクロスフィア上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性、他方がアルカリ性である方法。
【００３４】
方法３． パウダーＡをロータリー造粒タンクに直接導入し、ついで水溶性分離剤を含む湿潤液を噴霧する一方、パウダーＢと水溶性分離剤を含む湿潤液とを、パウダーの噴霧装置及び液体の接線方向噴霧装置によって、同時にかつそれぞれ噴霧する、方法２に記載された方法。
方法４． 得られたミクロスフィアが２０〜５００μｍの平均粒径を有する、方法３に記載された方法。
【００３５】
方法５． 方法１に記載されたミクロスフィアの製造方法であって、湿潤液の接線方向噴霧装置と組合せた流動空気床においてロータリー式造粒法を使用し、３つの連続工程を含み、第１工程がパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程がパウダーＡのミクロスフィア上に水溶性分離剤を球形化させるものであり、ついで第３工程が水溶性分離剤の皮膜で保護されたミクロスフィアＡ上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性で、他方がアルカリ性である方法。
方法６． パウダーＡと水溶性分離剤に、アルコール又は水性-アルコール溶液が噴霧される、方法５に記載の方法。
方法７． パウダーＢが水溶性分離剤を含み、これにアルコール又は水性-アルコール溶液が噴霧される、方法５に記載の方法。
方法８． パウダーＢに水溶性分離剤を含有する湿潤液が噴霧される、方法５に記載の方法。
方法９． 得られたミクロスフィアが２００〜１０００μｍの平均粒径を有する、方法５に記載の方法。
【００３６】
方法１０． 水溶性分離剤を含む湿潤液が、アルコール又は水性-アルコールの混合物に溶解したポリビニルピロリデンであり、ポリビニルプロピリデンは６０％容量でエタノールに４重量％まで溶解している、方法３に記載の方法。
方法１１． アルカリ性のパウダーが、重炭酸ナトリウム、又は炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸グリシンリチウム、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選択される、発泡形態の調製に使用される他の炭酸塩；及びデスモプレシンを含む、方法２又は５に記載の方法。
方法１２． 酸性のパウダーが、クエン酸又はアスコルビン酸、又はアセチルロイシン、及び／又はデスモプレシンを含む、方法２又は５に記載の方法。
方法１３． アルカリ性のパウダーが食用の希釈剤；香味料及び甘味料をさらに含む、方法１に記載の方法。
方法１４． 得られたミクロスフィアが、５〜７５％のアルカリ性物質、１０〜７５％の酸性物質、３〜１５％の水溶性分離剤、５〜５０％の希釈剤、及び１〜３０％の香味料及び甘味料を含む、方法２又は５に記載の方法。
方法１５． パウダーＡがアルカリ性であり、パウダーＢが酸性である、方法２又は５に記載の方法。
方法１６． パウダーＡが酸性であり、パウダーＢがアルカリ性である、方法２又は５に記載の方法。
【００３７】
方法１７． 湿潤液が１０〜３０ｇ／分の平均流量で、直径１．２ｍｍのノズルにより噴霧される、方法３又は６に記載の方法。
方法１８． 流動床の空気流入口温度が、球形化工程中は５５〜６５℃であり、球形化工程に関連した乾燥段階中は７５〜８５℃である、方法２又は５に記載の方法。
方法１９． 得られたミクロスフィアの相対湿度が、ロータリー造粒タンクの流出口で１〜２％である、方法２又は５に記載の方法。
【００３８】
方法２０． 湿潤液の接線方向噴霧装置を組合せた積載技術を使用する、方法１に記載されたミクロスフィアの製造方法。
方法２１． パウダーＡとパウダーＢが、水溶性分離剤で被覆されたデスモプレシンを含有する球体、又は中性の球体に逐次積載される、方法２０に記載の方法。
方法２２． 酸性のパウダーが食用の希釈剤及び香味料及び甘味料をさらに含む、方法１２に記載の方法。
【００３９】
また、ミクロスフィアは、デスモプレシンが存在しない(すなわち、デスモプレシンを含まない塩基性及び酸性物質が使用される)上述の方法を使用して製造することもできる。
以下の実施例は本発明を例証するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
パーセントは重量基準で表される。
【実施例】
【００４０】
実施例１
アスコルビン酸(ビタミンＣ)を含む２層の発泡ミクロスフィア
酸性物質(ビタミンＣ)が付着させられたアルカリ性ミクロスフィアを調製する。
以下の表に、使用された製剤の詳細を記載する。
製剤 成分 パーセント
パウダーＡ
アルカリ性化合物 重炭酸ナトリウム ２０％
希釈剤 ラクトース ６％
甘味料 Glucidex 6 .RTM. ６％
パウダーＢ
酸性化合物 アスコルビン酸 ５０％
香味料 オレンジ香味料 １％
甘味料 サッカリン酸ナトリウム ０．３％
Glucidex 6 .RTM. ６．３５％
希釈剤 ラクトース ６．３５％
【００４１】
２回の連続するロータリー式造粒中に使用される湿潤液は、６０％容量でエタノールに４％のＰＶＰを含むＰＶＰの水性-アルコール溶液である。
この混合物を、１分当たり２５グラムの平均流量で噴霧する。
この製剤では、ラクトースは同量のGlucidex60と組合せられるが、ラクトースを単独で使用することもできる。
パウダー調製物Ａ及びＢは、ケースに応じて、Glatt社の装置を使用して、１０００〜５０００ｇの可変サイズのバッチで調製される。
得られた発泡球体はかなり均一な外観を呈し、画分の大部分の粒子径は２００〜５００μｍである。相対湿度は、ロータリー造粒タンクの流出口で１．６％である。
【００４２】
実施例２
アセチルロイシンを含む２層の発泡ミクロスフィア
実施例１と同じ条件下で、酸性物質(アセチルロイシン)が付着したアルカリ性のミクロスフィアを調製する。
以下の表に、使用された製剤の詳細を記載する。
製剤 成分 パーセント
パウダーＡ
アルカリ性化合物 重炭酸ナトリウム ２０％
希釈剤 ラクトース ９．８５％
パウダーＢ
酸性化合物 アセチルロイシン ５０％
香味料 オレンジ香味料 １％
甘味料 サッカリン酸ナトリウム ０．３％
希釈剤 ラクトース ９．８５％
【００４３】
バッチの粒径分布は、画分２５〜５００μｍが大部分である。
相対湿度は、ロータリー造粒タンクの流出口で１．９％である。
１０００〜１００００ｇの範囲のバッチサイズで、ロータリータンクを具備するGlatt社の装置GPCG1又はGPCG5が使用される。
【００４４】
実施例３
アスコルビン酸(ビタミンＣ)を含む３層の発泡ミクロスフィア
ＰＶＰ皮膜により、酸性物質であるアスコルビン酸から分離されたアルカリ性コアを有する３層の発泡ミクロスフィアを製造する。
製剤 成分 パーセント
パウダーＡ
アルカリ性化合物 重炭酸ナトリウム ２５％
バインダー PVP K30 １．３１６％
希釈剤 ラクトース ７．９５０％
水溶性分離剤 PVP K30 ６．９５８％
パウダーＢ
酸性化合物 アスコルビン酸 ５０％
香味料 オレンジ香味料 １％
甘味料 サッカリン酸ナトリウム ０．２％
クエン酸 １％
希釈剤 ラクトース ６．９５０％
【００４５】
ロータリータンクが取り付けられたGlatt社のGPCG1型装置で試験を実施する。
６０％容量で１４６０ｇのエタノールを、１分当たり１５グラムの平均流量で、３工程の間に全て噴霧する。
最終バッチのサイズは１０００ｇである。
２００〜１０００μｍの粒子の画分に相当する作業収率は６５％である。相対湿度はタンクの流出口で１．５％である。
【００４６】
実施例４
クエン酸を含む３層の発泡ミクロスフィア
ＰＶＰ(バインダー)皮膜により、酸性物質(酸性の発泡剤)であるクエン酸から分離されたアルカリ性コア(塩基性の発泡剤)を有する３層の発泡ミクロスフィアを製造する。ミクロスフィアが付与された量の錠剤に調製される場合、香味料、甘味物質及び潤滑剤が存在する。
【表１】
【００４７】
実施例５：デスモプレシンを含む発泡錠剤の調製
１０μｇ〜３０μｇのデスモプレシンを含む発泡錠剤を、薬剤の溶解又は錠剤の分解及び／又は溶解の時間が１０分未満になるように調製する。
研究室規模の製造プロセスでは、Glatt GPCGIを用い、上述したようにして調製(例えば実施例４に記載の割合の分離剤、塩基性物質、酸性物質を使用)された発泡ミクロスフィアと混合する。ついで、希釈剤(マンニトール)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク)、香味料を混合物に添加し、アイソレーター下、単発式オルタナティブプレスで錠剤化する。
工業規模のプロセスでは、デスモプレシンを、パウダー装置によりGlatt中の発泡ミクロスフィアに直接導入する。乾燥後、球体を他の賦形剤と混合し、錠剤化する。
【００４８】
実施例６：デスモプレシンを用いた夜尿の処置
実施例５に記載したプロセスを使用し、２０μｇ含む発泡錠剤を製造する。それらを患者の舌の上に配することにより、夜間に投与する。
実施例７：デスモプレシンを用いた尿崩症の処置
実施例４に記載したプロセスを使用し、１０μｇのデスモプレシンを含む発泡錠剤を製造する。それらを患者の舌の上に配することにより、１日に１回又は２回投与する。
【発明の開示】
【０００１】
この発明は、デスモプレシン製剤と、その尿崩症、夜尿(夜間のおねしょ)、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病及びフォンウィルブランド病の治療における使用に関する。本製剤はまた腎機能検査及び線維素溶解性反応の検査に使用することもできる。
【０００２】
デスモプレシンを用いた尿崩症の現在の治療法では、通常、経口付与で１００μｇ用量が３回必要とされ、夜尿(通常子供)の治療では、経口投与で２００μｇ〜４００μｇ、鼻腔投与で２０μｇ〜４０μｇの用量が必要とされる。
よって、本発明者は、経口的生物学的利用能が改善され、より少量の用量及び／又は少ない回数の投薬での経口投与を可能にし、患者の服薬を助成する新規な製剤を製造することが望ましいと考える。
【０００３】
この明細書における先に公開された文献の列挙及び議論は、必ずしも、該文献が技術水準の一部であるか又は一般常識であることを認めたものとみなされるべきではない。
【０００４】
本発明の第１の側面では、デスモプレシンを含有する発泡製剤が提供される。それは、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病及びフォンウィルブランド病の治療に使用され得る。また、腎機能の検査、及び線維素溶解性反応の検査に使用することもできる。
【０００５】
「発泡製剤」とは、水溶液に配されると製剤が発泡することを意味する。
「デスモプレシン」とは、１-(３-メルカプトプロパン酸)-８-Ｄ-アルギニンバソプレッシン(また８-Ｄ-アルギニン-１-(３-メルカプトプロパン酸とも呼ばれる)バソプレッシン及び１-デスアミノ-８-ｄ-アルギニンバソプレッシンなる化合物を含む。それは次の構造：
【化１】
を有する。また、酢酸塩及びクエン酸塩及び他の製薬的に許容可能な塩を含む、その塩も含まれる。
【０００６】
発泡製剤は、高度の患者受諾可能性を有しているため、デスモプレシンの現在の提供形態よりも優れている。また、発泡製剤は、頬側送達よりも、より一貫した薬物動態プロファイルをもたらす。製剤は舌の上に配されると、そこで発泡し、デスモプレシンを放出する。
【０００７】
本発明の好ましい実施態様では、発泡製剤は多層発泡ミクロスフィアを含む。ある適切な発泡ミクロスフィアの製造は、その全体が出典明示によりここに援用される国際公開第９８／３１３４２号及び米国特許第６２１０７１１Ｂ１号に記載されている。
本発明のさらなる実施態様では、多層発泡ミクロスフィアが、酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含む。
【０００８】
「ミクロスフィア」なる用語は、デスモプレシンが分散(例えば、ミクロスフィアの内部又は外部)しているマトリックスからなる担体物質から形成される微粒剤を意味するものである。スフィアに関するヨーロッパ薬局方一般薬基準(モノグラフ)によれば、ミクロスフィアは１．０ｍｍ未満で１．０μｍ以上の平均径を有する。それらは、一般に、経口又は非経口投与のためのものであり、錠剤等の医薬形態の構成物質として、又は他の賦形剤と組合せ等され、サシェ(小袋)、ゲル-カプセル又はパウダーで、注射用に調製されたもののような単位用量で流通等されるその天然形態で使用される。
「水溶性分離剤」は、バインダーとなり、また調製プロセス中ばかりでなく、保存条件に関係なくミクロスフィアの保存中においてもアルカリ性物質と酸性物質との間の発泡反応を避けることを意図した分離障壁となる任意の薬剤でありうる。典型的には、これは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ラクトース及びスクロースから選択される。
【０００９】
「酸性物質」には、有機酸、例えばクエン酸、アスコルビン酸又はアセチルロイシンを含む酸性のパウダーを含む。
「塩基性物質」には、重炭酸ナトリウム、又は発泡形態の調製物に通常使用される任意の他の炭酸塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸グリシンリチウム、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウムを含むアルカリ性のパウダーを意味する。「塩基性物質」はナトリウム塩、例えば重炭酸ナトリウムであるのが好ましい。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様は、水への溶解時に、ほぼ即時発泡し、その後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる、酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含む多層発泡ミクロスフィアに関する。
本発明のこの実施態様の第１変形例では、水溶性分離剤は、各ミクロスフィアのバルク全体に分散しており、該ミクロスフィアは、水溶性分離剤が分散している酸性物質層と、水溶性分離剤が分散しているアルカリ性物質層との２層構造を有している。
本発明のこの実施態様の第２変形例では、水溶性分離剤は、酸性及びアルカリ性物質を分離する薄膜の形態である。この場合、各ミクロスフィアは、アルカリ性物質層と酸性物質層が水溶性分離剤の層により分離される３層構造を有する。
【００１１】
ミクロスフィアが２層構造であろうと３層構造であろうと、水溶性分離剤は２つの目的を果たす；すなわち、それは、バインダーとして、また調製プロセス中ばかりでなく、保存条件に関係なくミクロスフィアの保存中においてもアルカリ性物質と酸性物質との間の発泡反応を避けることを意図した分離障壁として作用する。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様では、発泡製剤は、約０．１〜１５０μｇ、例えば０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、３μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ又は１５０μｇの単位用量で存在するデスモプレシンを含む。単位用量(又は日用量)は、発泡製剤が使用される用途、例えば処置される疾患に応じて変わることが理解される。
よって、尿崩症の処置の場合には、患者に、当初、毎日約３０μｇ投与されてよいが、維持量は、毎日約３０μｇ〜６０μｇ、約２０〜１２０μｇの範囲であってよい。約３０μｇの単回用量で使用されることが好ましいが、１５μｇで２回の間欠用量、又は１０μｇで３回の間欠用量で使用されてもよい。この用量は、現在の経口処置計画よりも、約１０倍も少ない。典型的には、発泡製剤は舌の上に配される。
夜尿(特に尿濃縮能力が正常であるならば)の処置の場合には、夜間での用量は２０μｇであり、少量で効果的でないならば４０μｇまで増加させてよい。この用量は現在の経口処置計画よりも、約１０倍も少ない。典型的には、発泡製剤は舌の上に配される。
典型的には、発泡製剤を使用して投与される用量は、より良好な患者のコンプライアンスがある点を除き、経鼻用製剤を使用して投与される用量と同様である。
【００１３】
術後の多尿症又は多飲症の処置の場合には、用量は尿浸透圧に調整することができる。
多発性硬化症に関連した夜尿症の処置の場合には、就寝時に、典型的には１０μｇ〜２０μｇ投与される。腎機能検査の場合には、典型的には成人に４０μｇ付与され、１〜１５才の子供に２０μｇ付与され、１年未満の幼児に１０μｇ付与される。好ましくは、発泡製剤は舌の上に配される。
【００１４】
さらなる実施態様では、本発明の発泡製剤は錠剤の形態で提供される。このような発泡製剤から本発明に適した錠剤を形成する方法は当業者によく知られている。このような発泡製剤から本発明に適した錠剤を形成する方法は、当業者によく知られている。錠剤は、場合によっては一又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、パウダー又は顆粒等の自由流動性形態に活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされたパウダー化化合物の混合物を適切な機械で成形することにより調製することができる。
【００１５】
さらなる実施態様では、本発明の発泡製剤はパウダーの形態で提供される。このような発泡製剤から本発明に適したパウダーを製造する方法は当業者によく知られている。
製剤がミクロスフィアを含む場合、デスモプレシンはミクロスフィアの内部に存在しないことが好ましい。例えば、ミクロスフィアが錠剤化されて錠剤を形成する場合、デスモプレシンは、錠剤においてミクロスフィアの上又はその間に存在していることが好ましい。
しかしながら、いくつかの実施態様では、デスモプレシンはミクロスフィアの内部に存在していてよい。
【００１６】
本発明のさらなる側面は、デスモプレシンを含む発泡製剤を製造する方法である。
本発明の好ましい実施態様は、発泡製剤が、水への溶解時にほぼ即時発泡し、その後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる、酸性物質、塩基性物質、及び水溶性分離剤を含有する多層発泡ミクロスフィアを含む方法である。
本発明の好ましい実施態様では、デスモプレシンはミクロスフィアの内部に存在しない。本発明の方法のさらなる実施態様では、酸性及び／又は塩基性物質はデスモプレシンを含む。
本発明の方法のさらに好ましい実施態様では、本方法は流動空気床でのロータリー式造粒法を使用する。
【００１７】
これらの発泡組成物に利用されるロータリー式造粒法の利点は、一つの同じチャンバー内で操作が連続的にリンクしており、使用される成分と取り入れられるある種の予防策の結果、発泡を誘発しないことである。さらに、このロータリー式造粒技術により、様々な化合物の相対割合、特に酸性及び塩基画分の相対モル割合を変化させることができる。
特に、本発明の方法により、有利には、発泡の質に悪影響を与えることなく、造粒法で製造される発泡錠剤に対して、アルカリ性及び酸性画分の相対割合が従来技術で実施されている化学量論的割合よりも少ない発泡形態を得ることができる。
特に、本発明の方法において実施される塩基性及び酸性物質の相対割合は、０．６未満、中でも０．２５未満である。
【００１８】
本発明の方法の全ての工程は、何らの特定の脱水系又は何らの特定の予防措置をすることなく、大気圧下で実施される。
発泡ミクロスフィアの製造方法の実施に使用される装置は、例えばGlatt社で組み立てられ、ロータータンクが設けられた装置である。
このような装置の詳細は、本発明に出典明示により援用する欧州特許第０５０５３１９号に記載されている。
【００１９】
また、本発明の主題は、先ず、上述した第１の変形例に係る２層構造を有する発泡ミクロスフィアを製造する方法にある。
前記方法は、パウダーを噴霧するためのシステムと、湿潤液の接線方向噴霧のシステムを組合せた流動空気床におけるロータリー式造粒によって実施される。前記方法は、２つの連続工程を含み、第１工程はパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程は、パウダーＡのミクロスフィア上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性で、他方がアルカリ性で、それぞれがデスモプレシンを含有するか又はデスモプレシンからなることができる。パウダーＡ又はＢがデスモプレシンを含むが、デスモプレシンからなるものではないのが好ましい。
【００２０】
第１の球形化中、パウダーＡを移動式ロータリー造粒タンクに配し、空気床に懸濁させる。パウダーＡの成分を５分間互いに混合し、空気流入口温度を温度Ｔ０に安定化させる。
このようにして混合されたパウダーＡに、水溶性分離剤を含む湿潤液を噴霧する。得られたパウダーＡのミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させ、ついで、場合によっては１０００μｍのふるいを使用してスクリーニングする。第２の球形化中、空気流入口温度をＴ０にする。ついで、水溶性分離剤を含む湿潤液とパウダーＢを、既に得られた乾燥パウダーＡのミクロスフィア上に、同時に噴霧する。Glatt社製の装置に装備されたパウダー噴霧装置により、パウダーＢを噴霧する。得られた２層ミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。乾燥後、ミクロスフィアは素早く包装しなければならないが、水分取り込みが少量であれば、保存に有害ではない。
２つの球形化の間、水溶性分離剤を含む湿潤液は、例えばアルコール又は水性-アルコール混合物に溶解させたポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、特に６０％容量でエタノールに４重量％まで溶解させたＰＶＰである。
本発明の方法で得られた２層ミクロスフィアは、２０〜５００μｍの平均粒径を有する。
【００２１】
また本発明の主題は、上述した第２の変形例の３層構造を有する発泡ミクロスフィアを製造する方法にある。
前記方法は、流動空気床において、湿潤液の接線方向噴霧のための装置と組合せたロータリー式造粒法によって実施される。
前記方法には３つの連続工程が含まれ、第１工程はパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程は、パウダーＡのミクロスフィア上に水溶性分離剤を球形化させるものであり、ついで第３工程は、水溶性分離剤の皮膜で保護されたミクロスフィアＡ上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性で、他方がアルカリ性であり、それぞれがデスモプレシンを含有するか又はデスモプレシンからなることができる。好ましくは、パウダーＡ又はＢはデスモプレシンを含むが、デスモプレシンからなるものではない。
【００２２】
第１の球形化中、加えられたバインダー、例えばＰＶＰを含むパウダーＡを移動タンクに配し、空気床に懸濁させる。パウダーＡの成分を５分間互いに混合し、空気流入口温度を温度Ｔ０に安定化させる。このようにして混合されたパウダーＡに湿潤液を噴霧する。得られたパウダーＡのミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。第２の球形化中、空気流入口温度をＴ０にする。水溶性分離剤をタンクに直接添加し、水溶性分離剤の皮膜で被覆されたパウダーＡのミクロスフィアが得られるまで、湿潤液を噴霧し、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。乾燥後、被覆されたミクロスフィアを分級し、ついで空気流入口温度がＴ０で安定化したときに、パウダーＢをロータリー造粒タンクに直接添加する。湿潤液を前記ミクロスフィアに噴霧することにより、３層ミクロスフィアが得られる。得られた３層ミクロスフィアを、空気流入口温度をＴｓにすることにより乾燥させる。乾燥後、ミクロスフィアは素早く包装しなければならないが、水分取り込みが少量であれば、保存に有害ではない。
【００２３】
第１の２工程中、湿潤液は、例えば水性-アルコール溶液、特に６０％容量のエタノールである。最終工程中、水溶性分離剤はパウダーＢにより導入することができ、その場合、使用される湿潤液は、第１の２工程と同じであり、あるいは別法としては、分離剤は湿潤液により導入され、その湿潤液は、例えば６０％容量でエタノールに４重量％まで溶解させたＰＶＰ等の、分離剤を含むアルコール又は水性-アルコール性溶液である。
本発明の方法で得られた３層ミクロスフィアは、２００〜１０００μｍの平均粒径を有する。
【００２４】
ミクロスフィアの製造方法によれば、それらが２層ミクロスフィアであろうと３層ミクロスフィアであろうと、アルカリ性のパウダーは、重炭酸ナトリウム又は発泡形態の調製に通常使用される任意の他の炭酸塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸グリシンリチウム、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び場合によってはデスモプレシンを含む一方；酸性のパウダーは、有機酸、例えばクエン酸、アスコルビン酸、アセチルロイシン、及び場合によってはデスモプレシンを含む。好ましくは、デスモプレシンはミクロスフィアの内部には存在せず、むしろ最終調製物(典型的には錠剤)中のミクロスフィアの上又は間に存在している。しかしながら、いくつかの実施態様では、アルカリ性のパウダーと酸性のパウダーはデスモプレシンを含んでいるが、デスモプレシンからなるものではない。
【００２５】
本発明の方法のさらなる実施態様では、酸性及びアルカリ性のパウダーは、希釈剤、例えばラクトース又はGlucidex；香味料及び甘味料、例えばオレンジ香味料、クエン酸、サッカリン酸ナトリウム；様々な賦形剤をさらに含むことができる。
【００２６】
本発明の方法の好ましい実施態様では、デスモプレシンは、得られる発泡製剤が約０．１〜１５０μｇ、例えば０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、３μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ又は１５０μｇの単位用量でデスモプレシンを含むように存在している。
本発明の方法のさらなる実施態様では、本発明の発泡製剤は錠剤の形態で提供される。このような発泡製剤から本発明に適した錠剤を形成する方法は、上述したように、当業者によく知られている。好ましくは、デスモプレシンは、錠剤中、ミクロスフィア(存在するならば)の内部又は間に存在している。
本発明の一実施態様では、パウダーＡはアルカリ性であり、パウダーＢは酸性である。
本発明の他の実施態様では、パウダーＢはアルカリ性であり、パウダーＡは酸性である。
【００２７】
湿潤液は、１０〜３０ｇ／分の平均流量で、直径１．２ｍｍのノズルにより噴霧される。流動床の空気流入口温度は、球形化工程中は５５〜６５℃(Ｔ０)であり、乾燥段階中は７５〜８５℃(Ｔｓ)である。
本発明の方法で得られたミクロスフィアは、５〜７５％のアルカリ性物質、１０〜７５％の酸性物質、３〜１５％の水溶性分離剤、５〜５０％の希釈剤、及び１〜３０％の香味料及び甘味料を含んでおり、いくつかの実施態様では、適切な量のデスモプレシン、例えば０．０２〜０．１％、典型的には約０．０５％を含んでいてよい。よって、１００ｍｇの錠剤は、約４０μｇのデスモプレシンを含有していてよく、これは約８０ｍｇのミクロスフィアを含み得る。
【００２８】
９０℃での赤外線バランス法により１５分測定したところ、本発明の方法によって得られたミクロスフィアの相対湿度は、ロータリー造粒タンクの流出口で１〜２％である。
この方法の全収率は、２５００μｍサイズより小さな粒子の画分から算出され、球体の作業収率(working yield)は、３層ミクロスフィアの調製方法の場合２００〜１０００μｍ、２層ミクロスフィアの調製方法の場合２０〜５００μｍの粒子の画分に相当する。
【００２９】
本発明の方法の実行可能性は、ミクロスフィアの得やすさ、バッチの生産速度、及び各工程の収率によって評価される。
バッチの分析には、多層スクリーン方法による１００ｇの球体サンプル(バッチの全画分から得られたサンプル)の粒径分析が含まれ、その後、粒子の全体的な外観、球形度、凝集力及び均一性に関し、得られたミクロスフィアの形態学的研究が、双眼拡大鏡を用いた検査により実施される。
【００３０】
本発明の一変形例では、２層又は３層の発泡ミクロスフィアが、湿潤液の接線方向噴霧装置と組合せた積載技術により製造される。パウダーＡとパウダーＢは、水溶性分離剤で被覆されたデスモプレシンを含む球体、又は中性の球体に、逐次載せることができる。
【００３１】
本発明の他の側面は、上述した本発明の方法の任意の一つにより得られた又は得られるデスモプレシンの発泡製剤にある。
本発明のさらなる側面は、医薬に使用されるデスモプレシンの発泡製剤を提供する。
また本発明のさらなる側面は、本発明のデスモプレシンの発泡製剤と、製薬的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる側面は、本発明に係る、及び／又は本発明の方法により得られた又は得られるデスモプレシンの発泡製剤を投与することによる、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病の処置方法にある。
本発明のさらなる態様は、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病を処置する医薬の製造における、本発明に係る、及び／又は本発明の方法により得られた又は得られるデスモプレシンの発泡製剤の使用にある。
【００３２】
製剤が、尿崩症、特に下垂体性(頭蓋)尿崩症の処置に使用されると、好ましい。また、製剤が、夜尿、特に一次性夜尿症に使用されると、好ましい。
典型的には、尿崩症の処置の場合、患者は、毎日錠剤を服用し、これが舌の上に配されると、疾患の改善に有効な量のデスモプレシンが患者に送達せしめられる。
典型的には、夜尿の処置の場合、患者は、毎日（夜間）錠剤を服用し、これが舌の上に配されると、おねしょのコントロールに有効な量のデスモプレシンが患者に送達せしめられる。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様は次の方法に記載される。
方法１： 水へ溶解してほぼ即時の発泡後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液になる、酸性物質、塩基性物質、及び水溶性分離剤を含有する多層発泡ミクロスフィアの製造方法であって、該酸性及び塩基性物質がデスモプレシンを含むか又はデスモプレシンからなり、流動空気床でのロータリー式造粒法が使用される方法。
方法２． 方法１に記載されたミクロスフィアの製造方法であって、パウダーの噴霧装置と、湿潤液の接線方向噴霧装置とを組合せた流動空気床においてロータリー式造粒法を使用し、２つの連続工程を含み、第１工程がパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程がパウダーＡのミクロスフィア上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性、他方がアルカリ性である方法。
【００３４】
方法３． パウダーＡをロータリー造粒タンクに直接導入し、ついで水溶性分離剤を含む湿潤液を噴霧する一方、パウダーＢと水溶性分離剤を含む湿潤液とを、パウダーの噴霧装置及び液体の接線方向噴霧装置によって、同時にかつそれぞれ噴霧する、方法２に記載された方法。
方法４． 得られたミクロスフィアが２０〜５００μｍの平均粒径を有する、方法３に記載された方法。
【００３５】
方法５． 方法１に記載されたミクロスフィアの製造方法であって、湿潤液の接線方向噴霧装置と組合せた流動空気床においてロータリー式造粒法を使用し、３つの連続工程を含み、第１工程がパウダーＡを使用するミクロスフィアの球形化であり、第２工程がパウダーＡのミクロスフィア上に水溶性分離剤を球形化させるものであり、ついで第３工程が水溶性分離剤の皮膜で保護されたミクロスフィアＡ上にパウダーＢを球形化させるものであり、パウダーＡ及びＢの一方が酸性で、他方がアルカリ性である方法。
方法６． パウダーＡと水溶性分離剤に、アルコール又は水性-アルコール溶液が噴霧される、方法５に記載の方法。
方法７． パウダーＢが水溶性分離剤を含み、これにアルコール又は水性-アルコール溶液が噴霧される、方法５に記載の方法。
方法８． パウダーＢに水溶性分離剤を含有する湿潤液が噴霧される、方法５に記載の方法。
方法９． 得られたミクロスフィアが２００〜１０００μｍの平均粒径を有する、方法５に記載の方法。
【００３６】
方法１０． 水溶性分離剤を含む湿潤液が、アルコール又は水性-アルコールの混合物に溶解したポリビニルピロリデンであり、ポリビニルプロピリデンは６０％容量でエタノールに４重量％まで溶解している、方法３に記載の方法。
方法１１． アルカリ性のパウダーが、重炭酸ナトリウム、又は炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸グリシンリチウム、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選択される、発泡形態の調製に使用される他の炭酸塩；及びデスモプレシンを含む、方法２又は５に記載の方法。
方法１２． 酸性のパウダーが、クエン酸又はアスコルビン酸、又はアセチルロイシン、及び／又はデスモプレシンを含む、方法２又は５に記載の方法。
方法１３． アルカリ性のパウダーが食用の希釈剤；香味料及び甘味料をさらに含む、方法１に記載の方法。
方法１４． 得られたミクロスフィアが、５〜７５％のアルカリ性物質、１０〜７５％の酸性物質、３〜１５％の水溶性分離剤、５〜５０％の希釈剤、及び１〜３０％の香味料及び甘味料を含む、方法２又は５に記載の方法。
方法１５． パウダーＡがアルカリ性であり、パウダーＢが酸性である、方法２又は５に記載の方法。
方法１６． パウダーＡが酸性であり、パウダーＢがアルカリ性である、方法２又は５に記載の方法。
【００３７】
方法１７． 湿潤液が１０〜３０ｇ／分の平均流量で、直径１．２ｍｍのノズルにより噴霧される、方法３又は６に記載の方法。
方法１８． 流動床の空気流入口温度が、球形化工程中は５５〜６５℃であり、球形化工程に関連した乾燥段階中は７５〜８５℃である、方法２又は５に記載の方法。
方法１９． 得られたミクロスフィアの相対湿度が、ロータリー造粒タンクの流出口で１〜２％である、方法２又は５に記載の方法。
【００３８】
方法２０． 湿潤液の接線方向噴霧装置を組合せた積載技術を使用する、方法１に記載されたミクロスフィアの製造方法。
方法２１． パウダーＡとパウダーＢが、水溶性分離剤で被覆されたデスモプレシンを含有する球体、又は中性の球体に逐次積載される、方法２０に記載の方法。
方法２２． 酸性のパウダーが食用の希釈剤及び香味料及び甘味料をさらに含む、方法１２に記載の方法。
【００３９】
また、ミクロスフィアは、デスモプレシンが存在しない(すなわち、デスモプレシンを含まない塩基性及び酸性物質が使用される)上述の方法を使用して製造することもできる。
以下の実施例は本発明を例証するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
パーセントは重量基準で表される。
【実施例】
【００４０】
実施例１
アスコルビン酸(ビタミンＣ)を含む２層の発泡ミクロスフィア
酸性物質(ビタミンＣ)が付着させられたアルカリ性ミクロスフィアを調製する。
以下の表に、使用された製剤の詳細を記載する。
製剤 成分 パーセント
パウダーＡ
アルカリ性化合物 重炭酸ナトリウム ２０％
希釈剤 ラクトース ６％
甘味料 Glucidex 6 .RTM. ６％
パウダーＢ
酸性化合物 アスコルビン酸 ５０％
香味料 オレンジ香味料 １％
甘味料 サッカリン酸ナトリウム ０．３％
Glucidex 6 .RTM. ６．３５％
希釈剤 ラクトース ６．３５％
【００４１】
２回の連続するロータリー式造粒中に使用される湿潤液は、６０％容量でエタノールに４％のＰＶＰを含むＰＶＰの水性-アルコール溶液である。
この混合物を、１分当たり２５グラムの平均流量で噴霧する。
この製剤では、ラクトースは同量のGlucidex60と組合せられるが、ラクトースを単独で使用することもできる。
パウダー調製物Ａ及びＢは、ケースに応じて、Glatt社の装置を使用して、１０００〜５０００ｇの可変サイズのバッチで調製される。
得られた発泡球体はかなり均一な外観を呈し、画分の大部分の粒子径は２００〜５００μｍである。相対湿度は、ロータリー造粒タンクの流出口で１．６％である。
【００４２】
実施例２
アセチルロイシンを含む２層の発泡ミクロスフィア
実施例１と同じ条件下で、酸性物質(アセチルロイシン)が付着したアルカリ性のミクロスフィアを調製する。
以下の表に、使用された製剤の詳細を記載する。
製剤 成分 パーセント
パウダーＡ
アルカリ性化合物 重炭酸ナトリウム ２０％
希釈剤 ラクトース ９．８５％
パウダーＢ
酸性化合物 アセチルロイシン ５０％
香味料 オレンジ香味料 １％
甘味料 サッカリン酸ナトリウム ０．３％
希釈剤 ラクトース ９．８５％
【００４３】
バッチの粒径分布は、画分２５〜５００μｍが大部分である。
相対湿度は、ロータリー造粒タンクの流出口で１．９％である。
１０００〜１００００ｇの範囲のバッチサイズで、ロータリータンクを具備するGlatt社の装置GPCG1又はGPCG5が使用される。
【００４４】
実施例３
アスコルビン酸(ビタミンＣ)を含む３層の発泡ミクロスフィア
ＰＶＰ皮膜により、酸性物質であるアスコルビン酸から分離されたアルカリ性コアを有する３層の発泡ミクロスフィアを製造する。
製剤 成分 パーセント
パウダーＡ
アルカリ性化合物 重炭酸ナトリウム ２５％
バインダー PVP K30 １．３１６％
希釈剤 ラクトース ７．９５０％
水溶性分離剤 PVP K30 ６．９５８％
パウダーＢ
酸性化合物 アスコルビン酸 ５０％
香味料 オレンジ香味料 １％
甘味料 サッカリン酸ナトリウム ０．２％
クエン酸 １％
希釈剤 ラクトース ６．９５０％
【００４５】
ロータリータンクが取り付けられたGlatt社のGPCG1型装置で試験を実施する。
６０％容量で１４６０ｇのエタノールを、１分当たり１５グラムの平均流量で、３工程の間に全て噴霧する。
最終バッチのサイズは１０００ｇである。
２００〜１０００μｍの粒子の画分に相当する作業収率は６５％である。相対湿度はタンクの流出口で１．５％である。
【００４６】
実施例４
クエン酸を含む３層の発泡ミクロスフィア
ＰＶＰ(バインダー)皮膜により、酸性物質(酸性の発泡剤)であるクエン酸から分離されたアルカリ性コア(塩基性の発泡剤)を有する３層の発泡ミクロスフィアを製造する。ミクロスフィアが付与された量の錠剤に調製される場合、香味料、甘味物質及び潤滑剤が存在する。
【表１】
【００４７】
実施例５：デスモプレシンを含む発泡錠剤の調製
１０μｇ〜３０μｇのデスモプレシンを含む発泡錠剤を、薬剤の溶解又は錠剤の分解及び／又は溶解の時間が１０分未満になるように調製する。
研究室規模の製造プロセスでは、Glatt GPCGIを用い、上述したようにして調製(例えば実施例４に記載の割合の分離剤、塩基性物質、酸性物質を使用)された発泡ミクロスフィアと混合する。ついで、希釈剤(マンニトール)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク)、香味料を混合物に添加し、アイソレーター下、単発式オルタナティブプレスで錠剤化する。
工業規模のプロセスでは、デスモプレシンを、パウダー装置によりGlatt中の発泡ミクロスフィアに直接導入する。乾燥後、球体を他の賦形剤と混合し、錠剤化する。
【００４８】
実施例６：デスモプレシンを用いた夜尿の処置
実施例５に記載したプロセスを使用し、２０μｇ含む発泡錠剤を製造する。それらを患者の舌の上に配することにより、夜間に投与する。
実施例７：デスモプレシンを用いた尿崩症の処置
実施例４に記載したプロセスを使用し、１０μｇのデスモプレシンを含む発泡錠剤を製造する。それらを患者の舌の上に配することにより、１日に１回又は２回投与する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスモプレシンを含有する発泡製剤。
【請求項２】
多層発泡ミクロスフィアを含む、請求項１に記載の発泡製剤。
【請求項３】
多層発泡ミクロスフィアが、酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含有する、請求項２に記載の発泡製剤。
【請求項４】
多層発泡ミクロスフィアが水へ溶解して、ほぼ即時の発泡後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液が生じる、請求項３に記載の発泡製剤。
【請求項５】
水溶性分離剤が、各ミクロスフィアの全バルク中に分散しており、該ミクロスフィアが、水溶性分離剤が分散している酸性物質層と、水溶性分離剤が分散しているアルカリ性物質層の２層構造を有している、請求項４に記載の発泡製剤。
【請求項６】
水溶性分離剤が、酸性物質とアルカリ性物質を分離する薄膜の形態で、各ミクロスフィアが水溶性分離剤層によりアルカリ性物質層と酸性物質層が分離される３層構造を有している、請求項４に記載の発泡製剤。
【請求項７】
デスモプレシンが１μｇ〜１５００μｇの単位用量で存在している、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項８】
デスモプレシンが１００μｇ〜４００μｇの単位用量で存在している、請求項７に記載の発泡製剤。
【請求項９】
製剤が錠剤の形態で提供される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１０】
製剤がパウダーの形態で提供される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１１】
デスモプレシンがミクロスフィア中に存在している、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１２】
デスモプレシンがミクロスフィア中には存在していない、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１３】
請求項１６ないし２５のいずれか一項に記載の方法により得られたか得られうる、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１４】
医薬における使用のための請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１５】
請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の発泡製剤と製薬的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
デスモプレシンを含む発泡製剤を製造する方法。
【請求項１７】
発泡製剤が、水に溶解して、ほぼ即時の発泡後、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液が生じる、酸性物質、塩基性物質、及び水溶性分離剤を含む多層発泡ミクロスフィアを含有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酸性及び／又は塩基性物質がデスモプレシンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
デスモプレシンがミクロスフィア中には存在していない、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
流動空気床でのロータリー式造粒法を用いる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
塩基性物質が、食用希釈剤及び／又は香味料及び／又は甘味料をさらに含む、請求項１７ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
デスモプレシンが、最終単位用量形態で１μｇ〜１００μｇが付与される量で存在している、請求項１７ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
デスモプレシンが、最終単位用量形態で１００μｇ〜４００μｇが付与される量で存在している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ミクロスフィアを錠剤に調製することをさらに含む、請求項１６ないし２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
デスモプレシンが、錠剤中のミクロスフィア上に又はミクロスフィア間に存在している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１６ないし２５のいずれか一項に記載の方法により得られたか得られうる、デスモプレシンの発泡製剤。
【請求項２７】
デスモプレシンの発泡製剤を投与することによる、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病の治療方法。
【請求項２８】
尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病を治療する医薬の製造における、デスモプレシンの発泡製剤の使用。
【請求項１】
デスモプレシンを含有する発泡製剤。
【請求項２】
多層発泡ミクロスフィアを含む、請求項１に記載の発泡製剤。
【請求項３】
多層発泡ミクロスフィアが、酸性物質、塩基性物質及び水溶性分離剤を含有する、請求項２に記載の発泡製剤。
【請求項４】
多層発泡ミクロスフィアが水へ溶解して、ほぼ即時の発泡後に、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液が生じる、請求項３に記載の発泡製剤。
【請求項５】
水溶性分離剤が、各ミクロスフィアの全バルク中に分散しており、該ミクロスフィアが、水溶性分離剤が分散している酸性物質層と、水溶性分離剤が分散しているアルカリ性物質層の２層構造を有している、請求項４に記載の発泡製剤。
【請求項６】
水溶性分離剤が、酸性物質とアルカリ性物質を分離する薄膜の形態で、各ミクロスフィアが水溶性分離剤層によりアルカリ性物質層と酸性物質層が分離される３層構造を有している、請求項４に記載の発泡製剤。
【請求項７】
デスモプレシンが１μｇ〜１５００μｇの単位用量で存在している、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項８】
デスモプレシンが１００μｇ〜４００μｇの単位用量で存在している、請求項７に記載の発泡製剤。
【請求項９】
製剤が錠剤の形態で提供される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１０】
製剤がパウダーの形態で提供される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１１】
デスモプレシンがミクロスフィア中に存在している、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１２】
デスモプレシンがミクロスフィア中には存在していない、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１３】
請求項１６ないし２５のいずれか一項に記載の方法により得られたか得られうる、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１４】
医薬における使用のための請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の発泡製剤。
【請求項１５】
請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の発泡製剤と製薬的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
デスモプレシンを含む発泡製剤を製造する方法。
【請求項１７】
発泡製剤が、水に溶解して、ほぼ即時の発泡後、デスモプレシンの溶液又は均質な分散液が生じる、酸性物質、塩基性物質、及び水溶性分離剤を含む多層発泡ミクロスフィアを含有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酸性及び／又は塩基性物質がデスモプレシンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
デスモプレシンがミクロスフィア中には存在していない、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
流動空気床でのロータリー式造粒法を用いる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
塩基性物質が、食用希釈剤及び／又は香味料及び／又は甘味料をさらに含む、請求項１７ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
デスモプレシンが、最終単位用量形態で１μｇ〜１００μｇが付与される量で存在している、請求項１７ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
デスモプレシンが、最終単位用量形態で１００μｇ〜４００μｇが付与される量で存在している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ミクロスフィアを錠剤に調製することをさらに含む、請求項１６ないし２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
デスモプレシンが、錠剤中のミクロスフィア上に又はミクロスフィア間に存在している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１６ないし２５のいずれか一項に記載の方法により得られたか得られうる、デスモプレシンの発泡製剤。
【請求項２７】
デスモプレシンの発泡製剤を投与することによる、尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病の治療方法。
【請求項２８】
尿崩症、夜尿、術後の多尿症又は多飲症、多発性硬化症に関連した夜尿症、軽度から中程度の血友病又はフォンウィルブランド病を治療する医薬の製造における、デスモプレシンの発泡製剤の使用。
【公表番号】特表２００７−５２９４９３（Ｐ２００７−５２９４９３Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３４２０（Ｐ２００７−５０３４２０）
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７２４
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０５１０３９７６）アーダナ バイオサイエンス リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７２４
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０５１０３９７６）アーダナ バイオサイエンス リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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