ドラッグデリバリー組成物
【課題】動物に対する水溶性活性剤の供給に有用な安定な透明多成分組成物の提供。
【解決手段】該組成物を、動物に対して供給される活性剤に加えて油相、水性相および界面活性剤系の混合物と一緒に配合する。該組成物を、ゼラチンおよびデンプンカプセルなどのカプセルと相溶性であるように特別に配合する。該組成物の水性相は実質的な量のポリエチレングリコールを含み、そして場合により可塑剤を含むこともできる。好ましい活性剤はタンパク質性物質である。
【解決手段】該組成物を、動物に対して供給される活性剤に加えて油相、水性相および界面活性剤系の混合物と一緒に配合する。該組成物を、ゼラチンおよびデンプンカプセルなどのカプセルと相溶性であるように特別に配合する。該組成物の水性相は実質的な量のポリエチレングリコールを含み、そして場合により可塑剤を含むこともできる。好ましい活性剤はタンパク質性物質である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
これは、１９９３年１０月１５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ＼ＵＳ９３＼０９９３３号明細書の一部継続であり、それは１９９２年１０月１６日出願の出願第０７／９６３，３２６号明細書の一部継続であり、それは１９９２年５月２０日出願の第８８５，２０２号明細書の一部継続であり、それは１９９２年４月１５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ＼ＵＳ９２＼０３０８６号明細書の継続であり、それは、現在は放棄された１９９２年２月２５日出願の出願第８４１，９３１号明細書の一部継続であり、それは、現在は放棄された１９９２年２月１４日出願の出願第８３７，３４７号明細書の一部継続であり、それは順に、現在は放棄された１９９１年４月１９日出願の出願第６８７，６９１号明細書の一部継続である。これらの出願は本明細書中にそのまま援用される。
【０００２】
本発明は、生物学的活性剤の供給において有用な組成物並びにその製造法および使用法に関する。更に詳しくは、本発明は、薬剤として用いられる治療的に活性なものを含む薬物、タンパク質およびポリペプチドなどの生物学的活性剤の供給を促進するように、主として経口投与用に設計されたカプセル中に好都合に配合されたある種の独特の製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
生物学的活性物質のための新規な且つ改良されたデリバリーシステムに対する要求は存続している。バイオテクノロジー革命から出現した治療薬の多く、並びにインスリンおよびカルシトニンなどのいくつかの旧来の薬剤は、小型および大型分子タンパク質から成る。これらの薬物は、消化経路で残存することができないし、しかも胃腸管の粘膜内層を通過し且つ血流に入ることが容易ではないので、現在、それらは患者に注射される必要がある。タンパク質が例えば消化系の内層を介して血流に入ることを可能にする新規なドラッグデリバリーシステムは極めて有益であると考えられる。
【０００４】
改良されたドラッグデリバリーシステムもまた、患者に対してはるかに改良された便宜を提供しうる。例えば、カルシトニンは、骨粗鬆症および他の骨損失に関係した疾患の治療に用いられる一般的なペプチドホルモンである。骨粗鬆症は、閉経後の女性の２／３を含む２４００万人の米国人に影響を与えている。現在のところ、大部分のカルシトニンは注射によって与えられる。骨粗鬆症に対するカルシトニン治療は、低用量ではあるが頻繁な投薬による長期投与を必要とする。カルシトニンの経口用または坐剤製剤は、このような治療を受けている患者に対して大きな利益を与えるであろう。
【０００５】
最近になって、ミクロエマルジョン、ミセルおよびリポソームなどの熱力学的に安定な組成物が、タンパク質性材料のための経口ドラッグデリバリーシステムを配合するのに試用されてきた。ミクロエマルジョンは、当該技術分野において、混合された場合に、粒度が約２００ｎｍ未満、一般的には約５〜１０ｎｍより大の安定な透明溶液を生成する油、界面活性剤および水性成分の熱力学的に安定な組成物として知られている。ミクロエマルジョンは、高剪断混合装置の使用によって粒度が約２００ｎｍ未満であるように製造されたエマルジョンのように、放置した場合にそれらが普通のエマルジョンに変化しないという点で安定である。ミクロエマルジョンは、更に、両方とも本明細書中にそのまま援用されるＳｃｉｅｎｃｅ，カールウェイト（Ｋａｈｌｗｅｉｔ），２４０，６１７〜６２１（１９８８）（非特許文献１）でおよびバーガバ（Ｂｈａｒｇａｖａ）ら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，４６〜５３（１９８７年３月）（非特許文献２）に記載されている。
【０００６】
油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、水性相が不連続相であるようなミクロエマルジョンである。ｗ／ｏミクロエマルジョンは、染料溶解性および導電率分析などの試験によって決定することができる。概して、ｗ／ｏミクロエマルジョンは、水溶性染料を最初に分散させることはない。ｗ／ｏミクロエマルジョンはまた、低い電気導電率を有する。
【０００７】
ミセル溶液は、いくつかの点でミクロエマルジョンと似ているが、しかしながら、概して、それらの粒度は更に小さい。界面活性剤分子は、水中の協同的会合によって集合してミセルと称する凝集体を生成する。これらのミセルは油成分を可溶化することができるが、概して、ミクロエマルジョン程ではない。「膨潤ミセル」という用語は、時々、油成分を含むミセル溶液を意味するのに用いられる。
【０００８】
このような組成物の目的は、タンパク質性材料を水性成分中に可溶化することおよび該タンパク質性材料の生物学的利用能を維持しながら該材料の貯蔵を提供することである。
種々の活性剤、特にタンパク質およびペプチドは、生体による該薬剤の適当な吸収のために腸部分に対して投与する必要がある。これらの薬物の生物学的利用能は、通常、胃中条件に対する薬剤の暴露によって低減する。したがって、ドラッグデリバリー組成物は、概して、腸溶コーティングカプセルで投与される。問題は、このようなカプセルという限界内に薬物の生物学的利用能を維持することができ、しかも投与の際に薬物の供給を更に促進することができるドラッグデリバリー組成物を製造する場合に起こる。典型的にいえば、ドラッグデリバリー組成物の化学組成とカプセルの化学組成とは、カプセルの構造的一体性および組成物の安定性を破壊する親水性物質の大量移動が起こるという点で熱力学的に相いれないからである。
【０００９】
タンパク質およびペプチドを含めた生物学的活性物質の供給のための油中水ミクロエマルジョン製剤は、本明細書中にそのまま援用される同一譲渡人の同時係属出願第０７／８８５，２０２号明細書に示されている。ミクロエマルジョンシステムのカプセル、好ましくは腸溶コーティングカプセルヘの配合は、活性剤の腸への供給用に示されている。しかしながら、若干の実施態様において、ミクロエマルジョンおよびカプセルの水性相とミクロエマルジョン組成物との間に物質移動が起こり、カプセルの分解をもたらすことがあることが分った。
【００１０】
胃腸管においてミクロエマルジョンを生成するように規定された薬剤を含む組成物は、デサイ（Ｄｅｓａｉ）による米国特許第５，２０６，２１９号明細書（特許文献１）に開示されている。デサイの組成物は、コレステロールおよびリン脂質の存在を必要とする。組成物の水分は５％ｗ／ｗ未満に維持されており、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール補助溶剤が親水性物質として含まれる。コレステロールおよびリン脂質の存在の必要性は、ドラッグデリバリーシステムの配合を不都合に制限する。
【特許文献１】米国特許第５，２０６，２１９号明細書
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，カールウェイト（Ｋａｈｌｗｅｉｔ），２４０，６１７〜６２１（１９８８）
【非特許文献２】バーガバ（Ｂｈａｒｇａｖａ）ら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，４６〜５３（１９８７年３月）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、タンパク質およびペプチドのような活性剤の供給に有用なドラッグデリバリー組成物であって、システムの安定性および活性剤の生物学的利用能を維持しながらカプセル中で製造し且つ貯蔵することができる上記組成物を配合することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書中において、油相、水性相、界面活性剤またはその混合物および好ましくはタンパク質性の治療的活性剤を含むドラッグデリバリー組成物を提供する。ドラッグデリバリー組成物は透明な組成物であり且つ熱力学的に安定である。このようなドラッグデリバリー組成物は、好ましくは経口経路による活性剤の貯蔵および投与に適している。
【００１３】
本発明のドラッグデリバリー組成物は、カプセルと相溶性であるように特別に配合される。例えば、組成物はカプセルの形で優れた貯蔵安定性を示す。組成物は、主要な量のポリエチレングリコールおよび単独でかまたは可塑剤との混合物での少量の水を含む水性相を含む。このような製剤は、水性相中に主要な量の水を有している対応するｗ／ｏミクロエマルジョン製剤よりもカプセルの形で極めて優れている。
本発明のドラッグデリバリー組成物は、コレステロール成分と一緒にリン脂質が存在するのを必要としないという点で、腸内の現場でミクロエマルジョンを生成するように配合されている経口多成分ドラッグデリバリー組成物とは区別される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明の組成物を、図１〜５にグラフで示す。頂点Ａは、水性相１００重量％を示し、頂点Ｂは油相１００重量％を示し、そして頂点Ｃは、界面活性剤および透過エンハンサー１００重量％を示す。影付き部分は、透明溶液を生じる組成物を表わす。いずれの部分も重量基準である。
【図１】図１は、水性相がＰＥＧ６００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス（Ｃａｐｔｅｘ）２００から成り、界面活性剤相はイムウィター（Ｉｍｗｉｔｏｒ）３０８が６部およびトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０が４部から構成された。
【図２】図２は、水性相がＰＥＧ３００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が６部およびトゥイーン８０が４部から構成された。
【図３】図３は、水性相がＰＥＧ４００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が６部およびトゥイーン８０が４部から構成された。
【図４】図４は、水性相がＰＥＧ４００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が４部およびトゥイーン８０が６部から構成された。
【図５】図５は、水性相がＰＥＧ４００ ８．０部、水１部およびソルビトール１．０部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が６部およびトゥイーン８０が４部から構成された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書中において、油または脂質（疎水性）相、水性（親水性）相および界面活性剤または界面活性剤混合物並びに活性剤、好ましくは生物学的活性剤、更に好ましくは治療的タンパク質性活性剤を含むドラッグデリバリー組成物を提供する。ドラッグデリバリー組成物は、経口、肛門および腔投与用、好ましくは経口および肛門投与用、そして更に好ましくは経口投与用のカプセルと一緒に用いるのに最適化されている。しかしながら、本発明の組成物は、非経口、腸および任意の他の粘膜手段などのいずれの方法によっても並びにカプセル容器を用いることなく投与することができる。
【００１６】
本発明は、活性剤を含むおよび含まない透明溶液を提供する。概して、活性剤不含で配合された組成物をデリバリー組成物と称し且つ活性含有組成物を、概して、ドラッグデリバリー組成物と称する。デリバリー組成物には様々な用途があるが、主として、本発明において定義されたものなどの活性剤を包含することができる薬剤組成物として有用である。
【００１７】
デリバリー組成物は、主要な量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および少量の水すなわち食塩水を含むように水性相の成分を配合することによってカプセル容器と相溶性であるように設計されてきた。ＰＥＧ対水の比率は、カプセル材料の組成にしたがって、デリバリー組成物とカプセル組成物との間の安定性を最適にするように変更される。このような方法で、カプセルおよびデリバリー組成物間の物質移動が減少して、製剤全体が一層安定になる。
【００１８】
本デリバリー組成物は、多成分システムとして記載される。本発明のデリバリー組成物は、膨潤ミセルおよびｗ／ｏミクロエマルジョンに似た、好ましくは透明な、熱力学的に安定な溶液であるが、しかしながら、本組成物の粒度は、ミセルおよびミクロエマルジョンを包含すると通常理解される範囲内ではないことがある。概して、本発明の組成物の粒度は約１５ｎｍ未満、好ましくは約１０ｎｍ未満、そして更に好ましくは約５ｎｍ未満であり、したがって、該組成物は溶液と称することもできる。
【００１９】
デリバリー組成物は、下記の範囲のいずれかの油、水性相成分および界面活性剤によって配合することができる。該組成物は、リン脂質およびコレステロール成分の混合物を必要とすることなく製造することができる。
【００２０】
デリバリー組成物の油相は少なくとも１種類の油成分を含む。油成分は、概して、食品または薬品工業において認可された任意のこのような既知の油である。油またはその混合物は室温で液体であってよいが、若干の場合、固形油を緩かに加熱して液体を生成することも許容される。室温で固体である油の加熱は、坐剤、クリーム剤、軟膏および若干の場合経口カプセル剤とするための製剤に望ましい。
【００２１】
本発明の目的に適した油の例としては、約９〜８３個、好ましくは２１〜６０個、そして更に好ましくは２１〜４５個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステルがある。トリグリセリドは、更に、９〜１５個の炭素原子を有する短鎖トリグリセリド、２１〜４５個の炭素原子を有する中鎖トリグリセリド、および４５個を越える炭素原子を有する長鎖トリグリセリドとして定義される。中鎖トリグリセリドが好ましい。グリセロールトリエステルの例としては、天然の食用油、例えば、カノーラ油、コーン油、オリーブ油、サンフラワー油およびヤシ油、トリアセチン、デカン酸エステル、並びに化学的に合成された油、例えば、１−オレイル−２，３−ジアセチルグリセロールがある。商業的に入手可能なトリグリセリド油は、天然でも化学的に合成されたものでも、カールスハムンス・リピド・スペシャルティーズ（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ Ｌｉｐｉｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ），ＵＳＡからカプテクス（登録商標）シリーズとして、およびハルス・アメリカ・インコーポレーテッド（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．）からミグリオル（Ｍｉｇｌｙｏｌ）シリーズとして入手可能である。
【００２２】
他の適当な油としては、約７〜５５個、好ましくは１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、更に好ましくは、カプリン酸およびカプリル酸並びにそれらの混合物の、１９〜２３個の炭素原子を有するプロピレングリコールエステルがある。プロピレングリコールのジエステルは、更に、７〜１１個の炭素原子を有する短鎖、１５〜３１個の炭素原子を有する中鎖、および３１個を越える炭素原子を有する長鎖として定義される。好ましいプロピレングリコールジエステルは中鎖油である。プロピレングリコールのジエステルとしては、カプリン酸、カプリル酸およびそれらの混合物のプロピレングリコールエステル、例えば、カプテクス（登録商標）２００およびカプテクス（登録商標）８００（カールスハムンス・リピド・スペシャルティーズ、コロンブス、ＯＨ）並びにグリセロールについて上記の他のエステル基がある。
【００２３】
油は、天然または合成由来でありうるし且つそれらの構造中に異なる長さの脂肪酸を含むことがある。他の親油性油成分は、魚油製品および鉱油製品などの油相中で用いることもできる。油相として機能する他の親油性物質もまた本発明によって包含される。このような油成分は、食品または医薬品用銘柄品質であるのが好ましい。
【００２４】
油相は、デリバリー組成物中に約１〜約８０重量％、好ましくは約５〜約７０重量％、そして更に好ましくは８〜５０重量％存在している。この重量％基準は、透明デリバリー組成物を構成する成分、すなわち、活性剤または任意の添加剤、例えば酸化防止剤、保存剤等を含まない油相成分、水性相成分および界面活性剤成分の全重量に基いている。
【００２５】
本発明のデリバリー組成物は、界面活性剤または界面活性剤混合物（「界面活性剤成分」）と油および水性相成分との間の相互作用によって生成される。界面活性剤成分はその親水親油バランス（ＨＬＢ）によって記載することができるが、それは、任意目盛での経験的量であり、界面活性剤または界面活性剤混合物の極性の尺度である。Ｐ．ベシャー（Ｂｅｃｈｅｒ）ら、「Ｎｏｎｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ），ＮＹ（１９８７），４３９〜４５６頁を参照されたい。それは広く知られ且つ用いられている用語である。
【００２６】
本発明のデリバリー組成物は、１種類の界面活性剤かまたは界面活性剤混合物を用いて製造することができる。組成物の最終ＨＬＢは、概して、少なくとも約５、好ましくは約５〜約１５である。組成物は、好ましくは、多用性、より大きい安定性および増加した薬物吸収性を考慮するように界面活性剤混合物を用いて製造される。界面活性剤成分は、概して、ＨＬＢが１０未満、好ましくは８未満の少なくとも１種類の低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０より大、好ましくは１２より大の少なくとも１種類の高ＨＬＢ界面活性剤を含む。
【００２７】
界面活性剤成分は、デリバリー組成物中に約３〜約９８重量％、好ましくは約１０〜約８０重量％、更に好ましくは約１５〜約７５重量％存在する。
デリバリー組成物中で用いることができる界面活性剤としては、イオン性剤、すなわち陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性および非イオン性剤両方またはそれらの混合物がある。陽イオン界面活性剤の例としては、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよびこれらの界面活性剤の他の塩がある。短鎖モノヒドロキシルアルコール、例えばＣ１〜Ｃ６アルコールは、毒性因子のためにこれらのシステムの界面活性剤として用いられないことが好ましく、したがって、組成物は、このような短鎖モノヒドロキシルアルコールを実質的に含まない。各種界面活性剤はまた透過促進性を有する。
【００２８】
陰イオン界面活性剤の例としては、Ｃ８−３２、好ましくはＣ８−１２、更に好ましくはＣ８脂肪酸およびそれらの塩；コール酸およびその誘導体、例えばデオキシコレート並びにその塩、ウルソデオキシコール酸およびタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル；リン脂質、例えばホスファチジン酸およびホスファチジルセリン；乳酸のＣ５−２９モノエステル；アルキル−、オレフィン−およびアルキルアリール誘導体を含めたＣ８−２０スルホネート；トリデシル−およびドデシルベンゼンスルホン酸；並びにＣ５−３３サルコシンおよびベタイン誘導体がある。
【００２９】
双性イオン界面活性剤としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンなどのリン脂質がある。リン脂質は、低ＨＬＢ界面活性剤としても高ＨＬＢ界面活性剤としても用いるのに特に好ましい。
【００３０】
用いることができる非イオン界面活性剤の中には、エトキシル化ヒマシ油；Ｃ５−２９モノグリセリドおよびそれらのエトキシル化誘導体；Ｃ１５−６０ジグリセリドおよび１〜９０個のＰＯＥ基を有するそれらのポリオキシエチレン誘導体；長鎖脂肪酸（１６個以上の炭素原子を有する脂肪酸）のＣ１０−４０エステル（アルコール中１０〜４０個の炭素原子）；Ｃ１０−４０アルコール；ステロール、例えばコレステロール、エルゴステロールおよびそれらのＣ２−２４エステル；Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル；Ｃ１４−１３０スクロース脂肪酸エステル；並びにＣ２０−１３０ソルビトールおよびソルビタンモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、並びに１〜９０個のＰＯＥ基を有するそれらのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビトールヘキサオレエートＰＯＥ（５０）がある。
【００３１】
好ましい低ＨＬＢ界面活性剤としては、Ｃ９〜Ｃ１３モノグリセリド、モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ１９〜Ｃ２５ジグリセリド、Ｃ１５〜Ｃ２３ジグリセリド、並びにモノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ３５〜Ｃ４７ジグリセリドがある。特に好ましい低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約９０重量％、そして更に好ましくは少なくとも約９５重量％の、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９若しくはＣ１０脂肪酸官能基を有するモノグリセリド若しくはジグリセリドまたはそれらの混合物、好ましくはＣ９、Ｃ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物、そして更に好ましくはＣ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物を含むものである。これらの界面活性剤の市販の例としては、ハルス・アメリカ・インコーポレーテッドによって製造された、約８０〜９０重量％のＣ１１モノグリセリドを有するイムウィター３０８；並びにシグマ・ケミカルズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）により約９９重量％のＣ１１モノグリセリドを有する１−モノオクタノイル−ｒａｃ−グリセロールとして製造されたグリセロール・モノカプリリン（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌｉｎ）およびシグマ・ケミカルズにより約９９重量％のＣ１３モノグリセリドを有する１−モノデカノイル−１−ｒａｃ−グリセロールとして製造された、グリセロール・モノカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｍｏｎｏｃａｐｒａｔｅ）がある。いくつかの好ましい実施態様において、低ＨＬＢ界面活性剤または低ＨＬＢ界面活性剤混合物は、少なくとも約８０重量％の純度の上記に挙げられたモノグリセリドのみである。
【００３２】
好ましい高ＨＬＢ界面活性剤としては、ソルビタン界面活性剤、好ましくはＨＬＢが約１３〜約１７であるものがある。このような界面活性剤としては、ＩＣＩインコーポレーテッドによってそれぞれトゥイーン８０、６０、４０および２０として市販されているＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート、並びにＩＣＩによってトゥイーン２１として市販されているＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレートがある。更に好ましいのは、エトキシル化ヒマシ油界面活性剤、好ましくはＨＬＢが約１２〜約２０であるもの、例えばクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、ＲＨ−４０およびＲＨ−６０並びにＢＡＳＦインコーポレーテッドによって販売されているプルロニク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆシリーズである。オレイン酸カリウムもまた高ＨＬＢ界面活性剤として好ましい。
【００３３】
低ＨＬＢ界面活性剤は、デリバリー組成物中において約１〜約４０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％、更に好ましくは約１０〜約３０重量％、そしていくつかの実施態様においては２０〜３０重量％の量で存在するのが好ましい。高ＨＬＢ界面活性剤は、デリバリー組成物中において約２〜約６０重量％、好ましくは約５〜約５０重量％、そして更に好ましくは約１０〜約４０重量％の量で存在している。
【００３４】
活性剤は、ドラッグデリバリー組成物中の水に可溶化されている。水すなわち塩水は、デリバリー組成物中に約０．５〜約１５重量％、好ましくは約１〜約１０重量％、更に好ましくは約２〜約８重量％の量で存在しているが、しかしながらいくつかの高水分システムにおいて、水は５〜約１５重量％、好ましくは８〜約１５重量％より大の量で存在している。この低量の水は活性剤の可溶化を可能にし且つデリバリー組成物とカプセル組成物との間の相溶性を提供する。
【００３５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、カプセル組成物との相溶性を促すようにデリバリー組成物中に包含される。本発明によって有用なカプセル剤としては、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤およびデンプンカプセル剤がある。硬質および軟質ゼラチンカプセル剤は、本明細書中にそのまま援用されるＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ラクマン（Ｌａｃｈｍａｎ）ら、リー・アンド・フェビカー（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ），３７４〜４０８頁（第３版、１９８６年）で十分に論評されたようにゼラチン配合物から製造される。ゼラチンは、動物の骨、皮部分および冷凍ブタ肉外皮などの源からの被処理動物コラーゲンの不可逆加水分解抽出によって得られた不均一生成物である。ゼラチンは、米国薬局方グリセリンおよび米国薬局方ソルビトールなどの可塑剤並びに水と配合することができる。グリセリン対ゼラチンの比率は、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤それぞれに対して約０．４：１〜約０．８：１である。硬質ゼラチンカプセル剤の水分は、約２２℃での相対湿度約２５％において約１０〜１６％であり且つ軟質ゼラチンカプセル剤では約５〜１２％である。ゼラチンカプセル剤はまた、保存剤、着色剤、着香剤等のような添加剤を含むことができる。市販のゼラチンカプセル剤は、ワーナー・ランバート・カンパニー（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．）のカプスゲル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ）部によって製造されたものであり、それらは容量約０．１〜１．４ｍｌの＃５〜＃０００の一般的なカプセル寸法範囲で利用可能である。
【００３６】
ＰＥＧ成分は、デリバリー組成物中に約２〜約６０重量％、好ましくは約５〜約５５重量％、そして更に好ましくは約１５〜約５５重量％の量で存在している。典型的に、ＰＥＧ成分の重量平均分子量は約２００〜約１２００であり、そして市販のＰＥＧ材料としては、ユニオン・カーバイド・コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐ．）などから食品または医薬品銘柄でいずれも商業的に入手可能なＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００およびＰＥＧ１０００がある。ＰＥＧ成分は、更に、低ＨＬＢ界面活性剤および透過エンハンサーの溶媒として並びに活性剤、特にタンパク質およびペプチドの安定剤として機能する。
【００３７】
可塑剤もまた、カプセルおよびデリバリー組成物間の物質移動を妨げるようにデリバリー組成物中に配合することができる。このような可塑剤としては、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール並びに糖化合物、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、ラクトースおよび類似の糖化合物がある。可塑剤は、デリバリー組成物の約０．５〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約８重量％、そして更に好ましくは約１〜約５重量％の量で存在する。プロピレングリコールは、貯蔵中にカプセル不安定性を引き起こすと考えられるので、プロピレングリコールは、カプセル封入製品として用いるための本発明の組成物中の可塑剤として用いられないことが好ましい。したがって、カプセル封入使用のための組成物は、いくつかの好ましい実施態様において可塑剤がプロピレングリコールではないという条件付きで製造することができる。
【００３８】
本発明の一つの実施態様において、デリバリー組成物は、水性相、すなわち、水と極めて可溶性であって高ＨＬＢ界面活性剤であるとは考えられない成分を有すると記載することができる。水性相は、主として水、ＰＥＧ成分および可塑剤成分を含む。この水性相は、デリバリー組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜約６０重量％、そして更に好ましくは約８〜約５５重量％の量で存在する。水性相は、主要な量のＰＥＧ成分と、少量の水すなわち食塩水および可塑剤を含む。水性相は、ＰＥＧ成分を約６０％〜約９５重量％、好ましくは約７０〜約９０重量％、そして更に好ましくは約７５〜約９０重量％含む。水性相の水すなわち食塩水含量は、約２〜３０重量％、好ましくは約５〜約１５重量％、更に好ましくは約７〜約１３重量％である。組成物中のＰＥＧ成分対水の比率は、概して、少なくとも約２：１、好ましくは約２：１〜約９９：１、更に好ましくは約４：１〜約９５：５、そしてなお一層好ましくは約５：１〜約９５：５である。可塑剤は、水性相の約１％〜約１５重量％、好ましくは約２〜約１２重量％、そして更に好ましくは約３〜約９重量％の量で存在する。
【００３９】
ドラッグデリバリー組成物中に包含される活性剤は水溶性であるのが好ましい。水溶性活性剤は、任意の生物学的に活性な、好ましくは治療的物質、特に水溶性タンパク質、ペプチドおよび他の薬学的に活性な化合物、すなわち、薬物または薬剤、および診断薬として用いることができる化合物でありうる。一般的には「治療的」であると定義されないビタミンおよび他の食品助剤は、活性剤の定義の範囲外である。
【００４０】
これらのシステムにおいて用いるのに適当な治療薬は、下記の一般的な性質を特徴とする。薬剤は、水性相のｐＨが、哺乳動物腸管のｐＨ範囲である約５．５〜約８．５である場合にオクタノール：水分配係数が約０．１未満、好ましくは０．０５未満、そして更に好ましくは約０．００１未満である極性の水溶性化合、物である。薬剤の分子量は約２００より大、好ましくは３００より大、そして更に好ましくは４００より大である。適当な薬剤はまた、治療的投薬量で投与された場合、経口生物学的利用能が（腹腔内注射と比較して）約５０％未満、好ましくは約３５％未満、そして更に好ましくは約２０％未満のＧＩ管を介する不十分な吸収を特徴とする。
【００４１】
「治療的」とは、非経口経路によって薬剤が投与された場合に引出されるその薬剤の通常のおよび望ましい薬理学的または生理学的反応を生じる薬剤の量を意味する。治療的であるように投与される活性物質の量は、投薬濃度および投薬回数に基いて当業者によって容易に決定される。
【００４２】
化学クラスの適当な治療薬としては、水溶性タンパク質またはペプチドがある。薬剤の一つの群は、分子量が約３００〜約２，０００であり（本明細書中の分子量はいずれも重量平均である）且つ少なくとも１個、好ましくは２個またはそれ以上のペプチド結合を有する永溶性ペプチドである。第二群の薬剤は、重量平均分子量が約２，０００〜約１０，０００の、少なくとも３個、好ましくは５個またはそれ以上のペプチド結合を有する水溶性ポリペプチドである。第三群の薬剤は、分子量が１０，０００より大で且つ少なくとも６個、好ましくは１０個またはそれ以上のペプチド結合を有する水溶性タンパク質である。
【００４３】
これらの活性剤をデリバリー組成物と混合してドラッグデリバリー組成物を生成する。活性剤の一般的な量は、ドラッグデリバリー組成物のグラム当たり最大約５００ｍｇまで、そして大部分の場合、約０．５〜３００ｍｇ／ｇ（ドラッグデリバリー組成物）である。ドラッグデリバリー組成物中に含まれる活性剤の量は、その溶解性および活性、目的とする用途、用いられるエマルジョンの量等に応じてかなり変更されうる。
【００４４】
３〜１０個のアミノ酸残基を有する分子量３００〜２，０００の適当な治療的ペプチドとしては、平均分子量が約６００のテトラペプチドであり、テトラペプチドの第四位が可変性のそれらの配列の一部分としてアミノ酸をアルギニン−グリシン−アスパラギン酸の順序で有するＲＧＤ含有ペプチドであるフィブリノーゲン受容体アンタゴニストペプチドがある。このようなペプチドは、１ピコモル／ｍＬ程度の低い血漿濃度において活性な、極めて強力な血小板凝集阻害剤である。好ましいフィブリノーゲンアンタゴニストは、本明細書中にその開示がそのまま援用されているアリ（Ａｌｉ）ら、公開出願第ＥＰ ０３４１９１５号明細書の方法によって製造されたペプチド、シクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２（配列番号：１）である。更に好ましいのは、本明細書中にその開示がそのまま援用されている公開第ＥＰＯ ０４２３２１２号、出願第９０３１１５３７．６号明細書に開示された方法によって製造することができるペプチド、シクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎα−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドである。
【００４５】
ＲＧＤ含有ペプチドおよびペプチド様分子は、概して、化合物の可溶性および治療効力に応じてドラッグデリバリー組成物のグラム当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で存在する。
【００４６】
本発明において有用な他のフィブリノーゲンアンタゴニストは、本明細書中にこれらの開示がいずれもそのまま援用される、ピアシュバチャー（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）ら、ＷＯ ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）号明細書；マーグリー（Ｍａｒｇｕｅｒｉｅ）、ＥＰ ０２７５７４８号明細書；アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、米国特許第４，８５７，５０８号明細書；ツィマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）ら、米国特許第４，６８３，２９１号明細書；ナット（Ｎｕｔｔ）ら、ＥＰ ０４１０５３７号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０５３９号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０５４０号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０５４１号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０７６７号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０８３２号明細書；ナットら、ＥＰ ０４２２９３７号明細書；ナットら、ＥＰ ０４２２９３８号明細書；アリグ（Ａｌｉｇ）ら、ＥＰ ０３７２４８６号明細書；オーバ（Ｏｈｂａ）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）号明細書；クライン（Ｋｌｅｉｎ）ら、米国特許第４，９５２，５６２号明細書；スカボロー（Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ）ら、ＷＯ ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）号明細書；アリ（Ａｌｉ）ら、１９９０年１１月２日出願のＰＣＴ ＵＳ ９０／０６５１４号明細書で開示されたペプチド；アリグら、ＥＰ ０３８１０３３号明細書；およびアリグら、ＥＰ ０３８４３６２号明細書で開示されたペプチド様化合物；並びに環状ＲＧＤペプチド
【００４７】
【化１】
【００４８】
Dtc＝４，４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸
Amf＝パラアミノメチルフェニルアラニン
である。
【００４９】
エンケファリンおよび類似体は、これらの製剤中に有効に包含されうるペプチドの他の例である。これらのペプチドは鎮痛性を有し且つ２種類の天然に存在するエンケファリン、すなわち、配列Ｈ２Ｎ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３、ＭＷ＝５５６）を有するペンタペプチド、［Ｌｅｕ５］−エンケファリン、および配列Ｈ２Ｎ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ（配列番号４、ＭＷ＝５７４）を有する［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの構造に基いている。類似体の例としては、１個または２個のアミノ酸残基の天然のＬ異性体が対応するＤ異性体で置換えられているペプチド、例えば、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ５］−エンケファリン（ＭＷ＝５７０）または［Ｄ−Ａｌａ２，Ｍｅｔ５］−エンケファリン（ＭＷ＝５８８）がある。更に有用なのは、１個またはそれ以上の非アミノ酸または化学修飾因子アミノ酸残基を有する類似体、例えば、δクラスのオピオイド受容体と選択的に相互作用する［Ｄ−Ｐｅｎ２，５，ｐＣｌ−Ｐｈｅ４］−エンケファリン（ＭＷ＝６８０）である（本明細書中にそのまま援用されるボーン（Ｖａｕｇｈｎ），Ｌ．Ｋ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４５，１００１，１９８９年を参照されたい）。
【００５０】
もう一つの有用なクラスのペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）に関係したヘキサペプチドである。具体的な例としては、ペプチドＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２並びに関連同族体および類似体がある。更に有用なのは、Ｄ−ＴｒｐがＤ−［β−ナフチル］−アラニンで置換えられている類似体Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−βＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２である（本明細書中にそのまま援用されるＣ．Ｙ．ボワーズ（Ｂｏｗｅｒｓ）、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，６，２１，１９９３年）。成長ホルモン放出ペプチドは、例えば、本明細書中にいずれもそのまま援用される、モメニ（Ｍｏｍａｎｙ）、米国特許第４，４１１，８９０号明細書；モメニ、米国特許第４，４１０，５１３号明細書；モメニ、米国特許第４，４１０，５１２号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５８号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５７号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５６号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５５号明細書；モメニ、米国特許第４，２２６，８５７号明細書；モメニ、米国特許第４，２２４，３１６号明細書；モメニ、米国特許第４，２２３，０２１号明細書；モメニ、米国特許第４，２２３，０２０号明細書；モメニ、米国特許第４，２２３，０１９号明細書；ボワーズら、米国特許第４，８８０，７７８号明細書；ボワーズら、米国特許第４，８８０，７７７号明細書；ボワーズら、米国特許第４，８３９，３４４号明細書；ボワーズら、米国特許第ＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）号明細書；ボワーズら、ＥＰ−Ａ ３９８９６１号明細書、ボワーズら、ＥＰ−Ａ ４０００５１号明細書で開示されている。これらの化合物は、ヒトおよび動物の成長を促進するのに有用である。
【００５１】
ＧＨＲＰのアンタゴニストは、異常に加速された成長または過剰の血漿濃度の成長ホルモンが見られる臨床症状において有用である。具体的なＧＨＲＰのアンタゴニストの例としては、ヘキサペプチドＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２がある。ＧＨＲＰのアゴニストもアンタゴニストも、それらの効力に応じて薬剤組成物のグラム当たり０．００１〜１００ｍｇの範囲で存在するのが有効である。
【００５２】
ノナペプチジルバソプレシンＶ１およびＶ２受容体アゴニストおよびアンタゴニストは、過度の尿排出および血餅因子ＶＩＩＩ欠乏の症状を治療するのに臨床的に用いられる。特に有用な薬剤としては、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、リシンバソプレシン（ＬＶＰ）およびデスモプレシン（ｄＤＡＶＰ）、それぞれ分子量１０８４、１０５６および１０６９がある。デスモプレシンは、より長い血漿半減期を有し且つＡＶＰまたはＬＶＰの昇圧（血管収縮）活性を欠いているので、それは経口剤形中への包含に特に好ましい。デスモプレシンは経口剤形で用いられてきたが、経口生物学的利用能は僅か０．１〜０．２％で不十分である（本明細書中にそのまま援用される、Ａ．フィエレスタド・ポールセン（Ｆｊｅｌｌｅｓｔａｄ−Ｐａｕｌｓｅｎ）、Ｏ．ポールセン、Ｌ．ダゲイ・アベンサー（ｄ’Ａｇａｙ−Ａｂｅｎｓｏｕｒ）、Ｓ．ランディン（Ｌｕｎｄｉｎ）およびＰ．チェルニコウ（Ｃｚｅｒｎｉｃｈｏｗ）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ４３，３０３〜３０７，１９９３年）。ＡＶＰ、ＬＶＰまたはｄＤＡＶＰは、薬剤組成物のグラム当たり約０．０１〜１０．０ｍｇの範囲の量で製剤中に有効に包含される。上記化合物の同族体または類似体である他のＶ１またはＶ２バソプレシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、より高濃度であるが、概して、それらの治療効力および可溶性に応じて薬剤組成物のグラム当たり２００ｍｇ未満で包含されうる。
【００５３】
更にもう一つのクラスの有用なペプチドとしては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）およびその類似体がある。これらのペプチドは約１０個の天然または人工合成アミノ酸残基を有し、そして分子量は約１，０００〜約１６００である。適当な例としては、ｐＧｌｕがピログルタミン酸残基であり且つペプチドのＣ末端がアミド化（−ＮＨ２）されているｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号５、ＭＷ＝１１８２）の配列を有するＬＨ−ＲＨそれ自体；ＬＨ−ＲＨアゴニスト類似体［Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０，Ｄ−Ｔｒｐ６，Ｐｒｏ９］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド（ＭＷ＝１２８３）；および配列、Ｎ−アセチル−Ｄ−βＮａｌ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−ピリジル−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎ−ε−ニコチノイル−Ｌｙｓ−Ｎ−ε−ニコチノイル−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ−ε−イソプロピル−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２を有するＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、アンチド（ＭＷ＝１５９２）がある。ロイプロリド、５−オキソプロ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Sｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣ２Ｈ５（ＭＷ＝１２１０）は、もう一つのＬＨ−ＲＨ類似体であり且つ前立腺癌の治療に有用である。
【００５４】
分子量が約８００〜約３０００のメラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）および類似体もまた、これらの製剤中に有効に包含されうる。特に好ましいのは、長い循環半減期および／または増加した耐タンパク質分解性を示す類似体である。
【００５５】
ペプチジルプロテイナーゼ阻害剤は、薬剤組成物中に有効に包含されうるもう一つの種類のペプチドおよびペプチド類似体である。特に好ましいのは、ある種の転移性癌およびある種の炎症性疾患、例えば関節炎の治療に有用であるコラゲナーゼおよびエラスターゼなどのメタロプロテイナーゼの阻害剤；ウイルスゲノムにコードされたプロテアーゼ、例えば、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスプロテアーゼの阻害剤；高血圧症の治療に有用なレニンまたはアンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；並びに血栓症の治療に有用な血餅カスケードプロテアーゼの阻害剤、例えば、トロンビン阻害剤である。抗トロンビン薬として更に有用なのは、ヒルタンパク質ヒルジンのペプチドおよびポリペプチドフラグメント並びにこれらのフラグメントの類似体およびヒルジン自体である。
【００５６】
本明細書中にそのまま援用される米国特許第５，００２，７７１号明細書に記載のものなどのカルシトニンは、高カルシウム血症および骨損失を治療するのに有用な一連の治療的ポリペプチドである。製剤中に包含するのに好ましいカルシトニンは、サケ、ウナギおよびヒトカルシトニンである。サケカルシトニンおよびウナギカルシトニンは、それらのより高い効力およびより好ましい薬動学的プロフィールゆえに最も好ましい。ヒトカルシトニンは、他のものに対する有害反応または不感性が分っているまたは疑われる患者において好ましい。合成サケ、ウナギまたはヒトカルシトニンは、それらの天然に存在する対応物と同様のアミノ酸配列を有するが、多くの場合、例えば、［Ｄｅｓ−Ｃｙｓ１，Ａｓｕ７］−ウナギカルシトニンであるカルバカルシトニンの場合のように、天然分子の一部不完全なまたは化学的に変更された変型でありうる。それらの分子量は約３３００〜３５００である。
【００５７】
製剤中に有効に含まれうるカルシウム代謝の他のポリペプチド調節剤としては、分子量がそれぞれ９４２５および９５１１の８４アミノ酸残基ポリペプチドヒトまたはウシ上皮正体ホルモン（ＰＴＨ）、並びに１４〜８３アミノ酸残基を有し且つ分子量が１４００〜９９５０であるそれらの一部不完全な変型および生物学的活性フラグメントがある。この種類で更に有用なのは、ＰＴＨ関連ペプチド、例えば、８６アミノ酸残基を有し且つ分子量が９９０３であるヒト高カルシウム血症の悪性ペプチドである。１４〜８５アミノ酸残基を有し且つ分子量が約１４００〜９９５０であるこの分子の生物学的活性フラグメント、更にはアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するこのようなフラグメントのポリペプチド類似体もまた、製剤中に有効に含まれることができる。
【００５８】
心房ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）およびそれらの類似体は、高血圧症の治療に有用なポリペプチドである。これらの製剤で用いるのに特に好ましいのは、分子量が約１０００〜約４０００のヒトＡＮＰおよびそれらの類似体である。脳ナトリウム排泄増加性ペプチドもまたこの目的に有用である。
【００５９】
インスリンは、製剤中に包含されうるもう一つの群のポリペプチドである。ヒト、ウシ、ブタ若しくはヒツジインスリンまたはそれらの化学修飾誘導体は特に妊ましいと考えられる。このインスリンは、二つの異なる鎖ＡおよびＢを有するジスルフィド結合した二量体ポリペプチドであり、二量体の分子量は約６０００である。
【００６０】
この分子量範囲にある他の有用なポリペプチドとしては、アミリン、インスリン様成長因子Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−ＩＩＩ）、ソマトメジン、表皮成長因子（ＥＧＦ）およびトランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）がある。これらの分子のポリペプチド類似体もまた製剤中に包含されうる。
【００６１】
これらの製剤中に包含するのに有用なタンパク質としては、ヒト、ウシ、ヒツジまたはブタ成長ホルモン；α−、β−またはγ−インターフェロン；リンホカイン、例えばインターロイキン１〜６；成長因子、例えば血小板由来増殖因子、酸性または塩基性繊維芽細胞成長因子；治療的酵素、例えばアスパラギナーゼまたはスーパーオキシドジスムターゼ；エリトロポエチン；および単クローン性抗体またはそれらの抗原結合フラグメントがある。
【００６２】
更に適当な薬剤としては、少なくとも２単位、好ましくは３単位またはそれ以上の単糖単位を有し且つ更に１個またはそれ以上の以下の化学置換基、すなわちアミノ基（遊離またはアシル化された）、カルボキシル基（遊離またはアシル化された）、リン酸基（遊離またはエステル化された）または硫酸基（遊離またはエステル化された）を含む水溶性複合多糖がある。
【００６３】
特に好ましい多糖としては、抗凝血物質として有用なヘパリン、および抗炎症薬として有用な、集合的に「セレクチン」として知られる哺乳動物細胞レクチンの多糖阻害剤がある。
【００６４】
更に適当な薬剤としては、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそれらのポリマーがある。適当なヌクレオシドとしては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、アデノシン、シチジン、イノシン、チミジンまたはグアノシンの２’，３’−ジデオキシ誘導体がある。適当なポリヌクレオチドとしては、ウイルスタンパク質若しくはＲＮＡ、腫瘍遺伝子タンパク質若しくはＲＮＡ、または炎症性タンパク質若しくはＲＮＡをコードしているものに対して相補的なヌクレオチド配列を含む３〜３０ヌクレオチド塩基を有する「アンチセンス」ヌクレオチドがある。更に有用なのは、上記をコードしているＤＮＡと一緒に三重らせん構造を形成することができる３〜３０塩基を有するポリヌクレオチドである。
【００６５】
好ましい水溶性活性剤としては、ＲＧＤフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、エンケファリン、成長ホルモン放出ペプチドおよび類似体、バソプレシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモンおよび類似体、カルシトニン、上皮正体ホルモン、ＰＴＨ関連ペプチド、インスリン、心房ナトリウム排泄増加性ペプチドおよび類似体、成長ホルモン、インターフェロン、リンホカイン、エリトロポエチン、インターロイキン、コロニー刺激因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍壊死因子、複合多糖、並びにヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそれらのポリマーがある。
【００６６】
このシステムにおいて用いることができる薬物は、経口生物学的利用能が低いことを特徴とする水溶性薬物である。用いることができる薬物のいくつかの例としては、抗凝血物質、例えばヘパリンまたはその誘導体；抗微生物薬、例えばペニシリンＧ、カルベニシリン、メジオシリンおよび他のあまり吸収されないペニシリン誘導体；セファロスポリン、例えばセファロチン、セフォキシチン、セフォタキシムおよび通常注射投与されるこの系列の他の分子；抗腫瘍薬、例えばフルオロウラシル、シタラビン、アザウリジン、チオグアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびブレオマイシン；抗炎症薬、例えば金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウム；並びに駆虫薬、例えばスラミンおよびメベンダゾールがある。
【００６７】
ドラッグデリバリー組成物は、ペプチドおよびタンパク質の粘膜吸収を促進するための薬剤と一緒に配合することができる。これらとしては、胆汁酸塩、例えば、トリヒドロキシ胆汁酸塩、すなわち、コール酸塩、タウロコール酸塩およびグリココール酸塩；ジヒドロキシ胆汁酸塩、すなわち、デオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩およびウルソデオキシコール酸塩；トリケト胆汁酸塩、例えばデヒドロコール酸塩がある。非イオン界面活性剤、例えば、１２〜１８個の炭素原子のアルキル鎖長および２〜６０のポリオキシエチレン（ＰＯＥ）鎖長を有するポリオキシエチレンエーテル、２〜６０ＰＯＥ基を有するｐ−ｔ−オクチルフェノキシポリオキシエチレン、２〜６０ＰＯＥ基を有するノニルフェノキシポリオキシエチレン、８〜２４アルキル鎖長および４〜８０ＰＯＥ基を有するポリオキシエチレンソルビタンエステル、並びに１−ドデシルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（アゾン、ラウロカプラム）を用いることができる。陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムを用いることができる。８〜２４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸アシル鎖または１〜４個の二重結合および１６〜２４個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸アシル鎖を含むリゾレシチンを用いることができる。アシルカルニチン、アシルコリンおよびアシルアミノ酸を用いることができ、例えば、１２〜２０個の炭素アシル基を有し、ここにおいてアシル基は１〜４個の二重結合を有するアシルカルニチン；８〜２２個の炭素原子および１〜４個の二重結合を有する脂肪酸のアシルコリンエステルなどのアシルコリン；そして８〜２４個の炭素原子を有するアシル基および１〜４個の二重結合並びにαまたはβアミノ基を有し且つ分子量が３５０未満であるアミノ酸を有するＮ−アシルアミノ酸およびジペプチドなどのアシルアミノ酸である。更に、１４〜２４個の炭素原子および１〜４個の二重結合を有するモノおよびポリ不飽和脂肪酸およびそれらの塩、並びにサリチル酸およびそのナトリウム塩、５−メトキシサリチル酸ナトリウムを用いることができる。
【００６８】
好ましい透過エンハンサーとしては、Ｃ８−１８脂肪酸、アシルカルナチン、コール酸およびリン脂質またはそれらの組合せがある。これらは、特に、好ましい低ＨＬＢ界面活性剤、例えば、Ｃ８−１８脂肪酸官能基を有するモノ−およびジグリセリドとの組合せで十分に機能する。透過エンハンサーの特に好ましい組合せは、Ｃ１１モノグリセリド（例えば、イムウィター３０８）、オレイン酸およびリン脂質の混合物である。
【００６９】
活性剤、特にタンパク質またはペプチドの安定化は、概して、組成物の水性相のｐＨおよび緩衝能を変更することによって促進される。ＨＣｌおよびＮａＯＨのような化合物を用いてｐＨを調整することができるし且つ酢酸のような化合物を緩衝剤として用いることができる。典型的に、カルシトニンのようなタンパク質、ｄＤＡＶＰ、ＲＧＤペプチドおよびそれらの類似体には約５未満のｐＨが好ましい。ＰＥＧ成分自体、ヒト成長ホルモンなどの他のタンパク質性物質を安定化することができる。
【００７０】
他の成分をドラッグデリバリー組成物と一緒に用いて、タンパク質性活性剤の分解を抑制するまたは妨げることができる。このような成分としては、本明細書中に援用される米国特許第５，２０６，２１９号明細書に示されたプロテアーゼ阻害剤、酵素阻害剤および安定剤がある。好ましい安定剤はシクロデキストリンである。
【００７１】
更に、場合により、酸化防止剤、着色剤、油溶性薬剤等のような他の補助薬が製剤中に含まれていてよい。これらの成分および補助薬はそれぞれ、患者に用いるのに適当でなければならないし且つ通常は食品銘柄および／または薬学的に許容しうる物質である。
【００７２】
本発明の組成物は、それらが無毒性であり且つ生分解性または非吸収性物質を含むという点で生物学的に適合している。無毒性とは、一つの経路の毒性が別の経路の毒性と同等ではないことがあるという点で、患者に対する投与経路に応じた無毒性を意味する。
【００７３】
保存剤、着色剤、着香剤または油溶性薬剤、例えばステロイドなどの補助薬は、存在するならば、組成物の新規な性質に悪影響を与えないような量、概して、ドラッグデリバリー組成物の全容量に基いて最大２０容量％までの量でのみ含まれるべきである。
【００７４】
本発明のデリバリー組成物は、望ましい比率の選択された成分を室温または僅かに高温で静かに撹拝しながら単純に混合することによって容易に製造しうる。高エネルギー混合または加熱は不必要であるが、所望ならば、それぞれ少しずつ用いて組成物の生成速度を増加させてよい。更に、成分は、組成物を生成する際に活性剤が水性相中に存在しているのが好ましいこと以外、特定の順序で加える必要はない。しかしながら、好ましくは、界面活性剤を最初に油相と混合した後、適当な比率の水性相成分を加えるべきである。活性剤を最初に水中に溶解させた後にこれを他の水性相成分に加えることは好ましい。
【００７５】
本発明のデリバリー組成物は、室温で固体である組成物を生成するために、高融点油、すなわち、室温（２２〜２３℃）を越える、好ましくは約３０℃を越える融点を有する油と配合することができる。更に、高融点界面活性剤、例えば、少なくとも１２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸およびアルコールのＣ１０−４０エステル、これらの界面活性剤の融点は室温を越える、好ましくは３０℃を越える。好ましくは、組成物は、体温、概して約３５〜４０℃で溶融する。高融点油の量および該油の融点は異なることがあるが、最終組成物は室温で固体である。固体組成物は坐剤輸送ビヒクルまたは経口輸送ビヒクルとして用いることができる。組成物は、高融点油と直接的に配合することができるかまたは組成物を最初に配合した後に高融点油を組成物と配合することができる。このような高融点油は当該技術分野において周知であり、例えば、部分水素化ヤシ油、パーム油、カカオ脂、水素化ピーナッツ油および各種水素化植物油、更にはそれらの組合せがある。好ましい油としては、水素化ヤシ油およびパーム油並びにそれらの混合物がある。高分子量ＰＥＧ成分もまた固体組成物を生成するのに用いることができる。
【００７６】
ドラッグデリバリー組成物中に含まれた活性剤の投与、特に経口投与は、カプセルの形であるのが好ましい。カプセルは、概して、デンプンまたはゼラチン素材である。ある種の活性剤は胃の低ｐＨ環境に対して感受性であるかもしれないし、したがって、更に高いｐＨ環境の腸系に供給されなければならない。このような活性剤は、坐剤の形で供給されるのが有利であるが、経口供給が望まれる場合、カプセルに腸溶コーティングを与えることができる。このようなコーティングは、カプセルの腸溶コーティング法と同様に、当該技術分野において周知である。腸溶コーティングカプセルを製造する方法は以下の通りである。活性剤を含むドラッグデリバリー組成物を製造した後、この組成物をカプセル中に入れる。次に、カプセルを腸溶コーティング液によって被覆する。腸溶コーティング液はポリマー性腸溶コーティング物質および溶剤を含む。ポリマー性腸溶コーティング物質は、概して、約５．５〜７．０のｐＨの腸液との接触によって溶解するが、更に低いｐＨ胃液中には溶解しない薬学的に許容しうるポリマーである。腸溶ポリマーコーティングは容易に商業的に入手可能であり、例えば、イーストマン・ケミカル・プロダクツ・インコーポレーテッド（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）から入手可能なイーストマン（登録商標）Ｃ−Ａ−Ｐ（商標）（酢酸フタル酸セルロース）およびＣ−Ａ−Ｔ（酢酸トリメリット酸セルロース）腸溶コーティング材料がある。スプレイコーティングまたは浸漬コーティングなどの完全なポリマーコーティングを塗布する様々な技術が知られており、数層の腸溶物質を必要とすることがある。
【００７７】
ここで、本発明を以下の実施例によって例証するが、それに制限されるものではない。
[実施例]
【実施例１】
【００７８】
デリバリー組成物の製造
室温で完全に液体である透明な安定組成物の水性相中に高濃度のＰＥＱを含む種々の組成物を製造した。組成物は、各種成分をランダムな順序で単純に混合することによって製造された。これらの組成物と配合された活性剤はなかったが、しかしながら、活性剤の添加は、得られた組成物の特性を変更することなく行うことができる。
【００７９】
得られた組成物を、図１に示された相図でグラフによって表わす。頂点Ａは、水性相１００重量％を示し、頂点Ｂは油相１００重量％を示し、そして頂点Ｃは、界面活性剤および透過エンハンサー１００重量％を示す。影付き部分は、透明溶液を生じる組成物を表わす。
【００８０】
水性相は、ＰＥＧ６００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から成った。油相はカプテクス２００（カールスハムンス・リピド・スペシャルティーズ、ＵＳＡによって製造された、脂肪酸組成がカプロン酸（４．１重量％）、カプリル酸（６８．２９重量％）、カプリン酸（２７．４重量％）、ラウリン酸および高級脂肪酸（０．２重量％）であるプロピレングリコールジカプリレート／カプレート）から成った。界面活性剤相は、イムウィター３０８ ６部およびトゥイーン８０（シグマ・ケミカルによって製造されたポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ＨＬＢ＝１５）４部から成った。
【実施例２】
【００８１】
デリバリー組成物の製造
ＰＥＧ６００をＰＥＧ３００に置換えたこと以外は実施例１に記載のように相図を作成した。相図を図２に示す。
【実施例３】
【００８２】
デリバリー組成物の製造
ＰＥＧ６００をＰＥＧ４００に置換えたこと以外は実施例１に記載のように相図を作成した。相図を図３に示す。
【実施例４】
【００８３】
デリバリー組成物の製造
界面活性剤相がイムウィター３０８ ４部およびトゥイーン８０ ６部から成ったこと以外は実施例３に記載のように相図を作成した。相図を図４に示す。
【実施例５】
【００８４】
デリバリー組成物の製造
水性相がＰＥＧ４００ ８部、ソルビトール１部および水１部から成ったこと以外は実施例３に記載のように相図を作成した。相図を図５に示す。
【実施例６】
【００８５】
ｄＤＡＶＰイヌ実験
ペプチドｄＤＡＶＰを可溶化することができるドラッグデリバリー製剤を下記の組成で製造した。
【００８６】
【表１】
【００８７】
ソルビトールを最初に水および塩酸中に溶解させた後、ＰＥＱ−４００、トゥイーン８０、予め溶融されたイムウィター３０８およびカプテクス２００を加え、そして均一になるまで混合した。その間に、ｄＤＡＶＰを４０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．０溶液中に溶解させた。薬物溶液をソルビトール／水／１Ｎ ＨＣｌ／ＰＥＧ−４００／カプテクス２００／トゥイーン８０／イムウィター３０８と混合して、透明なドラッグデリバリー組成物を生成した。同様の手順を用いて、下記の組成（％ｗ／ｗ）を有する実施例６ｂ、６ｃおよび６ｄを製造した。６ｄにおいては、薬物不含酢酸緩衝溶液を用いた。
【００８８】
【表２】
【００８９】
方法論
ｄＤＡＶＰすなわちデスモプレシンはバソプレシンの合成類似体であり、血流中の半減期が天然バソプレシンよりも長いことが実証されている。薬理学的に、それは抗利尿作用を有し、したがって、尿崩症および小児夜行性遺尿症の治療において有用であった。更に、それは因子ＶＩＩＩの循環濃度を上昇させ、したがって、いくつかの型の血友病の治療において用いられてきた。
【００９０】
体重９〜１２ｋｇの雄のビーグル犬を全実験において用いた。各実験の前に、全被験動物を一晩中絶食させたが、水は随意に摂取させた。以下の実験を用いて、本発明のカプセル剤中に封入されたｄＤＡＶＰ含有透明液体の利点を実証した。
【００９１】
１．経口投与：カプスゲル製の寸法０ｅｌ（０．７８ｍｌ）の腸溶コーティング硬質ゼラチンカプセルに、材料
（ｉ）薬物０μｇ／ｇ（組成物）または薬物０μｇ／カプセル（表６Ｄ、実施例６ｄ）
（ｉｉ）薬物１８μｇ／ｇ（組成物）または薬物１３μｇ／カプセル（表６Ｃ、実施例６ｃ）
（ｉｉｉ）薬物５９μｇ／ｇ（組成物）または薬物４３μｇ／カプセル（表６Ｂ、実施例６ｂ）
（ｉｖ）薬物１７１μｇ／ｇ（組成物）または薬物１２５μｇ／カプセル（表６Ａ、実施例６ａ）
を含むドラッグデリバリー組成物０．７３ｇを充填する。
【００９２】
２．経口投与：寸法０ｅｌの腸溶コーティング硬質ゼラチンカプセルに、材料、すなわち、充填剤としてのデキストロースと混合されたｄＤＡＶＰ １７１μｇ（表６Ｅ）を充填する。
【００９３】
３．皮下投与：ｄＤＡＶＰ４μｇ／ｍｌ（組成物）、ｄＤＡＶＰ０．４μｇ／ｋｇ（動物）（表６Ｆ）。
ｄＤＡＶＰ投与後の血漿因子ＶＩＩＩ濃度を、薬物に対する薬力学的反応として用いた。ｄＤＡＶＰに対する最大反応は、ｄＤＡＶＰの皮下投与後の血漿因子ＶＩＩＩ反応濃度を測定することによって決定された（表６Ｆ）。組成物６ａ〜６ｃまでを含むカプセル剤の投与は用量反応を与え、組成物６ｄは、対照が不活性充填剤であるという条件付きでのデキストロース中ｄＤＡＶＰであるプラシーボ対照であった。
【００９４】
カプセル剤投与に関する実験には、各実験における各被験動物に対して１個のカプセルを与えた。血液試料は、ｄＤＡＶＰ投与直前（ｔ＝０）およびその後の様々な時間に採取された。因子ＶＩＩＩの血漿濃度は、市販のキットを用いて決定された。値は、ｔ＝０で得られた値に相対する因子ＶＩＩＩ濃度の変化百分率として表わされ、そして表６．１において平均値＋／−平均の標準誤差として示される。
結果
血漿因子ＶＩＩＩ濃度の用量依存性増加は、透明液体カプセル当たり１３、４３および１２５マイクログラム（μｇ）のｄＤＡＶＰを含むカプセル剤の投与後のイヌにおいて観察された（表６Ｃ、６Ｂおよび６Ａ）。因子ＶＩＩＩ濃度の同程度の増加は、４３μｇ／カプセルおよび１２５μｇ／カプセルの投与後に観察された（表６Ｂおよび６Ａ）。これとは対照的に、１２μｇ／カプセルでのｄＤＡＶＰの投与後の因子ＶＩＩＩ濃度の反応（表６Ｃ）は、プラシーボ処理された動物において観察された濃度（表６Ｄ）と大差がなかった。
【００９５】
透明液体製剤の促進作用は、透明液体中にｄＤＡＶＰを含むカプセル剤を用いて投与されたのと、デキストロースが不活性充填剤として用いられた混合物中にｄＤＡＶＰを含むカプセル剤を用いたのを比較して、表６Ａおよび６Ｅにおいても見られる。後者の場合、ｄＤＡＶＰは、６時間の試験時間にわたってほとんど反応を示さなかった（表６Ｅ）。これは、本発明の透明液体中にｄＤＡＶＰを含むカプセル剤を与えられた被験動物において観察された最大反応（表６Ａ）とは著しく違っていた。
【００９６】
表６Ｆおよび６Ａの比較は、皮下注射によって用量０．４μｇ／ｋｇで与えられたｄＤＡＶＰが、本発明の製剤によってｄＤＡＶＰを用量１０μｇ／ｋｇ（１２５μｇ／ｋｇ）においてカプセルで経口投与されたのと同様の因子ＶＩＩＩ濃度増加を生じたことを示す（１２５μｇ／ｇ、表６Ａ）。
【００９７】
【表３】
【００９８】
【表４】
【００９９】
粒度測定
組成物６ｄの粒度は、光子相関分光分析法を用いて決定された。この組成物は粘度が１０６センチポアズで屈折率が１．４５５であり、そして裸眼では透明に見えた。
【０１００】
５００ミリワットレーザー源を用いるブルックヘブン・インスツルメント（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）ＢＩ−９０００ＡＴを用い且つ約５７キロカウント／秒の計数率を得た。粒度を３回測定し、そして得られた結果は、粒度１．２、１．８および３ナノメートルであり、それぞれ多分散性０．４３、０．１および０．７２であった。
【実施例７】
【０１０１】
カルシトニン製剤
ゼラチンカプセルと相溶性であることが分った、高濃度のペプチド薬剤カルシトニンを可溶化しうる製剤を製造した。この製剤は、より多くの薬剤を可溶化する水性相の濃度を最大限にしたが、水溶性ゼラチンカプセルとの相溶性を与える水分濃度を最小限にした。これは、極性相中の水をポリエチレングリコールおよびソルビトールで置換えることによって達成されて、製剤とゼラチンシェルとの間に水分または可塑剤の交換がほとんどないと考えられる製剤を生成した。製造された組成物を表７．１に示す。
【０１０２】
【表５】
【０１０３】
カルシトニンを最初に水に溶解させた。次に、ソルビトールを加え且つ溶解させた後、酢酸および塩酸並びにＰＥＧ−４００の予め混合された溶液を加え、そして均一になるまで混合した。その間に、イムウィター３０８を溶融させ且つトゥイーン８０およびカプテクス２００と混合して均一混合物を生成した。界面活性剤および油混合物を薬剤／水／ソルビトール／ＰＥＧ−４００／酸混合物と混合して、透明液体製剤を生成した。
【０１０４】
カルシトニンは、この製剤中において少なくとも２か月間化学的に安定であることが分った。
【実施例８】
【０１０５】
カプセル相溶性
実施例７の組成物を、薬剤を用いることなく製造して、ゼラチンカプセル中の組成物の安定性を試験した。用いられた組成物を表８．１に示す。
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
ソルビトールを最初に水に溶解させた後、酢酸および塩酸並びにＰＥＧ−４００の予め混合された溶液を加え、そして均一になるまで混合した。その間に、イムウィター３０８を溶融させ且つトゥイーン８０およびカプテクス２００と混合して均一混合物を生成した。透明液体製剤を生成する薬剤／水／ソルビトール／ＰＥＧ−４００／酸混合物。
【０１０８】
この製剤は、カプスゲル製硬質ゼラチンカプセルと相溶性であり且つその中に貯蔵された場合に少なくとも２か月間安定であることが分った。カプセルは脆くもならないし軟質にもならないし、しかも製剤は、表８．２に示されたように、カプセルシェルに対する有意の水分量を得ることも失うこともなかった。製剤自体は、目視観察によって確認されたように透明で且つ均一のままであった。
【０１０９】
【表７】
【実施例９】
【０１１０】
ラットにおけるカルセイン生物学的利用能
マーカーとしてカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）を包含する組成物Ａ〜Ｆを、ラットにおける十二指腸内生物学的利用能実験用に製造した。カルセイン溶液、水およびソルビトールまたはグリセリンを、ソルビトールまたはグリセリンが溶解するまで一緒に混合した後、ポリエチレングリコールを加え、そして均一になるまで混合した。その間に、１種類または複数の油および界面活性剤を一緒に混合して均一混合物を生成した。界面活性剤および油混合物を水性相と混合して透明液体製剤を生成した。多くの場合、液体が透明になる前に少量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを塩基性範囲にした（組成物Ｃ、ＤおよびＥ）。
組成物Ａ
マーカーとして３ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１２％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２９．８％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（１９．２％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール４００（３２．４％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．６％ｗ／ｗ）、滅菌水（３％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（３％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｂ
４．２ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１３％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２６％ｗ／ｗ）、クレモフォアＲＨ４０（２６％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール４００（２８％ｗ／ｗ）、グリセリン（２．８％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（４．２％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｃ
２．９ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１２％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８．８％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（２２．３％ｗ／ｗ）、グリココール酸（１．９％ｗ／ｗ）、タウロコール酸ナトリウム（１．９％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール６００（３１％ｗ／ｗ）、グリセリン（３．１％ｗ／ｗ）、滅菌水（１．２％ｗ／ｗ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（２．９％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｄ
３．０ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．５％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２３．４％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（２１．８％ｗ／ｗ）、グリココール酸（３．７％ｗ／ｗ）、タウロコール酸ナトリウム（３．７％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール６００（２８．７％ｗ／ｗ）、グリセリン（１．３％ｗ／ｗ）、滅菌水（１．５％ｗ／ｗ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（３％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｅ
１．５ｍＭカルセインをマーカーとして含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（７％ｗ／ｗ）、タラ肝オイルメチルエステル（５％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８．６％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（１９．１％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール４００（３４％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．６％ｗ／ｗ）、滅菌水（２．９％ｗ／ｗ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（１．５％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｆ
２．９ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１０％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２５％ｗ／ｗ）、グリココール酸（５％ｗ／ｗ）、タウロコール酸ナトリウム（５％ｗ／ｗ）、リノール酸（２０％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール６００（２９％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．５％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（４．５％ｗ／ｗ）によって製造した。
方法論
実施例Ａ〜Ｆにおける製剤を十二指腸内投与して、無意識ラットモデルを用いてカルセイン（５（６）−カルボキシフルオレセイン、ＭＷ ６２３）の生物学的利用能を評価し（ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４７，２９〜３６１９９０年）、そしてカルセインを緩衝溶液として投与した場合に得られたものと比較した。血漿中のカルセイン濃度は、蛍光分光分析法を用いて測定された。投薬量は２．５マイクロモルカルセイン／ｋｇ（動物）であった。組成物Ａ〜Ｆの結果を以下の表９．１に与える。
【０１１１】
【表８】
【実施例１０】
【０１１２】
ラットにおけるカルシトニン生物学的利用能
カルシトニンを包含する組成物Ａ〜Ｃを、ラットにおける十二指腸内生物学的利用能実験用に製造した。カルシトニン（Ｃａ＋２血清濃度を低下させることによる高カルシウム血症の治療において用いられる）の生物学的利用能は、無意識ラットモデルを用いて決定された。
組成物Ａ
カルシトニン約３０μｇ／ｍｌを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．４％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２３．３％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（２１．７％ｗ／ｗ）、グリココール酸（３．７％ｗ／ｗ）、ケノデオキシコール酸（３．７％ｗ／ｗ）、ＰＥＧ６００（２８．６％ｗ／ｗ）、グリセリン（１．３％ｗ／ｗ）、酢酸（０．５３％ｗ／ｗ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．４％ｗ／ｗ）、力ルシトニン溶液７５０ｍｃｇ／ｍｌ（３．９％ｗ／ｗ）および水（４．４％ｗ／ｗ）によって製造した。カルシトニン約１０μｇ／ｍｌおよび３μｇ／ｍｌを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
組成物Ｂ
カルシトニン約３０μｇ／ｍｌを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．７％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（１８．７％ｗ／ｗ）、モレクソル（Ｍｏｌｅｃｕｓｏｌ）（β−シクロデキストリン）（３％ｗ／ｗ）、ＰＥＧ ４００（３１．３％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．７％ｗ／ｗ）、１ｎ ＨＣｌ（０．３３％ｗ／ｗ）、カルシトニン溶液７５０ｍｃｇ／ｍｌ（３．９％ｗ／ｗ）および水（１．４３％ｗ／ｗ）によって製造した。カルシトニン約１０μｇ／ｍｌおよび約３μｇ／ｍｌを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
組成物Ｃ
カルシトニン約３０μｇ／ｍｌを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．７％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８％ｗ／ｗ）、ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル（１８．７％ｗ／ｗ）、ＰＥＧ １０００（３１％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１.７％ｗ／ｗ）、カルシトニン溶液７５０ｍｃｇ／ｍｌ（３．９％ｗ／ｗ）および水（５．１％ｗ／ｗ）によって製造した。カルシトニン約１０μｇ／ｍｌおよび３μｇ／ｍｌを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
方法論
絶食したラット（雄スプラーク・ドーリー（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）；８７〜１０６ｇ）を腹腔内ペントバルビタールによって麻酔した。頸部切開して頸静脈を露出させた。カテーテルを頸静脈に挿入して、カルシウム分析用の血液試料を採取した。腹膜腔を切開し且つ十二指腸を露出させた。十二指腸の表面を巾着縫合した。
【０１１３】
被験動物の十二指腸内に１ｍｌ／ｋｇ（体重）および静脈内に２ｍｌ／ｋｇ（体重）投薬した後、食塩水１００μｌによって洗浄した。したがって、十二指腸内投与は約３μｇ、１０μｇおよび３０μｇ／ｋｇ（動物体重）であり且つ静脈内注射（カルシトニン５ｉ．ｕ．＝３ｉ．ｕ．／ｍｌで１μｇ）は約１．２μｇ／ｋｇ（体重）であった。
【０１１４】
製剤を導入した後、腹膜腔に製剤が漏れないように注射針を引抜いた時に巾着縫合をきつく締めた。
腹膜を外科手術用ステープルによって閉じ、そして被験動物を実験の間中麻酔した状態のままにした。血液試料（５０〜２００μｌ）を実験経過中に定期的に採取した。その血液試料を用いて血清を調製し、それを用い、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）７００カルシウム臨床検定キットを用いて血清Ｃａ＋２（遊離イオン化カルシウム）濃度を決定した。血清カルシウム濃度を表１０．１において単位ｍｇ／ｄＬで報告する。各群のラット数を（＃）値として与える。
【０１１５】
【表９】
【実施例１１】
【０１１６】
実験は、本発明の製剤によってラットを用いて行って、ＲＧＤペプチド、例えば、シクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２ペプチドの供給用ビヒクルとしてそれらを評価した。
製剤
試験製剤を、図１〜５に示したように、出願の方法によって製造する。
試験法
静脈内（ｉ．ｖ．）投与：絶食したラットを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって麻酔し、そして外科手術によって頸静脈カテーテルを装着する（ＡＣＵＣプロトコル＃９０−１５１）。ラットを外科手術から１日間回復させる。カテーテルを付けたラットを実験前の１８時間絶食させる。各ラットにペプチド１ｍｇかまたは３ｍｇ／ｋｇ（動物）用量を外側尾静脈投与によって与える。０．５ｍｌアリコートの血液試料を０分、１分、３分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分および１８０分に集める。０分試料は投薬の１５分前に採取する。血漿は、全血から１６００ｘｇで５分間の遠心分離によって取出された後、血漿を試料当たり２５０μｌアリコート中において−２０℃で貯蔵する。血液ペレットをヘパリン処理された食塩水１２．５単位によって還元し且つ適切なラットに対して頸静脈カテーテルを介して戻した。実験後、ペントバルビタールのｉ．ｖ．投与によってラットを安楽死させる。
十二指腸内（ｉ．ｄ．）投与：絶食したラットに麻酔混合剤をｉ．ｐ．注射投与し、そして外科手術によって頸静脈および十二指腸カテーテルを装着する。ラットを外科手術から４〜５日間回復させる（ＡＣＵＣプロトコル＃９１−０５５）。カテーテルを付けたラットを実験前の１８〜２０時間絶食させる。各群のラットに各製剤（３．３ｍｌ／ｋｇ）中のペプチド１０ｍｇ／ｋｇ（動物）かまたは各製剤（３．３ｍｌ／ｋｇ）中のペプチド６．５ｍｇ／ｋｇ（動物）を与える。塩類溶液中にペプチド１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を含む食塩水対照を一群のラットに投与する。０．５ｍｌアリコートの血液試料を、頸静脈カテーテルを介してヘパリン処理されたエッペンドルフ管に０分、１０分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分および１４４０分に集める。０分試料は、十二指腸カテーテルによる投薬の１５分前に採取する。ｉ．ｖ．投与プロトコルにおいて記載のように、血漿を分析用に集め且つ血液をラットに戻した。２４時間後、ペントバルビタールのｉ．ｖ．投与によってラットを安楽死させ、瀉血し、そして腸管の肉眼観察を行う。
カラム後ＨＰＬＣ蛍光検定：試料および標準液用に、血漿成分をセトニトリル０．６ｍｌによって沈澱させた後、１６，０００ｘｇで２０分間の遠心分離によってペレットにする。上澄みを除去した後、Ｎ２下において４０℃で乾燥させて粉末にする。粉末を１％ＴＦＡ溶液０．５ｍｌ中に溶解させた後、固相抽出法（ＳＰＥＰ）によって処理する。ＳＰＥＰは以下の通りである。（１）Ｃ１８カラム１ｍｌをメタノールによって状態調節した後、カラムを水１ｍｌによって洗浄し、（２）標準液および試料をカラムに入れた後、水１ｍｌによって２回洗浄し、（３）メタノールを０．５ｍｌアリコートずつ２回用いるカラムからの溶離によって標準液および試料を試験管に集める。試料および標準液をＮ２下において４０℃で乾燥させて粉末にした後、１０％メタノール：９０％超純水溶液１００μｌ中に溶解させる。標準液および試料をＨＰＬＣバイアル中に入れる。標準液の入ったバイアルを、ＨＰＬＣ分析用試料の入ったバイアルの前後に置く。ペプチド標準に対しては、以下の通りの標準液濃度に基く分析用にアリコートを注入する。すなわち、５０μｌアリコートを、カラム後蛍光検出による分析用に注入する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め且つネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（Ｎｅｌｓｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて積分する。ピーク面積比（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、原点を通る直線の傾斜を等式：
傾斜＝（Ｘ＊Ｙの和）／（Ｘ２の和）から決定する。傾斜は、ピーク面積比と試料のペプチド血漿濃度との関係を表わす。
結果
血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各試験群について決定する。生物学的利用能百分率は、ｉｖ投与からの平均Ａｕｃを用いて等式：
［（ＡＵＣｉｄ／ＡＵＣｉｖ）＊（ｍｇ／ｋｇｉｖ／ｍｇ／ｋｇｉｄ）］＊１００
によって決定される。
【実施例１２】
【０１１７】
実験は、本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，７０３，０３６号明細書に開示された、分子量が約５１５のトリペプチド−アルデヒド誘導体（ＣＡＳ 第１２６７２１−０７−１号）であって、該ペプチドが抗凝血活性を有するタンパク質性物質（Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロピル−Ｌ−アルギニナルスルフェート）の生物学的利用能を本発明の製剤が増大させることができるかどうかを決定するように行うことができる。
【０１１８】
製剤は、図１〜５で記載の組成にしたがって、ペプチド約０．７重量％を含んで製造することができる。食塩水中にペプチドを含む対照組成物も製造する。どちらの標晶もペプチド５ｍｇ／ｍｌ（組成物）を含む。
【０１１９】
雄フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）３４４ラットをメトキシフルランによって麻酔し、腹部正中切開を行って腸を露出させ、そしてミクロエマルジョンの形のペプチド５ｍｇ／ｋｇ（動物）を十二指腸内腔末端に注射する。注射部位および外科手術切開部位を外科的接着によって閉じ、被験動物を回復させる。血液試料を心臓穿刺によってヘパリン処理されたバクテイナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管に適当な時間に集める。血液を血漿にし、そして血漿試料のペプチドをＵＶ検出によるＨＰＬＣによって分析する。
【０１２０】
結果は、食塩水と比較される本発明の製剤の曲線（ＡＵＣ）下の面積を計算することによって決定される。
［本発明の態様］
[１]
生物学的活性物質の貯蔵および投与に適当した安定な透明ドラッグデリバリー組成物であって、
（ａ） （１）１〜８０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（２）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（３）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（４）２〜６０重量％のポリエチレングリコール；
（５）０．５〜１５重量％の水
から本質的に成るデリバリー組成物；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性物質
を含み；
該組成物はコレステロールおよびリン脂質の混合物を含まないという条件付きであり、そしてポリエチレングリコール対水の比率が少なくとも２：１である上記組成物。
[２]
デリバリー組成物が、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた少なくとも１種類の可塑剤を更に含み、該可塑剤が該デリバリー組成物の０．５〜１０重量％の量で存在している１に記載のドラッグデリバリー組成物。
[３]
ドラッグデリバリー組成物がカプセル中に含まれていて且つポリエチレングリコール対水の比率が４：１〜９９：１であり、そして前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む２に記載のドラッグデリバリー組成物。
[４]
カプセルがゼラチンまたはデンプンカプセルである３に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[５]
活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含む４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[６]
界面活性剤成分が、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低ＨＬＢ界面活性剤がＣ9-13モノグリセリドを含む５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[７]
活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[８]
活性物質が、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびカルシトニンから成る群より選択される薬剤を含む５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[９]
安定な透明デリバリー組成物であって、
（ａ）５〜７０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（ｂ）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（ｃ）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（ｄ）６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、２〜３０重量％の水、およびソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた１〜１５重量％の可塑剤を含む、５〜６０重量％の水性相
から本質的に成り；
ポリエチレングリコール対水の比率が少なくとも２：１であるが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、上記組成物。
[１０]
ポリエチレングリコール対水の比率が４：１〜９９：１であり、そして前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む９に記載のデリバリー組成物。
[１１]
水性相が前記水、ポリエチレングリコールおよび可塑剤から成る１０に記載のデリバリー組成物。
[１２]
オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性治療物質を更に含む１１に記載のデリバリー組成物。
[１３]
ドラッグデリバリー組成物が硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル中に含まれている１２に記載のドラッグデリバリー組成物。
[１４]
生物学的活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含む１３に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１５]
界面活性剤成分が、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低ＨＬＢ界面活性剤がＣ9-13モノグリセリドを含む１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１６]
活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１７]
活性物質が、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびカルシトニンから成る群より選択される薬剤を含む１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１８]
油が、１８〜８１個の炭素原子を有するトリグリセリドおよび７〜５５個の炭素原子を有するプロピレングリコールジエステルから成る群より選択される１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１９]
（ａ）（１）５〜７０重量％の油相；
（２）水、ポリエチレングリコールおよび少なくとも１種類の可塑剤から本質的に成る５〜６０重量％の水性相であって、２〜３０重量％の水、６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、並びにソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含む１〜１５重量％の可塑剤を含む該水性相；および
（３）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（４）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
から本質的に成るデリバリー組成物；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性治療物質
を含むが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、ドラッグデリバリー組成物をカプセル中に含んでいる、経口、肛門または腟内投与によって動物の体内に投与するためのカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２０]
前記生物学的活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含み、前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む、１９に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２１]
前記投与が経口である２０に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２２]
デリバリー組成物中のポリエチレングリコール対水の重量比が、４：１〜９９：１である、２１に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２３]
低ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在し、高ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在する、６に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２４]
デリバリー組成物が、１５〜５５重量％中のポリエチレングリコールを含む、２３に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２５]
界面活性剤の混合物が、ドラッグデリバリー組成物の１５〜７５重量％含まれる、５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２６]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２７]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、７に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２８]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２９]
低ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在し、高ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在する、１５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３０]
水性相が７０〜９０重量％のポリエチレングリコールを含み、そして該ポリエチレングリコール対水の比率が、５：１〜９５：５である、２９に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３１]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３２]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、１６に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３３]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２９に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３４]
デリバリー組成物の界面活性剤成分が、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低ＨＬＢ界面活性剤がＣ9-13モノグリセリドを含む、２２に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３５]
低ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在し、高ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在する、３４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３６]
活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来のプラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む、３５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３７]
ドラッグデリバリー組成物が、硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル中に含まれる、３５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３８]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２２に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３９]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、３５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[４０]
本発明のドラッグデリバリー組成物には、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニスト、カルシトニン、コロニー刺激因子、ＲＧＤ含有ペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、セレクチン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、Ｖ１またはＶ２バソプレシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤が含まれる。
【技術分野】
【０００１】
これは、１９９３年１０月１５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ＼ＵＳ９３＼０９９３３号明細書の一部継続であり、それは１９９２年１０月１６日出願の出願第０７／９６３，３２６号明細書の一部継続であり、それは１９９２年５月２０日出願の第８８５，２０２号明細書の一部継続であり、それは１９９２年４月１５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ＼ＵＳ９２＼０３０８６号明細書の継続であり、それは、現在は放棄された１９９２年２月２５日出願の出願第８４１，９３１号明細書の一部継続であり、それは、現在は放棄された１９９２年２月１４日出願の出願第８３７，３４７号明細書の一部継続であり、それは順に、現在は放棄された１９９１年４月１９日出願の出願第６８７，６９１号明細書の一部継続である。これらの出願は本明細書中にそのまま援用される。
【０００２】
本発明は、生物学的活性剤の供給において有用な組成物並びにその製造法および使用法に関する。更に詳しくは、本発明は、薬剤として用いられる治療的に活性なものを含む薬物、タンパク質およびポリペプチドなどの生物学的活性剤の供給を促進するように、主として経口投与用に設計されたカプセル中に好都合に配合されたある種の独特の製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
生物学的活性物質のための新規な且つ改良されたデリバリーシステムに対する要求は存続している。バイオテクノロジー革命から出現した治療薬の多く、並びにインスリンおよびカルシトニンなどのいくつかの旧来の薬剤は、小型および大型分子タンパク質から成る。これらの薬物は、消化経路で残存することができないし、しかも胃腸管の粘膜内層を通過し且つ血流に入ることが容易ではないので、現在、それらは患者に注射される必要がある。タンパク質が例えば消化系の内層を介して血流に入ることを可能にする新規なドラッグデリバリーシステムは極めて有益であると考えられる。
【０００４】
改良されたドラッグデリバリーシステムもまた、患者に対してはるかに改良された便宜を提供しうる。例えば、カルシトニンは、骨粗鬆症および他の骨損失に関係した疾患の治療に用いられる一般的なペプチドホルモンである。骨粗鬆症は、閉経後の女性の２／３を含む２４００万人の米国人に影響を与えている。現在のところ、大部分のカルシトニンは注射によって与えられる。骨粗鬆症に対するカルシトニン治療は、低用量ではあるが頻繁な投薬による長期投与を必要とする。カルシトニンの経口用または坐剤製剤は、このような治療を受けている患者に対して大きな利益を与えるであろう。
【０００５】
最近になって、ミクロエマルジョン、ミセルおよびリポソームなどの熱力学的に安定な組成物が、タンパク質性材料のための経口ドラッグデリバリーシステムを配合するのに試用されてきた。ミクロエマルジョンは、当該技術分野において、混合された場合に、粒度が約２００ｎｍ未満、一般的には約５〜１０ｎｍより大の安定な透明溶液を生成する油、界面活性剤および水性成分の熱力学的に安定な組成物として知られている。ミクロエマルジョンは、高剪断混合装置の使用によって粒度が約２００ｎｍ未満であるように製造されたエマルジョンのように、放置した場合にそれらが普通のエマルジョンに変化しないという点で安定である。ミクロエマルジョンは、更に、両方とも本明細書中にそのまま援用されるＳｃｉｅｎｃｅ，カールウェイト（Ｋａｈｌｗｅｉｔ），２４０，６１７〜６２１（１９８８）（非特許文献１）でおよびバーガバ（Ｂｈａｒｇａｖａ）ら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，４６〜５３（１９８７年３月）（非特許文献２）に記載されている。
【０００６】
油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、水性相が不連続相であるようなミクロエマルジョンである。ｗ／ｏミクロエマルジョンは、染料溶解性および導電率分析などの試験によって決定することができる。概して、ｗ／ｏミクロエマルジョンは、水溶性染料を最初に分散させることはない。ｗ／ｏミクロエマルジョンはまた、低い電気導電率を有する。
【０００７】
ミセル溶液は、いくつかの点でミクロエマルジョンと似ているが、しかしながら、概して、それらの粒度は更に小さい。界面活性剤分子は、水中の協同的会合によって集合してミセルと称する凝集体を生成する。これらのミセルは油成分を可溶化することができるが、概して、ミクロエマルジョン程ではない。「膨潤ミセル」という用語は、時々、油成分を含むミセル溶液を意味するのに用いられる。
【０００８】
このような組成物の目的は、タンパク質性材料を水性成分中に可溶化することおよび該タンパク質性材料の生物学的利用能を維持しながら該材料の貯蔵を提供することである。
種々の活性剤、特にタンパク質およびペプチドは、生体による該薬剤の適当な吸収のために腸部分に対して投与する必要がある。これらの薬物の生物学的利用能は、通常、胃中条件に対する薬剤の暴露によって低減する。したがって、ドラッグデリバリー組成物は、概して、腸溶コーティングカプセルで投与される。問題は、このようなカプセルという限界内に薬物の生物学的利用能を維持することができ、しかも投与の際に薬物の供給を更に促進することができるドラッグデリバリー組成物を製造する場合に起こる。典型的にいえば、ドラッグデリバリー組成物の化学組成とカプセルの化学組成とは、カプセルの構造的一体性および組成物の安定性を破壊する親水性物質の大量移動が起こるという点で熱力学的に相いれないからである。
【０００９】
タンパク質およびペプチドを含めた生物学的活性物質の供給のための油中水ミクロエマルジョン製剤は、本明細書中にそのまま援用される同一譲渡人の同時係属出願第０７／８８５，２０２号明細書に示されている。ミクロエマルジョンシステムのカプセル、好ましくは腸溶コーティングカプセルヘの配合は、活性剤の腸への供給用に示されている。しかしながら、若干の実施態様において、ミクロエマルジョンおよびカプセルの水性相とミクロエマルジョン組成物との間に物質移動が起こり、カプセルの分解をもたらすことがあることが分った。
【００１０】
胃腸管においてミクロエマルジョンを生成するように規定された薬剤を含む組成物は、デサイ（Ｄｅｓａｉ）による米国特許第５，２０６，２１９号明細書（特許文献１）に開示されている。デサイの組成物は、コレステロールおよびリン脂質の存在を必要とする。組成物の水分は５％ｗ／ｗ未満に維持されており、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール補助溶剤が親水性物質として含まれる。コレステロールおよびリン脂質の存在の必要性は、ドラッグデリバリーシステムの配合を不都合に制限する。
【特許文献１】米国特許第５，２０６，２１９号明細書
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，カールウェイト（Ｋａｈｌｗｅｉｔ），２４０，６１７〜６２１（１９８８）
【非特許文献２】バーガバ（Ｂｈａｒｇａｖａ）ら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，４６〜５３（１９８７年３月）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、タンパク質およびペプチドのような活性剤の供給に有用なドラッグデリバリー組成物であって、システムの安定性および活性剤の生物学的利用能を維持しながらカプセル中で製造し且つ貯蔵することができる上記組成物を配合することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書中において、油相、水性相、界面活性剤またはその混合物および好ましくはタンパク質性の治療的活性剤を含むドラッグデリバリー組成物を提供する。ドラッグデリバリー組成物は透明な組成物であり且つ熱力学的に安定である。このようなドラッグデリバリー組成物は、好ましくは経口経路による活性剤の貯蔵および投与に適している。
【００１３】
本発明のドラッグデリバリー組成物は、カプセルと相溶性であるように特別に配合される。例えば、組成物はカプセルの形で優れた貯蔵安定性を示す。組成物は、主要な量のポリエチレングリコールおよび単独でかまたは可塑剤との混合物での少量の水を含む水性相を含む。このような製剤は、水性相中に主要な量の水を有している対応するｗ／ｏミクロエマルジョン製剤よりもカプセルの形で極めて優れている。
本発明のドラッグデリバリー組成物は、コレステロール成分と一緒にリン脂質が存在するのを必要としないという点で、腸内の現場でミクロエマルジョンを生成するように配合されている経口多成分ドラッグデリバリー組成物とは区別される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明の組成物を、図１〜５にグラフで示す。頂点Ａは、水性相１００重量％を示し、頂点Ｂは油相１００重量％を示し、そして頂点Ｃは、界面活性剤および透過エンハンサー１００重量％を示す。影付き部分は、透明溶液を生じる組成物を表わす。いずれの部分も重量基準である。
【図１】図１は、水性相がＰＥＧ６００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス（Ｃａｐｔｅｘ）２００から成り、界面活性剤相はイムウィター（Ｉｍｗｉｔｏｒ）３０８が６部およびトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０が４部から構成された。
【図２】図２は、水性相がＰＥＧ３００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が６部およびトゥイーン８０が４部から構成された。
【図３】図３は、水性相がＰＥＧ４００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が６部およびトゥイーン８０が４部から構成された。
【図４】図４は、水性相がＰＥＧ４００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が４部およびトゥイーン８０が６部から構成された。
【図５】図５は、水性相がＰＥＧ４００ ８．０部、水１部およびソルビトール１．０部から構成された相図である。油相はカプテクス２００から成り、界面活性剤相はイムウィター３０８が６部およびトゥイーン８０が４部から構成された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書中において、油または脂質（疎水性）相、水性（親水性）相および界面活性剤または界面活性剤混合物並びに活性剤、好ましくは生物学的活性剤、更に好ましくは治療的タンパク質性活性剤を含むドラッグデリバリー組成物を提供する。ドラッグデリバリー組成物は、経口、肛門および腔投与用、好ましくは経口および肛門投与用、そして更に好ましくは経口投与用のカプセルと一緒に用いるのに最適化されている。しかしながら、本発明の組成物は、非経口、腸および任意の他の粘膜手段などのいずれの方法によっても並びにカプセル容器を用いることなく投与することができる。
【００１６】
本発明は、活性剤を含むおよび含まない透明溶液を提供する。概して、活性剤不含で配合された組成物をデリバリー組成物と称し且つ活性含有組成物を、概して、ドラッグデリバリー組成物と称する。デリバリー組成物には様々な用途があるが、主として、本発明において定義されたものなどの活性剤を包含することができる薬剤組成物として有用である。
【００１７】
デリバリー組成物は、主要な量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および少量の水すなわち食塩水を含むように水性相の成分を配合することによってカプセル容器と相溶性であるように設計されてきた。ＰＥＧ対水の比率は、カプセル材料の組成にしたがって、デリバリー組成物とカプセル組成物との間の安定性を最適にするように変更される。このような方法で、カプセルおよびデリバリー組成物間の物質移動が減少して、製剤全体が一層安定になる。
【００１８】
本デリバリー組成物は、多成分システムとして記載される。本発明のデリバリー組成物は、膨潤ミセルおよびｗ／ｏミクロエマルジョンに似た、好ましくは透明な、熱力学的に安定な溶液であるが、しかしながら、本組成物の粒度は、ミセルおよびミクロエマルジョンを包含すると通常理解される範囲内ではないことがある。概して、本発明の組成物の粒度は約１５ｎｍ未満、好ましくは約１０ｎｍ未満、そして更に好ましくは約５ｎｍ未満であり、したがって、該組成物は溶液と称することもできる。
【００１９】
デリバリー組成物は、下記の範囲のいずれかの油、水性相成分および界面活性剤によって配合することができる。該組成物は、リン脂質およびコレステロール成分の混合物を必要とすることなく製造することができる。
【００２０】
デリバリー組成物の油相は少なくとも１種類の油成分を含む。油成分は、概して、食品または薬品工業において認可された任意のこのような既知の油である。油またはその混合物は室温で液体であってよいが、若干の場合、固形油を緩かに加熱して液体を生成することも許容される。室温で固体である油の加熱は、坐剤、クリーム剤、軟膏および若干の場合経口カプセル剤とするための製剤に望ましい。
【００２１】
本発明の目的に適した油の例としては、約９〜８３個、好ましくは２１〜６０個、そして更に好ましくは２１〜４５個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステルがある。トリグリセリドは、更に、９〜１５個の炭素原子を有する短鎖トリグリセリド、２１〜４５個の炭素原子を有する中鎖トリグリセリド、および４５個を越える炭素原子を有する長鎖トリグリセリドとして定義される。中鎖トリグリセリドが好ましい。グリセロールトリエステルの例としては、天然の食用油、例えば、カノーラ油、コーン油、オリーブ油、サンフラワー油およびヤシ油、トリアセチン、デカン酸エステル、並びに化学的に合成された油、例えば、１−オレイル−２，３−ジアセチルグリセロールがある。商業的に入手可能なトリグリセリド油は、天然でも化学的に合成されたものでも、カールスハムンス・リピド・スペシャルティーズ（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ Ｌｉｐｉｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ），ＵＳＡからカプテクス（登録商標）シリーズとして、およびハルス・アメリカ・インコーポレーテッド（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．）からミグリオル（Ｍｉｇｌｙｏｌ）シリーズとして入手可能である。
【００２２】
他の適当な油としては、約７〜５５個、好ましくは１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、更に好ましくは、カプリン酸およびカプリル酸並びにそれらの混合物の、１９〜２３個の炭素原子を有するプロピレングリコールエステルがある。プロピレングリコールのジエステルは、更に、７〜１１個の炭素原子を有する短鎖、１５〜３１個の炭素原子を有する中鎖、および３１個を越える炭素原子を有する長鎖として定義される。好ましいプロピレングリコールジエステルは中鎖油である。プロピレングリコールのジエステルとしては、カプリン酸、カプリル酸およびそれらの混合物のプロピレングリコールエステル、例えば、カプテクス（登録商標）２００およびカプテクス（登録商標）８００（カールスハムンス・リピド・スペシャルティーズ、コロンブス、ＯＨ）並びにグリセロールについて上記の他のエステル基がある。
【００２３】
油は、天然または合成由来でありうるし且つそれらの構造中に異なる長さの脂肪酸を含むことがある。他の親油性油成分は、魚油製品および鉱油製品などの油相中で用いることもできる。油相として機能する他の親油性物質もまた本発明によって包含される。このような油成分は、食品または医薬品用銘柄品質であるのが好ましい。
【００２４】
油相は、デリバリー組成物中に約１〜約８０重量％、好ましくは約５〜約７０重量％、そして更に好ましくは８〜５０重量％存在している。この重量％基準は、透明デリバリー組成物を構成する成分、すなわち、活性剤または任意の添加剤、例えば酸化防止剤、保存剤等を含まない油相成分、水性相成分および界面活性剤成分の全重量に基いている。
【００２５】
本発明のデリバリー組成物は、界面活性剤または界面活性剤混合物（「界面活性剤成分」）と油および水性相成分との間の相互作用によって生成される。界面活性剤成分はその親水親油バランス（ＨＬＢ）によって記載することができるが、それは、任意目盛での経験的量であり、界面活性剤または界面活性剤混合物の極性の尺度である。Ｐ．ベシャー（Ｂｅｃｈｅｒ）ら、「Ｎｏｎｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ），ＮＹ（１９８７），４３９〜４５６頁を参照されたい。それは広く知られ且つ用いられている用語である。
【００２６】
本発明のデリバリー組成物は、１種類の界面活性剤かまたは界面活性剤混合物を用いて製造することができる。組成物の最終ＨＬＢは、概して、少なくとも約５、好ましくは約５〜約１５である。組成物は、好ましくは、多用性、より大きい安定性および増加した薬物吸収性を考慮するように界面活性剤混合物を用いて製造される。界面活性剤成分は、概して、ＨＬＢが１０未満、好ましくは８未満の少なくとも１種類の低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０より大、好ましくは１２より大の少なくとも１種類の高ＨＬＢ界面活性剤を含む。
【００２７】
界面活性剤成分は、デリバリー組成物中に約３〜約９８重量％、好ましくは約１０〜約８０重量％、更に好ましくは約１５〜約７５重量％存在する。
デリバリー組成物中で用いることができる界面活性剤としては、イオン性剤、すなわち陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性および非イオン性剤両方またはそれらの混合物がある。陽イオン界面活性剤の例としては、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよびこれらの界面活性剤の他の塩がある。短鎖モノヒドロキシルアルコール、例えばＣ１〜Ｃ６アルコールは、毒性因子のためにこれらのシステムの界面活性剤として用いられないことが好ましく、したがって、組成物は、このような短鎖モノヒドロキシルアルコールを実質的に含まない。各種界面活性剤はまた透過促進性を有する。
【００２８】
陰イオン界面活性剤の例としては、Ｃ８−３２、好ましくはＣ８−１２、更に好ましくはＣ８脂肪酸およびそれらの塩；コール酸およびその誘導体、例えばデオキシコレート並びにその塩、ウルソデオキシコール酸およびタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル；リン脂質、例えばホスファチジン酸およびホスファチジルセリン；乳酸のＣ５−２９モノエステル；アルキル−、オレフィン−およびアルキルアリール誘導体を含めたＣ８−２０スルホネート；トリデシル−およびドデシルベンゼンスルホン酸；並びにＣ５−３３サルコシンおよびベタイン誘導体がある。
【００２９】
双性イオン界面活性剤としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンなどのリン脂質がある。リン脂質は、低ＨＬＢ界面活性剤としても高ＨＬＢ界面活性剤としても用いるのに特に好ましい。
【００３０】
用いることができる非イオン界面活性剤の中には、エトキシル化ヒマシ油；Ｃ５−２９モノグリセリドおよびそれらのエトキシル化誘導体；Ｃ１５−６０ジグリセリドおよび１〜９０個のＰＯＥ基を有するそれらのポリオキシエチレン誘導体；長鎖脂肪酸（１６個以上の炭素原子を有する脂肪酸）のＣ１０−４０エステル（アルコール中１０〜４０個の炭素原子）；Ｃ１０−４０アルコール；ステロール、例えばコレステロール、エルゴステロールおよびそれらのＣ２−２４エステル；Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル；Ｃ１４−１３０スクロース脂肪酸エステル；並びにＣ２０−１３０ソルビトールおよびソルビタンモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、並びに１〜９０個のＰＯＥ基を有するそれらのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビトールヘキサオレエートＰＯＥ（５０）がある。
【００３１】
好ましい低ＨＬＢ界面活性剤としては、Ｃ９〜Ｃ１３モノグリセリド、モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ１９〜Ｃ２５ジグリセリド、Ｃ１５〜Ｃ２３ジグリセリド、並びにモノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ３５〜Ｃ４７ジグリセリドがある。特に好ましい低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約９０重量％、そして更に好ましくは少なくとも約９５重量％の、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９若しくはＣ１０脂肪酸官能基を有するモノグリセリド若しくはジグリセリドまたはそれらの混合物、好ましくはＣ９、Ｃ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物、そして更に好ましくはＣ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物を含むものである。これらの界面活性剤の市販の例としては、ハルス・アメリカ・インコーポレーテッドによって製造された、約８０〜９０重量％のＣ１１モノグリセリドを有するイムウィター３０８；並びにシグマ・ケミカルズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）により約９９重量％のＣ１１モノグリセリドを有する１−モノオクタノイル−ｒａｃ−グリセロールとして製造されたグリセロール・モノカプリリン（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌｉｎ）およびシグマ・ケミカルズにより約９９重量％のＣ１３モノグリセリドを有する１−モノデカノイル−１−ｒａｃ−グリセロールとして製造された、グリセロール・モノカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｍｏｎｏｃａｐｒａｔｅ）がある。いくつかの好ましい実施態様において、低ＨＬＢ界面活性剤または低ＨＬＢ界面活性剤混合物は、少なくとも約８０重量％の純度の上記に挙げられたモノグリセリドのみである。
【００３２】
好ましい高ＨＬＢ界面活性剤としては、ソルビタン界面活性剤、好ましくはＨＬＢが約１３〜約１７であるものがある。このような界面活性剤としては、ＩＣＩインコーポレーテッドによってそれぞれトゥイーン８０、６０、４０および２０として市販されているＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート、並びにＩＣＩによってトゥイーン２１として市販されているＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレートがある。更に好ましいのは、エトキシル化ヒマシ油界面活性剤、好ましくはＨＬＢが約１２〜約２０であるもの、例えばクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、ＲＨ−４０およびＲＨ−６０並びにＢＡＳＦインコーポレーテッドによって販売されているプルロニク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆシリーズである。オレイン酸カリウムもまた高ＨＬＢ界面活性剤として好ましい。
【００３３】
低ＨＬＢ界面活性剤は、デリバリー組成物中において約１〜約４０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％、更に好ましくは約１０〜約３０重量％、そしていくつかの実施態様においては２０〜３０重量％の量で存在するのが好ましい。高ＨＬＢ界面活性剤は、デリバリー組成物中において約２〜約６０重量％、好ましくは約５〜約５０重量％、そして更に好ましくは約１０〜約４０重量％の量で存在している。
【００３４】
活性剤は、ドラッグデリバリー組成物中の水に可溶化されている。水すなわち塩水は、デリバリー組成物中に約０．５〜約１５重量％、好ましくは約１〜約１０重量％、更に好ましくは約２〜約８重量％の量で存在しているが、しかしながらいくつかの高水分システムにおいて、水は５〜約１５重量％、好ましくは８〜約１５重量％より大の量で存在している。この低量の水は活性剤の可溶化を可能にし且つデリバリー組成物とカプセル組成物との間の相溶性を提供する。
【００３５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、カプセル組成物との相溶性を促すようにデリバリー組成物中に包含される。本発明によって有用なカプセル剤としては、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤およびデンプンカプセル剤がある。硬質および軟質ゼラチンカプセル剤は、本明細書中にそのまま援用されるＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ラクマン（Ｌａｃｈｍａｎ）ら、リー・アンド・フェビカー（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ），３７４〜４０８頁（第３版、１９８６年）で十分に論評されたようにゼラチン配合物から製造される。ゼラチンは、動物の骨、皮部分および冷凍ブタ肉外皮などの源からの被処理動物コラーゲンの不可逆加水分解抽出によって得られた不均一生成物である。ゼラチンは、米国薬局方グリセリンおよび米国薬局方ソルビトールなどの可塑剤並びに水と配合することができる。グリセリン対ゼラチンの比率は、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤それぞれに対して約０．４：１〜約０．８：１である。硬質ゼラチンカプセル剤の水分は、約２２℃での相対湿度約２５％において約１０〜１６％であり且つ軟質ゼラチンカプセル剤では約５〜１２％である。ゼラチンカプセル剤はまた、保存剤、着色剤、着香剤等のような添加剤を含むことができる。市販のゼラチンカプセル剤は、ワーナー・ランバート・カンパニー（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．）のカプスゲル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ）部によって製造されたものであり、それらは容量約０．１〜１．４ｍｌの＃５〜＃０００の一般的なカプセル寸法範囲で利用可能である。
【００３６】
ＰＥＧ成分は、デリバリー組成物中に約２〜約６０重量％、好ましくは約５〜約５５重量％、そして更に好ましくは約１５〜約５５重量％の量で存在している。典型的に、ＰＥＧ成分の重量平均分子量は約２００〜約１２００であり、そして市販のＰＥＧ材料としては、ユニオン・カーバイド・コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐ．）などから食品または医薬品銘柄でいずれも商業的に入手可能なＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００およびＰＥＧ１０００がある。ＰＥＧ成分は、更に、低ＨＬＢ界面活性剤および透過エンハンサーの溶媒として並びに活性剤、特にタンパク質およびペプチドの安定剤として機能する。
【００３７】
可塑剤もまた、カプセルおよびデリバリー組成物間の物質移動を妨げるようにデリバリー組成物中に配合することができる。このような可塑剤としては、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール並びに糖化合物、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、ラクトースおよび類似の糖化合物がある。可塑剤は、デリバリー組成物の約０．５〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約８重量％、そして更に好ましくは約１〜約５重量％の量で存在する。プロピレングリコールは、貯蔵中にカプセル不安定性を引き起こすと考えられるので、プロピレングリコールは、カプセル封入製品として用いるための本発明の組成物中の可塑剤として用いられないことが好ましい。したがって、カプセル封入使用のための組成物は、いくつかの好ましい実施態様において可塑剤がプロピレングリコールではないという条件付きで製造することができる。
【００３８】
本発明の一つの実施態様において、デリバリー組成物は、水性相、すなわち、水と極めて可溶性であって高ＨＬＢ界面活性剤であるとは考えられない成分を有すると記載することができる。水性相は、主として水、ＰＥＧ成分および可塑剤成分を含む。この水性相は、デリバリー組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜約６０重量％、そして更に好ましくは約８〜約５５重量％の量で存在する。水性相は、主要な量のＰＥＧ成分と、少量の水すなわち食塩水および可塑剤を含む。水性相は、ＰＥＧ成分を約６０％〜約９５重量％、好ましくは約７０〜約９０重量％、そして更に好ましくは約７５〜約９０重量％含む。水性相の水すなわち食塩水含量は、約２〜３０重量％、好ましくは約５〜約１５重量％、更に好ましくは約７〜約１３重量％である。組成物中のＰＥＧ成分対水の比率は、概して、少なくとも約２：１、好ましくは約２：１〜約９９：１、更に好ましくは約４：１〜約９５：５、そしてなお一層好ましくは約５：１〜約９５：５である。可塑剤は、水性相の約１％〜約１５重量％、好ましくは約２〜約１２重量％、そして更に好ましくは約３〜約９重量％の量で存在する。
【００３９】
ドラッグデリバリー組成物中に包含される活性剤は水溶性であるのが好ましい。水溶性活性剤は、任意の生物学的に活性な、好ましくは治療的物質、特に水溶性タンパク質、ペプチドおよび他の薬学的に活性な化合物、すなわち、薬物または薬剤、および診断薬として用いることができる化合物でありうる。一般的には「治療的」であると定義されないビタミンおよび他の食品助剤は、活性剤の定義の範囲外である。
【００４０】
これらのシステムにおいて用いるのに適当な治療薬は、下記の一般的な性質を特徴とする。薬剤は、水性相のｐＨが、哺乳動物腸管のｐＨ範囲である約５．５〜約８．５である場合にオクタノール：水分配係数が約０．１未満、好ましくは０．０５未満、そして更に好ましくは約０．００１未満である極性の水溶性化合、物である。薬剤の分子量は約２００より大、好ましくは３００より大、そして更に好ましくは４００より大である。適当な薬剤はまた、治療的投薬量で投与された場合、経口生物学的利用能が（腹腔内注射と比較して）約５０％未満、好ましくは約３５％未満、そして更に好ましくは約２０％未満のＧＩ管を介する不十分な吸収を特徴とする。
【００４１】
「治療的」とは、非経口経路によって薬剤が投与された場合に引出されるその薬剤の通常のおよび望ましい薬理学的または生理学的反応を生じる薬剤の量を意味する。治療的であるように投与される活性物質の量は、投薬濃度および投薬回数に基いて当業者によって容易に決定される。
【００４２】
化学クラスの適当な治療薬としては、水溶性タンパク質またはペプチドがある。薬剤の一つの群は、分子量が約３００〜約２，０００であり（本明細書中の分子量はいずれも重量平均である）且つ少なくとも１個、好ましくは２個またはそれ以上のペプチド結合を有する永溶性ペプチドである。第二群の薬剤は、重量平均分子量が約２，０００〜約１０，０００の、少なくとも３個、好ましくは５個またはそれ以上のペプチド結合を有する水溶性ポリペプチドである。第三群の薬剤は、分子量が１０，０００より大で且つ少なくとも６個、好ましくは１０個またはそれ以上のペプチド結合を有する水溶性タンパク質である。
【００４３】
これらの活性剤をデリバリー組成物と混合してドラッグデリバリー組成物を生成する。活性剤の一般的な量は、ドラッグデリバリー組成物のグラム当たり最大約５００ｍｇまで、そして大部分の場合、約０．５〜３００ｍｇ／ｇ（ドラッグデリバリー組成物）である。ドラッグデリバリー組成物中に含まれる活性剤の量は、その溶解性および活性、目的とする用途、用いられるエマルジョンの量等に応じてかなり変更されうる。
【００４４】
３〜１０個のアミノ酸残基を有する分子量３００〜２，０００の適当な治療的ペプチドとしては、平均分子量が約６００のテトラペプチドであり、テトラペプチドの第四位が可変性のそれらの配列の一部分としてアミノ酸をアルギニン−グリシン−アスパラギン酸の順序で有するＲＧＤ含有ペプチドであるフィブリノーゲン受容体アンタゴニストペプチドがある。このようなペプチドは、１ピコモル／ｍＬ程度の低い血漿濃度において活性な、極めて強力な血小板凝集阻害剤である。好ましいフィブリノーゲンアンタゴニストは、本明細書中にその開示がそのまま援用されているアリ（Ａｌｉ）ら、公開出願第ＥＰ ０３４１９１５号明細書の方法によって製造されたペプチド、シクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２（配列番号：１）である。更に好ましいのは、本明細書中にその開示がそのまま援用されている公開第ＥＰＯ ０４２３２１２号、出願第９０３１１５３７．６号明細書に開示された方法によって製造することができるペプチド、シクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎα−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドである。
【００４５】
ＲＧＤ含有ペプチドおよびペプチド様分子は、概して、化合物の可溶性および治療効力に応じてドラッグデリバリー組成物のグラム当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で存在する。
【００４６】
本発明において有用な他のフィブリノーゲンアンタゴニストは、本明細書中にこれらの開示がいずれもそのまま援用される、ピアシュバチャー（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）ら、ＷＯ ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）号明細書；マーグリー（Ｍａｒｇｕｅｒｉｅ）、ＥＰ ０２７５７４８号明細書；アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、米国特許第４，８５７，５０８号明細書；ツィマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）ら、米国特許第４，６８３，２９１号明細書；ナット（Ｎｕｔｔ）ら、ＥＰ ０４１０５３７号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０５３９号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０５４０号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０５４１号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０７６７号明細書；ナットら、ＥＰ ０４１０８３２号明細書；ナットら、ＥＰ ０４２２９３７号明細書；ナットら、ＥＰ ０４２２９３８号明細書；アリグ（Ａｌｉｇ）ら、ＥＰ ０３７２４８６号明細書；オーバ（Ｏｈｂａ）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）号明細書；クライン（Ｋｌｅｉｎ）ら、米国特許第４，９５２，５６２号明細書；スカボロー（Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ）ら、ＷＯ ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）号明細書；アリ（Ａｌｉ）ら、１９９０年１１月２日出願のＰＣＴ ＵＳ ９０／０６５１４号明細書で開示されたペプチド；アリグら、ＥＰ ０３８１０３３号明細書；およびアリグら、ＥＰ ０３８４３６２号明細書で開示されたペプチド様化合物；並びに環状ＲＧＤペプチド
【００４７】
【化１】
【００４８】
Dtc＝４，４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸
Amf＝パラアミノメチルフェニルアラニン
である。
【００４９】
エンケファリンおよび類似体は、これらの製剤中に有効に包含されうるペプチドの他の例である。これらのペプチドは鎮痛性を有し且つ２種類の天然に存在するエンケファリン、すなわち、配列Ｈ２Ｎ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３、ＭＷ＝５５６）を有するペンタペプチド、［Ｌｅｕ５］−エンケファリン、および配列Ｈ２Ｎ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ（配列番号４、ＭＷ＝５７４）を有する［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの構造に基いている。類似体の例としては、１個または２個のアミノ酸残基の天然のＬ異性体が対応するＤ異性体で置換えられているペプチド、例えば、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ５］−エンケファリン（ＭＷ＝５７０）または［Ｄ−Ａｌａ２，Ｍｅｔ５］−エンケファリン（ＭＷ＝５８８）がある。更に有用なのは、１個またはそれ以上の非アミノ酸または化学修飾因子アミノ酸残基を有する類似体、例えば、δクラスのオピオイド受容体と選択的に相互作用する［Ｄ−Ｐｅｎ２，５，ｐＣｌ−Ｐｈｅ４］−エンケファリン（ＭＷ＝６８０）である（本明細書中にそのまま援用されるボーン（Ｖａｕｇｈｎ），Ｌ．Ｋ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４５，１００１，１９８９年を参照されたい）。
【００５０】
もう一つの有用なクラスのペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）に関係したヘキサペプチドである。具体的な例としては、ペプチドＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２並びに関連同族体および類似体がある。更に有用なのは、Ｄ−ＴｒｐがＤ−［β−ナフチル］−アラニンで置換えられている類似体Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−βＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２である（本明細書中にそのまま援用されるＣ．Ｙ．ボワーズ（Ｂｏｗｅｒｓ）、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，６，２１，１９９３年）。成長ホルモン放出ペプチドは、例えば、本明細書中にいずれもそのまま援用される、モメニ（Ｍｏｍａｎｙ）、米国特許第４，４１１，８９０号明細書；モメニ、米国特許第４，４１０，５１３号明細書；モメニ、米国特許第４，４１０，５１２号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５８号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５７号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５６号明細書；モメニ、米国特許第４，２２８，１５５号明細書；モメニ、米国特許第４，２２６，８５７号明細書；モメニ、米国特許第４，２２４，３１６号明細書；モメニ、米国特許第４，２２３，０２１号明細書；モメニ、米国特許第４，２２３，０２０号明細書；モメニ、米国特許第４，２２３，０１９号明細書；ボワーズら、米国特許第４，８８０，７７８号明細書；ボワーズら、米国特許第４，８８０，７７７号明細書；ボワーズら、米国特許第４，８３９，３４４号明細書；ボワーズら、米国特許第ＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）号明細書；ボワーズら、ＥＰ−Ａ ３９８９６１号明細書、ボワーズら、ＥＰ−Ａ ４０００５１号明細書で開示されている。これらの化合物は、ヒトおよび動物の成長を促進するのに有用である。
【００５１】
ＧＨＲＰのアンタゴニストは、異常に加速された成長または過剰の血漿濃度の成長ホルモンが見られる臨床症状において有用である。具体的なＧＨＲＰのアンタゴニストの例としては、ヘキサペプチドＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２がある。ＧＨＲＰのアゴニストもアンタゴニストも、それらの効力に応じて薬剤組成物のグラム当たり０．００１〜１００ｍｇの範囲で存在するのが有効である。
【００５２】
ノナペプチジルバソプレシンＶ１およびＶ２受容体アゴニストおよびアンタゴニストは、過度の尿排出および血餅因子ＶＩＩＩ欠乏の症状を治療するのに臨床的に用いられる。特に有用な薬剤としては、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、リシンバソプレシン（ＬＶＰ）およびデスモプレシン（ｄＤＡＶＰ）、それぞれ分子量１０８４、１０５６および１０６９がある。デスモプレシンは、より長い血漿半減期を有し且つＡＶＰまたはＬＶＰの昇圧（血管収縮）活性を欠いているので、それは経口剤形中への包含に特に好ましい。デスモプレシンは経口剤形で用いられてきたが、経口生物学的利用能は僅か０．１〜０．２％で不十分である（本明細書中にそのまま援用される、Ａ．フィエレスタド・ポールセン（Ｆｊｅｌｌｅｓｔａｄ−Ｐａｕｌｓｅｎ）、Ｏ．ポールセン、Ｌ．ダゲイ・アベンサー（ｄ’Ａｇａｙ−Ａｂｅｎｓｏｕｒ）、Ｓ．ランディン（Ｌｕｎｄｉｎ）およびＰ．チェルニコウ（Ｃｚｅｒｎｉｃｈｏｗ）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ４３，３０３〜３０７，１９９３年）。ＡＶＰ、ＬＶＰまたはｄＤＡＶＰは、薬剤組成物のグラム当たり約０．０１〜１０．０ｍｇの範囲の量で製剤中に有効に包含される。上記化合物の同族体または類似体である他のＶ１またはＶ２バソプレシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、より高濃度であるが、概して、それらの治療効力および可溶性に応じて薬剤組成物のグラム当たり２００ｍｇ未満で包含されうる。
【００５３】
更にもう一つのクラスの有用なペプチドとしては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）およびその類似体がある。これらのペプチドは約１０個の天然または人工合成アミノ酸残基を有し、そして分子量は約１，０００〜約１６００である。適当な例としては、ｐＧｌｕがピログルタミン酸残基であり且つペプチドのＣ末端がアミド化（−ＮＨ２）されているｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号５、ＭＷ＝１１８２）の配列を有するＬＨ−ＲＨそれ自体；ＬＨ−ＲＨアゴニスト類似体［Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０，Ｄ−Ｔｒｐ６，Ｐｒｏ９］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド（ＭＷ＝１２８３）；および配列、Ｎ−アセチル−Ｄ−βＮａｌ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−ピリジル−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎ−ε−ニコチノイル−Ｌｙｓ−Ｎ−ε−ニコチノイル−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ−ε−イソプロピル−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２を有するＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、アンチド（ＭＷ＝１５９２）がある。ロイプロリド、５−オキソプロ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Sｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣ２Ｈ５（ＭＷ＝１２１０）は、もう一つのＬＨ−ＲＨ類似体であり且つ前立腺癌の治療に有用である。
【００５４】
分子量が約８００〜約３０００のメラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）および類似体もまた、これらの製剤中に有効に包含されうる。特に好ましいのは、長い循環半減期および／または増加した耐タンパク質分解性を示す類似体である。
【００５５】
ペプチジルプロテイナーゼ阻害剤は、薬剤組成物中に有効に包含されうるもう一つの種類のペプチドおよびペプチド類似体である。特に好ましいのは、ある種の転移性癌およびある種の炎症性疾患、例えば関節炎の治療に有用であるコラゲナーゼおよびエラスターゼなどのメタロプロテイナーゼの阻害剤；ウイルスゲノムにコードされたプロテアーゼ、例えば、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスプロテアーゼの阻害剤；高血圧症の治療に有用なレニンまたはアンギオテンシン変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；並びに血栓症の治療に有用な血餅カスケードプロテアーゼの阻害剤、例えば、トロンビン阻害剤である。抗トロンビン薬として更に有用なのは、ヒルタンパク質ヒルジンのペプチドおよびポリペプチドフラグメント並びにこれらのフラグメントの類似体およびヒルジン自体である。
【００５６】
本明細書中にそのまま援用される米国特許第５，００２，７７１号明細書に記載のものなどのカルシトニンは、高カルシウム血症および骨損失を治療するのに有用な一連の治療的ポリペプチドである。製剤中に包含するのに好ましいカルシトニンは、サケ、ウナギおよびヒトカルシトニンである。サケカルシトニンおよびウナギカルシトニンは、それらのより高い効力およびより好ましい薬動学的プロフィールゆえに最も好ましい。ヒトカルシトニンは、他のものに対する有害反応または不感性が分っているまたは疑われる患者において好ましい。合成サケ、ウナギまたはヒトカルシトニンは、それらの天然に存在する対応物と同様のアミノ酸配列を有するが、多くの場合、例えば、［Ｄｅｓ−Ｃｙｓ１，Ａｓｕ７］−ウナギカルシトニンであるカルバカルシトニンの場合のように、天然分子の一部不完全なまたは化学的に変更された変型でありうる。それらの分子量は約３３００〜３５００である。
【００５７】
製剤中に有効に含まれうるカルシウム代謝の他のポリペプチド調節剤としては、分子量がそれぞれ９４２５および９５１１の８４アミノ酸残基ポリペプチドヒトまたはウシ上皮正体ホルモン（ＰＴＨ）、並びに１４〜８３アミノ酸残基を有し且つ分子量が１４００〜９９５０であるそれらの一部不完全な変型および生物学的活性フラグメントがある。この種類で更に有用なのは、ＰＴＨ関連ペプチド、例えば、８６アミノ酸残基を有し且つ分子量が９９０３であるヒト高カルシウム血症の悪性ペプチドである。１４〜８５アミノ酸残基を有し且つ分子量が約１４００〜９９５０であるこの分子の生物学的活性フラグメント、更にはアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するこのようなフラグメントのポリペプチド類似体もまた、製剤中に有効に含まれることができる。
【００５８】
心房ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）およびそれらの類似体は、高血圧症の治療に有用なポリペプチドである。これらの製剤で用いるのに特に好ましいのは、分子量が約１０００〜約４０００のヒトＡＮＰおよびそれらの類似体である。脳ナトリウム排泄増加性ペプチドもまたこの目的に有用である。
【００５９】
インスリンは、製剤中に包含されうるもう一つの群のポリペプチドである。ヒト、ウシ、ブタ若しくはヒツジインスリンまたはそれらの化学修飾誘導体は特に妊ましいと考えられる。このインスリンは、二つの異なる鎖ＡおよびＢを有するジスルフィド結合した二量体ポリペプチドであり、二量体の分子量は約６０００である。
【００６０】
この分子量範囲にある他の有用なポリペプチドとしては、アミリン、インスリン様成長因子Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−ＩＩＩ）、ソマトメジン、表皮成長因子（ＥＧＦ）およびトランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）がある。これらの分子のポリペプチド類似体もまた製剤中に包含されうる。
【００６１】
これらの製剤中に包含するのに有用なタンパク質としては、ヒト、ウシ、ヒツジまたはブタ成長ホルモン；α−、β−またはγ−インターフェロン；リンホカイン、例えばインターロイキン１〜６；成長因子、例えば血小板由来増殖因子、酸性または塩基性繊維芽細胞成長因子；治療的酵素、例えばアスパラギナーゼまたはスーパーオキシドジスムターゼ；エリトロポエチン；および単クローン性抗体またはそれらの抗原結合フラグメントがある。
【００６２】
更に適当な薬剤としては、少なくとも２単位、好ましくは３単位またはそれ以上の単糖単位を有し且つ更に１個またはそれ以上の以下の化学置換基、すなわちアミノ基（遊離またはアシル化された）、カルボキシル基（遊離またはアシル化された）、リン酸基（遊離またはエステル化された）または硫酸基（遊離またはエステル化された）を含む水溶性複合多糖がある。
【００６３】
特に好ましい多糖としては、抗凝血物質として有用なヘパリン、および抗炎症薬として有用な、集合的に「セレクチン」として知られる哺乳動物細胞レクチンの多糖阻害剤がある。
【００６４】
更に適当な薬剤としては、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそれらのポリマーがある。適当なヌクレオシドとしては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、アデノシン、シチジン、イノシン、チミジンまたはグアノシンの２’，３’−ジデオキシ誘導体がある。適当なポリヌクレオチドとしては、ウイルスタンパク質若しくはＲＮＡ、腫瘍遺伝子タンパク質若しくはＲＮＡ、または炎症性タンパク質若しくはＲＮＡをコードしているものに対して相補的なヌクレオチド配列を含む３〜３０ヌクレオチド塩基を有する「アンチセンス」ヌクレオチドがある。更に有用なのは、上記をコードしているＤＮＡと一緒に三重らせん構造を形成することができる３〜３０塩基を有するポリヌクレオチドである。
【００６５】
好ましい水溶性活性剤としては、ＲＧＤフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、エンケファリン、成長ホルモン放出ペプチドおよび類似体、バソプレシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモンおよび類似体、カルシトニン、上皮正体ホルモン、ＰＴＨ関連ペプチド、インスリン、心房ナトリウム排泄増加性ペプチドおよび類似体、成長ホルモン、インターフェロン、リンホカイン、エリトロポエチン、インターロイキン、コロニー刺激因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍壊死因子、複合多糖、並びにヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそれらのポリマーがある。
【００６６】
このシステムにおいて用いることができる薬物は、経口生物学的利用能が低いことを特徴とする水溶性薬物である。用いることができる薬物のいくつかの例としては、抗凝血物質、例えばヘパリンまたはその誘導体；抗微生物薬、例えばペニシリンＧ、カルベニシリン、メジオシリンおよび他のあまり吸収されないペニシリン誘導体；セファロスポリン、例えばセファロチン、セフォキシチン、セフォタキシムおよび通常注射投与されるこの系列の他の分子；抗腫瘍薬、例えばフルオロウラシル、シタラビン、アザウリジン、チオグアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびブレオマイシン；抗炎症薬、例えば金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウム；並びに駆虫薬、例えばスラミンおよびメベンダゾールがある。
【００６７】
ドラッグデリバリー組成物は、ペプチドおよびタンパク質の粘膜吸収を促進するための薬剤と一緒に配合することができる。これらとしては、胆汁酸塩、例えば、トリヒドロキシ胆汁酸塩、すなわち、コール酸塩、タウロコール酸塩およびグリココール酸塩；ジヒドロキシ胆汁酸塩、すなわち、デオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩およびウルソデオキシコール酸塩；トリケト胆汁酸塩、例えばデヒドロコール酸塩がある。非イオン界面活性剤、例えば、１２〜１８個の炭素原子のアルキル鎖長および２〜６０のポリオキシエチレン（ＰＯＥ）鎖長を有するポリオキシエチレンエーテル、２〜６０ＰＯＥ基を有するｐ−ｔ−オクチルフェノキシポリオキシエチレン、２〜６０ＰＯＥ基を有するノニルフェノキシポリオキシエチレン、８〜２４アルキル鎖長および４〜８０ＰＯＥ基を有するポリオキシエチレンソルビタンエステル、並びに１−ドデシルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（アゾン、ラウロカプラム）を用いることができる。陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムを用いることができる。８〜２４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸アシル鎖または１〜４個の二重結合および１６〜２４個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸アシル鎖を含むリゾレシチンを用いることができる。アシルカルニチン、アシルコリンおよびアシルアミノ酸を用いることができ、例えば、１２〜２０個の炭素アシル基を有し、ここにおいてアシル基は１〜４個の二重結合を有するアシルカルニチン；８〜２２個の炭素原子および１〜４個の二重結合を有する脂肪酸のアシルコリンエステルなどのアシルコリン；そして８〜２４個の炭素原子を有するアシル基および１〜４個の二重結合並びにαまたはβアミノ基を有し且つ分子量が３５０未満であるアミノ酸を有するＮ−アシルアミノ酸およびジペプチドなどのアシルアミノ酸である。更に、１４〜２４個の炭素原子および１〜４個の二重結合を有するモノおよびポリ不飽和脂肪酸およびそれらの塩、並びにサリチル酸およびそのナトリウム塩、５−メトキシサリチル酸ナトリウムを用いることができる。
【００６８】
好ましい透過エンハンサーとしては、Ｃ８−１８脂肪酸、アシルカルナチン、コール酸およびリン脂質またはそれらの組合せがある。これらは、特に、好ましい低ＨＬＢ界面活性剤、例えば、Ｃ８−１８脂肪酸官能基を有するモノ−およびジグリセリドとの組合せで十分に機能する。透過エンハンサーの特に好ましい組合せは、Ｃ１１モノグリセリド（例えば、イムウィター３０８）、オレイン酸およびリン脂質の混合物である。
【００６９】
活性剤、特にタンパク質またはペプチドの安定化は、概して、組成物の水性相のｐＨおよび緩衝能を変更することによって促進される。ＨＣｌおよびＮａＯＨのような化合物を用いてｐＨを調整することができるし且つ酢酸のような化合物を緩衝剤として用いることができる。典型的に、カルシトニンのようなタンパク質、ｄＤＡＶＰ、ＲＧＤペプチドおよびそれらの類似体には約５未満のｐＨが好ましい。ＰＥＧ成分自体、ヒト成長ホルモンなどの他のタンパク質性物質を安定化することができる。
【００７０】
他の成分をドラッグデリバリー組成物と一緒に用いて、タンパク質性活性剤の分解を抑制するまたは妨げることができる。このような成分としては、本明細書中に援用される米国特許第５，２０６，２１９号明細書に示されたプロテアーゼ阻害剤、酵素阻害剤および安定剤がある。好ましい安定剤はシクロデキストリンである。
【００７１】
更に、場合により、酸化防止剤、着色剤、油溶性薬剤等のような他の補助薬が製剤中に含まれていてよい。これらの成分および補助薬はそれぞれ、患者に用いるのに適当でなければならないし且つ通常は食品銘柄および／または薬学的に許容しうる物質である。
【００７２】
本発明の組成物は、それらが無毒性であり且つ生分解性または非吸収性物質を含むという点で生物学的に適合している。無毒性とは、一つの経路の毒性が別の経路の毒性と同等ではないことがあるという点で、患者に対する投与経路に応じた無毒性を意味する。
【００７３】
保存剤、着色剤、着香剤または油溶性薬剤、例えばステロイドなどの補助薬は、存在するならば、組成物の新規な性質に悪影響を与えないような量、概して、ドラッグデリバリー組成物の全容量に基いて最大２０容量％までの量でのみ含まれるべきである。
【００７４】
本発明のデリバリー組成物は、望ましい比率の選択された成分を室温または僅かに高温で静かに撹拝しながら単純に混合することによって容易に製造しうる。高エネルギー混合または加熱は不必要であるが、所望ならば、それぞれ少しずつ用いて組成物の生成速度を増加させてよい。更に、成分は、組成物を生成する際に活性剤が水性相中に存在しているのが好ましいこと以外、特定の順序で加える必要はない。しかしながら、好ましくは、界面活性剤を最初に油相と混合した後、適当な比率の水性相成分を加えるべきである。活性剤を最初に水中に溶解させた後にこれを他の水性相成分に加えることは好ましい。
【００７５】
本発明のデリバリー組成物は、室温で固体である組成物を生成するために、高融点油、すなわち、室温（２２〜２３℃）を越える、好ましくは約３０℃を越える融点を有する油と配合することができる。更に、高融点界面活性剤、例えば、少なくとも１２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸およびアルコールのＣ１０−４０エステル、これらの界面活性剤の融点は室温を越える、好ましくは３０℃を越える。好ましくは、組成物は、体温、概して約３５〜４０℃で溶融する。高融点油の量および該油の融点は異なることがあるが、最終組成物は室温で固体である。固体組成物は坐剤輸送ビヒクルまたは経口輸送ビヒクルとして用いることができる。組成物は、高融点油と直接的に配合することができるかまたは組成物を最初に配合した後に高融点油を組成物と配合することができる。このような高融点油は当該技術分野において周知であり、例えば、部分水素化ヤシ油、パーム油、カカオ脂、水素化ピーナッツ油および各種水素化植物油、更にはそれらの組合せがある。好ましい油としては、水素化ヤシ油およびパーム油並びにそれらの混合物がある。高分子量ＰＥＧ成分もまた固体組成物を生成するのに用いることができる。
【００７６】
ドラッグデリバリー組成物中に含まれた活性剤の投与、特に経口投与は、カプセルの形であるのが好ましい。カプセルは、概して、デンプンまたはゼラチン素材である。ある種の活性剤は胃の低ｐＨ環境に対して感受性であるかもしれないし、したがって、更に高いｐＨ環境の腸系に供給されなければならない。このような活性剤は、坐剤の形で供給されるのが有利であるが、経口供給が望まれる場合、カプセルに腸溶コーティングを与えることができる。このようなコーティングは、カプセルの腸溶コーティング法と同様に、当該技術分野において周知である。腸溶コーティングカプセルを製造する方法は以下の通りである。活性剤を含むドラッグデリバリー組成物を製造した後、この組成物をカプセル中に入れる。次に、カプセルを腸溶コーティング液によって被覆する。腸溶コーティング液はポリマー性腸溶コーティング物質および溶剤を含む。ポリマー性腸溶コーティング物質は、概して、約５．５〜７．０のｐＨの腸液との接触によって溶解するが、更に低いｐＨ胃液中には溶解しない薬学的に許容しうるポリマーである。腸溶ポリマーコーティングは容易に商業的に入手可能であり、例えば、イーストマン・ケミカル・プロダクツ・インコーポレーテッド（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）から入手可能なイーストマン（登録商標）Ｃ−Ａ−Ｐ（商標）（酢酸フタル酸セルロース）およびＣ−Ａ−Ｔ（酢酸トリメリット酸セルロース）腸溶コーティング材料がある。スプレイコーティングまたは浸漬コーティングなどの完全なポリマーコーティングを塗布する様々な技術が知られており、数層の腸溶物質を必要とすることがある。
【００７７】
ここで、本発明を以下の実施例によって例証するが、それに制限されるものではない。
[実施例]
【実施例１】
【００７８】
デリバリー組成物の製造
室温で完全に液体である透明な安定組成物の水性相中に高濃度のＰＥＱを含む種々の組成物を製造した。組成物は、各種成分をランダムな順序で単純に混合することによって製造された。これらの組成物と配合された活性剤はなかったが、しかしながら、活性剤の添加は、得られた組成物の特性を変更することなく行うことができる。
【００７９】
得られた組成物を、図１に示された相図でグラフによって表わす。頂点Ａは、水性相１００重量％を示し、頂点Ｂは油相１００重量％を示し、そして頂点Ｃは、界面活性剤および透過エンハンサー１００重量％を示す。影付き部分は、透明溶液を生じる組成物を表わす。
【００８０】
水性相は、ＰＥＧ６００ ８．６部、水１部およびソルビトール０．４部から成った。油相はカプテクス２００（カールスハムンス・リピド・スペシャルティーズ、ＵＳＡによって製造された、脂肪酸組成がカプロン酸（４．１重量％）、カプリル酸（６８．２９重量％）、カプリン酸（２７．４重量％）、ラウリン酸および高級脂肪酸（０．２重量％）であるプロピレングリコールジカプリレート／カプレート）から成った。界面活性剤相は、イムウィター３０８ ６部およびトゥイーン８０（シグマ・ケミカルによって製造されたポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ＨＬＢ＝１５）４部から成った。
【実施例２】
【００８１】
デリバリー組成物の製造
ＰＥＧ６００をＰＥＧ３００に置換えたこと以外は実施例１に記載のように相図を作成した。相図を図２に示す。
【実施例３】
【００８２】
デリバリー組成物の製造
ＰＥＧ６００をＰＥＧ４００に置換えたこと以外は実施例１に記載のように相図を作成した。相図を図３に示す。
【実施例４】
【００８３】
デリバリー組成物の製造
界面活性剤相がイムウィター３０８ ４部およびトゥイーン８０ ６部から成ったこと以外は実施例３に記載のように相図を作成した。相図を図４に示す。
【実施例５】
【００８４】
デリバリー組成物の製造
水性相がＰＥＧ４００ ８部、ソルビトール１部および水１部から成ったこと以外は実施例３に記載のように相図を作成した。相図を図５に示す。
【実施例６】
【００８５】
ｄＤＡＶＰイヌ実験
ペプチドｄＤＡＶＰを可溶化することができるドラッグデリバリー製剤を下記の組成で製造した。
【００８６】
【表１】
【００８７】
ソルビトールを最初に水および塩酸中に溶解させた後、ＰＥＱ−４００、トゥイーン８０、予め溶融されたイムウィター３０８およびカプテクス２００を加え、そして均一になるまで混合した。その間に、ｄＤＡＶＰを４０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．０溶液中に溶解させた。薬物溶液をソルビトール／水／１Ｎ ＨＣｌ／ＰＥＧ−４００／カプテクス２００／トゥイーン８０／イムウィター３０８と混合して、透明なドラッグデリバリー組成物を生成した。同様の手順を用いて、下記の組成（％ｗ／ｗ）を有する実施例６ｂ、６ｃおよび６ｄを製造した。６ｄにおいては、薬物不含酢酸緩衝溶液を用いた。
【００８８】
【表２】
【００８９】
方法論
ｄＤＡＶＰすなわちデスモプレシンはバソプレシンの合成類似体であり、血流中の半減期が天然バソプレシンよりも長いことが実証されている。薬理学的に、それは抗利尿作用を有し、したがって、尿崩症および小児夜行性遺尿症の治療において有用であった。更に、それは因子ＶＩＩＩの循環濃度を上昇させ、したがって、いくつかの型の血友病の治療において用いられてきた。
【００９０】
体重９〜１２ｋｇの雄のビーグル犬を全実験において用いた。各実験の前に、全被験動物を一晩中絶食させたが、水は随意に摂取させた。以下の実験を用いて、本発明のカプセル剤中に封入されたｄＤＡＶＰ含有透明液体の利点を実証した。
【００９１】
１．経口投与：カプスゲル製の寸法０ｅｌ（０．７８ｍｌ）の腸溶コーティング硬質ゼラチンカプセルに、材料
（ｉ）薬物０μｇ／ｇ（組成物）または薬物０μｇ／カプセル（表６Ｄ、実施例６ｄ）
（ｉｉ）薬物１８μｇ／ｇ（組成物）または薬物１３μｇ／カプセル（表６Ｃ、実施例６ｃ）
（ｉｉｉ）薬物５９μｇ／ｇ（組成物）または薬物４３μｇ／カプセル（表６Ｂ、実施例６ｂ）
（ｉｖ）薬物１７１μｇ／ｇ（組成物）または薬物１２５μｇ／カプセル（表６Ａ、実施例６ａ）
を含むドラッグデリバリー組成物０．７３ｇを充填する。
【００９２】
２．経口投与：寸法０ｅｌの腸溶コーティング硬質ゼラチンカプセルに、材料、すなわち、充填剤としてのデキストロースと混合されたｄＤＡＶＰ １７１μｇ（表６Ｅ）を充填する。
【００９３】
３．皮下投与：ｄＤＡＶＰ４μｇ／ｍｌ（組成物）、ｄＤＡＶＰ０．４μｇ／ｋｇ（動物）（表６Ｆ）。
ｄＤＡＶＰ投与後の血漿因子ＶＩＩＩ濃度を、薬物に対する薬力学的反応として用いた。ｄＤＡＶＰに対する最大反応は、ｄＤＡＶＰの皮下投与後の血漿因子ＶＩＩＩ反応濃度を測定することによって決定された（表６Ｆ）。組成物６ａ〜６ｃまでを含むカプセル剤の投与は用量反応を与え、組成物６ｄは、対照が不活性充填剤であるという条件付きでのデキストロース中ｄＤＡＶＰであるプラシーボ対照であった。
【００９４】
カプセル剤投与に関する実験には、各実験における各被験動物に対して１個のカプセルを与えた。血液試料は、ｄＤＡＶＰ投与直前（ｔ＝０）およびその後の様々な時間に採取された。因子ＶＩＩＩの血漿濃度は、市販のキットを用いて決定された。値は、ｔ＝０で得られた値に相対する因子ＶＩＩＩ濃度の変化百分率として表わされ、そして表６．１において平均値＋／−平均の標準誤差として示される。
結果
血漿因子ＶＩＩＩ濃度の用量依存性増加は、透明液体カプセル当たり１３、４３および１２５マイクログラム（μｇ）のｄＤＡＶＰを含むカプセル剤の投与後のイヌにおいて観察された（表６Ｃ、６Ｂおよび６Ａ）。因子ＶＩＩＩ濃度の同程度の増加は、４３μｇ／カプセルおよび１２５μｇ／カプセルの投与後に観察された（表６Ｂおよび６Ａ）。これとは対照的に、１２μｇ／カプセルでのｄＤＡＶＰの投与後の因子ＶＩＩＩ濃度の反応（表６Ｃ）は、プラシーボ処理された動物において観察された濃度（表６Ｄ）と大差がなかった。
【００９５】
透明液体製剤の促進作用は、透明液体中にｄＤＡＶＰを含むカプセル剤を用いて投与されたのと、デキストロースが不活性充填剤として用いられた混合物中にｄＤＡＶＰを含むカプセル剤を用いたのを比較して、表６Ａおよび６Ｅにおいても見られる。後者の場合、ｄＤＡＶＰは、６時間の試験時間にわたってほとんど反応を示さなかった（表６Ｅ）。これは、本発明の透明液体中にｄＤＡＶＰを含むカプセル剤を与えられた被験動物において観察された最大反応（表６Ａ）とは著しく違っていた。
【００９６】
表６Ｆおよび６Ａの比較は、皮下注射によって用量０．４μｇ／ｋｇで与えられたｄＤＡＶＰが、本発明の製剤によってｄＤＡＶＰを用量１０μｇ／ｋｇ（１２５μｇ／ｋｇ）においてカプセルで経口投与されたのと同様の因子ＶＩＩＩ濃度増加を生じたことを示す（１２５μｇ／ｇ、表６Ａ）。
【００９７】
【表３】
【００９８】
【表４】
【００９９】
粒度測定
組成物６ｄの粒度は、光子相関分光分析法を用いて決定された。この組成物は粘度が１０６センチポアズで屈折率が１．４５５であり、そして裸眼では透明に見えた。
【０１００】
５００ミリワットレーザー源を用いるブルックヘブン・インスツルメント（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）ＢＩ−９０００ＡＴを用い且つ約５７キロカウント／秒の計数率を得た。粒度を３回測定し、そして得られた結果は、粒度１．２、１．８および３ナノメートルであり、それぞれ多分散性０．４３、０．１および０．７２であった。
【実施例７】
【０１０１】
カルシトニン製剤
ゼラチンカプセルと相溶性であることが分った、高濃度のペプチド薬剤カルシトニンを可溶化しうる製剤を製造した。この製剤は、より多くの薬剤を可溶化する水性相の濃度を最大限にしたが、水溶性ゼラチンカプセルとの相溶性を与える水分濃度を最小限にした。これは、極性相中の水をポリエチレングリコールおよびソルビトールで置換えることによって達成されて、製剤とゼラチンシェルとの間に水分または可塑剤の交換がほとんどないと考えられる製剤を生成した。製造された組成物を表７．１に示す。
【０１０２】
【表５】
【０１０３】
カルシトニンを最初に水に溶解させた。次に、ソルビトールを加え且つ溶解させた後、酢酸および塩酸並びにＰＥＧ−４００の予め混合された溶液を加え、そして均一になるまで混合した。その間に、イムウィター３０８を溶融させ且つトゥイーン８０およびカプテクス２００と混合して均一混合物を生成した。界面活性剤および油混合物を薬剤／水／ソルビトール／ＰＥＧ−４００／酸混合物と混合して、透明液体製剤を生成した。
【０１０４】
カルシトニンは、この製剤中において少なくとも２か月間化学的に安定であることが分った。
【実施例８】
【０１０５】
カプセル相溶性
実施例７の組成物を、薬剤を用いることなく製造して、ゼラチンカプセル中の組成物の安定性を試験した。用いられた組成物を表８．１に示す。
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
ソルビトールを最初に水に溶解させた後、酢酸および塩酸並びにＰＥＧ−４００の予め混合された溶液を加え、そして均一になるまで混合した。その間に、イムウィター３０８を溶融させ且つトゥイーン８０およびカプテクス２００と混合して均一混合物を生成した。透明液体製剤を生成する薬剤／水／ソルビトール／ＰＥＧ−４００／酸混合物。
【０１０８】
この製剤は、カプスゲル製硬質ゼラチンカプセルと相溶性であり且つその中に貯蔵された場合に少なくとも２か月間安定であることが分った。カプセルは脆くもならないし軟質にもならないし、しかも製剤は、表８．２に示されたように、カプセルシェルに対する有意の水分量を得ることも失うこともなかった。製剤自体は、目視観察によって確認されたように透明で且つ均一のままであった。
【０１０９】
【表７】
【実施例９】
【０１１０】
ラットにおけるカルセイン生物学的利用能
マーカーとしてカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）を包含する組成物Ａ〜Ｆを、ラットにおける十二指腸内生物学的利用能実験用に製造した。カルセイン溶液、水およびソルビトールまたはグリセリンを、ソルビトールまたはグリセリンが溶解するまで一緒に混合した後、ポリエチレングリコールを加え、そして均一になるまで混合した。その間に、１種類または複数の油および界面活性剤を一緒に混合して均一混合物を生成した。界面活性剤および油混合物を水性相と混合して透明液体製剤を生成した。多くの場合、液体が透明になる前に少量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを塩基性範囲にした（組成物Ｃ、ＤおよびＥ）。
組成物Ａ
マーカーとして３ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１２％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２９．８％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（１９．２％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール４００（３２．４％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．６％ｗ／ｗ）、滅菌水（３％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（３％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｂ
４．２ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１３％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２６％ｗ／ｗ）、クレモフォアＲＨ４０（２６％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール４００（２８％ｗ／ｗ）、グリセリン（２．８％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（４．２％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｃ
２．９ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１２％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８．８％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（２２．３％ｗ／ｗ）、グリココール酸（１．９％ｗ／ｗ）、タウロコール酸ナトリウム（１．９％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール６００（３１％ｗ／ｗ）、グリセリン（３．１％ｗ／ｗ）、滅菌水（１．２％ｗ／ｗ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（２．９％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｄ
３．０ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．５％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２３．４％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（２１．８％ｗ／ｗ）、グリココール酸（３．７％ｗ／ｗ）、タウロコール酸ナトリウム（３．７％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール６００（２８．７％ｗ／ｗ）、グリセリン（１．３％ｗ／ｗ）、滅菌水（１．５％ｗ／ｗ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（３％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｅ
１．５ｍＭカルセインをマーカーとして含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（７％ｗ／ｗ）、タラ肝オイルメチルエステル（５％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８．６％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（１９．１％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール４００（３４％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．６％ｗ／ｗ）、滅菌水（２．９％ｗ／ｗ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（１．５％ｗ／ｗ）によって製造した。
組成物Ｆ
２．９ｍＭカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１０％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２５％ｗ／ｗ）、グリココール酸（５％ｗ／ｗ）、タウロコール酸ナトリウム（５％ｗ／ｗ）、リノール酸（２０％ｗ／ｗ）、ポリエチレングリコール６００（２９％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．５％ｗ／ｗ）および１０ｍＭトリス ｐＨ７．４中１００ｍＭカルセイン溶液（４．５％ｗ／ｗ）によって製造した。
方法論
実施例Ａ〜Ｆにおける製剤を十二指腸内投与して、無意識ラットモデルを用いてカルセイン（５（６）−カルボキシフルオレセイン、ＭＷ ６２３）の生物学的利用能を評価し（ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４７，２９〜３６１９９０年）、そしてカルセインを緩衝溶液として投与した場合に得られたものと比較した。血漿中のカルセイン濃度は、蛍光分光分析法を用いて測定された。投薬量は２．５マイクロモルカルセイン／ｋｇ（動物）であった。組成物Ａ〜Ｆの結果を以下の表９．１に与える。
【０１１１】
【表８】
【実施例１０】
【０１１２】
ラットにおけるカルシトニン生物学的利用能
カルシトニンを包含する組成物Ａ〜Ｃを、ラットにおける十二指腸内生物学的利用能実験用に製造した。カルシトニン（Ｃａ＋２血清濃度を低下させることによる高カルシウム血症の治療において用いられる）の生物学的利用能は、無意識ラットモデルを用いて決定された。
組成物Ａ
カルシトニン約３０μｇ／ｍｌを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．４％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２３．３％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（２１．７％ｗ／ｗ）、グリココール酸（３．７％ｗ／ｗ）、ケノデオキシコール酸（３．７％ｗ／ｗ）、ＰＥＧ６００（２８．６％ｗ／ｗ）、グリセリン（１．３％ｗ／ｗ）、酢酸（０．５３％ｗ／ｗ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．４％ｗ／ｗ）、力ルシトニン溶液７５０ｍｃｇ／ｍｌ（３．９％ｗ／ｗ）および水（４．４％ｗ／ｗ）によって製造した。カルシトニン約１０μｇ／ｍｌおよび３μｇ／ｍｌを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
組成物Ｂ
カルシトニン約３０μｇ／ｍｌを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．７％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８％ｗ／ｗ）、トゥイーン８０（１８．７％ｗ／ｗ）、モレクソル（Ｍｏｌｅｃｕｓｏｌ）（β−シクロデキストリン）（３％ｗ／ｗ）、ＰＥＧ ４００（３１．３％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１．７％ｗ／ｗ）、１ｎ ＨＣｌ（０．３３％ｗ／ｗ）、カルシトニン溶液７５０ｍｃｇ／ｍｌ（３．９％ｗ／ｗ）および水（１．４３％ｗ／ｗ）によって製造した。カルシトニン約１０μｇ／ｍｌおよび約３μｇ／ｍｌを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
組成物Ｃ
カルシトニン約３０μｇ／ｍｌを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス２００（１１．７％ｗ／ｗ）、イムウィター３０８（２８％ｗ／ｗ）、ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル（１８．７％ｗ／ｗ）、ＰＥＧ １０００（３１％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１.７％ｗ／ｗ）、カルシトニン溶液７５０ｍｃｇ／ｍｌ（３．９％ｗ／ｗ）および水（５．１％ｗ／ｗ）によって製造した。カルシトニン約１０μｇ／ｍｌおよび３μｇ／ｍｌを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
方法論
絶食したラット（雄スプラーク・ドーリー（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）；８７〜１０６ｇ）を腹腔内ペントバルビタールによって麻酔した。頸部切開して頸静脈を露出させた。カテーテルを頸静脈に挿入して、カルシウム分析用の血液試料を採取した。腹膜腔を切開し且つ十二指腸を露出させた。十二指腸の表面を巾着縫合した。
【０１１３】
被験動物の十二指腸内に１ｍｌ／ｋｇ（体重）および静脈内に２ｍｌ／ｋｇ（体重）投薬した後、食塩水１００μｌによって洗浄した。したがって、十二指腸内投与は約３μｇ、１０μｇおよび３０μｇ／ｋｇ（動物体重）であり且つ静脈内注射（カルシトニン５ｉ．ｕ．＝３ｉ．ｕ．／ｍｌで１μｇ）は約１．２μｇ／ｋｇ（体重）であった。
【０１１４】
製剤を導入した後、腹膜腔に製剤が漏れないように注射針を引抜いた時に巾着縫合をきつく締めた。
腹膜を外科手術用ステープルによって閉じ、そして被験動物を実験の間中麻酔した状態のままにした。血液試料（５０〜２００μｌ）を実験経過中に定期的に採取した。その血液試料を用いて血清を調製し、それを用い、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）７００カルシウム臨床検定キットを用いて血清Ｃａ＋２（遊離イオン化カルシウム）濃度を決定した。血清カルシウム濃度を表１０．１において単位ｍｇ／ｄＬで報告する。各群のラット数を（＃）値として与える。
【０１１５】
【表９】
【実施例１１】
【０１１６】
実験は、本発明の製剤によってラットを用いて行って、ＲＧＤペプチド、例えば、シクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２ペプチドの供給用ビヒクルとしてそれらを評価した。
製剤
試験製剤を、図１〜５に示したように、出願の方法によって製造する。
試験法
静脈内（ｉ．ｖ．）投与：絶食したラットを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって麻酔し、そして外科手術によって頸静脈カテーテルを装着する（ＡＣＵＣプロトコル＃９０−１５１）。ラットを外科手術から１日間回復させる。カテーテルを付けたラットを実験前の１８時間絶食させる。各ラットにペプチド１ｍｇかまたは３ｍｇ／ｋｇ（動物）用量を外側尾静脈投与によって与える。０．５ｍｌアリコートの血液試料を０分、１分、３分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分および１８０分に集める。０分試料は投薬の１５分前に採取する。血漿は、全血から１６００ｘｇで５分間の遠心分離によって取出された後、血漿を試料当たり２５０μｌアリコート中において−２０℃で貯蔵する。血液ペレットをヘパリン処理された食塩水１２．５単位によって還元し且つ適切なラットに対して頸静脈カテーテルを介して戻した。実験後、ペントバルビタールのｉ．ｖ．投与によってラットを安楽死させる。
十二指腸内（ｉ．ｄ．）投与：絶食したラットに麻酔混合剤をｉ．ｐ．注射投与し、そして外科手術によって頸静脈および十二指腸カテーテルを装着する。ラットを外科手術から４〜５日間回復させる（ＡＣＵＣプロトコル＃９１−０５５）。カテーテルを付けたラットを実験前の１８〜２０時間絶食させる。各群のラットに各製剤（３．３ｍｌ／ｋｇ）中のペプチド１０ｍｇ／ｋｇ（動物）かまたは各製剤（３．３ｍｌ／ｋｇ）中のペプチド６．５ｍｇ／ｋｇ（動物）を与える。塩類溶液中にペプチド１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を含む食塩水対照を一群のラットに投与する。０．５ｍｌアリコートの血液試料を、頸静脈カテーテルを介してヘパリン処理されたエッペンドルフ管に０分、１０分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分および１４４０分に集める。０分試料は、十二指腸カテーテルによる投薬の１５分前に採取する。ｉ．ｖ．投与プロトコルにおいて記載のように、血漿を分析用に集め且つ血液をラットに戻した。２４時間後、ペントバルビタールのｉ．ｖ．投与によってラットを安楽死させ、瀉血し、そして腸管の肉眼観察を行う。
カラム後ＨＰＬＣ蛍光検定：試料および標準液用に、血漿成分をセトニトリル０．６ｍｌによって沈澱させた後、１６，０００ｘｇで２０分間の遠心分離によってペレットにする。上澄みを除去した後、Ｎ２下において４０℃で乾燥させて粉末にする。粉末を１％ＴＦＡ溶液０．５ｍｌ中に溶解させた後、固相抽出法（ＳＰＥＰ）によって処理する。ＳＰＥＰは以下の通りである。（１）Ｃ１８カラム１ｍｌをメタノールによって状態調節した後、カラムを水１ｍｌによって洗浄し、（２）標準液および試料をカラムに入れた後、水１ｍｌによって２回洗浄し、（３）メタノールを０．５ｍｌアリコートずつ２回用いるカラムからの溶離によって標準液および試料を試験管に集める。試料および標準液をＮ２下において４０℃で乾燥させて粉末にした後、１０％メタノール：９０％超純水溶液１００μｌ中に溶解させる。標準液および試料をＨＰＬＣバイアル中に入れる。標準液の入ったバイアルを、ＨＰＬＣ分析用試料の入ったバイアルの前後に置く。ペプチド標準に対しては、以下の通りの標準液濃度に基く分析用にアリコートを注入する。すなわち、５０μｌアリコートを、カラム後蛍光検出による分析用に注入する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め且つネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（Ｎｅｌｓｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて積分する。ピーク面積比（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、原点を通る直線の傾斜を等式：
傾斜＝（Ｘ＊Ｙの和）／（Ｘ２の和）から決定する。傾斜は、ピーク面積比と試料のペプチド血漿濃度との関係を表わす。
結果
血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各試験群について決定する。生物学的利用能百分率は、ｉｖ投与からの平均Ａｕｃを用いて等式：
［（ＡＵＣｉｄ／ＡＵＣｉｖ）＊（ｍｇ／ｋｇｉｖ／ｍｇ／ｋｇｉｄ）］＊１００
によって決定される。
【実施例１２】
【０１１７】
実験は、本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，７０３，０３６号明細書に開示された、分子量が約５１５のトリペプチド−アルデヒド誘導体（ＣＡＳ 第１２６７２１−０７−１号）であって、該ペプチドが抗凝血活性を有するタンパク質性物質（Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロピル−Ｌ−アルギニナルスルフェート）の生物学的利用能を本発明の製剤が増大させることができるかどうかを決定するように行うことができる。
【０１１８】
製剤は、図１〜５で記載の組成にしたがって、ペプチド約０．７重量％を含んで製造することができる。食塩水中にペプチドを含む対照組成物も製造する。どちらの標晶もペプチド５ｍｇ／ｍｌ（組成物）を含む。
【０１１９】
雄フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）３４４ラットをメトキシフルランによって麻酔し、腹部正中切開を行って腸を露出させ、そしてミクロエマルジョンの形のペプチド５ｍｇ／ｋｇ（動物）を十二指腸内腔末端に注射する。注射部位および外科手術切開部位を外科的接着によって閉じ、被験動物を回復させる。血液試料を心臓穿刺によってヘパリン処理されたバクテイナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管に適当な時間に集める。血液を血漿にし、そして血漿試料のペプチドをＵＶ検出によるＨＰＬＣによって分析する。
【０１２０】
結果は、食塩水と比較される本発明の製剤の曲線（ＡＵＣ）下の面積を計算することによって決定される。
［本発明の態様］
[１]
生物学的活性物質の貯蔵および投与に適当した安定な透明ドラッグデリバリー組成物であって、
（ａ） （１）１〜８０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（２）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（３）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（４）２〜６０重量％のポリエチレングリコール；
（５）０．５〜１５重量％の水
から本質的に成るデリバリー組成物；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性物質
を含み；
該組成物はコレステロールおよびリン脂質の混合物を含まないという条件付きであり、そしてポリエチレングリコール対水の比率が少なくとも２：１である上記組成物。
[２]
デリバリー組成物が、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた少なくとも１種類の可塑剤を更に含み、該可塑剤が該デリバリー組成物の０．５〜１０重量％の量で存在している１に記載のドラッグデリバリー組成物。
[３]
ドラッグデリバリー組成物がカプセル中に含まれていて且つポリエチレングリコール対水の比率が４：１〜９９：１であり、そして前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む２に記載のドラッグデリバリー組成物。
[４]
カプセルがゼラチンまたはデンプンカプセルである３に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[５]
活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含む４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[６]
界面活性剤成分が、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低ＨＬＢ界面活性剤がＣ9-13モノグリセリドを含む５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[７]
活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[８]
活性物質が、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびカルシトニンから成る群より選択される薬剤を含む５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[９]
安定な透明デリバリー組成物であって、
（ａ）５〜７０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（ｂ）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（ｃ）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（ｄ）６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、２〜３０重量％の水、およびソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた１〜１５重量％の可塑剤を含む、５〜６０重量％の水性相
から本質的に成り；
ポリエチレングリコール対水の比率が少なくとも２：１であるが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、上記組成物。
[１０]
ポリエチレングリコール対水の比率が４：１〜９９：１であり、そして前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む９に記載のデリバリー組成物。
[１１]
水性相が前記水、ポリエチレングリコールおよび可塑剤から成る１０に記載のデリバリー組成物。
[１２]
オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性治療物質を更に含む１１に記載のデリバリー組成物。
[１３]
ドラッグデリバリー組成物が硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル中に含まれている１２に記載のドラッグデリバリー組成物。
[１４]
生物学的活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含む１３に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１５]
界面活性剤成分が、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低ＨＬＢ界面活性剤がＣ9-13モノグリセリドを含む１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１６]
活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１７]
活性物質が、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびカルシトニンから成る群より選択される薬剤を含む１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１８]
油が、１８〜８１個の炭素原子を有するトリグリセリドおよび７〜５５個の炭素原子を有するプロピレングリコールジエステルから成る群より選択される１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[１９]
（ａ）（１）５〜７０重量％の油相；
（２）水、ポリエチレングリコールおよび少なくとも１種類の可塑剤から本質的に成る５〜６０重量％の水性相であって、２〜３０重量％の水、６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、並びにソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含む１〜１５重量％の可塑剤を含む該水性相；および
（３）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（４）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
から本質的に成るデリバリー組成物；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性治療物質
を含むが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、ドラッグデリバリー組成物をカプセル中に含んでいる、経口、肛門または腟内投与によって動物の体内に投与するためのカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２０]
前記生物学的活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含み、前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む、１９に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２１]
前記投与が経口である２０に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２２]
デリバリー組成物中のポリエチレングリコール対水の重量比が、４：１〜９９：１である、２１に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２３]
低ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在し、高ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在する、６に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２４]
デリバリー組成物が、１５〜５５重量％中のポリエチレングリコールを含む、２３に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２５]
界面活性剤の混合物が、ドラッグデリバリー組成物の１５〜７５重量％含まれる、５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２６]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２７]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、７に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２８]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[２９]
低ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在し、高ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在する、１５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３０]
水性相が７０〜９０重量％のポリエチレングリコールを含み、そして該ポリエチレングリコール対水の比率が、５：１〜９５：５である、２９に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３１]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、１４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３２]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、１６に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３３]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２９に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３４]
デリバリー組成物の界面活性剤成分が、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤およびＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低ＨＬＢ界面活性剤がＣ9-13モノグリセリドを含む、２２に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３５]
低ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在し、高ＨＬＢ界面活性剤がデリバリー組成物の１０〜４０重量％存在する、３４に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３６]
活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来のプラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む、３５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３７]
ドラッグデリバリー組成物が、硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル中に含まれる、３５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３８]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、２２に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[３９]
可塑剤がプロピレングリコールを含まない、３５に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
[４０]
本発明のドラッグデリバリー組成物には、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニスト、カルシトニン、コロニー刺激因子、ＲＧＤ含有ペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、セレクチン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、Ｖ１またはＶ２バソプレシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、チスイコウモリ由来プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤が含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的活性物質の貯蔵および投与に適当した安定な透明ドラッグデリバリー組成物であって、
（ａ）
（１）１〜８０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（２）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤、好ましくはＣ９、Ｃ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（３）ソルビタン界面活性剤；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）２０ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）４ソルビタンモノラウレート；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（４）２〜６０重量％のポリエチレングリコール；
（５）０．５〜１５重量％の水
から本質的に成るデリバリー組成物；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性物質
を含み；
該組成物はコレステロールおよびリン脂質の混合物を含まないという条件付きであり、そしてポリエチレングリコール対水の比率が３.７：１〜１１０：１である上記組成物。
【請求項２】
安定な透明デリバリー組成物であって、
（ａ）５〜７０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（ｂ）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤、好ましくはＣ９、Ｃ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、５〜３０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（ｃ）ソルビタン界面活性剤；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）２０ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）４ソルビタンモノラウレート；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、５〜５０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（ｄ）６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、２〜１５重量％の水、およびソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた１〜１５重量％の可塑剤を含む、５〜６０重量％の水性相
を含み；
ポリエチレングリコール対水の比率が４：１〜９９：１であるが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、上記組成物。
【請求項３】
（ａ）（１）５〜７０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（２）水、ポリエチレングリコールおよび少なくとも１種類の可塑剤から本質的に成る５〜６０重量％の水性相であって、２〜３０重量％の水、６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、並びにソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコース及びラクトースから成る群より選択される少なくとも1種類の可塑剤１〜１５重量％を含む該水性相；および
（３）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含むモノグリセリド若しくはジグリセリドまたはそれらの混合物を含む、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％のＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤；
（４）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％のＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤；
から本質的に成るデリバリー組成物、ただしデリバリー組成物中のポリエチレングリコール対水の重量比が、４：１〜９９：１である；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性物質であって、タンパク質、ペプチド及び多糖から成る群より選択される該生物学的活性物質
を含むが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、ドラッグデリバリー組成物をカプセル中に含んでいる、経口、肛門または腟内投与によって動物の体内に投与するためのカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
【請求項１】
生物学的活性物質の貯蔵および投与に適当した安定な透明ドラッグデリバリー組成物であって、
（ａ）
（１）１〜８０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（２）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤、好ましくはＣ９、Ｃ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（３）ソルビタン界面活性剤；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）２０ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）４ソルビタンモノラウレート；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（４）２〜６０重量％のポリエチレングリコール；
（５）０．５〜１５重量％の水
から本質的に成るデリバリー組成物；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性物質
を含み；
該組成物はコレステロールおよびリン脂質の混合物を含まないという条件付きであり、そしてポリエチレングリコール対水の比率が３.７：１〜１１０：１である上記組成物。
【請求項２】
安定な透明デリバリー組成物であって、
（ａ）５〜７０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（ｂ）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、モノグリセリド若しくはジグリセリド（Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含む）またはそれらの混合物を含む低ＨＬＢ界面活性剤、好ましくはＣ９、Ｃ１１若しくはＣ１３モノグリセリドまたはそれらの混合物；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、５〜３０重量％の低ＨＬＢ界面活性剤；
（ｃ）ソルビタン界面活性剤；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）２０ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート；ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）４ソルビタンモノラウレート；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、５〜５０重量％の高ＨＬＢ界面活性剤；
（ｄ）６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、２〜１５重量％の水、およびソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた１〜１５重量％の可塑剤を含む、５〜６０重量％の水性相
を含み；
ポリエチレングリコール対水の比率が４：１〜９９：１であるが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、上記組成物。
【請求項３】
（ａ）（１）５〜７０重量％の薬学的に許容しうる油相；
（２）水、ポリエチレングリコールおよび少なくとも１種類の可塑剤から本質的に成る５〜６０重量％の水性相であって、２〜３０重量％の水、６０〜９５重量％のポリエチレングリコール、並びにソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコース及びラクトースから成る群より選択される少なくとも1種類の可塑剤１〜１５重量％を含む該水性相；および
（３）Ｃ9〜Ｃ13モノグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ19〜Ｃ25ジグリセリド；Ｃ15〜Ｃ23ジグリセリド；モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ35〜Ｃ47ジグリセリド；少なくとも８０重量％の、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10脂肪酸官能基の少なくとも１つを含むモノグリセリド若しくはジグリセリドまたはそれらの混合物を含む、ＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤；低ＨＬＢリン脂質；並びにその混合物；から成る群より選択される、１〜４０重量％のＨＬＢが１０未満である低ＨＬＢ界面活性剤；
（４）ソルビタン界面活性剤；エトキシル化ヒマシ油界面活性剤；高ＨＬＢリン脂質；オレイン酸カリウム；及びその混合物；から成る群より選択される、２〜６０重量％のＨＬＢが１０を越える高ＨＬＢ界面活性剤；
から本質的に成るデリバリー組成物、ただしデリバリー組成物中のポリエチレングリコール対水の重量比が、４：１〜９９：１である；および
（ｂ）オクタノール：水分配係数が０．１未満である治療的有効量の生物学的活性物質であって、タンパク質、ペプチド及び多糖から成る群より選択される該生物学的活性物質
を含むが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、ドラッグデリバリー組成物をカプセル中に含んでいる、経口、肛門または腟内投与によって動物の体内に投与するためのカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１２−１４９０７４（Ｐ２０１２−１４９０７４Ａ）
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５９９２０（Ｐ２０１２−５９９２０）
【出願日】平成２４年３月１６日（２０１２．３．１６）
【分割の表示】特願２００７−３０７１１９（Ｐ２００７−３０７１１９）の分割
【原出願日】平成６年１１月１６日（１９９４．１１．１６）
【出願人】（５０７３５６９１４）エルディーエス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月１６日（２０１２．３．１６）
【分割の表示】特願２００７−３０７１１９（Ｐ２００７−３０７１１９）の分割
【原出願日】平成６年１１月１６日（１９９４．１１．１６）
【出願人】（５０７３５６９１４）エルディーエス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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