ナトリウムチャンネル遮断薬としての置換トリアゾール類
式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩによって表される置換トリアゾール化合物またはこの医薬として許容される塩。医薬組成物は、単独であるいは１以上の他の治療活性化合物との組み合わせでの有効量の本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む。例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、片頭痛、癲癇、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、躁鬱病および双極性障害などのナトリウムチャンネル活性に関連する、あるいはそれが原因である状態の治療方法は、単独であるいは１以上の他の治療活性化合物との組み合わせでの有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する。局所麻酔薬の投与方法は、単独であるいは１以上の他の治療活性化合物との組み合わせでの有効量の本発明の化合物および医薬として許容される担体を投与する段階を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換トリアゾール化合物に関する。詳細には本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療および予防において有用なナトリウムチャンネル遮断薬である置換トリアゾール類に関するものである。本発明の化合物は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、片頭痛などの他の状態ならびに癲癇、躁鬱病、双極性障害および糖尿病性神経障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型イオンチャンネルは、電気的に励起可能な細胞が活動電位を発生および伝搬させることができることから、神経機能および筋肉機能において非常に重要である。ナトリウムチャンネルは、活動電位の上昇相を構成して電位開口型のカルシウムおよびカリウムチャンネルを活性化させる急速な脱分極に介在することで特殊な役割を果たす。電位開口型ナトリウムチャンネルは、多重遺伝子ファミリーを代表するものである。現在までに、９種類のナトリウムチャンネルサブタイプがクローニングされ、機能的に発現されている［Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)］。これらは筋肉および神経組織を通じて異なった発現を行い、独特な生物物理的特性を示す。全ての電位開口型ナトリウムチャンネルは、他のイオンと比較したナトリウムの高度の選択性およびそれの電圧依存性ゲート制御を特徴とする［Catterall, W. A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1, 5-13 (1991)］。負または過分極化の膜電位では、ナトリウムチャンネルは閉じる。膜の脱分極後には、ナトリウムチャンネルは急速に開き、そして非働化する。ナトリウムチャンネルは開放状態でのみ電流を通し、一旦非働化すると、休止状態に戻らなければならなくなり、膜過分極によって支持されてから、再度開くことができる。ナトリウムチャンネルサブタイプが異なると、それらが活動するおよび非働化する電圧範囲ならびにそれの活動および非働化動力学が変わる。
【０００３】
ナトリウムチャンネルは、神経毒類、抗不整脈薬および局所麻酔薬などの多様な多くの薬物の標的となっている［Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)］。ナトリウムチャンネル二次構造におけるいくつかの領域が、それら遮断薬との相互作用に関与しており、ほとんどが高度に保存されている。実際、今日までに知られているほとんどのナトリウムチャンネル遮断薬が、全てのチャンネルサブタイプと同様の効力で相互作用する。そうではあっても、癲癇（例：ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）およびある種の心不整脈（例：リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）の治療における治療選択性および十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャンネル遮断薬を製造することが可能となった。
【０００４】
神経における電位開口型Ｎａ＋チャンネルは神経障害性疼痛で非常に重要な役割を果たすことが知られている。末梢神経系が傷つくと、最初の傷害が治った後に長く続く神経障害性疼痛を生じる場合が多い。神経障害性疼痛の例には、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法によって生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合局所疼痛症候群および関連する神経痛などがあるが、これらに限定されるものではない。ヒト患者ならびに神経障害性疼痛の動物モデルでは、一次求心性感覚神経への損傷によって神経腫形成および自発的発動ならびに通常は無害な刺激に応答する活動誘発を生じる可能性があることが明らかになっている［Carter, G. T. and B. S. Galer, Advances in the management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001.12 (2): p. 447-459］。通常は鎮静している感覚神経の異所性活動は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられる。神経障害性疼痛は、傷害された神経におけるナトリウムチャンネル活動の亢進に関連すると推測されている［Baker, M. D. and J. N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001.22 (1) : p. 27-31］。
【０００５】
実際、末梢神経傷害のラットモデルにおいて、被傷神経での異所性活動は、疼痛の行動的徴候に相当する。このモデルでは、ナトリウムチャンネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈投与により、全般的な挙動および運動機能に影響しない濃度でその異所性活動を抑制し、触覚異痛を改善することができる［Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000.87: p. 7-17］。これらの有効濃度は、ヒトにおいて臨床的に効力があることが示された濃度と同様であった［Tanelian, D. L. and W. G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991.74 (5): p. 949-951］。プラシーボ対照試験において、リドカインの連続的注入によって末梢神経損傷患者での疼痛点数が低下し、別の試験では、静脈投与リドカインによって、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に伴う疼痛強度が低下した［Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000.87: p. 7-17. Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001.44 (2): p. 115-137］。皮膚貼付薬の形態で投与されるリドカインであるリドダーム（Lidoderm；登録商標）が、現在ＰＨＮに関してＦＤＡによって承認されている唯一の治療法である［Devers, A. and B. S. Galer, Topical lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions : an open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000.16 (3): p. 205-208］。
【０００６】
神経障害性疼痛に加えて、ナトリウムチャンネル遮断薬は癲癇および心不整脈の治療において臨床的用途を有する。動物モデルからの最近の証拠から、ナトリウムチャンネル遮断薬が卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下および多発性硬化症（ＭＳ）患者での神経保護にも有用となり得ることが示唆されている［Clare, J. J. et. al. And Anger, T. et. al.］。
【０００７】
国際特許公開ＷＯ ００／５７８７７には、アリール置換ピラゾール類、イミダゾール類、オキサゾール類、チアゾール類およびピロール類ならびにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ ０１／６８６１２には、アリール置換ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類およびトリアジン類ならびにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ ９９／３２４６２には、ＣＮＳ障害治療のためのトリアジン化合物が記載されている。しかしながら、現在知られている化合物と比較して副作用が少なく効力が高い、神経ナトリウムチャンネルを遮断して治療効果を有する新規な化合物および組成物がなおも必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療および予防において有用なナトリウムチャンネル遮断薬である置換トリアゾール化合物に関するものである。本発明の化合物は、癲癇、躁鬱病および双極性障害などのＣＮＳ障害のような他の状態の治療および予防においても有用である。本発明は、単独または１以上の治療活性化合物と組み合わせた本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、急性疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、片頭痛、炎症性疼痛ならびに癲癇、躁鬱病および双極性障害など（それらに限定されるものではない）のＣＮＳの障害の治療および予防方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を含むものである。
【００１１】
【化４】
式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル［これらはいずれも、１以上の次の置換基：ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂで置換されていても良い。］、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、または
（ｄ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキニル［これらはいずれも、１以上のハロゲンまたはＣＦ３で置換されていても良い。］、
（ｃ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルもしくは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）およびｘ）Ｃ１−１０アルキル［１以上の前記アルキル炭素は、−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−に置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。]、または
（ｅ）ハロゲン、−ＯＲａまたはフェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）ピラゾリル、ｖｉ）−ＯＲａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）およびｘ）−Ｃ１−１０アルキル１以上の前記アルキル炭素は−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−によって置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
である。
【００１２】
本発明はさらに、下記式ＩＩＩによって示される化合物またはそれの医薬塩を包含するものである。
【００１３】
【化５】
式中、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ、上記で定義の通りである。
【００１４】
第１の態様において本発明は、Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している、化学式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１５】
この第１の態様の１実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良いフェニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１６】
この第１の態様の第２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１７】
この第１の態様の第３の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１８】
この第１の態様の別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１９】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２０】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２１】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２２】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２３】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２４】
第２の態様において本発明は、Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２５】
この第２の態様の１実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良いフェニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２６】
この第２の態様の第２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２７】
この第２の態様の第３の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２８】
この第２の態様の第４の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２９】
この第２の態様の別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３０】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３１】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３２】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３３】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３４】
第３の態様において本発明は、Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している化学式（ＩＩＩ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３５】
この第３の態様の１実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良いフェニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３６】
この第３の態様の第２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３７】
この第３の態様の第３の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３８】
この第３の態様の第４の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３９】
この第３の態様の別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４０】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４１】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４２】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４３】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００４５】
「Ｃ０−４アルキル」または「Ｃ０〜Ｃ４−アルキル」という用語は、４、３、２、１または０個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００４６】
別段にて具体的に記載がない限り、「アミン」という用語は、Ｃ０−６アルキルで置換された１級、２級および３級アミンを含む。
【００４７】
別段にて具体的に記載がない限り、「カルボニル」という用語は、そのカルボニルが末端である場合にはＣ１−６アルキル置換基を含む。
【００４８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００４９】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含む。従って例えば、置換されていても良いフェニルとは、ペンタフルオロフェニル環またはフェニル環を表すことができ得る。さらに、例えばアルキル−フェニルなどの置換されていても良い複数の部分は、そのアルキル基およびフェニル基が置換されていても良いことを意味する。複数の部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的に、「フェニルがハロゲンで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル」などと称される。
【００５０】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有しても良いことから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、具体的に別段の断りがない限り、そのような可能な異性体の全てならびにそのような異性体の混合物を含む。指定の部位が単結合のみを有する場合、必要な水素が存在することは明らかである。その部位が二重結合である場合、シス／トランス異性体が形成され、これらは本発明に包含される。
【００５１】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じる場合がある。本発明は、このような可能な全てのジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにこれらの医薬として許容される塩を含む。上記化学式は、ある位置での確定的な立体化学を示さずに表示されている。本発明は、上記化学式の全ての立体異性体およびこれらの医薬として許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途上において、あるいは当業者に知られているラセミ化法もしくはエピマー化法の使用において、このような手段の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００５２】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒性の、塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、これの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの医薬として許容される無毒性塩基から製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の医薬として許容される有機無毒性塩基には、イオン交換樹脂などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどがある。
【００５３】
本発明の化合物が塩基性である場合、この相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの医薬として許容される無毒性酸から製造することができる。このような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。このようなプロドラッグは、インビボで容易に必要な化合物に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。従って、本発明の治療方法では、「投与する」という用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されてはいないが患者への投与後にインビボで指定の化合物に変換される化合物であって、記載の各種状態を治療することを包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造における従来の方法は、例えばバンガードの編著（Design of Prodrugs, ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。これら化合物の代謝物には、生物環境に本発明の化合物を導入した時点で生成させる活性化学種が含まれる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩによって表される化合物（またはこの医薬として許容される塩）、医薬として許容される担体および適宜に１以上の別の治療薬もしくは補助剤を含む。このような別の治療薬には、例えば、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＲ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエートおよびｘｉｖ）ニューロンティン（ガバペンチン）などがある。この組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与される状態の性質および重度によって決まる。前記医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００５６】
本発明の化合物および組成物は、慢性、内臓性、炎症性および神経障害性の疼痛症候群の治療および予防において有用である。本発明の化合物および組成物は、急性疼痛、片頭痛、頭痛および片頭痛などの他の状態の治療および予防においても有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛および糖尿病性神経症から生じる疼痛の治療および予防において有用である。本発明の化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経症に関連する疼痛の治療および予防においても有用である。本発明の化合物は、局所麻酔薬としても利用可能である。本発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連する障害ならびにクローン病の治療および予防において有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、癲癇ならびに部分および全身強直発作の治療および予防における臨床用途を有する。これらは、卒中もしくは神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護ならびに多発性硬化症の治療においても有用である。本発明の化合物は、双極性障害および不整頻脈の治療および予防において有用である。
【００５８】
本発明の化合物を予防的に有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防したり、ナトリウムチャンネル活性に関連する他の状態を予防することが可能であることは明らかである。
【００５９】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽剤も、本発明に関しての局所使用の範囲に含まれる。
【００６０】
炎症性および神経障害性疼痛の治療においては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日の用量レベルが有用である。例えば炎症性疼痛は、化合物約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。神経障害性疼痛は、化合物約０．０１ｍｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。
【００６１】
担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、適切かつ簡便な量の担体材料（組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る。）と配合して有効成分約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位制剤は、通常、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含み、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６２】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、各種要素によって決まることは明らかである。そのような患者関連の要素には、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事などがある。他の要素には、投与の時刻および経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける疾患の重度などがある。
【００６３】
実際、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合中に有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、または油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩は、徐放手段および／または徐放投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することにより製造される。次に簡便に、取得物を所望の形状に成形することができる。
【００６４】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体および式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物もしくは医薬として許容される塩を含むことができる。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはこの医薬として許容される塩は、１以上の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。
【００６５】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【００６６】
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によって被覆することができる。
【００６７】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助製剤または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。かくして、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便に、有効成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含み、１日１回、２回または３回で１個もしくは２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルが服用される。
【００６８】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００６９】
注射用途に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。それらの製剤は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。その混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。
【００７２】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤および保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００７３】
本発明の化合物および医薬組成物は、ナトリウムチャンを遮断することが認められている。従って本発明の１態様は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経傷害性疼痛などの神経ナトリウムチャンネルの遮断によって改善され得る病気の哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を含む。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療とは、上記の状態に相当するヒト以外の哺乳動物での臨床的状態の治療を指すことは明らかである。
【００７４】
さらに前述のように、本発明の化合物は１以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物は、有利には、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエートおよびｘｉｖ）ニューロンティン（ガバペンチン）と併用することができる。
【００７５】
本明細書で使用される略称は、下記の表に示した意味を有する。下記の表にない略称は、具体的に別段の断りがない限り、それについて一般的に使用される意味を有するものである。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
下記のインビトロおよびインビボアッセイを、本発明の化合物の生理活性の評価に用いた。
【００７９】
化合物評価（インビトロアッセイ）
ナトリウムチャンネル阻害薬の確認は、ナトリウムイオンが作働薬変性チャンネルを透過した時に細胞脱分極を引き起こすナトリウムチャンネルの能力に基づいたものである。阻害薬の非存在下では、作働薬変性チャンネルのナトリウムイオンへの曝露によって、細胞脱分極が起こる。ナトリウムチャンネル阻害薬は、作働薬変性ナトリウムチャンネルを通るナトリウムイオンの運動によって引き起こされる細胞脱分極を防止する。膜電位の変化を、供与体であるクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体であるオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））という２種類の化合物を用いる電圧感受性蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）色素対を用いて測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横切って分布する。ナトリウムチャンネル作働薬の存在下であるが、ナトリウムの非存在下では、細胞内部は外部に対して負であり、オキサノールが膜の表面側単分子層で蓄積し、クマリンの励起によってＦＲＥＴが起こる。ナトリウムを加えることで膜の脱分極が起こり、これによって細胞の内側へのオキサノールの再分布が生じて、結果的にＦＲＥＴが減少する。こうして、膜脱分極後には、比の変化（供与体／受容体）が大きくなる。ナトリウムチャンネル阻害薬の存在下では、細胞脱分極は起こらないことから、オキサノールの分布およびおよびＦＲＥＴは未変化のままである。
【００８０】
ＰＮ１ナトリウムチャンネルで安定にトランスフェクションされた細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）を、細胞約１４００００個／ウェルの密度でポリリジン被覆９６ウェルプレートで増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、１０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ／０．０２％プルロン酸（pluronic acid）１００μＬとともにインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞を緩衝液で２回洗浄した。細胞を２０μＭベラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３および被験サンプルを含むＤｉＳＢＡＣ２（３）／ＴＭＡ緩衝液１００μＬとともにインキュベートした。暗所にて２５℃で４５分間インキュベートした後、プレートをＶＩＰＲ装置に入れ、ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で生理食塩水緩衝液１００μＬをウェルに加えて、ナトリウム依存性細胞脱分極を確認し、両方の色素の蛍光発光をさらに２０秒間記録した。生理食塩水緩衝液を加える前では、ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）の比は１である。阻害薬の非存在下では、生理食塩水緩衝液を添加した後の比は＞１．５である。ナトリウムチャンネルが公知の標準化合物または被験化合物のいずれかによって完全に阻害されると、この比は１のままである。従って、蛍光比における濃度依存性の変化をモニタリングすることで、ナトリウムチャンネル阻害薬の活性を力価測定することができる。
【００８１】
電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャンネルサブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞系を社内で得た。細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８、５０単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンおよび１ｍＬ熱失活ウシ胎仔血清１ｍＬとともに、ＭＥＭ増殖培地（Gibco）にて３７℃および１０％ＣＯ２で培養した。電気生理的記録を行うため、細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した３５ｍｍ皿で平板培養した。
【００８２】
全細胞記録：ＰＮ１ナトリウムチャンネルサブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３を、ＥＰＣ−９増幅器およびパルス（Pulse）ソフトウェア（HEKA Electronics, Lamprecht, Germany）を用いる全細胞電圧クランプ（Hamill et. al., Pfluegers Archives 391: 85-100 (1981)）によって調べた。実験は室温で行った。電極を抵抗が２〜４ＭΩとなるまで先端熱加工した。直列抵抗補償によって電圧誤差を低減し、ＥＰＣ−９の内臓回路機構を用いて容量アーチファクトを相殺した。データは５０ｋＨｚで取得し、７〜１０ｋＨｚでフィルター処理した。浴溶液は、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＮＭＤＧＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２．７ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮＭＤＧＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなり、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭメタンスルホン酸Ｃｓ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ（四Ｃｓ塩）、１０ｍＭ ＣｓＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含むものとした。
【００８３】
下記のプロトコールを用いて、チャンネルの休止状態および失活状態における化合物の定常状態アフィニティ（それぞれ、ＫｒおよびＫｉ）を計算した。
【００８４】
１）保持電位−９０ｍＶから脱分極電圧−６０ｍＶ〜＋５０ｍＶまでの８ｍｓの試験パルスを用いて、電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を得た。ＩＶ曲線のピーク近くの電圧（代表的には−１０または０ｍＶ）を、実験の残りを通じて試験パルス電圧として用いた。
【００８５】
２）−１２０ｍＶ〜−１０ｍＶの範囲の電位までの１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓ試験パルス時に活性化した電流を測定することで、定常状態失活（利用能）曲線を得た。
【００８６】
３）チャンネルの２０〜５０％が失活している保持電位で化合物を加え、２秒間の間隔での８ｍｓの試験パルス中にナトリウムチャンネルの遮断をモニタリングした。
【００８７】
４）化合物が平衡となった後、化合物存在下での定常状態非働化の電圧依存性を、上記のプロトコール２）に従って測定した。チャンネルの休止状態を遮断する化合物は、全ての保持電位からの試験パルス時に誘発される電流を低下させるが、主として非働化状態を遮断する化合物は定常状態非働化曲線の中央点をシフトさせる。負の保持電位での最大電流（Ｉｍａｘ）および対照および化合物存在下での定常状態非働化曲線（ΔＶ）の中央点における差を用いて、下記の式によってＫｒおよびＫｉを計算した。
【００８８】
【数１】
【００８９】
【数２】
【００９０】
化合物が休止状態に影響しなかった場合、Ｋｉは下記式を用いて計算した。
【００９１】
【数３】
【００９２】
ラットホルマリン足試験（インビボアッセイ）
５０μＬホルマリン注射（５％）によって喚起される行動的応答を阻害する能力について、化合物を評価した。雄スプレーグドーリーラット（Charles River、２００〜２５０ｇ）の左後足に金属バンドを取り付け、各ラットをプラスチック製円筒（直径１５ｃｍ）内で６０分間にわたりバンドに馴致させた。ホルマリン負荷の前（局所）または後（全身）のいずれかで、ラットに媒体または被験化合物を投与した。局所投与の場合、化合物はエタノール、ＰＥＧ４００および生理食塩水の１：４：５媒体（ＥＰＥＧＳ）で調製して、左後足の背側表面に皮下注射し、５分後にホルマリンを注射した。全身投与の場合、化合物は、ＥＰＥＧＳ媒体またはＴｗｅｅｎ８０（１０％）／無菌水（９０％）媒体のいずれかで調製し、静脈注射（ホルマリンから１５分後に横尾静脈から）または経口投与（ホルマリンの６０分前）によって投与した。自動侵害受容分析装置（UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA）を用いて６０分間にわたり連続的に、ひるみ動作の数をカウントした。対応のないｔ検定で早期（０〜１０分）または後期（１１〜６０分）で検出された総ひるみ動作を比較することで、統計的有意差を求めた。
【００９３】
ラットＣＦＡモデルを用いたインビボアッセイ
左後足の足底表面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：ヒト型結核菌、シグマ（Sigma）；オイル／生理食塩水（１：１）乳濁液に懸濁；マイコバクテリウム０．５ｍｇ／ｍＬ）０．２ｍＬを注射することで、片側炎症を誘発した。この用量のＣＦＡによって、有意な後足の腫れが生じたが、動物は実験の経過全体にわたり、正常な身づくろい行動および体重増加を示した。ランダール−セリット試験、反復測定ＡＮＯＶＡとそれに続くダネットのポストホック試験を用いて、組織損傷の３日後に機械的痛覚過敏を評価した。
【００９４】
ＳＮＬ：機械的異痛症（インビボアッセイ）
神経損傷前および神経損傷から２週間後に、上下パラダイムを用いる較正フォンフレイフィラメントで触覚胃痛症を評価した。針金メッシュの床を有するプラスチック製ケージに動物を入れ、各試験セッションに先だって１５分間馴致させた。５０％応答閾値を求めるため、８秒間にわたり、あるいは引き込み応答が生じるまで、中央足底表面にフォンフレイフィラメント（０．４〜２８．８ｇの強度範囲にわたる）を当てた。陽性応答後、刺激を徐々に弱くして試験を行った。刺激に対する応答がなかった場合は、徐々に強くなる刺激を行った。初期閾値交差後、試験セッション当たり刺激提供回数４回／動物で、この手順を繰り返した。被験化合物の経口投与から１時間および２時間後に、機械的感受性を評価した。
【００９５】
本発明に記載の化合物は、上記のインビトロアッセイで約＜０．１μＭ〜＜約５０μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示した。有利には、これらのin vitroアッセイで前記化合物は＜５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。より有利には、これらのインビトロアッセイで前記化合物は＜１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。さらに有利には、これらのインビトロアッセイで前記化合物は＜０．５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。さらに有利には、これらのインビトロアッセイで前記化合物は＜０．１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。
【００９６】
本発明の化合物は、下記に提供される一般図式ならびに実施例で提供されるに従って製造することができる。下記の図式および実施例は、本発明の範囲を説明するものであるが、それを限定するものではない。
【００９７】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率が記載されている場合、これは例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環のシグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９８】
合成方法
本発明の化合物は、下記で提供される図式ならびに参考例および実施例で提供される手順に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がある場合、あるいは当業者には明らかである場合を除き、上記各式の場合と同じである。
【００９９】
本発明の新規化合物は、当業者には公知の技術（例えば、Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vol. A and B, 3rd Ed., Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky and Pozharskii, 2nd Ed., Pergamon, New York, NY, 2000ならびにそれらに引用の参考文献）を用いて容易に合成することができる。本発明の化合物のための原料は、商業的入手先（例えば、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N. H.) ; Ryan Scientific (Columbia, S. C.) ; Maybridge (Cornwall, UK) ; Matrix Scientific (Columbia, S. C.) ; Arcos, (Pittsburgh, PA) and Trans World Chemicals (Rockville, MD)など）から容易に入手可能な化学的前駆体の標準的な合成変換を用いて製造することができる。
【０１００】
前記化合物の合成に関して本明細書に記載の手順では、保護基操作の１以上の段階ならびに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの精製段階が行われる場合がある。生成物は、プロトンおよびカーボン−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線および紫外線スペクトル測定（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶測定、元素分析ならびにＨＰＬＣ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）などの化学業界において公知の各種方法を用いて特性決定することができる。保護基操作、精製、構造同定および定量の方法は、化学合成の当業者には公知のものである。
【０１０１】
適切な溶媒は、反応物のうちの一つまたは全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物や生成物と好ましくない相互作用を行わないものである。好適な溶媒は、芳香族炭化水素（例：トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン類）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例：２−ブタノン、ジチル（dithyl）ケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種類以上の溶媒の混合物を用いることもできる。好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、アルキルマグネシウムハライド類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン類、ルチジン類および４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基；およびＤＢＵおよびＤＡＢＣＯなどの二環式アミン類である。
【０１０２】
前述のように、経口製剤用の組成物を製造するに当たり、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含ませることができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる最も有利な経口単位製剤を代表するものである。望ましくは錠剤は、標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。上記の一般的な製剤に加えて、本発明の化合物および組成物の投与においては、徐放手段および／または送達機器を用いることもできる。
【０１０３】
適切であれば、当業者には利用可能な標準的な官能基変換技術を用いて、上記の図式に記載の化合物に存在する官能基をさらに操作することで、本発明に記載の所望の化合物を得ることが可能であることは明らかである。
【０１０４】
当業者には明らかである他の変形態様または修正は、本発明の範囲および内容に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外には、限定されるものではない。
【０１０５】
【化６】
【０１０６】
図式１によれば、塩化メチレンまたはＴＨＦ中においてＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの好適なカルボジイミドおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）で活性化することによって、３−ブロモ安息香酸１をｔ−ブチルカルバゼートとカップリングさせて、保護ヒドラジド２を得る。カップリング形成のためにカルボン酸を活性化する他の好適な方法が多くある（March J., Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 506-512 (2001)参照）。化合物２は、各種カップリング反応によって各種非対称ビフェニル中間体３に変換することができる。一つの種類には、トルエンなどの溶媒およびｎ−プロパノールなどの共溶媒などの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウム水溶液とともに酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下にて、ブロモ、ヨードまたはトリフ酸エステル化合物２をアリールボロン酸と反応させるスズキ反応がある（Suzuki et. al., Chem. Rev., 95, 2457, 1995参照）。各種アリールボロン酸は市販されているか、あるいは相当するアリールブロマイドまたはヨージドから、それを有機リチウム誘導体［Baldwin, J. E. et al., Tetrahedron Lett. 39, 707-710 (1998)］またはグリニャル試薬に変換してから、ホウ酸トリアルキルで処理することで簡便に製造することができる［Li, J. J. et al, J. Med. Chem, 38: 4570-4578 (1995)およびPiettre, S. R. et al. J. Med. Chem. 40, 4208-4221 (1997)］。これらのＰｄ触媒カップリング反応では、アリールボロン酸に代わるものとして、ボロン酸アリールを用いることもできる［Giroux, A. et. al., Tetrahedron Lett., 38, 3841 (1997)］。ボロン酸エステルは、文献に記載の方法を用いて、アリールブロマイド、ヨージドおよびトリフルオロメタンスルホネートを用いて容易に製造することができる［Murata, M. et. al., J. Org. Chem. 65: 164-168 (2000)］。化合物３のＢｏｃ保護基を、標準的な条件（塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）によって脱離させてヒドラジド４のＴＦＡ塩を得て、それをＮａＯＨ水溶液で脱塩することができる。
【０１０７】
【化７】
【０１０８】
図式２では、５−ビフェニル−３−置換１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法について記載している（Francis et. al., Tetrahedron Lett., 28 (43), 5133-5136, 1987）。メタノール中にてナトリウムメトキシドなどの塩基とともに、ヒドラジド４を置換アミジンと反応させることで中間体５を得て、これを無希釈で加熱して（共溶媒なし）、トリアゾール６を得る。
【０１０９】
【化８】
【０１１０】
図式３では、置換がエステル、酸、アミドなどであることができる５−ビフェニル−３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法が記載されている（Catarzi et. al., J. Med. Chem., 38, 2196-2201, (1995)）。塩化メチレン中にてヒドラジド４をカルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウム・テトラフルオロボレートおよびトリエチルアミンと反応させることでオキサミドラゾネート７を得て、これを環化させてトリアゾールエステル８を得る。試薬であるカルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウム・テトラフルオロボレートは、塩化メチレン中にてエチル−２−チオオキサメートをトリメチルオキソニウム・テトラフルオロボレートと反応させることで製造される（Catarzi et. al., 上記）。エステル８は、メタノールなどの溶媒中、相当するアミン（この場合はアンモニア）とともにそれを加熱することで、各種アミドに変換することができる。
【０１１１】
【化９】
【０１１２】
図式４では、未置換３−トリアゾール環系の製造方法について記載している（Lin et. al, J. Org. Chem., 44 (23), 4160-4165, 1979）。図式１に記載の方法に従って、３−ブロモ安息香酸エチル１０をアリールボロン酸と反応させて、ビフェニルエステル１１を得る。エステル１１は前形成ビフェニル中間体を提供し、これを前記の図式１〜３に記載の方法でさらに処理して、化合物４および関連する誘導体とすることができる。この図式４では、エステル１１を標準的な条件下でアミド１２に変換する。具体的には、エステル１１を加水分解して相当する酸とし、次にこれをＤＭＦ中にてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化し、その後酢酸アンモニウムの形でのアンモニアを加えて、アミド１２を得る。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中のアミド１２を加熱して中間体１３を得て、これを酢酸中でヒドラジンとともに加熱すると、トリアゾール１４が得られる。
【０１１３】
【化１０】
【０１１４】
図式５では、アルキルハライドまたはトリフ酸エステルとともに、メタノールなどの溶媒中にてナトリウムメトキシドなどの塩基を用いることでトリアゾール６をアルキル化することで、互変異体生成物１５および１５′の混合物を得る。
【０１１５】
【化１１】
【０１１６】
図式６では、標準的な条件下に（水酸化ナトリウム、メタノール）、トリアゾールエステル８を加水分解して酸１６とすることができる。図式１に記載の各種条件下で、酸１６をアミド１７に変換することができる。この変法では、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で酸１６を活性化し、次にアミンを加えることで、アミド１７を得る。
【０１１７】
【化１２】
【０１１８】
図式７では、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、水素化ホウ素リチウムおよびグリニャル試薬の混合物と反応させることで、トリアゾールエステル８を、主要生成物としての２級アルコール１８に変換することができる。あるいは、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などのいくつかの還元剤のいずれかによって、エステル８を還元して、１級アルコール２０とすることができる。アルコール１８または２０は、多くの方法によってさらに誘導体化することができる。１例においては、クロム系試薬およびスウェルン型試薬（ＤＭＳＯおよびオキサリルクロライド）などの各種酸化試薬によってアルコール１８を酸化することで、ケトン１９とすることができる。
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】
図式８に記載の方法に従い、塩化メチレン中にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させることで、アルコール１８をフッ化物誘導体２１に変換することもできる。
【０１２１】
図式９によれば、図式１に記載の方法に従って、アミノ基がＢｏｃ基で保護されたブロモアニリン２２およびアリールボロン酸を各種非対称ビフェニル中間体２３に変換する。化合物２３のＢｏｃ保護基を前述の方法に従って脱離させ、水中で亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌを用いる標準的な反応によってそれのジアゾニウム塩２４に変換する。メタノールおよび水中でのイソシアノ酢酸メチルおよび酢酸ナトリウムの混合物に化合物２４を加えることで、トリアゾールエステル２５を得た。次に、図式１〜７に記載の方法を用いて、この主要中間体２５を、各種の有用な誘導体に変換することができる。
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】
上記の図式１、４および９に記載のプロトコールに対する変法である図式１０では、ボロン酸基またはボロン酸エステルを有するＢｏｃ保護アニリン２６およびアリールブロマイド、ヨージドまたはトリフレートを、図式１に記載の方法に従って、各種非対称ビフェニル中間体２３に変換する。
【０１２４】
下記の参考例は、本発明のある種の化合物の製造方法を提供するものである。
【０１２５】
（参考例１）
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
段階Ａ：２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
【０１２８】
【化１６】
【０１２９】
１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼン２ｇ（９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２８ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、それに１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５．９ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。その反応混合物に−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル２．５８ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を１６時間かけて徐々に昇温させて室温（ＲＴ）とした。反応混合物を水で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水系分画を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性とし、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機分画を水および飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ、ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６．９。
【０１３０】
段階Ｂ：３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸エチル
【０１３１】
【化１７】
【０１３２】
３−ブロモ安息香酸エチル０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．５ｍＬ）溶液に室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２５ｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．２２ｍＬ（４．４５ｍｍｏｌ）およびエタノール７ｍＬを加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機分画を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して油状物を得て、これをクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、順次で１％、５％、３０％酢酸エチル：ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３１１．２。
【０１３３】
段階Ｃ：３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸エチル０．３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液８．３ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３６】
段階Ｄ：３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド
【０１３７】
【化１９】
【０１３８】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸０．９４ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．５５ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸アンモニウム２．６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーによって精製して（シリカ、順次で３０％、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２８２．２。
【０１３９】
段階Ｅ：３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１４０】
【化２０】
【０１４１】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド０．１３７ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱し、その時点で反応液を減圧下に濃縮した。この取得物の酢酸（２．３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物０．０２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、順次で３０：１、９：１、３：１ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０６．１。
【０１４２】
（参考例２）
【０１４３】
【化２１】
【０１４４】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
段階Ａ：３−ブロモフェニルカルボニル−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジド
【０１４５】
【化２２】
【０１４６】
３−ブロモ安息香酸１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバゼート０．５９ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］０．９５ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．６７ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３．１５ｍＬ（１８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、順次で３０：１、９：１、３：１ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１４７】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ）：３１４．０、（Ｍ＋２）：３１６．０。
【０１４８】
段階Ｂ：３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニルヒドラジド
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸０．２２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルカルボニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド０．３２ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびｎ−プロパノール（２．５ｍＬ）溶液を、３０分間攪拌した。その反応混合物に、酢酸パラジウム０．０００７ｇ（０．００３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．００２４ｇ（０．００９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．６１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、順次で３０：１、９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって精製して保護ヒドラジドを得た。それをＴＦＡ ２．１ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２２．１ｍＬの混合液に溶かした。反応混合物を２時間攪拌し、その時点でそれを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２９７．１。
【０１５１】
段階Ｃ：５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１５２】
【化２４】
【０１５３】
アセトアミジン・塩酸塩０．０９３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ）溶液に、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．２２ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、この時点でそれを濾過した。濾液に、３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−ブロモフェニルヒドラジド０．１９ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、順次で３％、１０％、３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体を得た。この白色固体を３０分間加熱して（無希釈）、融点とした。反応物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、順次で３％、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２０．５。
【０１５４】
（参考例３）
【０１５５】
【化２５】
【０１５６】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
段階Ａ：エチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドラゾネート
【０１５７】
【化２６】
【０１５８】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブロモフェニルヒドラジド（実施例９段階Ｂ）０．４５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、カルボエトキシ−Ｓ−メチルチオホルミミジウムテトラフルオロボレート０．５４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４３ｍＬ（３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍＬを加え、得られた固体生成物を濾過によって回収した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．１。
【０１５９】
段階Ｂ：５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
【０１６０】
前記固体のエチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドラゾネート（０．２５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、これの融点より高い油浴で２０分間加熱した。冷却して室温とした後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃縮して、黄色固体を得た。それをクロマトグラフィー（シリカ、順次で１０％、３０％、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、白色固体を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７８．１。
【０１６１】
段階Ｃ：３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０１６２】
管中にて５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液をアンモニアで飽和させた。管を密閉し、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、順次で３％、１０％、２０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．３６（ｍ、６Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４９．２。
【０１６３】
（参考例４）
【０１６４】
【化２７】
【０１６５】
１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−アニリン
【０１６６】
【化２８】
【０１６７】
２−トリフルオロエトキシフェニルブロマイド（実施例２段階Ａ）１．０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（３９ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１３６ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸０．５６ｇ（４．３１ｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液４７ｍＬ（９４．１ｍｍｏｌ）およびエタノール８ｍＬを加え、反応混合物を９０℃で２２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水系分画をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ２６８．１。
【０１６８】
段階Ｂ：メチル−１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０１６９】
【化２９】
【０１７０】
３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）アニリン０．９２３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）中溶液に０℃で、亜硝酸ナトリウム０．２３８ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）および水１ｍＬを加え、反応混合物を２０分間攪拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。イソシアノ酢酸メチル０．２７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に０℃で、酢酸ナトリウム１．８ｇ（２２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に前記ジアゾニウム塩溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画を５％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３７８．１。
【０１７１】
段階Ｃ：１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
メチル−１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート０．２９ｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２．２ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを２〜４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３６３．９。
【０１７４】
段階Ｄ：１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸０．２２５ｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ ０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸アンモニウム０．４７７ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１９時間攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３６３．１。
【０１７５】
（参考例５）
【０１７６】
【化３１】
【０１７７】
１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼン
【０１７８】
【化３２】
【０１７９】
３−ブロモアニリン１０ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ １５．２ｇ（６９．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。有機分画を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサン、順次で９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１８０】
段階Ｂ：１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０１８１】
【化３３】
【０１８２】
参考例４段階Ａに記載の手順に従って、１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼンを２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸とカップリングさせた。
【０１８３】
段階Ｃ：３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０１８４】
【化３４】
【０１８５】
１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン０．９７７ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機分画を１Ｎ ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ２５４．１。
【０１８６】
段階Ｄ：１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
参考例４に記載の手順に従って、標題化合物を３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリンから製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３４９．１。
【０１８７】
前記の手順に従って、下記の実施例化合物を製造したが、これらは本発明を説明するためのものであって、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１８８】
【化３５】
【０１８９】
５−［６−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．１。
【実施例２】
【０１９０】
【化３６】
【０１９１】
５−［５−フルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【実施例３】
【０１９２】
【化３７】
【０１９３】
５−［５−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【実施例４】
【０１９４】
【化３８】
【０１９５】
５−［４′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【実施例５】
【０１９６】
【化３９】
【０１９７】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．１。
【実施例６】
【０１９８】
【化４０】
【０１９９】
５−［２−フルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【実施例７】
【０２００】
【化４１】
【０２０１】
５−［６−フルオロ−２′−（エトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８１．１。
【実施例８】
【０２０２】
【化４２】
【０２０３】
５−［２，６−ジフルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８５．０。
【実施例９】
【０２０４】
【化４３】
【０２０５】
５−［２′，６−ビス（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３２．９。
【実施例１０】
【０２０６】
【化４４】
【０２０７】
５−［５′，６−ジフルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８４．９。
【実施例１１】
【０２０８】
【化４５】
【０２０９】
５−［２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１３．２。
【実施例１２】
【０２１０】
【化４６】
【０２１１】
５−［２，６−ジフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１３】
【０２１２】
【化４７】
【０２１３】
５−［２，５′，６−トリフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１４】
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】
５−［５，６−ジフルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８５．０。
【実施例１５】
【０２１６】
【化４９】
【０２１７】
５−［５，６−ジフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１６】
【０２１８】
【化５０】
【０２１９】
５−［５，５′，６−トリフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１７】
【０２２０】
【化５１】
【０２２１】
５−［６−フルオロ−２′−（アリルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３９．１。
【実施例１８】
【０２２２】
【化５２】
【０２２３】
５−［５′−フルオロ−２′−（アルキルオキシ）ビフェニル−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３９．２。
【実施例１９】
【０２２４】
【化５３】
【０２２５】
５−［６−フルオロ−２′−（ｎ−プロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４１．１。
【実施例２０】
【０２２６】
【化５４】
【０２２７】
５−［５′−フルオロ−２′−（ｎ−プロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例２１】
【０２２８】
【化５５】
【０２２９】
１−［６−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３０．９。
【実施例２２】
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】
１−［２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１３．０。
【実施例２３】
【０２３２】
【化５７】
【０２３３】
１−［５′フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【実施例２４】
【０２３４】
【化５８】
【０２３５】
５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：エチル−５−［３−ブロモフェニル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０２３６】
【化５９】
【０２３７】
参考例３に記載の手順に従って、標題化合物を３−ブロモ安息香酸エチルから製造した。
【０２３８】
段階Ｂ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
【０２３９】
【化６０】
【０２４０】
水素化ナトリウム（オイル中６０％品）０．７９ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に０℃で、５−［３−ブロモフェニル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル５．３１ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１０分間攪拌後、反応混合物を冷却して０℃とし、これにトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（ＳＥＭ−Ｃｌ）３ｇ（１８ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、１０％から２５％勾配）によって精製して、標題化合物を２種類の位置異性体の混合物として得た。
【０２４１】
段階Ｃ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４２】
【化６１】
【０２４３】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル４．３９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の２Ｎアンモニア／メタノール溶液（１０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
【０２４４】
段階Ｄ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４５】
【化６２】
【０２４６】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド７．１ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）およびピナコールボロン（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）９．１ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中混合物に室温で、酢酸カリウム７ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気にて４０℃で１５分間攪拌した。この反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．９２ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５〜１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機分画を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、０％から２５％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２４７】
段階Ｅ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４８】
【化６３】
【０２４９】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド０．０３８５ｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモビフェニル０．０２９７ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０．１２８ｍＬ（０．２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．０１３ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、０％から５０％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５０】
段階Ｆ：５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２５１】
【化６４】
【０２５２】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド０．０３５ｇのアセトニトリル（３ｍＬ）および５０％ＨＦ水溶液（９ｍＬ）中の混合物を、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０％から５％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５３】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４１．２。
【実施例２５】
【０２５４】
【化６５】
【０２５５】
５−［２′−（２−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例２４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。実施例２４段階Ｄに記載の手順に従って、２′−フルオロ−２−ブロモビフェニルを、２−フルオロフェニルボロン酸および２−ブロモフェニルヨージドから製造した。
【０２５６】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５９．２。
【０２５７】
下記の実施例２６〜３３を、実施例２４および２５に記載の手順に従って製造した。
【実施例２６】
【０２５８】
【化６６】
【０２５９】
５−［２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５９．２。
【実施例２７】
【０２６０】
【化６７】
【０２６１】
５−［２′−（４−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５９．２。
【実施例２８】
【０２６２】
【化６８】
【０２６３】
５−［６−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【実施例２９】
【０２６４】
【化６９】
【０２６５】
５−［５′−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【実施例３０】
【０２６６】
【化７０】
【０２６７】
５−［３′，５′−ジフルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．０３。
【実施例３１】
【０２６８】
【化７１】
【０２６９】
５−［６−フルオロ−５′−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２３。
【実施例３２】
【０２７０】
【化７２】
【０２７１】
５−［６−フルオロ−３′，５′−ジフルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１３．１６。
【実施例３３】
【０２７２】
【化７３】
【０２７３】
５−［６−フルオロ−４′−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２３。
【実施例３４】
【０２７４】
【化７４】
【０２７５】
５−［２′−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ブロモ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２７６】
【化７５】
【０２７７】
実施例２４段階Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例２４段階Ｄ）および２−ブロモフェニルヨージドから製造した。
【０２７８】
段階Ｂ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２７９】
【化７６】
【０２８０】
前記実施例に記載のスズキ条件に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２−（ブロモ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドおよび２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した。
【０２８１】
段階Ｃ：５−［２′−（トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例２４段階Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドから製造した。
【０２８２】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．９８。
【０２８３】
下記の実施例３５〜４２を、実施例２４および３４に記載の手順に従って製造した。
【実施例３５】
【０２８４】
【化７７】
【０２８５】
５−［２′−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．９８。
【実施例３６】
【０２８６】
【化７８】
【０２８７】
５−［２′−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．９８。
【実施例３７】
【０２８８】
【化７９】
【０２８９】
５−［２′−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２４．９。
【実施例３８】
【０２９０】
【化８０】
【０２９１】
５−［２′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．２。
【実施例３９】
【０２９２】
【化８１】
【０２９３】
５−［２′−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．３。
【実施例４０】
【０２９４】
【化８２】
【０２９５】
５−［２′−（３−カルボメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．２（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【実施例４１】
【０２９６】
【化８３】
【０２９７】
５−［２′−（４−カルボメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．２（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【実施例４２】
【０２９８】
【化８４】
【０２９９】
５−［２′−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２７．１。
【実施例４３】
【０３００】
【化８５】
【０３０１】
５−［２′−（３，５−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【実施例４４】
【０３０２】
【化８６】
【０３０３】
５−［２′−（２，５−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．１８。
【実施例４５】
【０３０４】
【化８７】
【０３０５】
５−［２′−（２，４−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．１８。
【実施例４６】
【０３０６】
【化８８】
【０３０７】
５−［２′−（３，４−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．０。
【実施例４７】
【０３０８】
【化８９】
【０３０９】
５−［２′−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．１５。
【実施例４８】
【０３１０】
【化９０】
【０３１１】
５−［２′−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．２。
【実施例４９】
【０３１２】
【化９１】
【０３１３】
５−［２′−（３−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８４．３。
【実施例５０】
【０３１４】
【化９２】
【０３１５】
５−［２′−（４−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８３．９。
【実施例５１】
【０３１６】
【化９３】
【０３１７】
５−［２′−（３−シアノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６６．１８。
【実施例５２】
【０３１８】
【化９４】
【０３１９】
５−［２′−（３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．１７。
【実施例５３】
【０３２０】
【化９５】
【０３２１】
５−［６−フルオロ−２′−（４−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモ−６−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２２】
【化９６】
【０３２３】
実施例２４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３２４】
段階Ｂ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ヒドロキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２５】
【化９７】
【０３２６】
実施例２４段階Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例２４段階Ｄ）および２−ブロモフェニルヨージドから製造した。
【０３２７】
段階Ｃ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２８】
【化９８】
【０３２９】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ヒドロキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド０．２ｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１０６ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド０．２１７ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０％から６％勾配、次に６％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
【０３３０】
段階Ｄ：５−［６−フルオロ−２′−（４−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３３１】
【化９９】
【０３３２】
最初に標準的なスズキカップリング条件下でトリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを４−ジメチルアミノフェニルボロン酸とカップリングさせることで、標題化合物を製造した。次に、トリメチルシリルエトキシメチル保護基を、実施例２４段階Ｆに記載の方法に従って脱離させた。
【０３３３】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０２。
【０３３４】
実施例５３に記載の手順に従って、下記の実施例５４〜５６を製造した。
【実施例５４】
【０３３５】
【化１００】
【０３３６】
５−［６−フルオロ−２′−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４４３．０。
【実施例５５】
【０３３７】
【化１０１】
【０３３８】
５−［６−フルオロ−２′−（３、５−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．１８。
【実施例５６】
【０３３９】
【化１０２】
【０３４０】
５−［６−フルオロ−２′−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１２．８。
【実施例５７】
【０３４１】
【化１０３】
【０３４２】
５−［６−フルオロ−５′−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８１．２。
【実施例５８】
【０３４３】
【化１０４】
【０３４４】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８１．４。
【実施例５９】
【０３４５】
【化１０５】
【０３４６】
５−［６−フルオロ−２′−（ｎ−ブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５５．３。
【実施例６０】
【０３４７】
【化１０６】
【０３４８】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（参考例３段階Ｂに記載の手順に従って製造）０．１ｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液０．５９ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン９：１、次にＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ １％から１０％の直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３４９】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８２．１。
【０３５０】
参考例３段階Ｂに記載の手順に従って、下記の実施例６１〜６３を製造した。
【実施例６１】
【０３５１】
【化１０７】
【０３５２】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３２．１。
【実施例６２】
【０３５３】
【化１０８】
【０３５４】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８２．３。
【実施例６３】
【０３５５】
【化１０９】
【０３５６】
５−［６−フルオロ−２′−（ｎ−ブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５６．２。
【０３５７】
実施例５３に記載の手順に従って、下記の実施例６４〜６５を製造した。
【実施例６４】
【０３５８】
【化１１０】
【０３５９】
５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３６０】
【化１１１】
【０３６１】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ヒドロキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例５３に記載の手順に従って製造）０．０５ｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム０．１６ｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この反応混合物に、４−フルオロベンジルブロマイド０．０２５ｍＬ（０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機分画を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１０）によって精製して標題化合物を得た。
【０３６２】
段階Ｂ：５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
前述の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドから製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８９．２１。
【０３６３】
実施例６４に記載の手順に従って、下記の実施例６５〜７２を製造した。
【実施例６５】
【０３６４】
【化１１２】
【０３６５】
５−［６−フルオロ−２′−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４４３．３１。
【実施例６６】
【０３６６】
【化１１３】
【０３６７】
５−［６−フルオロ−２′−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．３５。
【実施例６７】
【０３６８】
【化１１４】
【０３６９】
５−［６−フルオロ−２′−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．３５。
【実施例６８】
【０３７０】
【化１１５】
【０３７１】
５−［２′−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２４．９１。
【実施例６９】
【０３７２】
【化１１６】
【０３７３】
５−［２′−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０６．９９。
【実施例７０】
【０３７４】
【化１１７】
【０３７５】
５−［２′−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０７．１６。
【実施例７１】
【０３７６】
【化１１８】
【０３７７】
５−［２′−（２−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８９．２１。
【実施例７２】
【０３７８】
【化１１９】
【０３７９】
５−［２′−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７１．０。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換トリアゾール化合物に関する。詳細には本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療および予防において有用なナトリウムチャンネル遮断薬である置換トリアゾール類に関するものである。本発明の化合物は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、片頭痛などの他の状態ならびに癲癇、躁鬱病、双極性障害および糖尿病性神経障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型イオンチャンネルは、電気的に励起可能な細胞が活動電位を発生および伝搬させることができることから、神経機能および筋肉機能において非常に重要である。ナトリウムチャンネルは、活動電位の上昇相を構成して電位開口型のカルシウムおよびカリウムチャンネルを活性化させる急速な脱分極に介在することで特殊な役割を果たす。電位開口型ナトリウムチャンネルは、多重遺伝子ファミリーを代表するものである。現在までに、９種類のナトリウムチャンネルサブタイプがクローニングされ、機能的に発現されている［Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)］。これらは筋肉および神経組織を通じて異なった発現を行い、独特な生物物理的特性を示す。全ての電位開口型ナトリウムチャンネルは、他のイオンと比較したナトリウムの高度の選択性およびそれの電圧依存性ゲート制御を特徴とする［Catterall, W. A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1, 5-13 (1991)］。負または過分極化の膜電位では、ナトリウムチャンネルは閉じる。膜の脱分極後には、ナトリウムチャンネルは急速に開き、そして非働化する。ナトリウムチャンネルは開放状態でのみ電流を通し、一旦非働化すると、休止状態に戻らなければならなくなり、膜過分極によって支持されてから、再度開くことができる。ナトリウムチャンネルサブタイプが異なると、それらが活動するおよび非働化する電圧範囲ならびにそれの活動および非働化動力学が変わる。
【０００３】
ナトリウムチャンネルは、神経毒類、抗不整脈薬および局所麻酔薬などの多様な多くの薬物の標的となっている［Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)］。ナトリウムチャンネル二次構造におけるいくつかの領域が、それら遮断薬との相互作用に関与しており、ほとんどが高度に保存されている。実際、今日までに知られているほとんどのナトリウムチャンネル遮断薬が、全てのチャンネルサブタイプと同様の効力で相互作用する。そうではあっても、癲癇（例：ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）およびある種の心不整脈（例：リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）の治療における治療選択性および十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャンネル遮断薬を製造することが可能となった。
【０００４】
神経における電位開口型Ｎａ＋チャンネルは神経障害性疼痛で非常に重要な役割を果たすことが知られている。末梢神経系が傷つくと、最初の傷害が治った後に長く続く神経障害性疼痛を生じる場合が多い。神経障害性疼痛の例には、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法によって生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合局所疼痛症候群および関連する神経痛などがあるが、これらに限定されるものではない。ヒト患者ならびに神経障害性疼痛の動物モデルでは、一次求心性感覚神経への損傷によって神経腫形成および自発的発動ならびに通常は無害な刺激に応答する活動誘発を生じる可能性があることが明らかになっている［Carter, G. T. and B. S. Galer, Advances in the management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001.12 (2): p. 447-459］。通常は鎮静している感覚神経の異所性活動は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられる。神経障害性疼痛は、傷害された神経におけるナトリウムチャンネル活動の亢進に関連すると推測されている［Baker, M. D. and J. N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001.22 (1) : p. 27-31］。
【０００５】
実際、末梢神経傷害のラットモデルにおいて、被傷神経での異所性活動は、疼痛の行動的徴候に相当する。このモデルでは、ナトリウムチャンネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈投与により、全般的な挙動および運動機能に影響しない濃度でその異所性活動を抑制し、触覚異痛を改善することができる［Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000.87: p. 7-17］。これらの有効濃度は、ヒトにおいて臨床的に効力があることが示された濃度と同様であった［Tanelian, D. L. and W. G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991.74 (5): p. 949-951］。プラシーボ対照試験において、リドカインの連続的注入によって末梢神経損傷患者での疼痛点数が低下し、別の試験では、静脈投与リドカインによって、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に伴う疼痛強度が低下した［Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000.87: p. 7-17. Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001.44 (2): p. 115-137］。皮膚貼付薬の形態で投与されるリドカインであるリドダーム（Lidoderm；登録商標）が、現在ＰＨＮに関してＦＤＡによって承認されている唯一の治療法である［Devers, A. and B. S. Galer, Topical lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions : an open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000.16 (3): p. 205-208］。
【０００６】
神経障害性疼痛に加えて、ナトリウムチャンネル遮断薬は癲癇および心不整脈の治療において臨床的用途を有する。動物モデルからの最近の証拠から、ナトリウムチャンネル遮断薬が卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下および多発性硬化症（ＭＳ）患者での神経保護にも有用となり得ることが示唆されている［Clare, J. J. et. al. And Anger, T. et. al.］。
【０００７】
国際特許公開ＷＯ ００／５７８７７には、アリール置換ピラゾール類、イミダゾール類、オキサゾール類、チアゾール類およびピロール類ならびにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ ０１／６８６１２には、アリール置換ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類およびトリアジン類ならびにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ ９９／３２４６２には、ＣＮＳ障害治療のためのトリアジン化合物が記載されている。しかしながら、現在知られている化合物と比較して副作用が少なく効力が高い、神経ナトリウムチャンネルを遮断して治療効果を有する新規な化合物および組成物がなおも必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療および予防において有用なナトリウムチャンネル遮断薬である置換トリアゾール化合物に関するものである。本発明の化合物は、癲癇、躁鬱病および双極性障害などのＣＮＳ障害のような他の状態の治療および予防においても有用である。本発明は、単独または１以上の治療活性化合物と組み合わせた本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、急性疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、片頭痛、炎症性疼痛ならびに癲癇、躁鬱病および双極性障害など（それらに限定されるものではない）のＣＮＳの障害の治療および予防方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を含むものである。
【００１１】
【化４】
式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル［これらはいずれも、１以上の次の置換基：ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂで置換されていても良い。］、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、または
（ｄ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキニル［これらはいずれも、１以上のハロゲンまたはＣＦ３で置換されていても良い。］、
（ｃ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルもしくは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）およびｘ）Ｃ１−１０アルキル［１以上の前記アルキル炭素は、−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−に置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。]、または
（ｅ）ハロゲン、−ＯＲａまたはフェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）ピラゾリル、ｖｉ）−ＯＲａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）およびｘ）−Ｃ１−１０アルキル１以上の前記アルキル炭素は−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−によって置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
である。
【００１２】
本発明はさらに、下記式ＩＩＩによって示される化合物またはそれの医薬塩を包含するものである。
【００１３】
【化５】
式中、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ、上記で定義の通りである。
【００１４】
第１の態様において本発明は、Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している、化学式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１５】
この第１の態様の１実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良いフェニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１６】
この第１の態様の第２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１７】
この第１の態様の第３の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１８】
この第１の態様の別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１９】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２０】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２１】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２２】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２３】
この第１の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２４】
第２の態様において本発明は、Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２５】
この第２の態様の１実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良いフェニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２６】
この第２の態様の第２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２７】
この第２の態様の第３の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２８】
この第２の態様の第４の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００２９】
この第２の態様の別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３０】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３１】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３２】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３３】
この第２の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３４】
第３の態様において本発明は、Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している化学式（ＩＩＩ）によって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３５】
この第３の態様の１実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良いフェニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３６】
この第３の態様の第２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３７】
この第３の態様の第３の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３８】
この第３の態様の第４の実施形態では、本発明は、Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３９】
この第３の態様の別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４０】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４１】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４２】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４３】
この第３の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００４５】
「Ｃ０−４アルキル」または「Ｃ０〜Ｃ４−アルキル」という用語は、４、３、２、１または０個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００４６】
別段にて具体的に記載がない限り、「アミン」という用語は、Ｃ０−６アルキルで置換された１級、２級および３級アミンを含む。
【００４７】
別段にて具体的に記載がない限り、「カルボニル」という用語は、そのカルボニルが末端である場合にはＣ１−６アルキル置換基を含む。
【００４８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００４９】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含む。従って例えば、置換されていても良いフェニルとは、ペンタフルオロフェニル環またはフェニル環を表すことができ得る。さらに、例えばアルキル−フェニルなどの置換されていても良い複数の部分は、そのアルキル基およびフェニル基が置換されていても良いことを意味する。複数の部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的に、「フェニルがハロゲンで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル」などと称される。
【００５０】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有しても良いことから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、具体的に別段の断りがない限り、そのような可能な異性体の全てならびにそのような異性体の混合物を含む。指定の部位が単結合のみを有する場合、必要な水素が存在することは明らかである。その部位が二重結合である場合、シス／トランス異性体が形成され、これらは本発明に包含される。
【００５１】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じる場合がある。本発明は、このような可能な全てのジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにこれらの医薬として許容される塩を含む。上記化学式は、ある位置での確定的な立体化学を示さずに表示されている。本発明は、上記化学式の全ての立体異性体およびこれらの医薬として許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途上において、あるいは当業者に知られているラセミ化法もしくはエピマー化法の使用において、このような手段の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００５２】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒性の、塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、これの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの医薬として許容される無毒性塩基から製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の医薬として許容される有機無毒性塩基には、イオン交換樹脂などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどがある。
【００５３】
本発明の化合物が塩基性である場合、この相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの医薬として許容される無毒性酸から製造することができる。このような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。このようなプロドラッグは、インビボで容易に必要な化合物に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。従って、本発明の治療方法では、「投与する」という用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されてはいないが患者への投与後にインビボで指定の化合物に変換される化合物であって、記載の各種状態を治療することを包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造における従来の方法は、例えばバンガードの編著（Design of Prodrugs, ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。これら化合物の代謝物には、生物環境に本発明の化合物を導入した時点で生成させる活性化学種が含まれる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩによって表される化合物（またはこの医薬として許容される塩）、医薬として許容される担体および適宜に１以上の別の治療薬もしくは補助剤を含む。このような別の治療薬には、例えば、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＲ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエートおよびｘｉｖ）ニューロンティン（ガバペンチン）などがある。この組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与される状態の性質および重度によって決まる。前記医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００５６】
本発明の化合物および組成物は、慢性、内臓性、炎症性および神経障害性の疼痛症候群の治療および予防において有用である。本発明の化合物および組成物は、急性疼痛、片頭痛、頭痛および片頭痛などの他の状態の治療および予防においても有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛および糖尿病性神経症から生じる疼痛の治療および予防において有用である。本発明の化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経症に関連する疼痛の治療および予防においても有用である。本発明の化合物は、局所麻酔薬としても利用可能である。本発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連する障害ならびにクローン病の治療および予防において有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、癲癇ならびに部分および全身強直発作の治療および予防における臨床用途を有する。これらは、卒中もしくは神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護ならびに多発性硬化症の治療においても有用である。本発明の化合物は、双極性障害および不整頻脈の治療および予防において有用である。
【００５８】
本発明の化合物を予防的に有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防したり、ナトリウムチャンネル活性に関連する他の状態を予防することが可能であることは明らかである。
【００５９】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽剤も、本発明に関しての局所使用の範囲に含まれる。
【００６０】
炎症性および神経障害性疼痛の治療においては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日の用量レベルが有用である。例えば炎症性疼痛は、化合物約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。神経障害性疼痛は、化合物約０．０１ｍｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。
【００６１】
担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、適切かつ簡便な量の担体材料（組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る。）と配合して有効成分約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位制剤は、通常、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含み、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６２】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、各種要素によって決まることは明らかである。そのような患者関連の要素には、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事などがある。他の要素には、投与の時刻および経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける疾患の重度などがある。
【００６３】
実際、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合中に有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、または油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩は、徐放手段および／または徐放投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することにより製造される。次に簡便に、取得物を所望の形状に成形することができる。
【００６４】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体および式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物もしくは医薬として許容される塩を含むことができる。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはこの医薬として許容される塩は、１以上の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。
【００６５】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【００６６】
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によって被覆することができる。
【００６７】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助製剤または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。かくして、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便に、有効成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含み、１日１回、２回または３回で１個もしくは２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルが服用される。
【００６８】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００６９】
注射用途に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。それらの製剤は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。その混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。
【００７２】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤および保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩによって表される化合物またはこの医薬として許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００７３】
本発明の化合物および医薬組成物は、ナトリウムチャンを遮断することが認められている。従って本発明の１態様は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経傷害性疼痛などの神経ナトリウムチャンネルの遮断によって改善され得る病気の哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を含む。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療とは、上記の状態に相当するヒト以外の哺乳動物での臨床的状態の治療を指すことは明らかである。
【００７４】
さらに前述のように、本発明の化合物は１以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物は、有利には、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエートおよびｘｉｖ）ニューロンティン（ガバペンチン）と併用することができる。
【００７５】
本明細書で使用される略称は、下記の表に示した意味を有する。下記の表にない略称は、具体的に別段の断りがない限り、それについて一般的に使用される意味を有するものである。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
下記のインビトロおよびインビボアッセイを、本発明の化合物の生理活性の評価に用いた。
【００７９】
化合物評価（インビトロアッセイ）
ナトリウムチャンネル阻害薬の確認は、ナトリウムイオンが作働薬変性チャンネルを透過した時に細胞脱分極を引き起こすナトリウムチャンネルの能力に基づいたものである。阻害薬の非存在下では、作働薬変性チャンネルのナトリウムイオンへの曝露によって、細胞脱分極が起こる。ナトリウムチャンネル阻害薬は、作働薬変性ナトリウムチャンネルを通るナトリウムイオンの運動によって引き起こされる細胞脱分極を防止する。膜電位の変化を、供与体であるクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体であるオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））という２種類の化合物を用いる電圧感受性蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）色素対を用いて測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横切って分布する。ナトリウムチャンネル作働薬の存在下であるが、ナトリウムの非存在下では、細胞内部は外部に対して負であり、オキサノールが膜の表面側単分子層で蓄積し、クマリンの励起によってＦＲＥＴが起こる。ナトリウムを加えることで膜の脱分極が起こり、これによって細胞の内側へのオキサノールの再分布が生じて、結果的にＦＲＥＴが減少する。こうして、膜脱分極後には、比の変化（供与体／受容体）が大きくなる。ナトリウムチャンネル阻害薬の存在下では、細胞脱分極は起こらないことから、オキサノールの分布およびおよびＦＲＥＴは未変化のままである。
【００８０】
ＰＮ１ナトリウムチャンネルで安定にトランスフェクションされた細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）を、細胞約１４００００個／ウェルの密度でポリリジン被覆９６ウェルプレートで増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、１０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ／０．０２％プルロン酸（pluronic acid）１００μＬとともにインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞を緩衝液で２回洗浄した。細胞を２０μＭベラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３および被験サンプルを含むＤｉＳＢＡＣ２（３）／ＴＭＡ緩衝液１００μＬとともにインキュベートした。暗所にて２５℃で４５分間インキュベートした後、プレートをＶＩＰＲ装置に入れ、ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で生理食塩水緩衝液１００μＬをウェルに加えて、ナトリウム依存性細胞脱分極を確認し、両方の色素の蛍光発光をさらに２０秒間記録した。生理食塩水緩衝液を加える前では、ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）の比は１である。阻害薬の非存在下では、生理食塩水緩衝液を添加した後の比は＞１．５である。ナトリウムチャンネルが公知の標準化合物または被験化合物のいずれかによって完全に阻害されると、この比は１のままである。従って、蛍光比における濃度依存性の変化をモニタリングすることで、ナトリウムチャンネル阻害薬の活性を力価測定することができる。
【００８１】
電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャンネルサブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞系を社内で得た。細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８、５０単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンおよび１ｍＬ熱失活ウシ胎仔血清１ｍＬとともに、ＭＥＭ増殖培地（Gibco）にて３７℃および１０％ＣＯ２で培養した。電気生理的記録を行うため、細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した３５ｍｍ皿で平板培養した。
【００８２】
全細胞記録：ＰＮ１ナトリウムチャンネルサブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３を、ＥＰＣ−９増幅器およびパルス（Pulse）ソフトウェア（HEKA Electronics, Lamprecht, Germany）を用いる全細胞電圧クランプ（Hamill et. al., Pfluegers Archives 391: 85-100 (1981)）によって調べた。実験は室温で行った。電極を抵抗が２〜４ＭΩとなるまで先端熱加工した。直列抵抗補償によって電圧誤差を低減し、ＥＰＣ−９の内臓回路機構を用いて容量アーチファクトを相殺した。データは５０ｋＨｚで取得し、７〜１０ｋＨｚでフィルター処理した。浴溶液は、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＮＭＤＧＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２．７ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮＭＤＧＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなり、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭメタンスルホン酸Ｃｓ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ（四Ｃｓ塩）、１０ｍＭ ＣｓＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含むものとした。
【００８３】
下記のプロトコールを用いて、チャンネルの休止状態および失活状態における化合物の定常状態アフィニティ（それぞれ、ＫｒおよびＫｉ）を計算した。
【００８４】
１）保持電位−９０ｍＶから脱分極電圧−６０ｍＶ〜＋５０ｍＶまでの８ｍｓの試験パルスを用いて、電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を得た。ＩＶ曲線のピーク近くの電圧（代表的には−１０または０ｍＶ）を、実験の残りを通じて試験パルス電圧として用いた。
【００８５】
２）−１２０ｍＶ〜−１０ｍＶの範囲の電位までの１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓ試験パルス時に活性化した電流を測定することで、定常状態失活（利用能）曲線を得た。
【００８６】
３）チャンネルの２０〜５０％が失活している保持電位で化合物を加え、２秒間の間隔での８ｍｓの試験パルス中にナトリウムチャンネルの遮断をモニタリングした。
【００８７】
４）化合物が平衡となった後、化合物存在下での定常状態非働化の電圧依存性を、上記のプロトコール２）に従って測定した。チャンネルの休止状態を遮断する化合物は、全ての保持電位からの試験パルス時に誘発される電流を低下させるが、主として非働化状態を遮断する化合物は定常状態非働化曲線の中央点をシフトさせる。負の保持電位での最大電流（Ｉｍａｘ）および対照および化合物存在下での定常状態非働化曲線（ΔＶ）の中央点における差を用いて、下記の式によってＫｒおよびＫｉを計算した。
【００８８】
【数１】
【００８９】
【数２】
【００９０】
化合物が休止状態に影響しなかった場合、Ｋｉは下記式を用いて計算した。
【００９１】
【数３】
【００９２】
ラットホルマリン足試験（インビボアッセイ）
５０μＬホルマリン注射（５％）によって喚起される行動的応答を阻害する能力について、化合物を評価した。雄スプレーグドーリーラット（Charles River、２００〜２５０ｇ）の左後足に金属バンドを取り付け、各ラットをプラスチック製円筒（直径１５ｃｍ）内で６０分間にわたりバンドに馴致させた。ホルマリン負荷の前（局所）または後（全身）のいずれかで、ラットに媒体または被験化合物を投与した。局所投与の場合、化合物はエタノール、ＰＥＧ４００および生理食塩水の１：４：５媒体（ＥＰＥＧＳ）で調製して、左後足の背側表面に皮下注射し、５分後にホルマリンを注射した。全身投与の場合、化合物は、ＥＰＥＧＳ媒体またはＴｗｅｅｎ８０（１０％）／無菌水（９０％）媒体のいずれかで調製し、静脈注射（ホルマリンから１５分後に横尾静脈から）または経口投与（ホルマリンの６０分前）によって投与した。自動侵害受容分析装置（UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA）を用いて６０分間にわたり連続的に、ひるみ動作の数をカウントした。対応のないｔ検定で早期（０〜１０分）または後期（１１〜６０分）で検出された総ひるみ動作を比較することで、統計的有意差を求めた。
【００９３】
ラットＣＦＡモデルを用いたインビボアッセイ
左後足の足底表面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：ヒト型結核菌、シグマ（Sigma）；オイル／生理食塩水（１：１）乳濁液に懸濁；マイコバクテリウム０．５ｍｇ／ｍＬ）０．２ｍＬを注射することで、片側炎症を誘発した。この用量のＣＦＡによって、有意な後足の腫れが生じたが、動物は実験の経過全体にわたり、正常な身づくろい行動および体重増加を示した。ランダール−セリット試験、反復測定ＡＮＯＶＡとそれに続くダネットのポストホック試験を用いて、組織損傷の３日後に機械的痛覚過敏を評価した。
【００９４】
ＳＮＬ：機械的異痛症（インビボアッセイ）
神経損傷前および神経損傷から２週間後に、上下パラダイムを用いる較正フォンフレイフィラメントで触覚胃痛症を評価した。針金メッシュの床を有するプラスチック製ケージに動物を入れ、各試験セッションに先だって１５分間馴致させた。５０％応答閾値を求めるため、８秒間にわたり、あるいは引き込み応答が生じるまで、中央足底表面にフォンフレイフィラメント（０．４〜２８．８ｇの強度範囲にわたる）を当てた。陽性応答後、刺激を徐々に弱くして試験を行った。刺激に対する応答がなかった場合は、徐々に強くなる刺激を行った。初期閾値交差後、試験セッション当たり刺激提供回数４回／動物で、この手順を繰り返した。被験化合物の経口投与から１時間および２時間後に、機械的感受性を評価した。
【００９５】
本発明に記載の化合物は、上記のインビトロアッセイで約＜０．１μＭ〜＜約５０μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示した。有利には、これらのin vitroアッセイで前記化合物は＜５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。より有利には、これらのインビトロアッセイで前記化合物は＜１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。さらに有利には、これらのインビトロアッセイで前記化合物は＜０．５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。さらに有利には、これらのインビトロアッセイで前記化合物は＜０．１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。
【００９６】
本発明の化合物は、下記に提供される一般図式ならびに実施例で提供されるに従って製造することができる。下記の図式および実施例は、本発明の範囲を説明するものであるが、それを限定するものではない。
【００９７】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率が記載されている場合、これは例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環のシグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９８】
合成方法
本発明の化合物は、下記で提供される図式ならびに参考例および実施例で提供される手順に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がある場合、あるいは当業者には明らかである場合を除き、上記各式の場合と同じである。
【００９９】
本発明の新規化合物は、当業者には公知の技術（例えば、Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vol. A and B, 3rd Ed., Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky and Pozharskii, 2nd Ed., Pergamon, New York, NY, 2000ならびにそれらに引用の参考文献）を用いて容易に合成することができる。本発明の化合物のための原料は、商業的入手先（例えば、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N. H.) ; Ryan Scientific (Columbia, S. C.) ; Maybridge (Cornwall, UK) ; Matrix Scientific (Columbia, S. C.) ; Arcos, (Pittsburgh, PA) and Trans World Chemicals (Rockville, MD)など）から容易に入手可能な化学的前駆体の標準的な合成変換を用いて製造することができる。
【０１００】
前記化合物の合成に関して本明細書に記載の手順では、保護基操作の１以上の段階ならびに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの精製段階が行われる場合がある。生成物は、プロトンおよびカーボン−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線および紫外線スペクトル測定（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶測定、元素分析ならびにＨＰＬＣ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）などの化学業界において公知の各種方法を用いて特性決定することができる。保護基操作、精製、構造同定および定量の方法は、化学合成の当業者には公知のものである。
【０１０１】
適切な溶媒は、反応物のうちの一つまたは全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物や生成物と好ましくない相互作用を行わないものである。好適な溶媒は、芳香族炭化水素（例：トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン類）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例：２−ブタノン、ジチル（dithyl）ケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種類以上の溶媒の混合物を用いることもできる。好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、アルキルマグネシウムハライド類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン類、ルチジン類および４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基；およびＤＢＵおよびＤＡＢＣＯなどの二環式アミン類である。
【０１０２】
前述のように、経口製剤用の組成物を製造するに当たり、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含ませることができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる最も有利な経口単位製剤を代表するものである。望ましくは錠剤は、標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。上記の一般的な製剤に加えて、本発明の化合物および組成物の投与においては、徐放手段および／または送達機器を用いることもできる。
【０１０３】
適切であれば、当業者には利用可能な標準的な官能基変換技術を用いて、上記の図式に記載の化合物に存在する官能基をさらに操作することで、本発明に記載の所望の化合物を得ることが可能であることは明らかである。
【０１０４】
当業者には明らかである他の変形態様または修正は、本発明の範囲および内容に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外には、限定されるものではない。
【０１０５】
【化６】
【０１０６】
図式１によれば、塩化メチレンまたはＴＨＦ中においてＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの好適なカルボジイミドおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）で活性化することによって、３−ブロモ安息香酸１をｔ−ブチルカルバゼートとカップリングさせて、保護ヒドラジド２を得る。カップリング形成のためにカルボン酸を活性化する他の好適な方法が多くある（March J., Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 506-512 (2001)参照）。化合物２は、各種カップリング反応によって各種非対称ビフェニル中間体３に変換することができる。一つの種類には、トルエンなどの溶媒およびｎ−プロパノールなどの共溶媒などの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウム水溶液とともに酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下にて、ブロモ、ヨードまたはトリフ酸エステル化合物２をアリールボロン酸と反応させるスズキ反応がある（Suzuki et. al., Chem. Rev., 95, 2457, 1995参照）。各種アリールボロン酸は市販されているか、あるいは相当するアリールブロマイドまたはヨージドから、それを有機リチウム誘導体［Baldwin, J. E. et al., Tetrahedron Lett. 39, 707-710 (1998)］またはグリニャル試薬に変換してから、ホウ酸トリアルキルで処理することで簡便に製造することができる［Li, J. J. et al, J. Med. Chem, 38: 4570-4578 (1995)およびPiettre, S. R. et al. J. Med. Chem. 40, 4208-4221 (1997)］。これらのＰｄ触媒カップリング反応では、アリールボロン酸に代わるものとして、ボロン酸アリールを用いることもできる［Giroux, A. et. al., Tetrahedron Lett., 38, 3841 (1997)］。ボロン酸エステルは、文献に記載の方法を用いて、アリールブロマイド、ヨージドおよびトリフルオロメタンスルホネートを用いて容易に製造することができる［Murata, M. et. al., J. Org. Chem. 65: 164-168 (2000)］。化合物３のＢｏｃ保護基を、標準的な条件（塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）によって脱離させてヒドラジド４のＴＦＡ塩を得て、それをＮａＯＨ水溶液で脱塩することができる。
【０１０７】
【化７】
【０１０８】
図式２では、５−ビフェニル−３−置換１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法について記載している（Francis et. al., Tetrahedron Lett., 28 (43), 5133-5136, 1987）。メタノール中にてナトリウムメトキシドなどの塩基とともに、ヒドラジド４を置換アミジンと反応させることで中間体５を得て、これを無希釈で加熱して（共溶媒なし）、トリアゾール６を得る。
【０１０９】
【化８】
【０１１０】
図式３では、置換がエステル、酸、アミドなどであることができる５−ビフェニル−３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法が記載されている（Catarzi et. al., J. Med. Chem., 38, 2196-2201, (1995)）。塩化メチレン中にてヒドラジド４をカルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウム・テトラフルオロボレートおよびトリエチルアミンと反応させることでオキサミドラゾネート７を得て、これを環化させてトリアゾールエステル８を得る。試薬であるカルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウム・テトラフルオロボレートは、塩化メチレン中にてエチル−２−チオオキサメートをトリメチルオキソニウム・テトラフルオロボレートと反応させることで製造される（Catarzi et. al., 上記）。エステル８は、メタノールなどの溶媒中、相当するアミン（この場合はアンモニア）とともにそれを加熱することで、各種アミドに変換することができる。
【０１１１】
【化９】
【０１１２】
図式４では、未置換３−トリアゾール環系の製造方法について記載している（Lin et. al, J. Org. Chem., 44 (23), 4160-4165, 1979）。図式１に記載の方法に従って、３−ブロモ安息香酸エチル１０をアリールボロン酸と反応させて、ビフェニルエステル１１を得る。エステル１１は前形成ビフェニル中間体を提供し、これを前記の図式１〜３に記載の方法でさらに処理して、化合物４および関連する誘導体とすることができる。この図式４では、エステル１１を標準的な条件下でアミド１２に変換する。具体的には、エステル１１を加水分解して相当する酸とし、次にこれをＤＭＦ中にてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化し、その後酢酸アンモニウムの形でのアンモニアを加えて、アミド１２を得る。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中のアミド１２を加熱して中間体１３を得て、これを酢酸中でヒドラジンとともに加熱すると、トリアゾール１４が得られる。
【０１１３】
【化１０】
【０１１４】
図式５では、アルキルハライドまたはトリフ酸エステルとともに、メタノールなどの溶媒中にてナトリウムメトキシドなどの塩基を用いることでトリアゾール６をアルキル化することで、互変異体生成物１５および１５′の混合物を得る。
【０１１５】
【化１１】
【０１１６】
図式６では、標準的な条件下に（水酸化ナトリウム、メタノール）、トリアゾールエステル８を加水分解して酸１６とすることができる。図式１に記載の各種条件下で、酸１６をアミド１７に変換することができる。この変法では、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で酸１６を活性化し、次にアミンを加えることで、アミド１７を得る。
【０１１７】
【化１２】
【０１１８】
図式７では、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、水素化ホウ素リチウムおよびグリニャル試薬の混合物と反応させることで、トリアゾールエステル８を、主要生成物としての２級アルコール１８に変換することができる。あるいは、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などのいくつかの還元剤のいずれかによって、エステル８を還元して、１級アルコール２０とすることができる。アルコール１８または２０は、多くの方法によってさらに誘導体化することができる。１例においては、クロム系試薬およびスウェルン型試薬（ＤＭＳＯおよびオキサリルクロライド）などの各種酸化試薬によってアルコール１８を酸化することで、ケトン１９とすることができる。
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】
図式８に記載の方法に従い、塩化メチレン中にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させることで、アルコール１８をフッ化物誘導体２１に変換することもできる。
【０１２１】
図式９によれば、図式１に記載の方法に従って、アミノ基がＢｏｃ基で保護されたブロモアニリン２２およびアリールボロン酸を各種非対称ビフェニル中間体２３に変換する。化合物２３のＢｏｃ保護基を前述の方法に従って脱離させ、水中で亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌを用いる標準的な反応によってそれのジアゾニウム塩２４に変換する。メタノールおよび水中でのイソシアノ酢酸メチルおよび酢酸ナトリウムの混合物に化合物２４を加えることで、トリアゾールエステル２５を得た。次に、図式１〜７に記載の方法を用いて、この主要中間体２５を、各種の有用な誘導体に変換することができる。
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】
上記の図式１、４および９に記載のプロトコールに対する変法である図式１０では、ボロン酸基またはボロン酸エステルを有するＢｏｃ保護アニリン２６およびアリールブロマイド、ヨージドまたはトリフレートを、図式１に記載の方法に従って、各種非対称ビフェニル中間体２３に変換する。
【０１２４】
下記の参考例は、本発明のある種の化合物の製造方法を提供するものである。
【０１２５】
（参考例１）
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
段階Ａ：２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
【０１２８】
【化１６】
【０１２９】
１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼン２ｇ（９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２８ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、それに１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５．９ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。その反応混合物に−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル２．５８ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を１６時間かけて徐々に昇温させて室温（ＲＴ）とした。反応混合物を水で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水系分画を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性とし、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機分画を水および飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ、ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６．９。
【０１３０】
段階Ｂ：３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸エチル
【０１３１】
【化１７】
【０１３２】
３−ブロモ安息香酸エチル０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．５ｍＬ）溶液に室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２５ｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．２２ｍＬ（４．４５ｍｍｏｌ）およびエタノール７ｍＬを加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機分画を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して油状物を得て、これをクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、順次で１％、５％、３０％酢酸エチル：ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３１１．２。
【０１３３】
段階Ｃ：３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸エチル０．３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液８．３ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３６】
段階Ｄ：３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド
【０１３７】
【化１９】
【０１３８】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸０．９４ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．５５ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸アンモニウム２．６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーによって精製して（シリカ、順次で３０％、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２８２．２。
【０１３９】
段階Ｅ：３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１４０】
【化２０】
【０１４１】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド０．１３７ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱し、その時点で反応液を減圧下に濃縮した。この取得物の酢酸（２．３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物０．０２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、順次で３０：１、９：１、３：１ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０６．１。
【０１４２】
（参考例２）
【０１４３】
【化２１】
【０１４４】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
段階Ａ：３−ブロモフェニルカルボニル−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジド
【０１４５】
【化２２】
【０１４６】
３−ブロモ安息香酸１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバゼート０．５９ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］０．９５ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．６７ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３．１５ｍＬ（１８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、順次で３０：１、９：１、３：１ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１４７】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ）：３１４．０、（Ｍ＋２）：３１６．０。
【０１４８】
段階Ｂ：３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニルヒドラジド
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸０．２２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルカルボニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド０．３２ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびｎ−プロパノール（２．５ｍＬ）溶液を、３０分間攪拌した。その反応混合物に、酢酸パラジウム０．０００７ｇ（０．００３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．００２４ｇ（０．００９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．６１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、順次で３０：１、９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって精製して保護ヒドラジドを得た。それをＴＦＡ ２．１ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２２．１ｍＬの混合液に溶かした。反応混合物を２時間攪拌し、その時点でそれを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２９７．１。
【０１５１】
段階Ｃ：５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１５２】
【化２４】
【０１５３】
アセトアミジン・塩酸塩０．０９３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ）溶液に、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．２２ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、この時点でそれを濾過した。濾液に、３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−ブロモフェニルヒドラジド０．１９ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、順次で３％、１０％、３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体を得た。この白色固体を３０分間加熱して（無希釈）、融点とした。反応物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、順次で３％、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２０．５。
【０１５４】
（参考例３）
【０１５５】
【化２５】
【０１５６】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
段階Ａ：エチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドラゾネート
【０１５７】
【化２６】
【０１５８】
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブロモフェニルヒドラジド（実施例９段階Ｂ）０．４５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、カルボエトキシ−Ｓ−メチルチオホルミミジウムテトラフルオロボレート０．５４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４３ｍＬ（３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍＬを加え、得られた固体生成物を濾過によって回収した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．１。
【０１５９】
段階Ｂ：５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
【０１６０】
前記固体のエチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドラゾネート（０．２５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、これの融点より高い油浴で２０分間加熱した。冷却して室温とした後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃縮して、黄色固体を得た。それをクロマトグラフィー（シリカ、順次で１０％、３０％、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、白色固体を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７８．１。
【０１６１】
段階Ｃ：３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０１６２】
管中にて５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液をアンモニアで飽和させた。管を密閉し、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、順次で３％、１０％、２０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ、ｐｐｍ）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．３６（ｍ、６Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４９．２。
【０１６３】
（参考例４）
【０１６４】
【化２７】
【０１６５】
１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−アニリン
【０１６６】
【化２８】
【０１６７】
２−トリフルオロエトキシフェニルブロマイド（実施例２段階Ａ）１．０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（３９ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１３６ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸０．５６ｇ（４．３１ｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液４７ｍＬ（９４．１ｍｍｏｌ）およびエタノール８ｍＬを加え、反応混合物を９０℃で２２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水系分画をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ２６８．１。
【０１６８】
段階Ｂ：メチル−１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０１６９】
【化２９】
【０１７０】
３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）アニリン０．９２３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）中溶液に０℃で、亜硝酸ナトリウム０．２３８ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）および水１ｍＬを加え、反応混合物を２０分間攪拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。イソシアノ酢酸メチル０．２７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に０℃で、酢酸ナトリウム１．８ｇ（２２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に前記ジアゾニウム塩溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画を５％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３７８．１。
【０１７１】
段階Ｃ：１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
メチル−１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート０．２９ｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２．２ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを２〜４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３６３．９。
【０１７４】
段階Ｄ：１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸０．２２５ｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ ０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸アンモニウム０．４７７ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１９時間攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３６３．１。
【０１７５】
（参考例５）
【０１７６】
【化３１】
【０１７７】
１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼン
【０１７８】
【化３２】
【０１７９】
３−ブロモアニリン１０ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ １５．２ｇ（６９．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。有機分画を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサン、順次で９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１８０】
段階Ｂ：１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０１８１】
【化３３】
【０１８２】
参考例４段階Ａに記載の手順に従って、１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼンを２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸とカップリングさせた。
【０１８３】
段階Ｃ：３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０１８４】
【化３４】
【０１８５】
１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン０．９７７ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機分画を１Ｎ ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ２５４．１。
【０１８６】
段階Ｄ：１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
参考例４に記載の手順に従って、標題化合物を３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリンから製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅＭ＋１ ３４９．１。
【０１８７】
前記の手順に従って、下記の実施例化合物を製造したが、これらは本発明を説明するためのものであって、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１８８】
【化３５】
【０１８９】
５−［６−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．１。
【実施例２】
【０１９０】
【化３６】
【０１９１】
５−［５−フルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【実施例３】
【０１９２】
【化３７】
【０１９３】
５−［５−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【実施例４】
【０１９４】
【化３８】
【０１９５】
５−［４′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【実施例５】
【０１９６】
【化３９】
【０１９７】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．１。
【実施例６】
【０１９８】
【化４０】
【０１９９】
５−［２−フルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【実施例７】
【０２００】
【化４１】
【０２０１】
５−［６−フルオロ−２′−（エトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８１．１。
【実施例８】
【０２０２】
【化４２】
【０２０３】
５−［２，６−ジフルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８５．０。
【実施例９】
【０２０４】
【化４３】
【０２０５】
５−［２′，６−ビス（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３２．９。
【実施例１０】
【０２０６】
【化４４】
【０２０７】
５−［５′，６−ジフルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８４．９。
【実施例１１】
【０２０８】
【化４５】
【０２０９】
５−［２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１３．２。
【実施例１２】
【０２１０】
【化４６】
【０２１１】
５−［２，６−ジフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１３】
【０２１２】
【化４７】
【０２１３】
５−［２，５′，６−トリフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１４】
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】
５−［５，６−ジフルオロ−２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８５．０。
【実施例１５】
【０２１６】
【化４９】
【０２１７】
５−［５，６−ジフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１６】
【０２１８】
【化５０】
【０２１９】
５−［５，５′，６−トリフルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例１７】
【０２２０】
【化５１】
【０２２１】
５−［６−フルオロ−２′−（アリルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３９．１。
【実施例１８】
【０２２２】
【化５２】
【０２２３】
５−［５′−フルオロ−２′−（アルキルオキシ）ビフェニル−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３９．２。
【実施例１９】
【０２２４】
【化５３】
【０２２５】
５−［６−フルオロ−２′−（ｎ−プロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４１．１。
【実施例２０】
【０２２６】
【化５４】
【０２２７】
５−［５′−フルオロ−２′−（ｎ−プロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【実施例２１】
【０２２８】
【化５５】
【０２２９】
１−［６−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３０．９。
【実施例２２】
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】
１−［２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１３．０。
【実施例２３】
【０２３２】
【化５７】
【０２３３】
１−［５′フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【実施例２４】
【０２３４】
【化５８】
【０２３５】
５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：エチル−５−［３−ブロモフェニル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０２３６】
【化５９】
【０２３７】
参考例３に記載の手順に従って、標題化合物を３−ブロモ安息香酸エチルから製造した。
【０２３８】
段階Ｂ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
【０２３９】
【化６０】
【０２４０】
水素化ナトリウム（オイル中６０％品）０．７９ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に０℃で、５−［３−ブロモフェニル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル５．３１ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１０分間攪拌後、反応混合物を冷却して０℃とし、これにトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（ＳＥＭ−Ｃｌ）３ｇ（１８ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、１０％から２５％勾配）によって精製して、標題化合物を２種類の位置異性体の混合物として得た。
【０２４１】
段階Ｃ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４２】
【化６１】
【０２４３】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル４．３９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の２Ｎアンモニア／メタノール溶液（１０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
【０２４４】
段階Ｄ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４５】
【化６２】
【０２４６】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド７．１ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）およびピナコールボロン（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）９．１ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中混合物に室温で、酢酸カリウム７ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気にて４０℃で１５分間攪拌した。この反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．９２ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５〜１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機分画を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、０％から２５％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２４７】
段階Ｅ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４８】
【化６３】
【０２４９】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド０．０３８５ｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモビフェニル０．０２９７ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０．１２８ｍＬ（０．２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．０１３ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、０％から５０％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５０】
段階Ｆ：５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２５１】
【化６４】
【０２５２】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（フェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド０．０３５ｇのアセトニトリル（３ｍＬ）および５０％ＨＦ水溶液（９ｍＬ）中の混合物を、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０％から５％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５３】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４１．２。
【実施例２５】
【０２５４】
【化６５】
【０２５５】
５−［２′−（２−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例２４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。実施例２４段階Ｄに記載の手順に従って、２′−フルオロ−２−ブロモビフェニルを、２−フルオロフェニルボロン酸および２−ブロモフェニルヨージドから製造した。
【０２５６】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５９．２。
【０２５７】
下記の実施例２６〜３３を、実施例２４および２５に記載の手順に従って製造した。
【実施例２６】
【０２５８】
【化６６】
【０２５９】
５−［２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５９．２。
【実施例２７】
【０２６０】
【化６７】
【０２６１】
５−［２′−（４−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５９．２。
【実施例２８】
【０２６２】
【化６８】
【０２６３】
５−［６−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【実施例２９】
【０２６４】
【化６９】
【０２６５】
５−［５′−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【実施例３０】
【０２６６】
【化７０】
【０２６７】
５−［３′，５′−ジフルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．０３。
【実施例３１】
【０２６８】
【化７１】
【０２６９】
５−［６−フルオロ−５′−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２３。
【実施例３２】
【０２７０】
【化７２】
【０２７１】
５−［６−フルオロ−３′，５′−ジフルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１３．１６。
【実施例３３】
【０２７２】
【化７３】
【０２７３】
５−［６−フルオロ−４′−フルオロ−２′−（３−フルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２３。
【実施例３４】
【０２７４】
【化７４】
【０２７５】
５−［２′−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ブロモ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２７６】
【化７５】
【０２７７】
実施例２４段階Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例２４段階Ｄ）および２−ブロモフェニルヨージドから製造した。
【０２７８】
段階Ｂ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２７９】
【化７６】
【０２８０】
前記実施例に記載のスズキ条件に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２−（ブロモ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドおよび２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した。
【０２８１】
段階Ｃ：５−［２′−（トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例２４段階Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドから製造した。
【０２８２】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．９８。
【０２８３】
下記の実施例３５〜４２を、実施例２４および３４に記載の手順に従って製造した。
【実施例３５】
【０２８４】
【化７７】
【０２８５】
５−［２′−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．９８。
【実施例３６】
【０２８６】
【化７８】
【０２８７】
５−［２′−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．９８。
【実施例３７】
【０２８８】
【化７９】
【０２８９】
５−［２′−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２４．９。
【実施例３８】
【０２９０】
【化８０】
【０２９１】
５−［２′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．２。
【実施例３９】
【０２９２】
【化８１】
【０２９３】
５−［２′−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．３。
【実施例４０】
【０２９４】
【化８２】
【０２９５】
５−［２′−（３−カルボメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．２（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【実施例４１】
【０２９６】
【化８３】
【０２９７】
５−［２′−（４−カルボメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．２（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【実施例４２】
【０２９８】
【化８４】
【０２９９】
５−［２′−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２７．１。
【実施例４３】
【０３００】
【化８５】
【０３０１】
５−［２′−（３，５−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【実施例４４】
【０３０２】
【化８６】
【０３０３】
５−［２′−（２，５−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．１８。
【実施例４５】
【０３０４】
【化８７】
【０３０５】
５−［２′−（２，４−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．１８。
【実施例４６】
【０３０６】
【化８８】
【０３０７】
５−［２′−（３，４−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．０。
【実施例４７】
【０３０８】
【化８９】
【０３０９】
５−［２′−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．１５。
【実施例４８】
【０３１０】
【化９０】
【０３１１】
５−［２′−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．２。
【実施例４９】
【０３１２】
【化９１】
【０３１３】
５−［２′−（３−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８４．３。
【実施例５０】
【０３１４】
【化９２】
【０３１５】
５−［２′−（４−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８３．９。
【実施例５１】
【０３１６】
【化９３】
【０３１７】
５−［２′−（３−シアノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６６．１８。
【実施例５２】
【０３１８】
【化９４】
【０３１９】
５−［２′−（３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０８．１７。
【実施例５３】
【０３２０】
【化９５】
【０３２１】
５−［６−フルオロ−２′−（４−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−ブロモ−６−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２２】
【化９６】
【０３２３】
実施例２４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３２４】
段階Ｂ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ヒドロキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２５】
【化９７】
【０３２６】
実施例２４段階Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［３−（ピナコールボラニル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例２４段階Ｄ）および２−ブロモフェニルヨージドから製造した。
【０３２７】
段階Ｃ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２８】
【化９８】
【０３２９】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ヒドロキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド０．２ｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１０６ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド０．２１７ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０％から６％勾配、次に６％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
【０３３０】
段階Ｄ：５−［６−フルオロ−２′−（４−ジメチルアミノフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３３１】
【化９９】
【０３３２】
最初に標準的なスズキカップリング条件下でトリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（トリフルオロメチルフェニル）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを４−ジメチルアミノフェニルボロン酸とカップリングさせることで、標題化合物を製造した。次に、トリメチルシリルエトキシメチル保護基を、実施例２４段階Ｆに記載の方法に従って脱離させた。
【０３３３】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０２。
【０３３４】
実施例５３に記載の手順に従って、下記の実施例５４〜５６を製造した。
【実施例５４】
【０３３５】
【化１００】
【０３３６】
５−［６−フルオロ−２′−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４４３．０。
【実施例５５】
【０３３７】
【化１０１】
【０３３８】
５−［６−フルオロ−２′−（３、５−ジフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．１８。
【実施例５６】
【０３３９】
【化１０２】
【０３４０】
５−［６−フルオロ−２′−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４１２．８。
【実施例５７】
【０３４１】
【化１０３】
【０３４２】
５−［６−フルオロ−５′−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８１．２。
【実施例５８】
【０３４３】
【化１０４】
【０３４４】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８１．４。
【実施例５９】
【０３４５】
【化１０５】
【０３４６】
５−［６−フルオロ−２′−（ｎ−ブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５５．３。
【実施例６０】
【０３４７】
【化１０６】
【０３４８】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（参考例３段階Ｂに記載の手順に従って製造）０．１ｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液０．５９ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン９：１、次にＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ １％から１０％の直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３４９】
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８２．１。
【０３５０】
参考例３段階Ｂに記載の手順に従って、下記の実施例６１〜６３を製造した。
【実施例６１】
【０３５１】
【化１０７】
【０３５２】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４３２．１。
【実施例６２】
【０３５３】
【化１０８】
【０３５４】
５−［５′−フルオロ−２′−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４８２．３。
【実施例６３】
【０３５５】
【化１０９】
【０３５６】
５−［６−フルオロ−２′−（ｎ−ブチルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５６．２。
【０３５７】
実施例５３に記載の手順に従って、下記の実施例６４〜６５を製造した。
【実施例６４】
【０３５８】
【化１１０】
【０３５９】
５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
段階Ａ：２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３６０】
【化１１１】
【０３６１】
２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（ヒドロキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例５３に記載の手順に従って製造）０．０５ｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム０．１６ｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この反応混合物に、４−フルオロベンジルブロマイド０．０２５ｍＬ（０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機分画を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１０）によって精製して標題化合物を得た。
【０３６２】
段階Ｂ：５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
前述の手順に従って、標題化合物を２−トリメチルシリルエトキシメチル−５−［２′−（４−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドから製造した。質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８９．２１。
【０３６３】
実施例６４に記載の手順に従って、下記の実施例６５〜７２を製造した。
【実施例６５】
【０３６４】
【化１１２】
【０３６５】
５−［６−フルオロ−２′−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４４３．３１。
【実施例６６】
【０３６６】
【化１１３】
【０３６７】
５−［６−フルオロ−２′−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．３５。
【実施例６７】
【０３６８】
【化１１４】
【０３６９】
５−［６−フルオロ−２′−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２５．３５。
【実施例６８】
【０３７０】
【化１１５】
【０３７１】
５−［２′−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４２４．９１。
【実施例６９】
【０３７２】
【化１１６】
【０３７３】
５−［２′−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０６．９９。
【実施例７０】
【０３７４】
【化１１７】
【０３７５】
５−［２′−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０７．１６。
【実施例７１】
【０３７６】
【化１１８】
【０３７７】
５−［２′−（２−フルオロベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８９．２１。
【実施例７２】
【０３７８】
【化１１９】
【０３７９】
５−［２′−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７１．０。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル［これらはいずれも、１以上の次の置換基：ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂで置換されていても良い。］、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、または
（ｄ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキニル［これらはいずれも、１以上のハロゲンまたはＣＦ３で置換されていても良い。］、
（ｃ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルもしくは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）およびｘ）Ｃ１−１０アルキル［１以上の前記アルキル炭素は、−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−に置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、または
（ｅ）ハロゲン、−ＯＲａまたはフェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）ピラゾリル、ｖｉ）−ＯＲａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）およびｘ）−Ｃ１−１０アルキル［１以上の前記アルキル炭素は−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−によって置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。]
である。］
【請求項２】
Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している、化学式（Ｉ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が置換されていても良いフェニルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＨ以外であって、オルト位で結合している化学式（ＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が置換されていても良いフェニルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２２】
下記式ＩＩＩによって表される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ、請求項１で定義の通りである。］
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ５が置換されていても良いフェニルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ３がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３３】
下記式によって表される化合物。
【化３】
【請求項３４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエートおよびｘｖｉｉｉ）ニューロンティンからなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３７】
慢性、内臓性、炎症性および／または神経傷害性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３８】
外傷性神経損傷、神経の圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、癌および／または化学療法の結果として生じるかそれに関連する疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３９】
慢性腰痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４０】
幻肢痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４１】
ＨＩＶ誘発およびＨＩＶ治療誘発神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および／または関連する神経痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４２】
局所麻酔の投与方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４３】
過敏性大腸症候群および／またはクローン病の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４４】
癲癇および／または部分性および全身性強直発作の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４５】
卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４６】
多発性硬化症の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４７】
双極性障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４８】
頻脈性不整脈の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４９】
片頭痛、頭痛および／または片頭痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５０】
治療上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５１】
ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエートおよびｘｖｉｉｉ）ニューロンティンからなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５３】
慢性、内臓性、炎症性および／または神経傷害性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５４】
外傷性神経損傷、神経の圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、癌および／または化学療法の結果として生じる疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５５】
慢性腰痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５６】
幻肢痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５７】
ＨＩＶ誘発およびＨＩＶ治療誘発神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および／または関連する神経痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５８】
局所麻酔の投与方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５９】
過敏性大腸症候群および／またはクローン病の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６０】
癲癇および／または部分性および全身性強直発作の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６１】
卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６２】
多発性硬化症の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６３】
双極性障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６４】
頻脈性不整脈の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６５】
片頭痛、頭痛および／または片頭痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル［これらはいずれも、１以上の次の置換基：ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂで置換されていても良い。］、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、または
（ｃ）ＣＦ３
であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、または
（ｄ）１以上のハロゲンもしくはＣＦ３で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキニル［これらはいずれも、１以上のハロゲンまたはＣＦ３で置換されていても良い。］、
（ｃ）−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルもしくは−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）およびｘ）Ｃ１−１０アルキル［１以上の前記アルキル炭素は、−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−に置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］、または
（ｅ）ハロゲン、−ＯＲａまたはフェニル［フェニルは、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、iｖ）ＣＦ３、ｖ）ピラゾリル、ｖｉ）−ＯＲａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）およびｘ）−Ｃ１−１０アルキル［１以上の前記アルキル炭素は−ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−によって置き換わっていても良い。］から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。]
である。］
【請求項２】
Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している、化学式（Ｉ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が置換されていても良いフェニルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＨ以外であって、オルト位で結合している化学式（ＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が置換されていても良いフェニルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２２】
下記式ＩＩＩによって表される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ、請求項１で定義の通りである。］
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｈ以外であり、オルト位で結合している請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ５が置換されていても良いフェニルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ５が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、フェニルが置換されていても良い請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ５が置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ３がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がハロゲンである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−パーフルオロアルキルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３３】
下記式によって表される化合物。
【化３】
【請求項３４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエートおよびｘｖｉｉｉ）ニューロンティンからなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３７】
慢性、内臓性、炎症性および／または神経傷害性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３８】
外傷性神経損傷、神経の圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、癌および／または化学療法の結果として生じるかそれに関連する疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３９】
慢性腰痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４０】
幻肢痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４１】
ＨＩＶ誘発およびＨＩＶ治療誘発神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および／または関連する神経痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４２】
局所麻酔の投与方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４３】
過敏性大腸症候群および／またはクローン病の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４４】
癲癇および／または部分性および全身性強直発作の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４５】
卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４６】
多発性硬化症の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４７】
双極性障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４８】
頻脈性不整脈の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４９】
片頭痛、頭痛および／または片頭痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５０】
治療上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５１】
ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエートおよびｘｖｉｉｉ）ニューロンティンからなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５３】
慢性、内臓性、炎症性および／または神経傷害性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５４】
外傷性神経損傷、神経の圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、癌および／または化学療法の結果として生じる疼痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５５】
慢性腰痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５６】
幻肢痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５７】
ＨＩＶ誘発およびＨＩＶ治療誘発神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および／または関連する神経痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５８】
局所麻酔の投与方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５９】
過敏性大腸症候群および／またはクローン病の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６０】
癲癇および／または部分性および全身性強直発作の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６１】
卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６２】
多発性硬化症の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６３】
双極性障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６４】
頻脈性不整脈の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６５】
片頭痛、頭痛および／または片頭痛の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
【公表番号】特表２００７−５１０７４１（Ｐ２００７−５１０７４１Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３９７２９（Ｐ２００６−５３９７２９）
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７２８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２７０
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７２８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２７０
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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