ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
式（Ｉ）
【化１】
の化合物（ここで、Ｄ、Ａｒ１、Ｅ、およびＡｒ２は明細書に定義される通りである）、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療（特に、精神異常および知能障害の処置または予防）におけるそれらの使用。
【化１】
の化合物（ここで、Ｄ、Ａｒ１、Ｅ、およびＡｒ２は明細書に定義される通りである）、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療（特に、精神異常および知能障害の処置または予防）におけるそれらの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低いＰ糖タンパク質媒介排出性（ｌｏｗ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｌｕｘ）の新規なビアリールカルボキサミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、特に、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（α７ｎＡＣｈＲ）のリガンドである、Ｐ糖タンパク質媒介排出性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低下したコリン作動性機能に関係するある範囲の障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害もしくは注意障害、不安、うつ病、禁煙、神経保護、統合失調症、無痛覚症、トゥレット症候群、およびパーキンソン病）の処置における、ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する化合物の使用は、ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９５）「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３０，ｐｐ．４１−５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４）「Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ．２０５−２２３に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
薬物化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）にアクセスする能力が、化合物がＣＮＳ活性を有するかどうかということに実質的に影響を与える。ＣＮＳからの薬物の排除は、血液脳関門（ＢＢＢ）（密着結合によって連結されている内皮細胞の単層）によって媒介されると考えられている。受動的膜透過性およびＰ糖タンパク質媒介（ＰｇＰ）の排出性は、薬物がＣＮＳにアクセスするか、またはＣＮＳから排除されるかどうかについて、ＢＢＢに機械的に寄与し、そして実質的に媒介されていると考えられている。従って、高い受動的膜透過性および排出性の欠如は、ＣＮＳ暴露におそらく有利に働く（Ｋｅｌｌｙ Ｍ．Ｍａｈａｒ Ｄｏａｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ ３０３ １０２９−１０３７，（２００２））。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
に従う驚くほどに低いＰ糖タンパク質媒介排出性のニコチン性アセチルコリンレセプター活性化合物に関し、
【０００５】
ここで：
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、前記芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、以下：Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、単独でまたは他の治療活性化合物もしくは物質との組み合わせで、疾患および状態を処置するためのそれらの使用方法、それらを製造するために使用される方法および中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、ならびに診断目的および分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【０００７】
本発明の低いＰ糖タンパク質媒介排出性の化合物は、以下の式Ｉ：
【化２】
に従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
【０００８】
ここで：
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、前記芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、以下の式ＩＩ：
【化３】
に従う式Ｉの化合物のＲ異性体であり、
ここで、
Ｄ、Ａｒ1、Ｅ、およびＡｒ2は、式Ｉの化合物に定義した通りである。
【００１０】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉに従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、前記芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【００１１】
本発明のより特定の化合物は、式Ｉに従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、前記芳香族環または複素環式芳香族環は、以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択される。
【００１２】
本発明のなおより特定の化合物は、式Ｉに従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、前記芳香族環または複素環式芳香族環は、以下：−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、または−ＯＲ2から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、フェニルまたはピリジルから選択される。
【００１３】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉの化合物（ここで、ＤはＯである）、またはそれらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００１４】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉの化合物を包含し、ここでＡｒ1は、フェニルまたはチオフェニルから選択され、そしてＡｒ2は、本明細書中に定義される通りの任意の置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル、フラニル、またはチオフェニルから選択される。
【００１５】
本発明の特定の化合物は、本明細書中に記載される化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉに従う化合物に関し、ここで、１つまたはそれ以上の原子は、同じ元素の放射性同位体である。本発明のこの局面の特定の形態において、式Ｉの化合物は、トリチウムで標識される。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を組み込むことにより、またはトリチウムの場合においては、公知の方法によって水素をトリチウムと交換することにより合成される。公知の方法としては、（１）求電子ハロゲン化し、次いで、トリチウム源の存在下ハロゲンを還元する工程（例えば、パラジウム触媒の存在下、トリチウムガスを用いる水素化）か、または（２）トリチウムガスおよび適切な有機金属（例えば、パラジウム）触媒の存在下において実施される水素をトリチウムと交換する工程が包含される。
【００１７】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合し、そしてアゴニズム、部分アゴニズム、およびアンタゴニズムによってα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。このようなトリチウム標識化合物を使用して、このような化合物の置換を測定するアッセイにおいて、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合するリガンドの結合を評価し得る。
【００１８】
別の局面において、本発明は、式Ｉに従う化合物および治療におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する組成物に関する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉに従う化合物の使用を包含する。本発明のより特定の局面は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の局面は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である疾患または状態の処置方法または予防方法を包含し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を前記疾患または状態を被る対象に投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明のこの局面の１つの実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である。
【００２２】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害である。
【００２４】
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害である。
【００２５】
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、禁煙を促す方法であり、本方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明のこの局面の別の実施形態は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する医薬組成物である。
【００２８】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてニコチン性アセチルコリンレセプター神経伝達の機能不全から起こる本明細書に記載される状態または障害を処置または予防するのに有用な医薬組成物に関し、医薬組成物は、このような障害または状態を処置または予防するのに効果的な、ある量の式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能な付加的キャリアを含有する。
【００２９】
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置、改善、または予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３０】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
【００３１】
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
【００３２】
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明に従う化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００３３】
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３４】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３５】
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３６】
本発明のこの局面の別の実施形態は、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３７】
本発明のこの局面の別の実施形態は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３８】
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、疼痛、または潰瘍性大腸炎を処置または予防するための医薬の製造における、上記のような化合物の使用である。
【００３９】
本発明の別の局面は、禁煙を促進するための医薬の製造、またはニコチン中毒もしくは渇望（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）の処置における、本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
本明細書中に記載される使用、方法、医薬、および組成物について、使用される化合物の量および投与量は、もちろん、利用される化合物、投与様式、および所望の処置によって変化する。しかし、一般的に、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で投与する場合、満足のいく結果が得られる。このような用量は、分割用量で１日に１〜４回、または徐放形態で与えられてもよい。男性について、全１日用量は、５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、そして経口投与に適切な単位投薬形態は、固体または液体の薬学的に受容可能なキャリア、滑沢剤、または希釈剤と混合した２ｍｇ〜１,４００ｍｇの化合物を含む。
【００４１】
式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、それら単独で使用することができ、または経腸投与または非経口投与のための適切な医薬製剤の形態で使用することができる。本発明のさらなる局面に従って、不活性な薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアと混合された、好ましくは８０質量％未満、およびより好ましくは５０質量％未満の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００４２】
希釈剤、滑沢剤、およびキャリアの例としては、以下がある：
−錠剤および糖衣錠のため：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；
−カプセルのため：酒石酸またはラクトース；
−注射剤のため：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤のため：天然油もしくは硬化油、またはワックス。
【００４３】
このような医薬組成物の製造方法をもまた提供し、本方法は、成分を混合する工程を包含する。
【００４４】
本発明に従う化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニストである。理論によって限定されないが、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）サブタイプのアゴニストは、神経障害、精神異常、および知能障害を処置または予防するのに有用であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物、またはα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストでもある化合物よりも有利であると考えられている。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的である化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に、神経障害、精神異常、および知能障害の処置または予防における医薬品として適応とされる。精神異常の例としては、統合失調症、躁病および躁うつ病、ならびに不安が挙げられる。知能障害の例としては、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、および注意欠陥多動性障害が挙げられる。本発明の化合物はまた、疼痛、慢性疼痛の処置における、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、およびコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害の処置または予防における鎮痛剤として有用であり得る。
【００４５】
本発明の化合物は、さらに、時差ボケの処置または予防に、禁煙の促進、渇望における使用に、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含むニコチン中毒の処置または予防に有用であり得る。
【００４６】
本発明に従う化合物は、潰瘍性大腸炎の処置および予防に有用であることもまた考えられる。
【００４７】
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少ないか、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
【００４８】
式Ｉの化合物は、互変異性体形態またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術（例えば、分別結晶またはキラルＨＰＬＣ）を使用する化合物のラセミ混合物の分離により、種々の光学異性体を単離し得る。あるいは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを製造し得る。
【００４９】
一般的な実験的手順および定義
市販の試薬はさらに精製することなく使用した。質量分析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８８ＡまたはＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−１ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのいずれかを使用して記録し、そして親分子イオンについてｍ／ｚとして報告した。室温は２０〜２５℃である。
【００５０】
ＳｉＯ2クロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｑ １６×装置および予め充填された使い捨てＲｅｄｉＳｅｐ ＳｉＯ2固定相カラム（４、１２、４０、１２０グラムサイズ）を用いて、５〜１２５ｍＬ／分の選択された二溶媒性（ｂｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）混合物での勾配溶出、ＵＶ検出（１９０〜７６０ｎｍ範囲）、または時限回収（０.１ｍｍフローセルパスレングス）を用いて行った。マイクロ波加熱は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（単一モード（ｍｏｎｏｍｏｄａｌ）、２.４５ＧＨｚ、最大３００Ｗ）を用いて達成した。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、選択した化合物および中間体についての生成手段として行った。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、選択した化合物についての精製方法として利用した。
【００５１】
ＬＣ／ＭＳ ＨＰＬＣ法を、一般的に、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ５μＳＢ−Ｃ８カラム２.１ｍｍ×５ｃｍを用いて行った。溶媒：Ａ＝０.０５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ、Ｂ＝１０％Ｈ2Ｏ、９０％アセトニトリル、０.０５％ ＴＦＡ。勾配：（３分間かけて１０〜９０％ Ｂ、４分経過９０％ Ｂで保持、５分に〜１０％ Ｂ、および６分まで１０％ Ｂで保持）。
【００５２】
他に示されない限り、ハロとしては、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素が挙げられる；Ｃ1-6アルキルとしては、メチル、エチル、および直鎖、環状、または分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルが挙げられる；Ｃ2-6アルケニルとしては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、または３−プロペニル、および直鎖、分枝鎖、または環状のブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる；Ｃ2-6アルキニルとしては、エチニルまたはプロピニルが挙げられる；それ自体または他の基の一部であろうと、本明細書中でいうＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル）は、直鎖または分枝鎖であってよく、そしてＣ3-4アルキル基はまた、環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）であってもよい。本明細書中でいうアルキル基は、その基上に置換される１個、２個、または３個のハロゲン原子を必要に応じて有し得る。
【００５３】
他に示されない限り、アリールとは、１〜３個の以下の置換基で必要に応じて置換されていてもよいフェニル環をいい、置換基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から選択される。
【００５４】
他に示されない限り、ヘテロアリールとは、０〜３個の窒素原子、０個または１個の酸素原子、および０個または１個の硫黄原子を含有する５員もしくは６員の芳香族環または複素環式芳香族環をいい、ただし、環は、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含有し、これは、必要に応じて、１つまたはそれ以上の以下から選択される置換基で置換され得る：ハロゲン、Ｃ14アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3。
【００５５】
他に示されない限り、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００５６】
薬学的に受容可能な誘導体としては、溶媒和物および塩が挙げられる。例えば、式Ｉの化合物は、従来の薬学的に受容可能な酸のような酸（例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸）との酸付加塩を形成し得る。
【００５７】
〔実施例〕
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に示される試験で測定され得る：
試験Ａ−α7ｎＡＣｈＲサブタイプでの親和性アッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を、２０容積の冷均質化緩衝液（ＨＢ：成分濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中で均質化する。均質化物を１０００×ｇで５分間遠心分離し、上澄み液を保存し、そしてペレットを再抽出する。プールした上澄み液を、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢに再懸濁する。膜（３０〜８０μｇ）を、５ｎＭ［125Ｉ］−α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］のいずれかと共に２１℃にて２時間インキュベートし、次いで濾過し、そしてＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で４回洗浄する。水中１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン））を用いる３時間のフィルターの前処理は、低フィルターブランク（１分あたり全カウントの０.０７％）のために重要である。非特異的結合を１００μＭの（−）−ニコチンによって記載し、そして特異的結合は典型的に７５％である。
【００５８】
試験Ｂ−α4ｎＡＣｈＲサブタイプに対する親和性アッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−ＢａｒｒｏｗｓおよびＫｅｌｌａｒ（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ（１９８７）３１：１６９−１７４）を修正した手順を使用して、ラット脳（皮質および海馬）を、［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイのように均質化し、１２,０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄し、次いで１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁する。４℃にて２０分後、膜（約０.５ｍｇ）を、３ｎＭの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μＭのアトロピン、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡのいずれかと共に４℃で１時間インキュベートし、次いでＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理した）で濾過する。非特異的結合を１００μＭのカルバコールにより記載し、そして特異的結合は典型的に８４％である。
【００５９】
試験ＡおよびＢについての結合データの分析
ＩＣ５０値および偽Ｈｉｌｌ係数（ｎH）を、非線形曲線フィッティングプログラムＡＬＬＦＩＴ（ＤｅＬｅａｎ Ａ，Ｍｕｎｓｏｎ Ｐ Ｊ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ（１９７７）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２）を用いて計算する。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｒ．Ｊ．（１９８７））を用いて一部位モデルに適合させ、それぞれ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについて、１.６７および１.７０ｎＭのＫD値を得る。Ｋi値は、一般的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて評価する：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／ＫD）n）1/n−１）
ここで、ｎH＜１.５の場合は常に、ｎ＝１の値を使用し、そしてｎH≧１.５の場合は、ｎ＝２の値を使用する。サンプルを３連でアッセイし、そして典型的に±５％である。Ｋi値を、６種またはそれ以上の薬物濃度を使用して測定する。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂのいずれにおいても１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらが有用な治療活性を有することが予想されることを示す。
【００６０】
試験Ｃ−Ｐ糖タンパク質媒介排出性についてのアッセイ
Ｐ糖タンパク質媒介性（Ｐｇｐ）輸送を、以下のようにヒトＰ糖タンパク質細胞を発現するＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ）（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｅｌｌｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）でアッセイする。
【００６１】
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞株を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）中、培養物中で３７℃および５％ ＣＯ2にて維持し、そして２週間経過させる。
【００６２】
アッセイの実施について、細胞を１２ウェルのＣｏｓｔａｒプレートの先端側（Ａ）に、１ウェルあたり０.５ｍＬ、１ｍＬあたり３００,０００個の細胞密度で、または２４ウェルのＦａｌｃｏｎプレートに、１ウェルあたり０.４ｍＬ、１ｍＬあたり１５０,０００個の細胞密度で播種し、そして培地（１.５ｍＬ（１２ウェルプレート）または１ｍＬ（２４ウェルプレート））をトランスウェルの基底側（Ｂ）チャンバーに添加する。培地を毎日換え、そして播種の３日後、単層を輸送アッセイに使用する。輸送アッセイを行う２時間前に単層を供給する。
【００６３】
棒状電極を置き、単層の両側に培地を接触させ、そして単層を横切る抵抗を測定する。単層を横切る抵抗に対する正常値は、１３０〜１６０Ｏｈｍｓ／ｃｍ2である。
【００６４】
輸送アッセイを１２ウェルプレートを用いて手動で行い、そして基底側から先端（Ｂ〜Ａ）および先端から基底側（Ａ〜Ｂ）の方向に向かって３連で行う。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＢＳＳを用いて試験濃度に希釈し、試験溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は１％未満である。トランスウェルを３７℃にて２０〜４０分間ＨＢＳＳで洗浄し、そして補充プレートを調製する。
【００６５】
Ａ〜Ｂの実験について、ＨＢＳＳ（１.５ｍＬ）をウェルに添加し、次いで、試験溶液（０.５ｍＬ）をこの挿入物に添加する。Ｂ〜Ａの実験について、試験溶液（１.５ｍＬ）をウェルに添加し、次いで、ＨＢＳＳ（０.５ｍＬ）をこの挿入物に添加する。挿入物を補充プレートに移し、そしてプレートを３７℃の水浴中で７０ｒｐｍの振とう速度で６０分間インキュベートする。各実験の終わりに、挿入物をプレートから取り出し、そしてサンプルをドナーチャンバーおよびレシーバーチャンバーの両方からＨＰＬＣバイアルに移し、そして従来のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって分析する。０、０.００５、０.０５および０.５μＭの較正基準を使用する。
【００６６】
結果の計算：
見掛けの透過性を、以下の式に従って計算する：
Ｐａｐｐ＝［（Ｖｒ×Ｃｒ）÷（Ａ×ｔ×Ｃｏ）］×１,０００,０００（１０-6ｃｍ／秒）
フラックス比＝Ｐａｐｐ(B-A)÷Ｐａｐｐ(A-B)
ＭＢ（回収％）＝｛［（Ｖｒ×Ｃｒ）＋（Ｖｄ×Ｃｄ）］÷（Ｖｄ×Ｃｏ）｝×１００
ここで：Ｖｒ＝レシーバーの容積（ｃｍ3）；Ｃｒ＝６０分でのレシーバー濃度；Ｃｏ＝ドナーの初期濃度；Ｖｄ＝ドナーの容積；Ｃｄ＝６０分でのドナー濃度；Ａ＝トランスウェルの表面積、およびｔ＝６０分。
【００６７】
本発明の化合物は、一般的にこの試験においてＡ〜Ｂ／Ｂ〜Ａで２.５未満の比を有する。
【００６８】
本発明の化合物
本発明の化合物は、適切に置換された芳香族または複素環式芳香族のカルボン酸（０.５０ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で周囲温度にて２３時間反応させることによって製造し得る。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する（３×）。酢酸エチル層を合わせ、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過後、この溶媒を真空除去し、所望の化合物を得る。
【００６９】
以下の実施例は、非限定的であり、そして本発明の特定の局面を具体化する。
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド、および
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低いＰ糖タンパク質媒介排出性（ｌｏｗ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｌｕｘ）の新規なビアリールカルボキサミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、特に、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（α７ｎＡＣｈＲ）のリガンドである、Ｐ糖タンパク質媒介排出性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低下したコリン作動性機能に関係するある範囲の障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害もしくは注意障害、不安、うつ病、禁煙、神経保護、統合失調症、無痛覚症、トゥレット症候群、およびパーキンソン病）の処置における、ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する化合物の使用は、ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９５）「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３０，ｐｐ．４１−５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４）「Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ．２０５−２２３に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
薬物化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）にアクセスする能力が、化合物がＣＮＳ活性を有するかどうかということに実質的に影響を与える。ＣＮＳからの薬物の排除は、血液脳関門（ＢＢＢ）（密着結合によって連結されている内皮細胞の単層）によって媒介されると考えられている。受動的膜透過性およびＰ糖タンパク質媒介（ＰｇＰ）の排出性は、薬物がＣＮＳにアクセスするか、またはＣＮＳから排除されるかどうかについて、ＢＢＢに機械的に寄与し、そして実質的に媒介されていると考えられている。従って、高い受動的膜透過性および排出性の欠如は、ＣＮＳ暴露におそらく有利に働く（Ｋｅｌｌｙ Ｍ．Ｍａｈａｒ Ｄｏａｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ ３０３ １０２９−１０３７，（２００２））。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
に従う驚くほどに低いＰ糖タンパク質媒介排出性のニコチン性アセチルコリンレセプター活性化合物に関し、
【０００５】
ここで：
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、前記芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、以下：Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、単独でまたは他の治療活性化合物もしくは物質との組み合わせで、疾患および状態を処置するためのそれらの使用方法、それらを製造するために使用される方法および中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、ならびに診断目的および分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【０００７】
本発明の低いＰ糖タンパク質媒介排出性の化合物は、以下の式Ｉ：
【化２】
に従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
【０００８】
ここで：
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、前記芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、以下の式ＩＩ：
【化３】
に従う式Ｉの化合物のＲ異性体であり、
ここで、
Ｄ、Ａｒ1、Ｅ、およびＡｒ2は、式Ｉの化合物に定義した通りである。
【００１０】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉに従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、前記芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【００１１】
本発明のより特定の化合物は、式Ｉに従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、前記芳香族環または複素環式芳香族環は、以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択される。
【００１２】
本発明のなおより特定の化合物は、式Ｉに従う化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、前記芳香族環または複素環式芳香族環は、以下：−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、または−ＯＲ2から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、フェニルまたはピリジルから選択される。
【００１３】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉの化合物（ここで、ＤはＯである）、またはそれらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００１４】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉの化合物を包含し、ここでＡｒ1は、フェニルまたはチオフェニルから選択され、そしてＡｒ2は、本明細書中に定義される通りの任意の置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル、フラニル、またはチオフェニルから選択される。
【００１５】
本発明の特定の化合物は、本明細書中に記載される化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉに従う化合物に関し、ここで、１つまたはそれ以上の原子は、同じ元素の放射性同位体である。本発明のこの局面の特定の形態において、式Ｉの化合物は、トリチウムで標識される。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を組み込むことにより、またはトリチウムの場合においては、公知の方法によって水素をトリチウムと交換することにより合成される。公知の方法としては、（１）求電子ハロゲン化し、次いで、トリチウム源の存在下ハロゲンを還元する工程（例えば、パラジウム触媒の存在下、トリチウムガスを用いる水素化）か、または（２）トリチウムガスおよび適切な有機金属（例えば、パラジウム）触媒の存在下において実施される水素をトリチウムと交換する工程が包含される。
【００１７】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合し、そしてアゴニズム、部分アゴニズム、およびアンタゴニズムによってα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。このようなトリチウム標識化合物を使用して、このような化合物の置換を測定するアッセイにおいて、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合するリガンドの結合を評価し得る。
【００１８】
別の局面において、本発明は、式Ｉに従う化合物および治療におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する組成物に関する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉに従う化合物の使用を包含する。本発明のより特定の局面は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の局面は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である疾患または状態の処置方法または予防方法を包含し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を前記疾患または状態を被る対象に投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明のこの局面の１つの実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である。
【００２２】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害である。
【００２４】
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害である。
【００２５】
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、禁煙を促す方法であり、本方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明のこの局面の別の実施形態は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する医薬組成物である。
【００２８】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてニコチン性アセチルコリンレセプター神経伝達の機能不全から起こる本明細書に記載される状態または障害を処置または予防するのに有用な医薬組成物に関し、医薬組成物は、このような障害または状態を処置または予防するのに効果的な、ある量の式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能な付加的キャリアを含有する。
【００２９】
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置、改善、または予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３０】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
【００３１】
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
【００３２】
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明に従う化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００３３】
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３４】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３５】
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３６】
本発明のこの局面の別の実施形態は、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３７】
本発明のこの局面の別の実施形態は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３８】
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、疼痛、または潰瘍性大腸炎を処置または予防するための医薬の製造における、上記のような化合物の使用である。
【００３９】
本発明の別の局面は、禁煙を促進するための医薬の製造、またはニコチン中毒もしくは渇望（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）の処置における、本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
本明細書中に記載される使用、方法、医薬、および組成物について、使用される化合物の量および投与量は、もちろん、利用される化合物、投与様式、および所望の処置によって変化する。しかし、一般的に、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で投与する場合、満足のいく結果が得られる。このような用量は、分割用量で１日に１〜４回、または徐放形態で与えられてもよい。男性について、全１日用量は、５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、そして経口投与に適切な単位投薬形態は、固体または液体の薬学的に受容可能なキャリア、滑沢剤、または希釈剤と混合した２ｍｇ〜１,４００ｍｇの化合物を含む。
【００４１】
式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、それら単独で使用することができ、または経腸投与または非経口投与のための適切な医薬製剤の形態で使用することができる。本発明のさらなる局面に従って、不活性な薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアと混合された、好ましくは８０質量％未満、およびより好ましくは５０質量％未満の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００４２】
希釈剤、滑沢剤、およびキャリアの例としては、以下がある：
−錠剤および糖衣錠のため：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；
−カプセルのため：酒石酸またはラクトース；
−注射剤のため：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤のため：天然油もしくは硬化油、またはワックス。
【００４３】
このような医薬組成物の製造方法をもまた提供し、本方法は、成分を混合する工程を包含する。
【００４４】
本発明に従う化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニストである。理論によって限定されないが、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）サブタイプのアゴニストは、神経障害、精神異常、および知能障害を処置または予防するのに有用であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物、またはα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストでもある化合物よりも有利であると考えられている。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的である化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に、神経障害、精神異常、および知能障害の処置または予防における医薬品として適応とされる。精神異常の例としては、統合失調症、躁病および躁うつ病、ならびに不安が挙げられる。知能障害の例としては、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、および注意欠陥多動性障害が挙げられる。本発明の化合物はまた、疼痛、慢性疼痛の処置における、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、およびコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害の処置または予防における鎮痛剤として有用であり得る。
【００４５】
本発明の化合物は、さらに、時差ボケの処置または予防に、禁煙の促進、渇望における使用に、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含むニコチン中毒の処置または予防に有用であり得る。
【００４６】
本発明に従う化合物は、潰瘍性大腸炎の処置および予防に有用であることもまた考えられる。
【００４７】
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少ないか、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
【００４８】
式Ｉの化合物は、互変異性体形態またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術（例えば、分別結晶またはキラルＨＰＬＣ）を使用する化合物のラセミ混合物の分離により、種々の光学異性体を単離し得る。あるいは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを製造し得る。
【００４９】
一般的な実験的手順および定義
市販の試薬はさらに精製することなく使用した。質量分析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８８ＡまたはＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−１ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのいずれかを使用して記録し、そして親分子イオンについてｍ／ｚとして報告した。室温は２０〜２５℃である。
【００５０】
ＳｉＯ2クロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｑ １６×装置および予め充填された使い捨てＲｅｄｉＳｅｐ ＳｉＯ2固定相カラム（４、１２、４０、１２０グラムサイズ）を用いて、５〜１２５ｍＬ／分の選択された二溶媒性（ｂｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）混合物での勾配溶出、ＵＶ検出（１９０〜７６０ｎｍ範囲）、または時限回収（０.１ｍｍフローセルパスレングス）を用いて行った。マイクロ波加熱は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（単一モード（ｍｏｎｏｍｏｄａｌ）、２.４５ＧＨｚ、最大３００Ｗ）を用いて達成した。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、選択した化合物および中間体についての生成手段として行った。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、選択した化合物についての精製方法として利用した。
【００５１】
ＬＣ／ＭＳ ＨＰＬＣ法を、一般的に、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ５μＳＢ−Ｃ８カラム２.１ｍｍ×５ｃｍを用いて行った。溶媒：Ａ＝０.０５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ、Ｂ＝１０％Ｈ2Ｏ、９０％アセトニトリル、０.０５％ ＴＦＡ。勾配：（３分間かけて１０〜９０％ Ｂ、４分経過９０％ Ｂで保持、５分に〜１０％ Ｂ、および６分まで１０％ Ｂで保持）。
【００５２】
他に示されない限り、ハロとしては、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素が挙げられる；Ｃ1-6アルキルとしては、メチル、エチル、および直鎖、環状、または分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルが挙げられる；Ｃ2-6アルケニルとしては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、または３−プロペニル、および直鎖、分枝鎖、または環状のブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる；Ｃ2-6アルキニルとしては、エチニルまたはプロピニルが挙げられる；それ自体または他の基の一部であろうと、本明細書中でいうＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル）は、直鎖または分枝鎖であってよく、そしてＣ3-4アルキル基はまた、環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）であってもよい。本明細書中でいうアルキル基は、その基上に置換される１個、２個、または３個のハロゲン原子を必要に応じて有し得る。
【００５３】
他に示されない限り、アリールとは、１〜３個の以下の置換基で必要に応じて置換されていてもよいフェニル環をいい、置換基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から選択される。
【００５４】
他に示されない限り、ヘテロアリールとは、０〜３個の窒素原子、０個または１個の酸素原子、および０個または１個の硫黄原子を含有する５員もしくは６員の芳香族環または複素環式芳香族環をいい、ただし、環は、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含有し、これは、必要に応じて、１つまたはそれ以上の以下から選択される置換基で置換され得る：ハロゲン、Ｃ14アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3。
【００５５】
他に示されない限り、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００５６】
薬学的に受容可能な誘導体としては、溶媒和物および塩が挙げられる。例えば、式Ｉの化合物は、従来の薬学的に受容可能な酸のような酸（例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸）との酸付加塩を形成し得る。
【００５７】
〔実施例〕
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に示される試験で測定され得る：
試験Ａ−α7ｎＡＣｈＲサブタイプでの親和性アッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を、２０容積の冷均質化緩衝液（ＨＢ：成分濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中で均質化する。均質化物を１０００×ｇで５分間遠心分離し、上澄み液を保存し、そしてペレットを再抽出する。プールした上澄み液を、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢに再懸濁する。膜（３０〜８０μｇ）を、５ｎＭ［125Ｉ］−α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］のいずれかと共に２１℃にて２時間インキュベートし、次いで濾過し、そしてＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で４回洗浄する。水中１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン））を用いる３時間のフィルターの前処理は、低フィルターブランク（１分あたり全カウントの０.０７％）のために重要である。非特異的結合を１００μＭの（−）−ニコチンによって記載し、そして特異的結合は典型的に７５％である。
【００５８】
試験Ｂ−α4ｎＡＣｈＲサブタイプに対する親和性アッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−ＢａｒｒｏｗｓおよびＫｅｌｌａｒ（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ（１９８７）３１：１６９−１７４）を修正した手順を使用して、ラット脳（皮質および海馬）を、［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイのように均質化し、１２,０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄し、次いで１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁する。４℃にて２０分後、膜（約０.５ｍｇ）を、３ｎＭの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μＭのアトロピン、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡのいずれかと共に４℃で１時間インキュベートし、次いでＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理した）で濾過する。非特異的結合を１００μＭのカルバコールにより記載し、そして特異的結合は典型的に８４％である。
【００５９】
試験ＡおよびＢについての結合データの分析
ＩＣ５０値および偽Ｈｉｌｌ係数（ｎH）を、非線形曲線フィッティングプログラムＡＬＬＦＩＴ（ＤｅＬｅａｎ Ａ，Ｍｕｎｓｏｎ Ｐ Ｊ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ（１９７７）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２）を用いて計算する。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｒ．Ｊ．（１９８７））を用いて一部位モデルに適合させ、それぞれ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについて、１.６７および１.７０ｎＭのＫD値を得る。Ｋi値は、一般的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて評価する：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／ＫD）n）1/n−１）
ここで、ｎH＜１.５の場合は常に、ｎ＝１の値を使用し、そしてｎH≧１.５の場合は、ｎ＝２の値を使用する。サンプルを３連でアッセイし、そして典型的に±５％である。Ｋi値を、６種またはそれ以上の薬物濃度を使用して測定する。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂのいずれにおいても１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらが有用な治療活性を有することが予想されることを示す。
【００６０】
試験Ｃ−Ｐ糖タンパク質媒介排出性についてのアッセイ
Ｐ糖タンパク質媒介性（Ｐｇｐ）輸送を、以下のようにヒトＰ糖タンパク質細胞を発現するＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ）（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｅｌｌｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）でアッセイする。
【００６１】
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞株を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）中、培養物中で３７℃および５％ ＣＯ2にて維持し、そして２週間経過させる。
【００６２】
アッセイの実施について、細胞を１２ウェルのＣｏｓｔａｒプレートの先端側（Ａ）に、１ウェルあたり０.５ｍＬ、１ｍＬあたり３００,０００個の細胞密度で、または２４ウェルのＦａｌｃｏｎプレートに、１ウェルあたり０.４ｍＬ、１ｍＬあたり１５０,０００個の細胞密度で播種し、そして培地（１.５ｍＬ（１２ウェルプレート）または１ｍＬ（２４ウェルプレート））をトランスウェルの基底側（Ｂ）チャンバーに添加する。培地を毎日換え、そして播種の３日後、単層を輸送アッセイに使用する。輸送アッセイを行う２時間前に単層を供給する。
【００６３】
棒状電極を置き、単層の両側に培地を接触させ、そして単層を横切る抵抗を測定する。単層を横切る抵抗に対する正常値は、１３０〜１６０Ｏｈｍｓ／ｃｍ2である。
【００６４】
輸送アッセイを１２ウェルプレートを用いて手動で行い、そして基底側から先端（Ｂ〜Ａ）および先端から基底側（Ａ〜Ｂ）の方向に向かって３連で行う。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＢＳＳを用いて試験濃度に希釈し、試験溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は１％未満である。トランスウェルを３７℃にて２０〜４０分間ＨＢＳＳで洗浄し、そして補充プレートを調製する。
【００６５】
Ａ〜Ｂの実験について、ＨＢＳＳ（１.５ｍＬ）をウェルに添加し、次いで、試験溶液（０.５ｍＬ）をこの挿入物に添加する。Ｂ〜Ａの実験について、試験溶液（１.５ｍＬ）をウェルに添加し、次いで、ＨＢＳＳ（０.５ｍＬ）をこの挿入物に添加する。挿入物を補充プレートに移し、そしてプレートを３７℃の水浴中で７０ｒｐｍの振とう速度で６０分間インキュベートする。各実験の終わりに、挿入物をプレートから取り出し、そしてサンプルをドナーチャンバーおよびレシーバーチャンバーの両方からＨＰＬＣバイアルに移し、そして従来のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって分析する。０、０.００５、０.０５および０.５μＭの較正基準を使用する。
【００６６】
結果の計算：
見掛けの透過性を、以下の式に従って計算する：
Ｐａｐｐ＝［（Ｖｒ×Ｃｒ）÷（Ａ×ｔ×Ｃｏ）］×１,０００,０００（１０-6ｃｍ／秒）
フラックス比＝Ｐａｐｐ(B-A)÷Ｐａｐｐ(A-B)
ＭＢ（回収％）＝｛［（Ｖｒ×Ｃｒ）＋（Ｖｄ×Ｃｄ）］÷（Ｖｄ×Ｃｏ）｝×１００
ここで：Ｖｒ＝レシーバーの容積（ｃｍ3）；Ｃｒ＝６０分でのレシーバー濃度；Ｃｏ＝ドナーの初期濃度；Ｖｄ＝ドナーの容積；Ｃｄ＝６０分でのドナー濃度；Ａ＝トランスウェルの表面積、およびｔ＝６０分。
【００６７】
本発明の化合物は、一般的にこの試験においてＡ〜Ｂ／Ｂ〜Ａで２.５未満の比を有する。
【００６８】
本発明の化合物
本発明の化合物は、適切に置換された芳香族または複素環式芳香族のカルボン酸（０.５０ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で周囲温度にて２３時間反応させることによって製造し得る。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する（３×）。酢酸エチル層を合わせ、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過後、この溶媒を真空除去し、所望の化合物を得る。
【００６９】
以下の実施例は、非限定的であり、そして本発明の特定の局面を具体化する。
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド、および
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、該芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
該Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の、−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4；から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は組み合わさって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される〕
で表わされる低いＰ−糖タンパク質媒介排出性の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｄ、Ａｒ1、Ｅ、およびＡｒ2は、式Ｉの化合物に定義した通りである）
に一致する式Ｉの化合物のＲ−異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、該芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
該Ａｒ2は非置換であるか、または、−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は組み合わさって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、該芳香族環または複素環式芳香族環は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、該芳香族環または複素環式芳香族環は、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、または−ＯＲ2から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、フェニルまたはピリジルから選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｄが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはそれらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ａｒ1が、フェニルまたはチオフェニルから選択され、かつＡｒ2が、本明細書中に定義されるような任意の置換基を有している、フェニル、ピリジル、フラニル、またはチオフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド、または
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態に罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項１０】
疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
【請求項１２】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態に罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項１６】
疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
【請求項１８】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
【請求項２０】
α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、ヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態が、神経障害、精神異常、知能障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害から選択される、上記使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、該芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
該Ａｒ2は非置換であるか、または１、２もしくは３個の、−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4；から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は組み合わさって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される〕
で表わされる低いＰ−糖タンパク質媒介排出性の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｄ、Ａｒ1、Ｅ、およびＡｒ2は、式Ｉの化合物に定義した通りである）
に一致する式Ｉの化合物のＲ−異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素または硫黄を表し；
Ｅが、単結合、酸素、硫黄、またはＮＲ1を表し；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、オルト置換の８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され、該芳香族環もしくは複素環式芳香族環、または芳香族環系もしくは複素環式芳香族環系は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
該Ａｒ2は非置換であるか、または、−Ｒ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2もしくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基を有し；
Ｒ2およびＲ3が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は組み合わさって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、該芳香族環または複素環式芳香族環は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ2、または−ＣＯ2Ｒ4から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素を表し；
Ｅが、単結合を表し；
Ａｒ1が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、オルト置換の５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され、該芳香族環または複素環式芳香族環は、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、または−ＯＲ2から選択されるオルト置換基を有し；
Ａｒ2が、フェニルまたはピリジルから選択される、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｄが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはそれらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ａｒ1が、フェニルまたはチオフェニルから選択され、かつＡｒ2が、本明細書中に定義されるような任意の置換基を有している、フェニル、ピリジル、フラニル、またはチオフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−メチル−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−カルボキシ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−カルボキシ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−シアノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−シアノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−アミノ−３−フェニルベンズアミド；
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アミド、または
（Ｎ−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−アミノ−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態に罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項１０】
疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
【請求項１２】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態に罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項１６】
疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
【請求項１８】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
【請求項２０】
α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、ヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態が、神経障害、精神異常、知能障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害から選択される、上記使用。
【公表番号】特表２００７−５１５４８１（Ｐ２００７−５１５４８１Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４６９１１（Ｐ２００６−５４６９１１）
【出願日】平成１６年１２月２０日（２００４．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６１４９５
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２０日（２００４．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６１４９５
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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