ハロゲン化安息香酸誘導体の製造方法
本発明は、式で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法を含む。３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩は、薬学的又は農芸化学的活性薬剤を調製するための多用途な中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法を含む。３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩は、薬学的又は農芸化学的活性薬剤を調製するための多用途な中間体である（DE A1 3935934）。
【０００３】
DE A1 3935934は、tert−ブチルリチウム／ペンタンを用いた１，３−ジクロロ−２−フルオロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンの変換及びそれに続く二酸化炭素処理を含む、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の製造を開示している。当技術分野で公知のこの合成は、−７８℃の低温で腐食性化学物質を使用するという悩みがあることから、規模変更の問題が生まれる。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、当技術分野で公知の方法による公知の欠点を克服することのできる方法であって、技術的規模で行うことのできる方法を見出すことであった。
【０００５】
下記に概略を述べるような本発明の方法を用いて、その目標に到達できることが見出された。
【０００６】
式
【０００７】
【化２】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法は、式
【０００８】
【化３】
で示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドの変換を含む。
【０００９】
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド出発化合物は、市販されているか、又は米国特許第４４６９８９３号（１９８４）又は国際公開公報第１９９７０２４３１８号（１９９７）により調製することができる。
【００１０】
本発明のさらなる実施態様では、その変換は、
ａ１）有機金属塩基で３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化し、続いて、有機溶媒中で反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること、
又は
ｂ１）有機溶媒中で、反応温度２０℃〜１００℃でハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムを用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドのグリニャール化合物を生成し、続いて、有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること
のいずれかにより行われる。
【００１１】
本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１２】
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基に関する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチル又はヘキシル並びにその異性体としての基により例示される。
【００１３】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、それらの基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシによりモノ−、ジ−、トリ−置換又は多置換され得る。好ましいアリール基はフェニルである。
【００１４】
工程ａ１）
工程ａ１）における脱プロトン化に適した有機金属塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基又はアルカリ金属アミンより選択することができる。より好ましいのは、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドであり、さらにより好ましいのはｎ−ブチルリチウムである。「アルカリ金属アミン」という用語は、本明細書において定義されるようなアルカリ金属により置換された第二級アミンを表す。「アルカリ金属アミン」は、使用前にその場若しくは他の場（ex situ）のいずれかで、当業者に周知の合成経路に従って調製されるか、又は市販されているかのいずれかである。使用される最も好ましいアルカリ金属はリチウムである。アルカリ金属アミンの例には、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンのリチウム付加物が含まれる。最も好ましいアルカリ金属リチウムは、リチウムジイソプロピルアミンである。「アルカリ金属」という用語には、リチウム、ナトリウム及びカリウムが含まれる。好ましいアルカリ金属は、リチウム又はナトリウムである。
【００１５】
「第二級アミン」は、式（ａ）
【００１６】
【化４】
［式中、Ｒａ及びＲｂは、同じであるか、又は異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル若しくは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ又はＮより選択される追加のヘテロ原子を場合により有する（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを形成する］で示されるアミンを表す。代表的な例には、非限定的に、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン及びヘキサメチルジシラジドが含まれる。好ましくは、第二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン及びメチルプロピルアミンより選ばれる。
【００１７】
有機金属塩基は、出発化合物３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドに対して０．９〜２．０当量の量で、好ましくは１．０〜１．５当量、さらにより好ましくは１．０〜１．１当量の量で使用することができる。
【００１８】
概して脱プロトン化は、適切な有機溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン、ジエチルエーテルｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはジオキサンなどのエーテル中で、又はエーテルと、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサンなどの炭化水素との配合物中で、好ましくはテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン／ヘキサン中で行われる。
【００１９】
脱プロトン化のための反応温度は、−１００℃〜２５℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃、さらにより好ましくは−７０℃〜−７８℃より選択される。
【００２０】
その後のＣＯ２との反応は、ＣＯ２の有機溶媒溶液（概して脱プロトン化反応と同じ溶媒である）に反応混合物をゆっくりと添加することによって起こりうる。反応温度は、脱プロトン化反応のために上記で概略を述べたものと同じ範囲に保たれる。
【００２１】
反応が完了すると、プロトン酸及び／又は水の添加により反応混合物を酸性化し、ｔ−ブチルメチルエーテルなどの適切な有機溶媒を用いて水相から抽出した後に、目的生成物を単離することができる。
【００２２】
プロトン酸は、少なくとも１個のプロトン（Ｈ＋）を別の化合物に供与するブレンステッド酸を表す。典型的なプロトン酸には、硝酸、硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸などの水性鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クエン酸などの有機酸、並びにテトラフルオロボロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸及びヘキサフルオロヒ酸などの錯酸が含まれる。好ましいプロトン酸は、クエン酸、酢酸及びＨＣｌである。
【００２３】
工程ｂ１）
グリニャール化合物の生成は、通常、ハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムを用いて、好ましくはアミン塩基、好ましくは第二級アミンの存在下で、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の反応温度を適用して行われる。
【００２４】
適切な第二級アミンは、工程ａ１に挙げられている。好ましい第二級アミンはジイソプロピルアミンである。
【００２５】
ハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムの代表的な例には、非限定的に、臭化エチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化tert−ブチルマグネシウム、塩化アリルマグネシウム、臭化アリルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化シクロペンチルマグネシウム、塩化ヘキシルマグネシウム、塩化ベンジルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、臭化ｐ−トルイルマグネシウム、臭化メシルマグネシウムが含まれる。好ましいハロゲン化アルキルマグネシウムは、臭化エチルマグネシウムである。
【００２６】
脱プロトン化について提案されたものと同じ溶媒をグリニャール化合物の生成のために使用してもよい。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２７】
その後のＣＯ２との反応は、ＣＯ２の有機溶媒溶液（概して脱プロトン化反応と同じ溶媒）に反応混合物をゆっくりと添加することによって起こりうる。
【００２８】
反応温度は、−１００℃〜２５℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃、さらにより好ましくは−７０℃〜−７８℃から選択される。
【００２９】
反応が完了すると、プロトン酸（例えばＨＣｌ水溶液）及び／又は水で反応混合物を酸性化し、ｔ−ブチルメチルエーテルなどの適切な有機溶媒を用いて水相から抽出した後に、目的生成物を単離することができる。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様では、その変換は、
ａ２）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを式
【００３１】
【化５】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること
及び
ｂ２）酸化剤で３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行われる。
【００３２】
工程ａ２）
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換は、通常、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを有機金属塩基で脱プロトン化することに続いて、有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃でＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される求電子剤を添加することによって行われる。
【００３３】
工程ａ１について上記で概略を述べたように脱プロトン化反応を行うことができる。
【００３４】
概して求電子剤の添加は、脱プロトン化反応について記載したものと同じ温度で、そして同じ溶媒中で起こることができる。通常、求電子剤は、出発化合物１．０当量に対して０．９〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量、さらにより好ましくは１．０〜１．１当量の量で添加される。
【００３５】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジアリールホルムアミドの代表的な例には、非限定的に、Ｎ，Ｎ−ジフェニルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、１−ホルミルピペラジン、１，４−ジホルミルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−ホルムアミド、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、２−メトキシ−１−ホルミル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアリルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジルホルムアミド、１−ホルミル−ピロリジンが含まれる。
【００３６】
Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドの代表的な例には、非限定的に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチルホルムアミド又はＮ−エトキシ−Ｎ−メチルホルムアミドが含まれる。好ましい求電子剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００３７】
通常、脱プロトン化後、及び求電子剤の添加後に、クエンチング剤としてプロトン酸を添加する。
【００３８】
プロトン酸は、別の化合物に少なくとも１個のプロトン（Ｈ＋）を供与するブレンステッド酸を表す。典型的なプロトン酸には、硝酸、硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸などの水性鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クエン酸などの有機酸、並びにテトラフルオロボロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸及びヘキサフルオロヒ酸などの錯酸が含まれる。好ましいプロトン酸は、クエン酸、酢酸及び硫酸である。
【００３９】
概してクエンチングは、−７８℃〜２５℃の温度で行われる。
【００４０】
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、当業者に公知の方法を使用して、例えばｔ−ブチルメチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２又はトルエンなどの適切な有機溶媒で水相から抽出し、続いて溶媒を除去することにより、単離することができる。
【００４１】
好ましい実施態様では、式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、トルエンを用いて反応混合物水溶液から抽出される。次に、濃縮されたトルエン相は、アルデヒドを単離せずに、工程ｂ２において酸化に使用することができる。
【００４２】
工程ｂ２）
酸化剤は、酸素原子を移動させることのできる、アルカリ又はアルカリ土類の次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過硫酸塩又は過マンガン酸塩などの化合物より選択される。一般的には、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カルシウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone（登録商標））又は過マンガン酸カリウムが代表として挙げられる。好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜臭素酸ナトリウム又は次亜臭素酸カリウムを使用することができ、後者の二つは、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム水溶液に臭素を添加すること、又は次亜塩素酸ナトリウムの塩基性水溶液に臭化ナトリウム若しくは臭化カリウムを添加することによって、その場で製造することができる。最も好ましい酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムと臭化カリウムの組み合わせである。
【００４３】
さらに好ましい実施態様では、その反応は、水性水酸化アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、さらにより好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で行われる。
【００４４】
臭化アルカリ及び／又はＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ）より選択される添加物を使用することができ、臭化ナトリウム又は臭化カリウムが好ましく、臭化カリウムが、最も好ましい添加物である。
【００４５】
酸化は、水、及び水と適切な有機溶媒との、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２との、又はこれらの有機溶媒の混合物との混合物より選択される水性溶媒中で行うことができる。好ましくは、酸化は、水中で、又は水とトルエンとの混合物中で行われる。
【００４６】
クエンチング剤、例えば水性亜硫酸ナトリウムを、酸化反応に続いて添加してもよい。
【００４７】
概して反応温度は、１０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃、さらに好ましくは２０℃〜５０℃より選ばれる。
【００４８】
式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の単離は、好ましくは、トルエンを用いて反応混合物（ｐＨ＞１１に調整）から有機不純物を分離すること、生成物を含有する水相をｐＨ＜２に酸性化すること、及びトルエンを用いて水相から生成物を抽出することにより起こりうる。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様では、単離した生成物は、さらに、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又はその混合物で結晶化することにより精製することができる。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様では、変換は、
ａ３）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを、式
【００５１】
【化６】
［式中、Ｍはアルカリ金属原子である］
で示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートに変換すること；
ｂ３）式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを、式
【００５２】
【化７】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること、及び
ｃ３）式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化剤で酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行うことができる。
【００５３】
工程ａ３
工程ａ３は、
ａ４）有機金属塩基を用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化すること、続いて
ｂ４）有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃でＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される求電子剤を添加すること、
ｃ４）クエンチング剤としてプロトン酸を添加すること、及び最終的に
ｄ４）アルカリピロ亜硫酸塩又はアルカリ亜硫酸水素塩水溶液で、式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを生成すること
による、式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ−トリフルオリドから式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートへの変換を含む。
【００５４】
脱プロトン化工程、求電子剤の添加及びクエンチング工程は、工程ａ２について上記に概略を述べたように行うことができる。
【００５５】
工程ｄ４において式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを生成するために、通常、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を使用する。概して変換は、トルエンなどの適切な有機溶媒中で、反応温度０℃〜５０℃で行われる。
【００５６】
反応が完了すると、工程ｄ４の生成物は、反応混合物の濾過により単離することができる。
【００５７】
工程ｂ３
式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートから式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換は、水性水酸化アルカリ塩基を用いて、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて、さらにより好ましくは水酸化ナトリウムを用いて行われる。
【００５８】
概して変換は、塩化メチレン、トルエン又はＴＢＭＥなどの適切な水不混和性の有機溶媒の存在下で、反応温度−２０℃〜４０℃で行われる。
【００５９】
得られた、式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、溶媒を除去することにより有機相から分離することができる。
【００６０】
工程ｃ３
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩への酸化は、上記工程ｂ２について概略を述べたように実施することができる。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様では、単離された生成物は、さらに、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又はその混合物で結晶化することにより精製することができる。
【００６２】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を例示するものである。
【００６３】
実施例
実施例１．１：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成
【００６４】
【化８】
【００６５】
ＴＨＦ（４００ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５９．９ｇ、３０１．７mmol)の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１３５．５ｇ、３０９．７mmol、１．０３当量）を、約３０分間かけて滴下した。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０７ml）中のＤＭＦ（２４．５ｇ、３３４．５mmol、１．１１当量）の溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるように滴下した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。この温度で、クエン酸水溶液（６００ml、１５％）を加えて、反応混合物をクエンチした。この混合物に、トルエン（３００ml）を加え；有機相を分離し、水（２００ml）で洗浄し、一方、水相をトルエン（３００ml）で洗浄した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で約４５０mlの体積に濃縮した。この溶液に、水（２００ml）中のピロ亜硫酸ナトリウム（６６．４ｇ、３３１．８mmol、１．１０当量）の溶液を加えると、白色の沈殿物が生じた。白色の懸濁液を一晩撹拌した；沈殿物を濾別し、トルエン（２００ml）で洗浄し、そして減圧下（＜５０mbar）で３時間乾燥させて、亜硫酸水素塩中間体（１１０ｇ、収率１１０％）を得た。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２（３５０ml）に取り、ＮａＯＨ（２Ｍ）溶液（３１０ml、６２０mmol、２．０６当量）で処理し、二相混合物を２時間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を無色の油状物（５２．７ｇ、収率７７．１％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：m/z 225 ([M-H]+, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.38 (s, 1 H), 8.07 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H)
【００６６】
実施例１．２：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成：蒸留による単離
【００６７】
【化９】
【００６８】
ＴＨＦ（４０ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２５．１８mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ml、２６．４４mmol、１．０５当量）を、約３０分間かけて滴下した。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（７５ml）中のＤＭＦ（２．１４ml、２７．７mmol、１．１当量）の予冷した（−７８℃）溶液に、内部温度が−６５℃未満にとどまるように、カニューレで滴下して移した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。この温度で、水（５０ml）中のクエン酸（１４．５４ｇ、７５．５５mmol、３当量）の溶液を加えて、反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水（５０ml）で洗浄し、一方、水相を、ＴＢＭＥ（５０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を黄色の油状物として、白色の沈殿物と共に得た（６．８ｇ、収率１１９．２％）。粗生成物を蒸留（Kugelrohr、１１０〜１２０℃、１mbar）して、標記化合物を無色の油状物（４．５２ｇ、収率７１．９％）として得た。
【００６９】
実施例２．１：
ナトリウム（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホナートの合成：Ｌｉ塩へのＤＭＦの添加
【００７０】
【化１０】
【００７１】
ＴＨＦ（２００ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（２０．０ｇ、１００．７mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６６．１ml、１０５．７mmol、１．０５当量）を、約２０分間かけて加えた。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＦ（８．５４ml、１１０．８mmol、１．１当量）の溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるように滴下した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、次に０℃に温めた。この温度で、水（４００ml）中のクエン酸（５８．１３ｇ、３０２．１mmol、３．０当量）の溶液を加えて、温度を５℃未満に維持しつつ反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水（３００ml）で洗浄し、一方、水相を、ＴＢＭＥ（３００ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２００ml）で処理すると、白色の沈殿物が生じた。懸濁液を１５分間撹拌し、沈殿物を濾別し、母液を、水（６０ml）中のピロ亜硫酸ナトリウム（２１．６８ｇ、１１１．８mmol、１．１１当量）の溶液を滴下して処理すると、白色の懸濁液が得られた。懸濁液を一晩（約１５時間）撹拌し、沈殿物を濾別し、トルエン（１００ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶質化合物（３２．５４ｇ、収率９７．７％）として得た。MS(EI): m/z 306.9 ([M-H]-, 100 %). 1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.00-7.85 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 5.31 (d, 1H)
【００７２】
実施例２．２：
ナトリウム（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホナートの合成：予冷したＤＭＦ溶液へのＬｉ塩の添加
【００７３】
【化１１】
【００７４】
ＴＨＦ（４０ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２５．１８mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．５３ml、２６．４５mmol、１．０５当量）を、約２０分間かけて加えた。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で１５分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＦ（２．１４ml、２７．７mmol、１．１当量）の予冷した（−７８℃）溶液に、内部温度が−６５℃未満にとどまるように、カニューレで滴下して移した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次に０℃に温め、酢酸（４．３２ｇ、７５．５４mmol、３．０当量）及び水（５０ml）を加えて、温度を５℃未満に維持しつつ、クエンチした。濁った明黄色の懸濁液を２時間撹拌し、フリットディスク付吸引漏斗で沈殿物を濾別し、フィルターケーキをＴＢＭＥ（３０ml）で洗浄した。有機相を分離し、水（５０ml）で洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（５０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（４０ml）で処理し、水（１２ml）中のピロ亜硫酸ナトリウム（５．４２ｇ、２７．９５mmol、１．１１当量）の溶液を加えると、白色の懸濁液が得られた。懸濁液を一晩（約１５時間）撹拌し、沈殿物を濾別し、トルエン（２０ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の結晶質化合物（７．８２ｇ、収率９３．９％）として得た。
【００７５】
実施例３．１：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：ＮａＯＣｌ、ＫＢｒを用いた酸化
【００７６】
【化１２】
【００７７】
水酸化ナトリウム溶液（３２％、３４．５ｇ、２７６．０mmol、２．５０当量）中の次亜塩素酸ナトリウム（１００．３ｇ、１３４．７mmol、１．２２当量）及び臭化カリウム（１３．５ｇ、１１２．３mmol、１．０２当量）の水溶液に、５０℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１１０．４mmol）を徐々に（３５分間の間に）加えた。反応混合物を５０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷まし、水（４５０ml）中の亜硫酸ナトリウム（６０．４ｇ、４７４．５mmol、４．３当量）を加えてクエンチし、清澄な黄色の溶液を得た。溶液を、ＨＣｌ（２５％、１００ml、７８８．７mmol、７．１４当量）で処理しｐＨを＜２に調整した。生じた沈殿物をトルエン（３００ml）で抽出し、有機相を塩化ナトリウムの溶液（５％、１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物を熱いシクロヘキサン（１２５ml）に溶解し、溶液を周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。結晶を濾別し、シクロヘキサン（２５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（２３．０ｇ、収率８５．８％）として得た。MS(EI): m/z 241.1 ([M-H]-, 100 %). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 14.08 (br s, 1 H), 8.37-8.35 (dd, 1 H), 8.11-8.09 (dd, 1 H)
【００７８】
実施例３．２：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：ＮａＯＣｌ、ＮａＢｒを用いた酸化
【００７９】
【化１３】
【００８０】
水酸化ナトリウム溶液（４７％、４．５５ml、５３．５mmol、２．５０当量）及び水（１２．５ml）中の次亜塩素酸ナトリウム（１５．３ml、２５．７mmol、１．２当量）及び臭化ナトリウム（２．６ｇ、２５．７mmol、１．２当量）の水溶液に、５０℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、２１．４mmol）を徐々に（２５分間の間に）加えた。反応混合物を、５０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷まし、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１６．２ml、２５．７mmol、１．２当量）を加えてクエンチし、明濁色の懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、ＨＣｌ（３７％、５．０ml、５９．１mmol、２．７６当量）で処理しｐＨを１に調整すると、白色の沈殿物が生じた。この沈殿物をトルエン（３０ml）で抽出し、有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（３０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を明黄色の固体（５．１３ｇ、収率９８．８％）として得た。粗生成物を熱いシクロヘキサン（２５ml）に溶解し、溶液を周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。結晶を濾別し、シクロヘキサン（５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（３．６５ｇ、収率６９．６％）として得た。
【００８１】
実施例３．３：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：ＮａＯＣｌ／ＮａＢｒ及び１．５当量ＮａＯＨを用いた酸化
【００８２】
【化１４】
【００８３】
水酸化ナトリウム溶液（４７％、２．７３ml、３２．１２mmol、１．５０当量）及び水（１２．５ml）中の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．３ml、２５．７mmol、１．２当量）及び臭化ナトリウム（２．６ｇ、２５．７mmol、１．２当量）の水溶液に、５０℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２１．４mmol）に徐々に（２５分間の間に）加えた。反応混合物を、５０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷まし、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１６．２ml、２５．７mmol、１．２当量）を加えてクエンチして、明濁色の懸濁液を得て、１時間撹拌した。懸濁液を１５分間撹拌し、ＨＣｌ（３７％、４．０ml、４７．３mmol、２．２１当量）で処理しｐＨを１に調整すると、白色の沈殿物が生じた。この沈殿物を、ＴＭＢＥ（３０ml）で抽出し、有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（３０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を明黄色の固体（５．１２ｇ、収率９８．６％）として得た。粗生成物を熱いメチルシクロヘキサン（２５ml）に溶解し、溶液を周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。結晶をフリットディスク付吸引漏斗で濾別し、メチルシクロヘキサン（５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（４．２７ｇ、収率８１．６％）として得た。
実施例３．４：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：Ｂｒ２／ＮａＯＨ（ＪＲＤ）を用いた酸化
【００８４】
【化１５】
【００８５】
Ａ：ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、６．５Ｌ、１０．２４mol、１．０２４当量）を、窒素下で、ＴＨＦ（１０Ｌ）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（１．９８５kg、１０mol）の撹拌した溶液に、温度を−５０℃未満に維持しながら加えた。ベンゾトリフルオリドの添加完了後、得られた反応混合物を−５５℃で１５分間撹拌し、ＤＭＦをゆるやかな流れで加えた。添加完了後、反応混合物を１５分間撹拌し、硫酸（２０％、５Ｌ）を加えて加水分解した。有機層を分離し、ＴＨＦ／ヘキサンを減圧下で除去し、残留液体を減圧下で蒸留して、清澄な油状物を得た。この物質を、セクションＢに記載するように、収率を測定することなく、安息香酸に通し入れた。
【００８６】
Ｂ：次亜臭素酸ナトリウム溶液を、水（７．７３５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（４７％、１．９３３kg）の徐々に冷却した混合物に臭素（１．１５kg、７．１８mol）を加えることにより調製した。この溶液に、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．５０kg、６．６２mol）を流し加え、反応混合物を約４０〜５０℃に温めた。添加が完了したら、混合物をさらに１５分間撹拌し、次に塩酸（３６％）で酸性化すると、生成物が沈殿した。酸を濾過により回収し、フィルタープレスして可能な限り乾燥させ、次に石油エーテルを使用して共沸乾燥させた（８０〜１００℃）。水を除去した後、残っている石油溶液をデカントし、いくらかの無機残渣を別け、結晶化させた。生成物を濾過し、石油エーテル（４０〜６０℃）で十分洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、生成物を白色の結晶（１．５kg、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドに基づき、収率６１．８％）として得た。
【００８７】
実施例３．５：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：オキソンを用いた酸化
【００８８】
【化１６】
【００８９】
ＤＭＦ（２１ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（２１ml）中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．２ｇ、１８．５mmol）の溶液に、ペルオキソ−硫酸カリウム（１１．４ｇ、１８．５mmol、１．０当量）を加えると、温度が２５℃から３４℃に上昇した。白色の懸濁液を２時間撹拌し、白色の固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）でフィルターケーキを洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＴＢＭＥ（５０ml）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２２．７ml、４５．４mmol、２．４５当量）を加えてｐＨを１４に調整した。水相を分離し、ＴＢＭＥ（２５ml）で洗浄し、一方、有機相を水（２５ml）で洗浄した。合わせた水相をＨＣｌ（３７％、８．４ml、５．３５当量）を加えて酸性化し、ＴＢＭＥ（５０ml）で抽出した。有機相を食塩水（７５ml）で３回洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（２５ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾別し、ＴＢＭＥ（２０ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を白色の固体（粗生成物４．２ｇ、収率９３．４％）として得た。粗生成物を熱いメチルシクロヘキサン（２０ml）に溶解し、油浴を取り外し、懸濁液を徐々に周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。白色の懸濁液を氷浴で２時間撹拌し、結晶を濾別し、メチルシクロヘキサン（５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（３．１ｇ、収率６８．９％）として得た。
実施例３．６：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：過マンガン酸カリウムを用いた酸化
【００９０】
【化１７】
【００９１】
アセトン（１５ml）及び水（３ml）中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．４１mmol）の溶液に、過マンガン酸カリウム（０．８３７ｇ、５．３mmol、１．２当量）を加え、対応する暗紫色の反応混合物を３０分間撹拌し、変換を完了させた。溶媒を減圧下で除去し、暗色の懸濁液を、亜硫酸ナトリウム溶液（飽和、２０ml）を加えてクエンチした。暗紫色の固体を濾別し、水（１０ml）で洗浄した。濁った明褐色の母液を、ＨＣｌ（２５％、３ml、９２．３mmol、２０．９当量）で処理し、ｐＨを１に調整しＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）を加えた。相を分離し、有機相を水（２０ml）で洗浄し、一方、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でメチルシクロヘキサン（３５ml）と交換した。濁った懸濁液を減圧下で濃縮し、白色の沈殿物を濾別し、結晶を減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、生成物を白色の結晶（１．０２ｇ、収率９３．８％）として得た。
【００９２】
実施例３．７：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：脱プロトン化、求電子試薬としてＣＯ２
【００９３】
【化１８】
【００９４】
ＴＨＦ１００ml中のジイソプロピルアミン（１９．７９ml、１４０mmol、１．４当量）の溶液に、−７８℃で、２５分以内にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、８１．２５ml、１３０mmol、１．３当量）を加え、明黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ１００ml中の３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（１９．８６ｇ、１００mmol、１当量）の溶液を、温度を−７３℃〜−７６℃に維持しながら、２５分以内に滴下した。得られた黄色の溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、アセトン／ドライアイス混合物で冷却した添加漏斗に移し、温度を−７５℃〜−７８℃に維持しながら、１時間以内に、ＴＨＦ１００ml中のＣＯ２（４４．０ｇ、１０００mmol、１０当量）の冷（−７８℃）混合物に加えた。その後、反応混合物を添加漏斗に移し、−４℃で１５分以内にＨＣｌ（水溶液、２Ｍ、１６３ml）の溶液に加え、１５分間撹拌し、分液漏斗に移した。相を分離後、水相をＴＢＭＥ（３００ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム（３７０ｇ）で乾燥させ、フリットディスク付吸引漏斗で濾過し、ＴＢＭＥ（総量１００ml）で洗浄し、ＴＢＭＥを減圧下で除去して、明黄色の固体（粗生成物２３．４８ｇ、収率９６．８％）を得た。粗生成物をメチルシクロヘキサン（１１７ml）で処理し、予熱した油浴中で加熱還流した。５分後、褐色の清澄な溶液を得て、油浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に冷まし、種晶（２mg）を加え、混合物を一晩周囲温度で撹拌した。１７時間後、オフホワイトの懸濁液を、氷浴（０〜５℃）で２時間撹拌し、得られた結晶を濾別し、結晶を冷メチルシクロヘキサン（３９ml）で洗浄し、結晶を、重量が安定するまで乾燥させて、生成物を白色の結晶（１８．７５ｇ、収率７７．３％）として得た。
【００９５】
実施例３．８：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：グリニャール試薬、求電子試薬としてＣＯ２
【００９６】
【化１９】
【００９７】
臭化エチルマグネシウム溶液（６．２５ml、６．２５mmol、１．２５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）及びジイソプロピルアミン（７７．７μl、０．５mmol、０．１当量）の混合物に、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（０．９９ｇ、ＴＨＦ（２ml）中５mmol）を周囲温度で加え、混合物を油浴中、５０℃で１３時間加熱した。褐色の清澄な反応混合物を、０〜５℃に冷却し、シリンジに移し、ＴＨＦ（５ml）中のＣＯ２（２．２ｇ、５０mmol、１０当量）の溶液に−７０℃で滴下し、１５分間撹拌した。褐色の懸濁液に、ＨＣｌ（１Ｍ、１４ml）を加え、相を分離した。水相をＴＢＭＥ（１０ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、暗褐色の油状物（粗生成物０．９７ｇ）を得た。粗生成物をメチルシクロヘキサン（４．４ml）で処理し、予熱した油浴で加熱還流した。５分後、褐色の清澄な溶液を得て、油浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に冷まし、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。１８時間後、褐色の懸濁液を、氷浴（０〜５℃）中で２時間撹拌し、得られた結晶を濾別し、結晶を冷メチルシクロヘキサン（１．６ml）で洗浄し、その結晶を重量が安定するまで乾燥させ、生成物を白色の結晶（０．４６ｇ、収率３８．２％）として得た。
【００９８】
実施例３．９：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸ジシクロヘキシル−アンモニウムの合成
【００９９】
【化２０】
【０１００】
ＤＭＦ（１１０ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（１１０ml）中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２３．０ｇ、１０１．５mmol）の溶液に、ペルオキソ−硫酸カリウム（６２．４ｇ、１０１．５mmol、１．０当量）を加えると、温度が、２５℃から３４℃に上昇した。白色の懸濁液を２．５時間撹拌し、白色の固体を濾別し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＴＢＭＥ（２４０ml）中に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０１．５ml、２０３．０mmol、２．０当量）を加えてｐＨを１４に調整した。水相を分離し、ＴＢＭＥ（７５ml）で洗浄し、一方、有機相を水（７５ml）で洗浄した。合わせた水相を、ＨＣｌ（２５％、５２．８ml、４．０当量）を加えて酸性化し、ＴＢＭＥ（２００ml）で抽出した。有機相を食塩水で３回洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（１００ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾別し、ＴＢＭＥ（５０ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を白色の固体（粗生成物２１．３５ｇ、収率８６．７％）として得た。粗生成物を熱いアセトン（２００ml）に溶解し、ジシクロヘキシルジアミン（１７．５ml、８８mmol、１．０当量）を還流温度で加え、混合物を２０分間撹拌すると、白色の結晶が沈殿した。油浴を取り外し、懸濁液を徐々に周囲温度に冷まし、結晶を濾別し、アセトン（６０ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（３５．８ｇ、収率８３．２％）として得た。MS (EI): 酸: m/z 241.0 ([M-H]-, 100%), アミン: m/z 182.0 ([M+H]+, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (br s, 2H), 7.96 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 2.09 (m, 4 H), 1.81 (m, 4 H), 1.65 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 4 H), 1.35-1.05 (m, 6 H)
【０１０１】
実施例３．１０：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の調製のためのテレスコープ方法
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
ＴＨＦ（３５０ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５９．９ｇ、０．３０２mol）の溶液に、−７３℃〜−８０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；２００ml、０．３２mol、１．０６当量）２００mlを１時間以内で滴下した。清澄な黄色の溶液を、−７５℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＦ（２４．５ｇ、０．３３５mol、１．１１当量）の溶液を−７４℃〜−７８℃で３０分以内で滴下した。僅かに黄色の反応混合物を、−７５℃で１時間撹拌し、次に０℃に温め、この温度でクエン酸水溶液（３０％、３００ml）を滴下してクエンチした。得られた二相混合物を、２０〜２５℃に温め、層を次に分離させた。下部の水層を除去し、有機層を、トルエン（３００ml）で希釈し、次に水（２００ml）で洗浄した。有機層を、減圧下及び６０℃のジャケット温度で濃縮し、僅かに黄色の油状物８５．２ｇを、アルデヒド含有量〜７６％（ｗ／ｗ）（１Ｈ ＮＭＲによる）で得た。この油状物を、次に、水（２２０ml）中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１０％；２３０ｇ、０．３０９mol）、臭化カリウム（３１．８ｇ、０．２６６mol）及び水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２８％；９２ｇ、０．６４４mol）の撹拌した溶液に、３０〜６０分間以内に３０〜５０℃で加えた。得られた混合物を、２０〜２５℃に冷却し、次に亜硫酸ナトリウム水溶液（水３５５ml中、Ｎａ２ＳＯ３３２ｇ）を加えてクエンチした。混合物をトルエン（３５０ml）で処理し、二相混合物を１０分間撹拌した。下部の生成物含有水層を分離し、トルエン（３５０ml）で洗浄した。水層を硫酸（Ｈ２Ｏ中２０％；２４０ｇ）を用いてｐＨ２まで酸性化し、次にトルエン（４５０ml）で抽出した。有機層から、減圧下でトルエンを完全に留去した。残渣（５９ｇ）を、シクロヘキサン（１４１ml）及びヘプタン（１４１ml）の混合物に還流温度で溶解した。清澄な溶液を、次に、６時間以内に、−１０℃に冷却すると、結晶が沈殿した。結晶を濾別し、シクロヘキサン／ヘプタン １：１で洗浄し、５０℃及び３０mbarｓで一晩乾燥させ、標記化合物を、純度１００％（ＨＰＬＣ、面積％）の無色の結晶（５５．８ｇ、収率７６％）として得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法を含む。３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩は、薬学的又は農芸化学的活性薬剤を調製するための多用途な中間体である（DE A1 3935934）。
【０００３】
DE A1 3935934は、tert−ブチルリチウム／ペンタンを用いた１，３−ジクロロ−２−フルオロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンの変換及びそれに続く二酸化炭素処理を含む、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の製造を開示している。当技術分野で公知のこの合成は、−７８℃の低温で腐食性化学物質を使用するという悩みがあることから、規模変更の問題が生まれる。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、当技術分野で公知の方法による公知の欠点を克服することのできる方法であって、技術的規模で行うことのできる方法を見出すことであった。
【０００５】
下記に概略を述べるような本発明の方法を用いて、その目標に到達できることが見出された。
【０００６】
式
【０００７】
【化２】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法は、式
【０００８】
【化３】
で示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドの変換を含む。
【０００９】
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド出発化合物は、市販されているか、又は米国特許第４４６９８９３号（１９８４）又は国際公開公報第１９９７０２４３１８号（１９９７）により調製することができる。
【００１０】
本発明のさらなる実施態様では、その変換は、
ａ１）有機金属塩基で３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化し、続いて、有機溶媒中で反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること、
又は
ｂ１）有機溶媒中で、反応温度２０℃〜１００℃でハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムを用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドのグリニャール化合物を生成し、続いて、有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること
のいずれかにより行われる。
【００１１】
本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１２】
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基に関する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチル又はヘキシル並びにその異性体としての基により例示される。
【００１３】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、それらの基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシによりモノ−、ジ−、トリ−置換又は多置換され得る。好ましいアリール基はフェニルである。
【００１４】
工程ａ１）
工程ａ１）における脱プロトン化に適した有機金属塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基又はアルカリ金属アミンより選択することができる。より好ましいのは、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドであり、さらにより好ましいのはｎ−ブチルリチウムである。「アルカリ金属アミン」という用語は、本明細書において定義されるようなアルカリ金属により置換された第二級アミンを表す。「アルカリ金属アミン」は、使用前にその場若しくは他の場（ex situ）のいずれかで、当業者に周知の合成経路に従って調製されるか、又は市販されているかのいずれかである。使用される最も好ましいアルカリ金属はリチウムである。アルカリ金属アミンの例には、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンのリチウム付加物が含まれる。最も好ましいアルカリ金属リチウムは、リチウムジイソプロピルアミンである。「アルカリ金属」という用語には、リチウム、ナトリウム及びカリウムが含まれる。好ましいアルカリ金属は、リチウム又はナトリウムである。
【００１５】
「第二級アミン」は、式（ａ）
【００１６】
【化４】
［式中、Ｒａ及びＲｂは、同じであるか、又は異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル若しくは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ又はＮより選択される追加のヘテロ原子を場合により有する（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを形成する］で示されるアミンを表す。代表的な例には、非限定的に、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン及びヘキサメチルジシラジドが含まれる。好ましくは、第二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン及びメチルプロピルアミンより選ばれる。
【００１７】
有機金属塩基は、出発化合物３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドに対して０．９〜２．０当量の量で、好ましくは１．０〜１．５当量、さらにより好ましくは１．０〜１．１当量の量で使用することができる。
【００１８】
概して脱プロトン化は、適切な有機溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン、ジエチルエーテルｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはジオキサンなどのエーテル中で、又はエーテルと、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサンなどの炭化水素との配合物中で、好ましくはテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン／ヘキサン中で行われる。
【００１９】
脱プロトン化のための反応温度は、−１００℃〜２５℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃、さらにより好ましくは−７０℃〜−７８℃より選択される。
【００２０】
その後のＣＯ２との反応は、ＣＯ２の有機溶媒溶液（概して脱プロトン化反応と同じ溶媒である）に反応混合物をゆっくりと添加することによって起こりうる。反応温度は、脱プロトン化反応のために上記で概略を述べたものと同じ範囲に保たれる。
【００２１】
反応が完了すると、プロトン酸及び／又は水の添加により反応混合物を酸性化し、ｔ−ブチルメチルエーテルなどの適切な有機溶媒を用いて水相から抽出した後に、目的生成物を単離することができる。
【００２２】
プロトン酸は、少なくとも１個のプロトン（Ｈ＋）を別の化合物に供与するブレンステッド酸を表す。典型的なプロトン酸には、硝酸、硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸などの水性鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クエン酸などの有機酸、並びにテトラフルオロボロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸及びヘキサフルオロヒ酸などの錯酸が含まれる。好ましいプロトン酸は、クエン酸、酢酸及びＨＣｌである。
【００２３】
工程ｂ１）
グリニャール化合物の生成は、通常、ハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムを用いて、好ましくはアミン塩基、好ましくは第二級アミンの存在下で、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の反応温度を適用して行われる。
【００２４】
適切な第二級アミンは、工程ａ１に挙げられている。好ましい第二級アミンはジイソプロピルアミンである。
【００２５】
ハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムの代表的な例には、非限定的に、臭化エチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化tert−ブチルマグネシウム、塩化アリルマグネシウム、臭化アリルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化シクロペンチルマグネシウム、塩化ヘキシルマグネシウム、塩化ベンジルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、臭化ｐ−トルイルマグネシウム、臭化メシルマグネシウムが含まれる。好ましいハロゲン化アルキルマグネシウムは、臭化エチルマグネシウムである。
【００２６】
脱プロトン化について提案されたものと同じ溶媒をグリニャール化合物の生成のために使用してもよい。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２７】
その後のＣＯ２との反応は、ＣＯ２の有機溶媒溶液（概して脱プロトン化反応と同じ溶媒）に反応混合物をゆっくりと添加することによって起こりうる。
【００２８】
反応温度は、−１００℃〜２５℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃、さらにより好ましくは−７０℃〜−７８℃から選択される。
【００２９】
反応が完了すると、プロトン酸（例えばＨＣｌ水溶液）及び／又は水で反応混合物を酸性化し、ｔ−ブチルメチルエーテルなどの適切な有機溶媒を用いて水相から抽出した後に、目的生成物を単離することができる。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様では、その変換は、
ａ２）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを式
【００３１】
【化５】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること
及び
ｂ２）酸化剤で３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行われる。
【００３２】
工程ａ２）
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換は、通常、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを有機金属塩基で脱プロトン化することに続いて、有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃でＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される求電子剤を添加することによって行われる。
【００３３】
工程ａ１について上記で概略を述べたように脱プロトン化反応を行うことができる。
【００３４】
概して求電子剤の添加は、脱プロトン化反応について記載したものと同じ温度で、そして同じ溶媒中で起こることができる。通常、求電子剤は、出発化合物１．０当量に対して０．９〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量、さらにより好ましくは１．０〜１．１当量の量で添加される。
【００３５】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジアリールホルムアミドの代表的な例には、非限定的に、Ｎ，Ｎ−ジフェニルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、１−ホルミルピペラジン、１，４−ジホルミルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−ホルムアミド、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、２−メトキシ−１−ホルミル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアリルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジルホルムアミド、１−ホルミル−ピロリジンが含まれる。
【００３６】
Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドの代表的な例には、非限定的に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチルホルムアミド又はＮ−エトキシ−Ｎ−メチルホルムアミドが含まれる。好ましい求電子剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００３７】
通常、脱プロトン化後、及び求電子剤の添加後に、クエンチング剤としてプロトン酸を添加する。
【００３８】
プロトン酸は、別の化合物に少なくとも１個のプロトン（Ｈ＋）を供与するブレンステッド酸を表す。典型的なプロトン酸には、硝酸、硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸などの水性鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クエン酸などの有機酸、並びにテトラフルオロボロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸及びヘキサフルオロヒ酸などの錯酸が含まれる。好ましいプロトン酸は、クエン酸、酢酸及び硫酸である。
【００３９】
概してクエンチングは、−７８℃〜２５℃の温度で行われる。
【００４０】
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、当業者に公知の方法を使用して、例えばｔ−ブチルメチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２又はトルエンなどの適切な有機溶媒で水相から抽出し、続いて溶媒を除去することにより、単離することができる。
【００４１】
好ましい実施態様では、式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、トルエンを用いて反応混合物水溶液から抽出される。次に、濃縮されたトルエン相は、アルデヒドを単離せずに、工程ｂ２において酸化に使用することができる。
【００４２】
工程ｂ２）
酸化剤は、酸素原子を移動させることのできる、アルカリ又はアルカリ土類の次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過硫酸塩又は過マンガン酸塩などの化合物より選択される。一般的には、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カルシウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone（登録商標））又は過マンガン酸カリウムが代表として挙げられる。好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜臭素酸ナトリウム又は次亜臭素酸カリウムを使用することができ、後者の二つは、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム水溶液に臭素を添加すること、又は次亜塩素酸ナトリウムの塩基性水溶液に臭化ナトリウム若しくは臭化カリウムを添加することによって、その場で製造することができる。最も好ましい酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムと臭化カリウムの組み合わせである。
【００４３】
さらに好ましい実施態様では、その反応は、水性水酸化アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、さらにより好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で行われる。
【００４４】
臭化アルカリ及び／又はＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ）より選択される添加物を使用することができ、臭化ナトリウム又は臭化カリウムが好ましく、臭化カリウムが、最も好ましい添加物である。
【００４５】
酸化は、水、及び水と適切な有機溶媒との、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２との、又はこれらの有機溶媒の混合物との混合物より選択される水性溶媒中で行うことができる。好ましくは、酸化は、水中で、又は水とトルエンとの混合物中で行われる。
【００４６】
クエンチング剤、例えば水性亜硫酸ナトリウムを、酸化反応に続いて添加してもよい。
【００４７】
概して反応温度は、１０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃、さらに好ましくは２０℃〜５０℃より選ばれる。
【００４８】
式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の単離は、好ましくは、トルエンを用いて反応混合物（ｐＨ＞１１に調整）から有機不純物を分離すること、生成物を含有する水相をｐＨ＜２に酸性化すること、及びトルエンを用いて水相から生成物を抽出することにより起こりうる。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様では、単離した生成物は、さらに、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又はその混合物で結晶化することにより精製することができる。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様では、変換は、
ａ３）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを、式
【００５１】
【化６】
［式中、Ｍはアルカリ金属原子である］
で示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートに変換すること；
ｂ３）式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを、式
【００５２】
【化７】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること、及び
ｃ３）式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化剤で酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行うことができる。
【００５３】
工程ａ３
工程ａ３は、
ａ４）有機金属塩基を用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化すること、続いて
ｂ４）有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃でＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される求電子剤を添加すること、
ｃ４）クエンチング剤としてプロトン酸を添加すること、及び最終的に
ｄ４）アルカリピロ亜硫酸塩又はアルカリ亜硫酸水素塩水溶液で、式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを生成すること
による、式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ−トリフルオリドから式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートへの変換を含む。
【００５４】
脱プロトン化工程、求電子剤の添加及びクエンチング工程は、工程ａ２について上記に概略を述べたように行うことができる。
【００５５】
工程ｄ４において式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを生成するために、通常、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を使用する。概して変換は、トルエンなどの適切な有機溶媒中で、反応温度０℃〜５０℃で行われる。
【００５６】
反応が完了すると、工程ｄ４の生成物は、反応混合物の濾過により単離することができる。
【００５７】
工程ｂ３
式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートから式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換は、水性水酸化アルカリ塩基を用いて、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて、さらにより好ましくは水酸化ナトリウムを用いて行われる。
【００５８】
概して変換は、塩化メチレン、トルエン又はＴＢＭＥなどの適切な水不混和性の有機溶媒の存在下で、反応温度−２０℃〜４０℃で行われる。
【００５９】
得られた、式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、溶媒を除去することにより有機相から分離することができる。
【００６０】
工程ｃ３
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩への酸化は、上記工程ｂ２について概略を述べたように実施することができる。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様では、単離された生成物は、さらに、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又はその混合物で結晶化することにより精製することができる。
【００６２】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を例示するものである。
【００６３】
実施例
実施例１．１：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成
【００６４】
【化８】
【００６５】
ＴＨＦ（４００ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５９．９ｇ、３０１．７mmol)の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１３５．５ｇ、３０９．７mmol、１．０３当量）を、約３０分間かけて滴下した。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０７ml）中のＤＭＦ（２４．５ｇ、３３４．５mmol、１．１１当量）の溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるように滴下した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。この温度で、クエン酸水溶液（６００ml、１５％）を加えて、反応混合物をクエンチした。この混合物に、トルエン（３００ml）を加え；有機相を分離し、水（２００ml）で洗浄し、一方、水相をトルエン（３００ml）で洗浄した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で約４５０mlの体積に濃縮した。この溶液に、水（２００ml）中のピロ亜硫酸ナトリウム（６６．４ｇ、３３１．８mmol、１．１０当量）の溶液を加えると、白色の沈殿物が生じた。白色の懸濁液を一晩撹拌した；沈殿物を濾別し、トルエン（２００ml）で洗浄し、そして減圧下（＜５０mbar）で３時間乾燥させて、亜硫酸水素塩中間体（１１０ｇ、収率１１０％）を得た。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２（３５０ml）に取り、ＮａＯＨ（２Ｍ）溶液（３１０ml、６２０mmol、２．０６当量）で処理し、二相混合物を２時間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を無色の油状物（５２．７ｇ、収率７７．１％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：m/z 225 ([M-H]+, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.38 (s, 1 H), 8.07 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H)
【００６６】
実施例１．２：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成：蒸留による単離
【００６７】
【化９】
【００６８】
ＴＨＦ（４０ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２５．１８mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ml、２６．４４mmol、１．０５当量）を、約３０分間かけて滴下した。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（７５ml）中のＤＭＦ（２．１４ml、２７．７mmol、１．１当量）の予冷した（−７８℃）溶液に、内部温度が−６５℃未満にとどまるように、カニューレで滴下して移した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。この温度で、水（５０ml）中のクエン酸（１４．５４ｇ、７５．５５mmol、３当量）の溶液を加えて、反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水（５０ml）で洗浄し、一方、水相を、ＴＢＭＥ（５０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を黄色の油状物として、白色の沈殿物と共に得た（６．８ｇ、収率１１９．２％）。粗生成物を蒸留（Kugelrohr、１１０〜１２０℃、１mbar）して、標記化合物を無色の油状物（４．５２ｇ、収率７１．９％）として得た。
【００６９】
実施例２．１：
ナトリウム（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホナートの合成：Ｌｉ塩へのＤＭＦの添加
【００７０】
【化１０】
【００７１】
ＴＨＦ（２００ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（２０．０ｇ、１００．７mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６６．１ml、１０５．７mmol、１．０５当量）を、約２０分間かけて加えた。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＦ（８．５４ml、１１０．８mmol、１．１当量）の溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるように滴下した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、次に０℃に温めた。この温度で、水（４００ml）中のクエン酸（５８．１３ｇ、３０２．１mmol、３．０当量）の溶液を加えて、温度を５℃未満に維持しつつ反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水（３００ml）で洗浄し、一方、水相を、ＴＢＭＥ（３００ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２００ml）で処理すると、白色の沈殿物が生じた。懸濁液を１５分間撹拌し、沈殿物を濾別し、母液を、水（６０ml）中のピロ亜硫酸ナトリウム（２１．６８ｇ、１１１．８mmol、１．１１当量）の溶液を滴下して処理すると、白色の懸濁液が得られた。懸濁液を一晩（約１５時間）撹拌し、沈殿物を濾別し、トルエン（１００ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶質化合物（３２．５４ｇ、収率９７．７％）として得た。MS(EI): m/z 306.9 ([M-H]-, 100 %). 1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.00-7.85 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 5.31 (d, 1H)
【００７２】
実施例２．２：
ナトリウム（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホナートの合成：予冷したＤＭＦ溶液へのＬｉ塩の添加
【００７３】
【化１１】
【００７４】
ＴＨＦ（４０ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２５．１８mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．５３ml、２６．４５mmol、１．０５当量）を、約２０分間かけて加えた。清澄な黄色の溶液を、−７８℃で１５分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＦ（２．１４ml、２７．７mmol、１．１当量）の予冷した（−７８℃）溶液に、内部温度が−６５℃未満にとどまるように、カニューレで滴下して移した。明黄色の反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次に０℃に温め、酢酸（４．３２ｇ、７５．５４mmol、３．０当量）及び水（５０ml）を加えて、温度を５℃未満に維持しつつ、クエンチした。濁った明黄色の懸濁液を２時間撹拌し、フリットディスク付吸引漏斗で沈殿物を濾別し、フィルターケーキをＴＢＭＥ（３０ml）で洗浄した。有機相を分離し、水（５０ml）で洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（５０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（４０ml）で処理し、水（１２ml）中のピロ亜硫酸ナトリウム（５．４２ｇ、２７．９５mmol、１．１１当量）の溶液を加えると、白色の懸濁液が得られた。懸濁液を一晩（約１５時間）撹拌し、沈殿物を濾別し、トルエン（２０ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の結晶質化合物（７．８２ｇ、収率９３．９％）として得た。
【００７５】
実施例３．１：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：ＮａＯＣｌ、ＫＢｒを用いた酸化
【００７６】
【化１２】
【００７７】
水酸化ナトリウム溶液（３２％、３４．５ｇ、２７６．０mmol、２．５０当量）中の次亜塩素酸ナトリウム（１００．３ｇ、１３４．７mmol、１．２２当量）及び臭化カリウム（１３．５ｇ、１１２．３mmol、１．０２当量）の水溶液に、５０℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１１０．４mmol）を徐々に（３５分間の間に）加えた。反応混合物を５０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷まし、水（４５０ml）中の亜硫酸ナトリウム（６０．４ｇ、４７４．５mmol、４．３当量）を加えてクエンチし、清澄な黄色の溶液を得た。溶液を、ＨＣｌ（２５％、１００ml、７８８．７mmol、７．１４当量）で処理しｐＨを＜２に調整した。生じた沈殿物をトルエン（３００ml）で抽出し、有機相を塩化ナトリウムの溶液（５％、１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物を熱いシクロヘキサン（１２５ml）に溶解し、溶液を周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。結晶を濾別し、シクロヘキサン（２５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（２３．０ｇ、収率８５．８％）として得た。MS(EI): m/z 241.1 ([M-H]-, 100 %). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 14.08 (br s, 1 H), 8.37-8.35 (dd, 1 H), 8.11-8.09 (dd, 1 H)
【００７８】
実施例３．２：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：ＮａＯＣｌ、ＮａＢｒを用いた酸化
【００７９】
【化１３】
【００８０】
水酸化ナトリウム溶液（４７％、４．５５ml、５３．５mmol、２．５０当量）及び水（１２．５ml）中の次亜塩素酸ナトリウム（１５．３ml、２５．７mmol、１．２当量）及び臭化ナトリウム（２．６ｇ、２５．７mmol、１．２当量）の水溶液に、５０℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、２１．４mmol）を徐々に（２５分間の間に）加えた。反応混合物を、５０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷まし、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１６．２ml、２５．７mmol、１．２当量）を加えてクエンチし、明濁色の懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、ＨＣｌ（３７％、５．０ml、５９．１mmol、２．７６当量）で処理しｐＨを１に調整すると、白色の沈殿物が生じた。この沈殿物をトルエン（３０ml）で抽出し、有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（３０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を明黄色の固体（５．１３ｇ、収率９８．８％）として得た。粗生成物を熱いシクロヘキサン（２５ml）に溶解し、溶液を周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。結晶を濾別し、シクロヘキサン（５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（３．６５ｇ、収率６９．６％）として得た。
【００８１】
実施例３．３：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：ＮａＯＣｌ／ＮａＢｒ及び１．５当量ＮａＯＨを用いた酸化
【００８２】
【化１４】
【００８３】
水酸化ナトリウム溶液（４７％、２．７３ml、３２．１２mmol、１．５０当量）及び水（１２．５ml）中の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．３ml、２５．７mmol、１．２当量）及び臭化ナトリウム（２．６ｇ、２５．７mmol、１．２当量）の水溶液に、５０℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２１．４mmol）に徐々に（２５分間の間に）加えた。反応混合物を、５０℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷まし、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１６．２ml、２５．７mmol、１．２当量）を加えてクエンチして、明濁色の懸濁液を得て、１時間撹拌した。懸濁液を１５分間撹拌し、ＨＣｌ（３７％、４．０ml、４７．３mmol、２．２１当量）で処理しｐＨを１に調整すると、白色の沈殿物が生じた。この沈殿物を、ＴＭＢＥ（３０ml）で抽出し、有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（３０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を明黄色の固体（５．１２ｇ、収率９８．６％）として得た。粗生成物を熱いメチルシクロヘキサン（２５ml）に溶解し、溶液を周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。結晶をフリットディスク付吸引漏斗で濾別し、メチルシクロヘキサン（５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（４．２７ｇ、収率８１．６％）として得た。
実施例３．４：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：Ｂｒ２／ＮａＯＨ（ＪＲＤ）を用いた酸化
【００８４】
【化１５】
【００８５】
Ａ：ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、６．５Ｌ、１０．２４mol、１．０２４当量）を、窒素下で、ＴＨＦ（１０Ｌ）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（１．９８５kg、１０mol）の撹拌した溶液に、温度を−５０℃未満に維持しながら加えた。ベンゾトリフルオリドの添加完了後、得られた反応混合物を−５５℃で１５分間撹拌し、ＤＭＦをゆるやかな流れで加えた。添加完了後、反応混合物を１５分間撹拌し、硫酸（２０％、５Ｌ）を加えて加水分解した。有機層を分離し、ＴＨＦ／ヘキサンを減圧下で除去し、残留液体を減圧下で蒸留して、清澄な油状物を得た。この物質を、セクションＢに記載するように、収率を測定することなく、安息香酸に通し入れた。
【００８６】
Ｂ：次亜臭素酸ナトリウム溶液を、水（７．７３５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（４７％、１．９３３kg）の徐々に冷却した混合物に臭素（１．１５kg、７．１８mol）を加えることにより調製した。この溶液に、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．５０kg、６．６２mol）を流し加え、反応混合物を約４０〜５０℃に温めた。添加が完了したら、混合物をさらに１５分間撹拌し、次に塩酸（３６％）で酸性化すると、生成物が沈殿した。酸を濾過により回収し、フィルタープレスして可能な限り乾燥させ、次に石油エーテルを使用して共沸乾燥させた（８０〜１００℃）。水を除去した後、残っている石油溶液をデカントし、いくらかの無機残渣を別け、結晶化させた。生成物を濾過し、石油エーテル（４０〜６０℃）で十分洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、生成物を白色の結晶（１．５kg、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドに基づき、収率６１．８％）として得た。
【００８７】
実施例３．５：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：オキソンを用いた酸化
【００８８】
【化１６】
【００８９】
ＤＭＦ（２１ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（２１ml）中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．２ｇ、１８．５mmol）の溶液に、ペルオキソ−硫酸カリウム（１１．４ｇ、１８．５mmol、１．０当量）を加えると、温度が２５℃から３４℃に上昇した。白色の懸濁液を２時間撹拌し、白色の固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）でフィルターケーキを洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＴＢＭＥ（５０ml）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２２．７ml、４５．４mmol、２．４５当量）を加えてｐＨを１４に調整した。水相を分離し、ＴＢＭＥ（２５ml）で洗浄し、一方、有機相を水（２５ml）で洗浄した。合わせた水相をＨＣｌ（３７％、８．４ml、５．３５当量）を加えて酸性化し、ＴＢＭＥ（５０ml）で抽出した。有機相を食塩水（７５ml）で３回洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（２５ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾別し、ＴＢＭＥ（２０ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を白色の固体（粗生成物４．２ｇ、収率９３．４％）として得た。粗生成物を熱いメチルシクロヘキサン（２０ml）に溶解し、油浴を取り外し、懸濁液を徐々に周囲温度に冷ますと、白色の結晶が沈殿した。白色の懸濁液を氷浴で２時間撹拌し、結晶を濾別し、メチルシクロヘキサン（５ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（３．１ｇ、収率６８．９％）として得た。
実施例３．６：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：過マンガン酸カリウムを用いた酸化
【００９０】
【化１７】
【００９１】
アセトン（１５ml）及び水（３ml）中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．４１mmol）の溶液に、過マンガン酸カリウム（０．８３７ｇ、５．３mmol、１．２当量）を加え、対応する暗紫色の反応混合物を３０分間撹拌し、変換を完了させた。溶媒を減圧下で除去し、暗色の懸濁液を、亜硫酸ナトリウム溶液（飽和、２０ml）を加えてクエンチした。暗紫色の固体を濾別し、水（１０ml）で洗浄した。濁った明褐色の母液を、ＨＣｌ（２５％、３ml、９２．３mmol、２０．９当量）で処理し、ｐＨを１に調整しＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）を加えた。相を分離し、有機相を水（２０ml）で洗浄し、一方、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でメチルシクロヘキサン（３５ml）と交換した。濁った懸濁液を減圧下で濃縮し、白色の沈殿物を濾別し、結晶を減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、生成物を白色の結晶（１．０２ｇ、収率９３．８％）として得た。
【００９２】
実施例３．７：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：脱プロトン化、求電子試薬としてＣＯ２
【００９３】
【化１８】
【００９４】
ＴＨＦ１００ml中のジイソプロピルアミン（１９．７９ml、１４０mmol、１．４当量）の溶液に、−７８℃で、２５分以内にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、８１．２５ml、１３０mmol、１．３当量）を加え、明黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ１００ml中の３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（１９．８６ｇ、１００mmol、１当量）の溶液を、温度を−７３℃〜−７６℃に維持しながら、２５分以内に滴下した。得られた黄色の溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、アセトン／ドライアイス混合物で冷却した添加漏斗に移し、温度を−７５℃〜−７８℃に維持しながら、１時間以内に、ＴＨＦ１００ml中のＣＯ２（４４．０ｇ、１０００mmol、１０当量）の冷（−７８℃）混合物に加えた。その後、反応混合物を添加漏斗に移し、−４℃で１５分以内にＨＣｌ（水溶液、２Ｍ、１６３ml）の溶液に加え、１５分間撹拌し、分液漏斗に移した。相を分離後、水相をＴＢＭＥ（３００ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム（３７０ｇ）で乾燥させ、フリットディスク付吸引漏斗で濾過し、ＴＢＭＥ（総量１００ml）で洗浄し、ＴＢＭＥを減圧下で除去して、明黄色の固体（粗生成物２３．４８ｇ、収率９６．８％）を得た。粗生成物をメチルシクロヘキサン（１１７ml）で処理し、予熱した油浴中で加熱還流した。５分後、褐色の清澄な溶液を得て、油浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に冷まし、種晶（２mg）を加え、混合物を一晩周囲温度で撹拌した。１７時間後、オフホワイトの懸濁液を、氷浴（０〜５℃）で２時間撹拌し、得られた結晶を濾別し、結晶を冷メチルシクロヘキサン（３９ml）で洗浄し、結晶を、重量が安定するまで乾燥させて、生成物を白色の結晶（１８．７５ｇ、収率７７．３％）として得た。
【００９５】
実施例３．８：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成：グリニャール試薬、求電子試薬としてＣＯ２
【００９６】
【化１９】
【００９７】
臭化エチルマグネシウム溶液（６．２５ml、６．２５mmol、１．２５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）及びジイソプロピルアミン（７７．７μl、０．５mmol、０．１当量）の混合物に、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（０．９９ｇ、ＴＨＦ（２ml）中５mmol）を周囲温度で加え、混合物を油浴中、５０℃で１３時間加熱した。褐色の清澄な反応混合物を、０〜５℃に冷却し、シリンジに移し、ＴＨＦ（５ml）中のＣＯ２（２．２ｇ、５０mmol、１０当量）の溶液に−７０℃で滴下し、１５分間撹拌した。褐色の懸濁液に、ＨＣｌ（１Ｍ、１４ml）を加え、相を分離した。水相をＴＢＭＥ（１０ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、暗褐色の油状物（粗生成物０．９７ｇ）を得た。粗生成物をメチルシクロヘキサン（４．４ml）で処理し、予熱した油浴で加熱還流した。５分後、褐色の清澄な溶液を得て、油浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に冷まし、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。１８時間後、褐色の懸濁液を、氷浴（０〜５℃）中で２時間撹拌し、得られた結晶を濾別し、結晶を冷メチルシクロヘキサン（１．６ml）で洗浄し、その結晶を重量が安定するまで乾燥させ、生成物を白色の結晶（０．４６ｇ、収率３８．２％）として得た。
【００９８】
実施例３．９：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸ジシクロヘキシル−アンモニウムの合成
【００９９】
【化２０】
【０１００】
ＤＭＦ（１１０ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（１１０ml）中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２３．０ｇ、１０１．５mmol）の溶液に、ペルオキソ−硫酸カリウム（６２．４ｇ、１０１．５mmol、１．０当量）を加えると、温度が、２５℃から３４℃に上昇した。白色の懸濁液を２．５時間撹拌し、白色の固体を濾別し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＴＢＭＥ（２４０ml）中に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０１．５ml、２０３．０mmol、２．０当量）を加えてｐＨを１４に調整した。水相を分離し、ＴＢＭＥ（７５ml）で洗浄し、一方、有機相を水（７５ml）で洗浄した。合わせた水相を、ＨＣｌ（２５％、５２．８ml、４．０当量）を加えて酸性化し、ＴＢＭＥ（２００ml）で抽出した。有機相を食塩水で３回洗浄し、一方、水相をＴＢＭＥ（１００ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾別し、ＴＢＭＥ（５０ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を白色の固体（粗生成物２１．３５ｇ、収率８６．７％）として得た。粗生成物を熱いアセトン（２００ml）に溶解し、ジシクロヘキシルジアミン（１７．５ml、８８mmol、１．０当量）を還流温度で加え、混合物を２０分間撹拌すると、白色の結晶が沈殿した。油浴を取り外し、懸濁液を徐々に周囲温度に冷まし、結晶を濾別し、アセトン（６０ml）で洗浄し、減圧下で重量が安定するまで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（３５．８ｇ、収率８３．２％）として得た。MS (EI): 酸: m/z 241.0 ([M-H]-, 100%), アミン: m/z 182.0 ([M+H]+, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (br s, 2H), 7.96 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 2.09 (m, 4 H), 1.81 (m, 4 H), 1.65 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 4 H), 1.35-1.05 (m, 6 H)
【０１０１】
実施例３．１０：
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸の調製のためのテレスコープ方法
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
ＴＨＦ（３５０ml）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５９．９ｇ、０．３０２mol）の溶液に、−７３℃〜−８０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；２００ml、０．３２mol、１．０６当量）２００mlを１時間以内で滴下した。清澄な黄色の溶液を、−７５℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＦ（２４．５ｇ、０．３３５mol、１．１１当量）の溶液を−７４℃〜−７８℃で３０分以内で滴下した。僅かに黄色の反応混合物を、−７５℃で１時間撹拌し、次に０℃に温め、この温度でクエン酸水溶液（３０％、３００ml）を滴下してクエンチした。得られた二相混合物を、２０〜２５℃に温め、層を次に分離させた。下部の水層を除去し、有機層を、トルエン（３００ml）で希釈し、次に水（２００ml）で洗浄した。有機層を、減圧下及び６０℃のジャケット温度で濃縮し、僅かに黄色の油状物８５．２ｇを、アルデヒド含有量〜７６％（ｗ／ｗ）（１Ｈ ＮＭＲによる）で得た。この油状物を、次に、水（２２０ml）中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１０％；２３０ｇ、０．３０９mol）、臭化カリウム（３１．８ｇ、０．２６６mol）及び水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２８％；９２ｇ、０．６４４mol）の撹拌した溶液に、３０〜６０分間以内に３０〜５０℃で加えた。得られた混合物を、２０〜２５℃に冷却し、次に亜硫酸ナトリウム水溶液（水３５５ml中、Ｎａ２ＳＯ３３２ｇ）を加えてクエンチした。混合物をトルエン（３５０ml）で処理し、二相混合物を１０分間撹拌した。下部の生成物含有水層を分離し、トルエン（３５０ml）で洗浄した。水層を硫酸（Ｈ２Ｏ中２０％；２４０ｇ）を用いてｐＨ２まで酸性化し、次にトルエン（４５０ml）で抽出した。有機層から、減圧下でトルエンを完全に留去した。残渣（５９ｇ）を、シクロヘキサン（１４１ml）及びヘプタン（１４１ml）の混合物に還流温度で溶解した。清澄な溶液を、次に、６時間以内に、−１０℃に冷却すると、結晶が沈殿した。結晶を濾別し、シクロヘキサン／ヘプタン １：１で洗浄し、５０℃及び３０mbarｓで一晩乾燥させ、標記化合物を、純度１００％（ＨＰＬＣ、面積％）の無色の結晶（５５．８ｇ、収率７６％）として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化２２】
で示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドの変換を含む、式
【化２３】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法。
【請求項２】
変換が、
ａ１）有機金属塩基を用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化し、続いて有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること、又は
ｂ１）有機溶媒中で、反応温度２０℃〜１００℃でハロゲン化アルキルマグネシウムを用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドのグリニャール化合物を生成し、続いて有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること
によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機金属塩基が、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドより選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムが臭化エチルマグネシウムである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
変換が、
ａ２）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを、式
【化２４】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること、及び
ｂ２）酸化剤で３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換が、有機金属塩基で３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化することに続いて、有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤を添加することによって行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
クエンチング剤としてのプロトン酸が、脱プロトン化の後及び求電子剤の添加後に添加される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機金属塩基が、ｎ−ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドより選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
求電子剤が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
酸化剤が、アルカリ又はアルカリ土類の次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過硫酸塩又は過マンガン酸塩より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
反応が、水性溶媒中で、反応温度１０℃〜１００℃で水酸化アルカリ塩基及び臭化アルカリの存在下で行われる、請求項５及び１０記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドが、工程ｂ２における酸化の前に単離されない、請求項５記載の方法。
【請求項１３】
変換が、
ａ３）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを、式
【化２５】
［式中、Ｍはアルカリ金属原子である］
で示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートに変換すること；
ｂ３）式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを、式
【化２６】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること、及び
ｃ３）酸化剤を用いて式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ３における式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドから式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートへの変換が、
ａ４）有機金属塩基を用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化すること、続いて
ｂ４）有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤を添加すること、
ｃ４）クエンチング剤としてプロトン酸を添加すること、及び最終的に
ｄ４）アルカリピロ亜硫酸塩を用いて、式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを生成すること
によって行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有機金属塩基が、ｎ−ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドより選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
求電子剤が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
プロトン酸が、クエン酸又は酢酸及び硫酸より選択される、請求項１４〜１６記載の方法。
【請求項１８】
ピロ亜硫酸ナトリウムが、アルカリピロ亜硫酸塩として使用される、請求項１４〜１７記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＶで示される（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートから３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換が、水性水酸化アルカリ塩基を用いて行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
酸化剤が、アルカリ又はアルカリ土類の次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過硫酸塩又は過マンガン酸塩より選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
反応が、水性溶媒中で、反応温度１０℃〜１００℃で、水酸化アルカリ塩基及び臭化アルカリの存在下で行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸が、さらに、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又はその混合物を用いた結晶化により精製できる、請求項１〜２１記載の方法。
【請求項１】
式
【化２２】
で示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドの変換を含む、式
【化２３】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩の製造方法。
【請求項２】
変換が、
ａ１）有機金属塩基を用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化し、続いて有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること、又は
ｂ１）有機溶媒中で、反応温度２０℃〜１００℃でハロゲン化アルキルマグネシウムを用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドのグリニャール化合物を生成し、続いて有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤としてＣＯ２を添加すること
によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機金属塩基が、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドより選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化アルキルマグネシウム又はハロゲン化アリールマグネシウムが臭化エチルマグネシウムである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
変換が、
ａ２）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを、式
【化２４】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること、及び
ｂ２）酸化剤で３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換が、有機金属塩基で３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化することに続いて、有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤を添加することによって行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
クエンチング剤としてのプロトン酸が、脱プロトン化の後及び求電子剤の添加後に添加される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機金属塩基が、ｎ−ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドより選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
求電子剤が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
酸化剤が、アルカリ又はアルカリ土類の次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過硫酸塩又は過マンガン酸塩より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
反応が、水性溶媒中で、反応温度１０℃〜１００℃で水酸化アルカリ塩基及び臭化アルカリの存在下で行われる、請求項５及び１０記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドが、工程ｂ２における酸化の前に単離されない、請求項５記載の方法。
【請求項１３】
変換が、
ａ３）式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを、式
【化２５】
［式中、Ｍはアルカリ金属原子である］
で示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートに変換すること；
ｂ３）式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを、式
【化２６】
で示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変換すること、及び
ｃ３）酸化剤を用いて式ＩＩＩで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを酸化して、式Ｉで示される３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を生成すること
によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ３における式ＩＩで示される３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドから式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートへの変換が、
ａ４）有機金属塩基を用いて３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを脱プロトン化すること、続いて
ｂ４）有機溶媒中で、反応温度−１００℃〜２５℃で求電子剤を添加すること、
ｃ４）クエンチング剤としてプロトン酸を添加すること、及び最終的に
ｄ４）アルカリピロ亜硫酸塩を用いて、式ＩＶで示されるアルカリ（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートを生成すること
によって行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有機金属塩基が、ｎ−ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドより選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
求電子剤が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールホルムアミド又はＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルホルムアミドより選択される、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
プロトン酸が、クエン酸又は酢酸及び硫酸より選択される、請求項１４〜１６記載の方法。
【請求項１８】
ピロ亜硫酸ナトリウムが、アルカリピロ亜硫酸塩として使用される、請求項１４〜１７記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＶで示される（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メタンスルホネートから３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドへの変換が、水性水酸化アルカリ塩基を用いて行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
酸化剤が、アルカリ又はアルカリ土類の次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過硫酸塩又は過マンガン酸塩より選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
反応が、水性溶媒中で、反応温度１０℃〜１００℃で、水酸化アルカリ塩基及び臭化アルカリの存在下で行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸が、さらに、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又はその混合物を用いた結晶化により精製できる、請求項１〜２１記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５２１９９４（Ｐ２０１１−５２１９９４Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２０７８（Ｐ２０１１−５１２０７８）
【出願日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６５６０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７０６８
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６５６０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７０６８
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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