ハロゲン置換ベンゾジアゼピン誘導体
本発明は、式（Ｉ）で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩に関するものである。この化合物は、向知性薬、認知障害、不安、アルツハイマー病および統合失調症の処置に使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、所望により低級アルキル、アミノもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関するものである。
【０００２】
このクラスの化合物が、ＧＡＢＡ Ａ α５レセプター結合部位に対する高い親和性および選択性を示し、向知性薬として、または、認知障害、不安、統合失調症もしくはアルツハイマー病の処置に有用となり得る事が見いだされた。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターは、（１）ＧＡＢＡ Ａレセプター（これはリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである）および（２）ＧＡＢＡ Ｂレセプター（これはＧタンパク関連レセプターファミリーのメンバーである）という二つの大きなクラスに分類される。膜に結合したヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａレセプター複合体は主にα、βおよびγサブユニットで構成されている。
【０００４】
現在、総数２１のＧＡＢＡ Ａレセプターのサブユニットがクローニングおよび配列決定されている。哺乳動物の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａレセプターに生化学的、電気生理学的、および薬理学的機能が最も近似した組換えＧＡＢＡ Ａレセプターを構築するには、三種類のサブユニット（α、βおよびγ）が必要である。αおよびγサブユニットの間にはベンゾジアゼピン結合部位が存在するという確固たる証拠がある。組換えＧＡＢＡ Ａレセプターのうちで、α１β２γ２は古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプに似た多くの作用を示し、一方α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャネルはII型ＢｚＲと呼ばれている。
【０００５】
McNamaraおよびSkeltonはPsychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストβ−ＣＣＭがモリス水迷路における空間学習を増強することを示した。しかしながら、β−ＣＣＭおよびその他の従来型ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストは痙攣促進または痙攣誘発薬であり、その事が、これらを向知性薬として人間に使用することを妨げている。さらに、これらの化合物はＧＡＢＡ Ａレセプターサブユニットの中では非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａ α１および／またはα２および／またはα３レセプター結合部位における活性が比較的低いＧＡＢＡ Ａ α５レセプターの部分的もしくは完全な逆アゴニストは、痙攣促進活性が低いもしくは無い向知性薬として有用な医薬の提供に使用できる。ＧＡＢＡ Ａ α１および／またはα２および／またはα３レセプター結合部位における活性が無い訳ではないが、α５を含むサブユニットに機能選択的なＧＡＢＡ Ａ α５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに選択的であってＧＡＢＡ Ａ α１、α２およびα３レセプター結合部位での活性が相対的に低い逆アゴニストが好ましい。
【０００６】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されうる塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびそれらの製造、ならびに、疾病、特に先に記載した種類の疾病および障害の制御または予防における、または対応する医薬の製造における、上記化合物の使用である。
【０００７】
本発明に従う最も好ましい適応はアルツハイマー病である。
【０００８】
問題の用語が単独で出現するか組み合わされて出現するかに関わりなく、本明細書で使用する一般用語に以下の定義を適用する。
【０００９】
本明細書中使用する「低級アルキル」という語は、１−７、好ましくは１−４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。
【００１０】
「ハロゲンで置換されている低級アルキル」という語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記定義による低級アルキル基を指す。好ましい基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２ＣＦ３もしくはＣＦ２ＣＨ３である。
【００１１】
「低級アルケニル」という語は、２−７、好ましくは２−４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭素基を指し、ここで少なくとも１個の結合は二重結合である。
【００１２】
「アリール」という語は、フェニル、ベンジルまたはナフチル基を指す。好ましい基はフェニルまたはベンジルである。
【００１３】
「ヘテロアリール」という語は、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳ原子を含む芳香族五もしくは六員環を指す。このようなヘテロアリール基の例は、イミダゾールまたはピリジンである。
【００１４】
「ハロゲン」という語は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を指す。
【００１５】
「シクロアルキル」という語は、３〜７個の環炭素原子を有する環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」という語は、３〜７個の環炭素原子および１ないし３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを有する環式アルキル環、例えば以下の基：モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジンなどを指す。
【００１７】
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という語は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、琥珀酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによる塩を包含する。
【００１８】
例として好ましいのは、１５ｎＭ未満の結合活性（Ｋｉ）を有し、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに選択的であり、そしてＧＡＢＡ Ａ α１、α２およびα３レセプター結合部位における活性が比較的低い化合物である。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が塩素である化合物である。
【００２０】
この群の中で最も好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物、例えば以下の化合物である：
【００２１】
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジメチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−チオモルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−９Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロパ−１−イニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シアノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブチル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（メトキシ−カルボニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
０−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２２】
この群のさらなる好ましい化合物は、Ｒ２がメチルである化合物、例えば以下の化合物である：
【００２３】
３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、Ｒ３が臭素である化合物、例えば以下の化合物である：
【００２５】
１０−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、Ｒ３がヨウ素である化合物、例えば以下の化合物である：
【００２７】
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、式：
【化６】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、アリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩である。
【００２９】
式Ｉで示される本化合物およびその薬学的に許容されうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば下記のプロセスによって製造でき、そのプロセスは、
式：
【化７】
で示される化合物を、ハロゲン化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素またはヨウ素と反応させて、式：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記と同意義である］
で示される化合物を得、
そして所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む。
【００３０】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物は以下のように製造できる：式IIで示される化合物を、適当な溶媒中、適当な試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素などによってハロゲン化し、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３１】
以下のスキーム（スキーム１−４）は、式Ｉの化合物の製造プロセスをより詳細に説明するものである。出発材料は、既知化合物であるか、当技術分野で公知の方法に従って製造できる。
【００３２】
【化９】
【００３３】
スキーム１によれば、式VIIIで示される対応中間体化合物は公知であり（ＥＰ５１９３０７）、当技術分野で公知の方法、例えば以下の方法によって製造できる。
【００３４】
式IIIで示される対応化合物Ｒ１−置換２−アミノ安息香酸誘導体およびクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解し、乾燥ＨＣｌの弱流を５℃〜１５℃で数時間導入する。さらなるクロロアセトニトリルを添加した後、混合物を周囲温度で数時間攪拌する。得られた式IVの化合物を常法で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でクロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを加え、この溶液を加熱する。得られた式Ｖの化合物を公知の方法で精製し、トルエン中で、式VIの化合物、アシルヒドラジンと共に数時間加熱すると、式VIIの化合物、例えば５−クロロメチル−９−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン化合物が得られる。最後に、式VIIの化合物をジオキサンに溶解し、反応温度が１０℃〜１５℃となるようにして水性水酸化ナトリウムで処理することにより、式VIIIの化合物を得る。常套的な後処理および精製により、式VIIIで示される対応中間体、例えば１０−フルオロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが得られる。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
スキーム２に従い、式VIIIで示される対応中間体化合物は、あるいは以下の方法によって製造できる：
【００３７】
式IXで示される対応化合物Ｒ１−置換２−アミノベンゾニトリルをクロロギ酸エチルと共に加熱して式Xで示されるカルバミン酸エステルを得、これを、１−メチル−２−ピロリドン中、エタノールを除去しながら１６０℃で、式VIの化合物アシルヒドラジドで処理する。常套的後処理によって式XIの尿素を得、これをエチレングリコール中、水性水酸化ナトリウムと共に加熱すると、式XIIの化合物が得られる。式XIIの化合物を酢酸中クロロアセチルクロリドで処理して式XIIIのアミドを得、これを、ジオキサン中、周囲温度で水性水酸化ナトリウムで処理すると、式VIIIで示される中間体が得られる。あるいは、式XIIの化合物をジオキサンおよびピリジンに溶解し、１０℃〜１５℃の温度でクロロアセチルクロリドを滴下して加えることによって、式XIIの化合物を直接式VIIIの化合物に変換することもできる。短時間攪拌した後、水性水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を周囲温度で数時間攪拌すると、式VIIIの化合物が得られる。
【００３８】
【化１１】
【００３９】
スキーム３に従い、式VIIIの化合物を塩基の存在下に高温で活性化試薬で処理、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下にトルエンまたはクロロホルム中のオキシ塩化リンで処理して、式IXの化合物を得、これを常法で単離するか、または直接次の反応工程に使用する。最後に、式IXの化合物を、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミドリチウムまたはヘキサメチルジシラジドリチウムの冷溶液および（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステルの混合物と、またはＴＨＦ中のエチルイソシアノアセタートの冷溶液およびカリウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの混合物と反応させることにより、式Ｘの化合物を得る。
【００４０】
【化１２】
【００４１】
スキーム４に従い、式Ｘの化合物を、例えばエタノール中の水酸化ナトリウムにより高温で処理することにより、対応するカルボン酸XIに加水分解する。式XIの化合物の、式IIの化合物への脱炭酸化は、適当な溶媒、例えばジエチレングリコールジブチルエーテル中で、高温、例えば２００℃程の温度で一定時間攪拌することにより達成できる。最後に、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの中で、周囲温度または高温で、適当なハロゲン化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、ヨウ素などと反応させることによって、式IIの化合物を式Ｉの化合物にハロゲン化することができる。
【００４２】
先に述べたように、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な塩は、価値ある薬理学的性質を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ Ａレセプターのリガンドであって、故に認知増強を必要とする治療に有用であることが見出された。
【００４３】
本化合物を以下に記載の試験に従って研究した。
【００４４】
膜の調製および結合検定
ＧＡＢＡ Ａレセプターサブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２からなる組成のラット（安定的にトランスフェクトされた）またはヒト（一時的にトランスフェクトされた）レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合についての競合によって測定した。
【００４５】
クレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合検定緩衝液）に細胞ペレットを懸濁し、ポリトロンによって氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠沈した（５００００g；Sorvall、ローター；ＳＭ２４＝２００００rpm）。この細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンによって氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、１mLアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【００４６】
細胞膜１００μL、［３Ｈ］フルマゼニル（α１、α２、α３サブユニットについて１nM、そしてα５サブユニットについて０．５nM濃度）および被検化合物（１０−１０−３ｘ１０−６Mの範囲）を含有する、容積２００μL（９６ウェルプレート）において放射性リガンド結合検定を実施した。非特異結合を１０−５Mジアゼパムによって定め、典型的には総結合の５％未満として表された。検定試料を４℃で１時間インキュベートして平衡に至らせ、Packardハーベスターを用いる濾過および氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）での洗浄によってＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に収穫した。乾燥後、フィルターに保持された放射性を液体シンチレーション計数によって検出した。Ki値をExcel-Fit（Microsoft）を用いて算出したが、これは二つの測定値の平均である。
【００４７】
記載の実施例に係る化合物を上記検定で試験したところ、ラットＧＡＢＡ Ａレセプターのα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について、全て１００nMまたはそれ以下のKi値を有することが判明した。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに比してα５サブユニットに関して結合選択的である。
【００４８】
幾つかの好ましい化合物の活性データを下の表に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、例えば薬用調製物の形態で医薬として使用できる。この薬用調製物は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁剤または懸濁剤の形態で投与できる。しかしながらこの投与は、直腸から、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射溶液の形態でも実施できる。
【００５１】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工できる。そのような賦形剤として、乳糖、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のために使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオール類などである。
【００５２】
溶液およびシロップ剤の製造に好適な賦形剤は、例えば水、ポリオール類、蔗糖、転化糖、グルコースなどである。
【００５３】
注射溶液に好適な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール類、グリセロール、植物油などである。
【００５４】
坐剤に好適な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール類などである。
【００５５】
さらに、この薬用調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有させ得る。これらに、治療的価値のある他の物質を含有させることもできる。
【００５６】
用量は広範囲に変化させることができ、無論それぞれ特定の症例の個別的要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、一人あたり一般式Ｉの化合物約１０〜１０００mgの日用量が適当であるが、必要ならば上限を超えることもできる。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を限定的でなく例示するものである。温度は全て摂氏で記載する。
【００５８】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
ｍｇ／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００５９】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
ｍｇ／カプセル剤
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００６０】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００６１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
ｍｇ／座剤
活性物質 １５
座薬用錬剤 １２８５
総量 １３００
【００６２】
座薬用錬剤をガラスまたはスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそこへ加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包んだ。
【００６３】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらを、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、本発明の代表例としてのみ考えるべきである。
【００６４】
実施例１
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸１（１．５ｇ、５．６１mmol）を、アルゴン下で２９０℃〜３１０℃まで１０分間加熱した（ＣＯ２発生）。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム：エタノール＝１００：０〜９８：２）により精製し、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物（１．０５ｇ、８４％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
ｂ）１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２．３mL）中の９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．４５mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを周囲温度で加えた。得られた混合物をこの温度で９０時間撹拌し、次にジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７５：１５：１０）により精製し、水（２０mL）の中で粉砕して、標記化合物（３７mg、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
実施例２
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジエチレングリコールジブチルエーテル（１００mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸１（２５．３ｇ、８８．５mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下で２００℃にて４８時間撹拌した。得られた懸濁液をヘプタン５００mLで処理し、０℃で０．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２×１００mL）で洗浄して、標記化合物（２０．５ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
ｂ）１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（５６mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５．６６ｇ、２．３５mmol）の懸濁液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．５４ｇ、１．２９mmol）を周囲温度で５時間かけて少量ずつ加えた。混合物をこの温度で更に１８時間撹拌し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル＝７：３〜５：５）により精製して、標記化合物（４．２４ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
実施例３
１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（１０mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．００ｇ、４．１５mmol）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２９１mg、５．３９mmol）を加えた。混合物を１５０℃で３時間撹拌した。更にナトリウムメトキシド（２９１mg、５．３９mmol）を加えた後、撹拌を１５０℃で更に３時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）により精製して、標記化合物（６５０mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
ｂ）１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（３mL）中の３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１６mg、０．８７mmol）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２N）で洗浄した。酢酸エチル（２０mL）で抽出した後、合わせた層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（４７mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例４
１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（６mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６００mg、２．４９mmol）の溶液に、エタノール（２１％、１．２０mL、３．２３mmol）中のナトリウムエトキシドの溶液を加え、１３０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０〜６：２：２）により精製して、標記化合物（６１３mg、９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
ｂ）１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７５mmol）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（８１mg、０．４１mmol）を周囲温度で加え、２４時間撹拌した。別の部分の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４０mg、０．１５mmol）を加え、撹拌を周囲温度で更に１８時間続けた。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（１２６mg、５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例５
３−ベンジルオキシ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ベンジルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（５mL）中のベンジルアルコール（１．１mL、１０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１３６mg、３．１１mmol）を周囲温度で加え、２時間撹拌した。３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、２．０７mmol）を加え、１３０℃で３時間撹拌した。水（１５mL）をゆっくり加え、得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。濾過し、水（３mL）で洗浄し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０）により精製して、標記化合物（４９０mg、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
ｂ）３−ベンジルオキシ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４ｂ）に記載のように、３−ベンジルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４１０mg、１．２５mmol）を、３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、２７６mg、６１％）に変換し、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
実施例６
１０−クロロ−３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ａ）に記載のように、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（５００mg、２．０７mmol）を、ベンジルアルコールの代わりにフェノールを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０〜６：２：２、３３０mg、５１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
ｂ）１０−クロロ−３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４ｂ）に記載のように、３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４１０mg、１．２５mmol）を、３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、１８３mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例７
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１５８mg、３．６mmol）をＤＭＳＯ（５mL）に加え、周囲温度で１５分間撹拌した。２−フルオロエタノール（５２４μL、９．１mmol）を滴下して加え、撹拌を更に１．５時間続けた。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）を加えた後、反応混合物を１３０℃まで３時間加熱し、その後それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（１０７mg、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例８
１０−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例７に記載のように、１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を、２−フルオロエタノールの代わりに２，２−ジフルオロエタノールを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、２４３mg、５０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例９
１０−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例７に記載のように、１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）を、２−フルオロエタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、６２mg、２４％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例１０
１０−クロロ−３−ビニルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１５８mg、３．６mmol）をＤＭＳＯ（５mL）に加え、周囲温度で１５分間撹拌した。２−フルオロエタノール（５２４μL、９．１mmol）を滴下して加え、撹拌を更に１．５時間続けた。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）を加えた後、反応混合物を１３０℃まで３時間加熱し、その後それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（３２mg、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例１１
１０−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
エチレングリコール（２mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム（８１mg、１．５mmol）を加え、反応混合物を１７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）により精製して、標記化合物（７９mg、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例１２
１０−クロロ−３−メチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（１６mL）中の３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（８４０mg、２．６７mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．９M、３．８１mL、３．４７mmol）を加え、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。メチルヨージド（２１７mL、３．４７mmol）を加え、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル及びＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（６５mg、９％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例１３
１０−クロロ−３−ジメチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（３mL）中のジメチルアミン塩酸塩（６２１mg、７．６２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、２６１mg、１０．９mmol）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００mg、１．０９mmol）を加え、１３０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。有機層を水（３０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（９４mg、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
実施例１４
３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）及びベンジルアミン（７９３μL、７．２６mmol）の混合物を、１３０℃で４日間撹拌し、その後水（１０mL）を加えた。それを、酢酸エチル（２０mL）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）及び水（２０mL）で続けて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（１２０mg、２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例１５
３−（ベンジル−メチル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（１mL）中の３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（１０４mg、０．２９mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．９M、４１０μL、０．３７mmol）を加え、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２３μL、０．３７mmol）を加えた後、撹拌を更に２０時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）及びＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（２６mg、２４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例１６
１０−クロロ−３−モルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
密閉管内のＤＭＳＯ（２mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２０６mg、０．７５mmol）の溶液に、モルホリン（９８μL、１．１mmol）を加え、混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。更にモルホリン（３２５μL、３．７４mmol）を加え、撹拌を１３０℃で更に４８時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝５：３：２：０〜０：７５：２０：５）により精製して、標記化合物（１８２mg、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例１７
１０−クロロ−３−チオモルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（５mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、１．８１mmol）の溶液に、チオモルホリン（９３５mg、９．１mmol）を加え、混合物を１３０℃で１８時間、１５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（４９０mg、７５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
実施例１８
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１２６mg、２．９０mmol）をＤＭＳＯ（４mL）に加え、周囲温度で１５分間撹拌した。イミダゾール（４９３mg、７．２６mmol）を周囲温度で加え、撹拌を更に１８時間続けた。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を加えた後、混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製して、標記化合物（８２mg、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例１９
３−アセチル−アミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５．００ｇ、２０．７mmol）及びベンジルアミン（５０．０mL、４５８mmol）の混合物を、１９０℃まで２２時間加熱した。蒸発した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥して、３−ベンジルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの粗物質を褐色の固体として得て、それをメタノール（１００mL）に溶解した。パラジウム（活性炭上１０％、６８０mg、０．６４mmol）を加えた後、混合物を水素雰囲気下で７０℃にて２時間撹拌した。塩酸水溶液（１N、３２mL）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で９０℃にて１９時間撹拌した。ハイフロ（登録商標）で濾過し、続いてジクロロメタン及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝９：２：０〜６：２：２）により精製して、標記化合物（２．３６ｇ、４８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
ｂ）３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（１００mL）中の３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．６３ｇ、９．９１mmol）の溶液に、ピリジン（１．７８mL、２２．１mmol）及び無水酢酸（１．２５mL、１３．２mmol）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた後、得られた結晶質固体を濾過し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（１．２２ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
ｃ）３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４ｂ）に記載のように、３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（１．２０mg、４．２８mmol）を、３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３〜９５：５、８４０mg、６２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例２０
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（EP 519 307）（１７．５ｇ、５７．８mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（１４．１ｇ、９４％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
ｂ）３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂ）に記載のように、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（３０２mg、１．１７mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（酢酸エチル：ヘプタン：ジクロロメタン＝４：５：１〜８：１：１、２３６mg、６９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．０［Ｍ］＋
【００９３】
実施例２１
３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（１４１mL、１．４８mol）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（５８．５ｇ、２９７mmol）の懸濁液を、５時間加熱還流した。過剰量のクロロギ酸エチル（９９mL）を留去し、トルエン（９６mL）を加えた。シクロヘキサン（２２８mL）をゆっくり加え、結晶化を誘発した。得られた固体を濾過により回収し、シクロヘキサンですすいだ。真空下で乾燥して、標記化合物（５４．３ｇ、６８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１／２６９．２［Ｍ−Ｈ−］
【００９４】
ｂ）９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
ＮＭＰ（１７０mL）中の（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（４０．４ｇ、１５０mmol）の溶液に、ホルミルヒドラジン（１０．０ｇ、１５０mmol）を加えた。得られた混合物を穏やかな窒素スイープ下で１６０℃にて１．５時間撹拌した。それを１００℃未満まで冷却し、水（３４０mL）をゆっくり加えた。得られたスラリーを２５℃まで冷却し、１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び２−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（３２．４ｇ、８１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．９／２６７．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９５】
ｃ）４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
１００℃で加熱したエチレングリコール（１４６mL）中の９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（３２．０ｇ、１７１mmol）のよく撹拌したスラリーに、ＮａＯＨ水溶液（３２％、２２．４mL、２４１mmol）を加えた。スラリーを１４０℃で１７．５時間加熱した。得られた溶液を２７℃まで冷却し、生成物が結晶化し始めた。水（１４６mL）及び１−オクタノール（１．７３mL）を加え、氷酢酸（１４mL）をゆっくり加えて懸濁液のｐＨを６．５に調整した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水及び２−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（２５．２ｇ、８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．０／２４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９６】
ｄ）９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
ジオキサン（８７０mL）及びピリジン（１０．０mL）中の４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２５．０ｇ、１０５mmol）の溶液を、１２℃まで冷却した。ジエチルエーテル（３４．７mL）中のクロロアセチルクロリド（９．５６mL、１２１mmol）の溶液を、８分かけて滴下して加えた。混合物を１０〜１２℃で７５分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（２N、１２６mL、２５１mmol）で５分以内に処理した。混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌した。それによりｐＨを約ｐＨ＝９に下げ、それを塩酸（３N、６mL）でｐＨ＝８に調整した。蒸発した後、残渣を水（６５０mL）及び酢酸エチル（２２mL）中で１５℃にて３０分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。酢酸エチル（１００mL）で粉砕して、標記化合物（１３．４ｇ、４６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．０／２８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９７】
ｅ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
クロロホルム（２７０mL、Alox basicを通して濾過）中の９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（１０．７ｇ、３８．５mmol）の懸濁液に、４，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリン（１３．９mL、９６．１mmol）及びオキシ塩化リン（５．２８mL、５７．７mmol）を加えた。混合物を還流温度で２２時間撹拌し、次に３０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％、５７５mL）に注いだ。クロロホルム（５０mL）で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
一方、カリウムtert−ブチラート（４．３１ｇ、３８．５mmol）を、ＴＨＦ（１１５mL）中のイソシアノ酢酸エチル（４．４２mL、３８．５mmol）の溶液に−２５℃〜−１０℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を−１０℃で４５分間撹拌し、次に−６５℃まで冷却した。上記の溶液を１０分以内に滴下して加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸（１．６mL）を加え、１５分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液（５％、４６０mL）及び酢酸エチル（９６mL）に注いだ。得られた結晶を濾別し、酢酸エチル（２５mL）、水（５０mL）及び酢酸エチル（２５mL）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（４．８１ｇ、３３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．７／３７５．７［Ｍ］＋
【００９８】
ｆ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
エタノール（７０mL）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（７．０８ｇ、１８．９mmol）、１N ＮａＯＨ（７６mL、７６mmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を留去し（５５mbar、４５℃）、得られた明褐色の懸濁液を塩酸水溶液（１N、８５mL）を使用して０℃でｐＨ＝１．５に調整した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾別し、水で２回（合計５０mL）洗浄した。固体を真空下で６０℃にて乾燥して、標記化合物（６．６５ｇ、９９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０／３４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９９】
ｇ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（６．２５ｇ、１８．１mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：２０：５、４．２０ｇ、７７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．９／３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
ｈ）３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４．００ｇ、１３．２mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜２：４：４、２．６９ｇ、６０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．９／３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
実施例２２
１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（EP 519 307）（４００mg、１．４２mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０〜７：２：１、２４０mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
ｂ）１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２１０mg、０．８９mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、１２０mg、５０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
実施例２３
１０−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８００mg、２．３８mmol）、トリメチルシリルアセチレン（０．５１mL、３．６８mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８３mg、０．１２mmol）、トリフェニルホスフィン（１９mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（１．２mL、８．６mmol）の懸濁液を、周囲温度で１５分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（３mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃にて１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、１００mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７：２：１：０〜０：７：１：２）により精製して、標記化合物（８２０mg、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例２４
１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（７．５mL）及びＭｅＯＨ（０．４mL）の混合物中の１０−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピン（７５０mg、２．１２mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（７０２mg、２．２３mmol）をアルゴン雰囲気下で−７０℃にて加えた。ドライアイス浴を氷浴に取り替え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：５：２）により精製して、標記化合物（４４３mg、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例２５
１０−クロロ−３−プロパ−１−イニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１０mL）中の１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７１０mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、０．４７mL、０．７５mmol）を滴下して加えた。得られた褐色の溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（４８μL、０．７８mmol）をこの温度で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）及びテトラブチルメチルエーテル（１０mL）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１N）及びブラインで洗浄した。水層をＴＨＦ／ＴＢＭＥ １：１（１０mL）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝６３：３２：５）により精製して、標記化合物（８６mg、４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例２６
１０−クロロ−３−シクロプロピルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３）に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりにシクロプロピルアセチレンを使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、９５mg、５０％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例２７
１０−クロロ−３−（３−メチル−ブタ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３）に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりに３−メチル−１−ブチンを使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、３９mg、２０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
実施例２８
１０−クロロ−３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル））−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン
実施例２３）に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりに３−メトキシ−プロピンを使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、４４mg、２３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．９［Ｍ］＋
【０１０９】
実施例２９
１０−クロロ−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の溶液に、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０M、２．３mL、２．３mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０mg、２９mmol）を加え、得られた暗褐色の懸濁液をアルゴン雰囲気下で周囲温度にて２０時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０mL）で希釈し、３０分間撹拌し、その後酢酸エチル（３０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（３９mg、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例３０
１０−クロロ−３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりに新たに調製したシクロプロピル塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．３８M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜４０：６０、１１８mg、６７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例３１
１０−クロロ−３−シクロペンチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにシクロペンチル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１６６mg、０．４９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、１９mg、１２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
実施例３２
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１０−クロロ−３−ホルミル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（８mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４４８mg、１．３３mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９mg、０．０３mmol）及びギ酸ナトリウム（１３６mg、２．００mmol）の懸濁液を、一酸化炭素雰囲気下で１１０℃にて４時間撹拌した。更に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９mg、０．０３mmol）及びギ酸ナトリウム（１３６mg、２．００mmol）を加え、撹拌を一酸化炭素雰囲気下で更に２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）、水及びＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）により精製して、標記化合物（１９４mg、５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋
【０１１３】
ｂ）１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（４mL）中の１０−クロロ−３−ホルミル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１９２mg、０．６７mmol）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１６３μL、１．６１mmol）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。更にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１６３μL、１．６１mmol）を加え、撹拌を更に１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（１３６mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例３３
３−ベンジル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにベンジル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２３８mg、０．７１mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、１１７mg、４８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例３４
１０−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにフェニルヨウ化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２５７mg、０．７６mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、４３mg、１７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例３５
１０−クロロ−３−シアノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１−メチル−２−ピロリドン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（１０６mg、１．１９mmol）の混合物を、１６０℃で３時間撹拌し、続いて２１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）、水、再度Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（５０mg、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例３６
３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例２１ａ）に記載のように、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（３３．４ｇ、２１９mmol）を、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルの代わりに標記化合物（４６．９ｇ、９５％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１１８】
ｂ）９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
実施例２１ｂ）に記載のように、（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４４．５mmol）を、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して標記化合物（９．８１ｇ、９４％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．９［Ｍ］＋
【０１１９】
ｃ）４−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２１ｃ）に記載のように、９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（９．６７ｇ、４１．２mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オンの代わりに標記化合物（６．５７ｇ、７６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
ｄ）９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
実施例２１ｄ）に記載のように、４−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（９．４４ｇ、３０．９mmol）を、４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに標記化合物（４．８３ｇ、６３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．９［Ｍ］＋
【０１２１】
ｅ）３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２１ｅ）に記載のように、９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（２．４９ｇ、１０．０mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの代わりに標記化合物（１．１９ｇ、３５％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
ｆ）３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（８００mg、２．３３mmol）、エタノール（１０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１N、９．３１mL、９．３１mmol）の混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣を水（１０mL）に溶解し、塩酸水溶液（１N、９mL）でｐＨ＝１．５に調整した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、水（２０mL）で洗浄し、真空下で乾燥した。淡黄色の固体をジエチレングリコールジブチルエーテル（３．０mL）に懸濁し、窒素雰囲気下で２００℃にて８８時間撹拌した。懸濁液をヘプタン（１５mL）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、濾別し、ヘプタン（５mL）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（４０９mg、６５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
ｇ）３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００mg、１．１０mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７５：１５：１０〜０：９０：１０、１０６mg、３１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ］＋
【０１２４】
実施例３７
３，１０−ジクロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
実施例２１ｂ）に記載のように、（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．００ｇ、２２．３mmol）を、ホルミルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジンを使用して標記化合物（６．５０ｇ、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
ｂ）４−クロロ−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２１ｃ）に記載のように、９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（６．３４ｇ、２１．４mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オンの代わりに標記化合物（５．３５ｇ、９２％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
ｃ）９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
実施例２１ｄ）に記載のように、４−クロロ−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（５．２４ｇ、１９．３mmol）を、４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに標記化合物（４．４０ｇ、７３％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
ｄ）３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２１ｅ）に記載のように、９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（３．１１ｇ、１０．０mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの代わりに標記化合物（１．２６ｇ、３１％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
ｅ）３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３６ｆ）に記載のように、３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．４６mmol）を、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに標記化合物（７２７mg、８８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
ｆ）３，１０−ジクロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、１．５０mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８５：５：１０〜２５：６５：１０、１２４mg、２２％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ］＋
【０１３０】
実施例３８
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
実施例２１ｂ）に記載のように、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３０．０ｇ、１１１mmol）を、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して標記化合物（２８．５ｇ、９１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．０／２７９．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１３１】
ｂ）４−ブロモ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２１ｃ）に記載のように、９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（２８．５ｇ、１０２mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オンの代わりに標記化合物（２５．５ｇ、９９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．０／２５３．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１３２】
ｃ）９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
実施例２１ｄ）に記載のように、４−ブロモ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２４．９ｇ、９８．３mmol）を、４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに標記化合物（１７．０ｇ、５９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０／２９３．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１３３】
ｄ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２１ｅ）に記載のように、９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（１６．８ｇ、５７．３mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの代わりに標記化合物（１４．７ｇ、６６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２／３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
ｅ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
実施例２１ｆ）に記載のように、３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１１．５ｇ、２９．５mmol）を、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに標記化合物（３．４６ｇ、３３％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１／３６０．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１３５】
ｆ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（３．３９ｇ、９．４１mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（２．１２mg、７１％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０／３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
ｇ）３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．６３mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、８８mg、４０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．９／３５１．９［Ｍ］＋
【０１３７】
実施例３９
１０−クロロ−６−メチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１４mmol）を、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝９：１：０〜４：５：１、３７４mg、８９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
実施例４０
１０−クロロ−３−エチニル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２４に記載のように、１０−クロロ−６−メチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピン（４５０mg、１．２２mmol）を、１０−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、１５３mg、４２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例４１
１０−クロロ−３−シクロプロピル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりに新たに調製したシクロプロピル塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．３８M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、１．４３mmol）を、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝２５：４５：２０、１６８mg、３８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例４２
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３５に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５７mmol）を、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、６６mg、３９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例４３
１０，１２−ジクロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（３mL）中の３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１６mg、０．８７mmol）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２N）で洗浄した。酢酸エチル（２０mL）で再度抽出した後、合わせた層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（６４mg、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２［Ｍ］＋
【０１４２】
実施例４４
１０，１２−ジクロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７５mmol）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（８１mg、０．４１mmol）を周囲温度で加え、２４時間撹拌した。別の部分の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４０mg、０．１５mmol）を加え、撹拌を周囲温度で更に１８時間続けた。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（５０mg、２０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．０［Ｍ］＋
【０１４３】
実施例４５
１０，１２−ジクロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２１０mg、０．８９mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、４５mg、１７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ］＋
【０１４４】
実施例４６
１０−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６９０mg、３．０９mmol）の溶液に、臭素（０．４８mL、９．３mmol）を加えた。得られた溶液を５０℃で４８時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９７：３）により精製して、標記化合物（２６５mg、２８％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０／３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例４７
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４６に記載のように、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４８２mg、２．００mmol）を、９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：１〜９７：３、１７０mg、２７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．９／３２１．９［Ｍ］＋
【０１４６】
実施例４８
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド（２４０mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（７．４０ｇ、２８．７mmol）の溶液に、ヨウ素（１４．６ｇ、５７．５mmol）を加えた。得られた混合物を５５℃で６日間撹拌し、その後水（３Ｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、５００mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９７：３）により精製して、標記化合物（３．１０ｇ、３５％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．９［Ｍ］＋
【０１４７】
実施例４９
３−メタンスルホニルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（６mL）中のメタンスルホンアミド（６９０mg、７．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、２５３mg、５．８０mmol）を０℃で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、３−フルオロ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で２時間、１３０℃で２時間、１７０℃で１７時間連続して撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸（０．５mL）、水（２０mL）及びジクロロメタン（３０mL）で処理し、１０分間撹拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１２６mg、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．２［Ｍ］＋
【０１４８】
実施例５０
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４９に記載のように、１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を、メタンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンカルボキサミドを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：４０：２０〜０：８０：２０、３６mg、７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例５１
１０−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１，２−ジメトキシエタン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７mg、０．００６mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１０３mg、０．６５mmol）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（１N、１．４mL、１．４mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、水（１０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、水（１０mL）及び１，２−ジメトキシエタン（１０mL）で洗浄して、標記化合物（１３９mg、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例５２
１０−クロロ−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５２に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸を使用して標記化合物（１６０mg、５７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例５３
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−ベンゼンボロン酸を使用して標記化合物（１２８mg、６１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例５４
１０−クロロ−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりに２，４−ジフルオロベンジル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して標記化合物（１４２mg、６２％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例５５
１０−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりに３，４−ジフルオロベンジル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して標記化合物（８６mg、３８％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例５６
１０−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−４−イルボロン酸を使用して標記化合物（２９５mg、７４％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例５７
１０−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−イルボロン酸を使用して標記化合物（２０５mg、５２％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例５８
１０−クロロ−３−（２−トリル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−トリルボロン酸を使用して標記化合物（３００mg、９７％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ］＋
【０１５７】
実施例５９
３−（３−アミノ−フェニル）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−アミノ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物（３００mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例６０
１０−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物（３９６mg、９２％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ］＋
【０１５９】
実施例６１
１０−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物（２９２mg、９０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ］＋
【０１６０】
実施例６２
１０−クロロ−３−（４−トリル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸を使用して標記化合物（２６１mg、８４％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ］＋
【０１６１】
実施例６３
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸を使用して標記化合物（２６６mg、７９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１［Ｍ］＋
【０１６２】
実施例６４
１０−クロロ−３−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりにジイソプロピル亜鉛溶液（トルエン中１M）を使用して標記化合物（１１２mg、６３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例６５
３−ブチル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりにシクロプロピル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．２９M）を使用して標記化合物（３４mg、１８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例６６
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
トルエン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の懸濁液に、ビニルトリブチルスズ（０．２１mL、０．７１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４mg、０．０３mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（幾らかの結晶）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半飽和）及び水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（１４５mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１［Ｍ］＋
【０１６５】
実施例６７
３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７１mmol）を温かいＴＨＦ（１０mL）に溶解した。周囲温度まで冷却した後、ジシクロペンタジエン（９５μL、０．７１mmol）を加え、反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。更にジシクロペンタジエン（０．４８mL、０．３６mmol）を加え、ＴＨＦを留去した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で１６０℃にて１８時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（９３mg、３８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例６８
１０−クロロ−３−トリメチルシリル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の溶液を脱気し、アルゴンを５回充填した。２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１６mg、０．０５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（９mg、０．０１mmol）及びフッ化カリウム（１７２mg、２．９７mmol）の混合物を、溶液に加えた。５分間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水（０．１９mL、１０．７mmol）及びヘキサメチルジシラン（０．１４mL、０．７１mmol）を加え、反応混合物を１００℃で２３時間撹拌した。更にヘキサメチルジシラン（０．１４mL、０．７１mmol）を加え、撹拌を１００℃で更に２４時間続けた。混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半飽和）及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（２５mg、１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１［Ｍ］＋
【０１６７】
実施例６９
１０−クロロ−３−（メトキシ−カルボニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（２mL）及びＴＨＦ（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３mg、０．０６mmol）、トリフェニルホスフィン（６２mg、０．２４mmol）及び酢酸ナトリウム（５mg、０．０６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。白色の懸濁液を脱気し、一酸化炭素を５回充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃にて１８時間撹拌した。懸濁液を溶液にした。撹拌を６５℃で更に３日間続けた。更に、ギ酸ナトリウム（６１mg、０．８９mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１mg、０．０３mmol）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下で６０℃にて１８時間撹拌した。それをハイフロ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（８９mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例７０
１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１０−クロロ−３−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（６００mg、１．７８mmol）の溶液に、３−ジエチルアミノ−１−プロピン（３１７mg、２．８６mmol）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３mg、０．０９mmol）トリフェニルホスフィン（１４mg、０．０５mmol）及びトリエチルアミン（８９０μL、６．４１mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後臭化銅（Ｉ）（３mg、０．０２mmol）を加えた。還流温度まで１５時間加熱した後、混合物を水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝８０：２０）により精製して、標記化合物（４４０mg、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
ｂ）１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−クロロ−３−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（２mL）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１４mg、０．０１mmol）及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ホスフィン（５８mg、０．１１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液を２６時間加熱還流した。反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝９０：９：１）により精製して、標記化合物（１４mg、９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．０［Ｍ］＋
【０１７０】
実施例７１
３−（アセチル−メチル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−（アセチル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８４０mg、２．６７mmol）をＤＭＦ（１６mL）に溶解し、カリウムヘキサメチルジシラン（ＴＨＦ中０．９１M、３．８０mL、３．４７mmol）を加えた。周囲温度で４５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２１７μL、３．４７mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）と酢酸エチルに分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（２３４mg、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１［Ｍ］＋
【０１７１】
実施例７２
１０−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
密閉管内のＤＭＳＯ（２mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）の溶液に、シクロプロピルアミン（２５４μL、３．６３mmol）を加え、混合物を１８０℃（マイクロ波）で９０分間撹拌した。炭酸カリウム（３００mg、２．１７mmol）を加え、撹拌を１８０℃（マイクロ波）で更に６０分間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：４０：２０〜１０：７０：２０）により精製して、標記化合物（１５mg、７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、所望により低級アルキル、アミノもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関するものである。
【０００２】
このクラスの化合物が、ＧＡＢＡ Ａ α５レセプター結合部位に対する高い親和性および選択性を示し、向知性薬として、または、認知障害、不安、統合失調症もしくはアルツハイマー病の処置に有用となり得る事が見いだされた。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターは、（１）ＧＡＢＡ Ａレセプター（これはリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである）および（２）ＧＡＢＡ Ｂレセプター（これはＧタンパク関連レセプターファミリーのメンバーである）という二つの大きなクラスに分類される。膜に結合したヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａレセプター複合体は主にα、βおよびγサブユニットで構成されている。
【０００４】
現在、総数２１のＧＡＢＡ Ａレセプターのサブユニットがクローニングおよび配列決定されている。哺乳動物の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａレセプターに生化学的、電気生理学的、および薬理学的機能が最も近似した組換えＧＡＢＡ Ａレセプターを構築するには、三種類のサブユニット（α、βおよびγ）が必要である。αおよびγサブユニットの間にはベンゾジアゼピン結合部位が存在するという確固たる証拠がある。組換えＧＡＢＡ Ａレセプターのうちで、α１β２γ２は古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプに似た多くの作用を示し、一方α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャネルはII型ＢｚＲと呼ばれている。
【０００５】
McNamaraおよびSkeltonはPsychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストβ−ＣＣＭがモリス水迷路における空間学習を増強することを示した。しかしながら、β−ＣＣＭおよびその他の従来型ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストは痙攣促進または痙攣誘発薬であり、その事が、これらを向知性薬として人間に使用することを妨げている。さらに、これらの化合物はＧＡＢＡ Ａレセプターサブユニットの中では非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａ α１および／またはα２および／またはα３レセプター結合部位における活性が比較的低いＧＡＢＡ Ａ α５レセプターの部分的もしくは完全な逆アゴニストは、痙攣促進活性が低いもしくは無い向知性薬として有用な医薬の提供に使用できる。ＧＡＢＡ Ａ α１および／またはα２および／またはα３レセプター結合部位における活性が無い訳ではないが、α５を含むサブユニットに機能選択的なＧＡＢＡ Ａ α５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに選択的であってＧＡＢＡ Ａ α１、α２およびα３レセプター結合部位での活性が相対的に低い逆アゴニストが好ましい。
【０００６】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されうる塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびそれらの製造、ならびに、疾病、特に先に記載した種類の疾病および障害の制御または予防における、または対応する医薬の製造における、上記化合物の使用である。
【０００７】
本発明に従う最も好ましい適応はアルツハイマー病である。
【０００８】
問題の用語が単独で出現するか組み合わされて出現するかに関わりなく、本明細書で使用する一般用語に以下の定義を適用する。
【０００９】
本明細書中使用する「低級アルキル」という語は、１−７、好ましくは１−４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。
【００１０】
「ハロゲンで置換されている低級アルキル」という語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記定義による低級アルキル基を指す。好ましい基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２ＣＦ３もしくはＣＦ２ＣＨ３である。
【００１１】
「低級アルケニル」という語は、２−７、好ましくは２−４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭素基を指し、ここで少なくとも１個の結合は二重結合である。
【００１２】
「アリール」という語は、フェニル、ベンジルまたはナフチル基を指す。好ましい基はフェニルまたはベンジルである。
【００１３】
「ヘテロアリール」という語は、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳ原子を含む芳香族五もしくは六員環を指す。このようなヘテロアリール基の例は、イミダゾールまたはピリジンである。
【００１４】
「ハロゲン」という語は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を指す。
【００１５】
「シクロアルキル」という語は、３〜７個の環炭素原子を有する環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」という語は、３〜７個の環炭素原子および１ないし３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを有する環式アルキル環、例えば以下の基：モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジンなどを指す。
【００１７】
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という語は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、琥珀酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによる塩を包含する。
【００１８】
例として好ましいのは、１５ｎＭ未満の結合活性（Ｋｉ）を有し、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに選択的であり、そしてＧＡＢＡ Ａ α１、α２およびα３レセプター結合部位における活性が比較的低い化合物である。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が塩素である化合物である。
【００２０】
この群の中で最も好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物、例えば以下の化合物である：
【００２１】
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジメチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−チオモルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−９Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロパ−１−イニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シアノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブチル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（メトキシ−カルボニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
０−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２２】
この群のさらなる好ましい化合物は、Ｒ２がメチルである化合物、例えば以下の化合物である：
【００２３】
３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、Ｒ３が臭素である化合物、例えば以下の化合物である：
【００２５】
１０−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、Ｒ３がヨウ素である化合物、例えば以下の化合物である：
【００２７】
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、式：
【化６】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、アリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩である。
【００２９】
式Ｉで示される本化合物およびその薬学的に許容されうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば下記のプロセスによって製造でき、そのプロセスは、
式：
【化７】
で示される化合物を、ハロゲン化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素またはヨウ素と反応させて、式：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記と同意義である］
で示される化合物を得、
そして所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む。
【００３０】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物は以下のように製造できる：式IIで示される化合物を、適当な溶媒中、適当な試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素などによってハロゲン化し、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３１】
以下のスキーム（スキーム１−４）は、式Ｉの化合物の製造プロセスをより詳細に説明するものである。出発材料は、既知化合物であるか、当技術分野で公知の方法に従って製造できる。
【００３２】
【化９】
【００３３】
スキーム１によれば、式VIIIで示される対応中間体化合物は公知であり（ＥＰ５１９３０７）、当技術分野で公知の方法、例えば以下の方法によって製造できる。
【００３４】
式IIIで示される対応化合物Ｒ１−置換２−アミノ安息香酸誘導体およびクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解し、乾燥ＨＣｌの弱流を５℃〜１５℃で数時間導入する。さらなるクロロアセトニトリルを添加した後、混合物を周囲温度で数時間攪拌する。得られた式IVの化合物を常法で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でクロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを加え、この溶液を加熱する。得られた式Ｖの化合物を公知の方法で精製し、トルエン中で、式VIの化合物、アシルヒドラジンと共に数時間加熱すると、式VIIの化合物、例えば５−クロロメチル−９−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン化合物が得られる。最後に、式VIIの化合物をジオキサンに溶解し、反応温度が１０℃〜１５℃となるようにして水性水酸化ナトリウムで処理することにより、式VIIIの化合物を得る。常套的な後処理および精製により、式VIIIで示される対応中間体、例えば１０−フルオロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが得られる。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
スキーム２に従い、式VIIIで示される対応中間体化合物は、あるいは以下の方法によって製造できる：
【００３７】
式IXで示される対応化合物Ｒ１−置換２−アミノベンゾニトリルをクロロギ酸エチルと共に加熱して式Xで示されるカルバミン酸エステルを得、これを、１−メチル−２−ピロリドン中、エタノールを除去しながら１６０℃で、式VIの化合物アシルヒドラジドで処理する。常套的後処理によって式XIの尿素を得、これをエチレングリコール中、水性水酸化ナトリウムと共に加熱すると、式XIIの化合物が得られる。式XIIの化合物を酢酸中クロロアセチルクロリドで処理して式XIIIのアミドを得、これを、ジオキサン中、周囲温度で水性水酸化ナトリウムで処理すると、式VIIIで示される中間体が得られる。あるいは、式XIIの化合物をジオキサンおよびピリジンに溶解し、１０℃〜１５℃の温度でクロロアセチルクロリドを滴下して加えることによって、式XIIの化合物を直接式VIIIの化合物に変換することもできる。短時間攪拌した後、水性水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を周囲温度で数時間攪拌すると、式VIIIの化合物が得られる。
【００３８】
【化１１】
【００３９】
スキーム３に従い、式VIIIの化合物を塩基の存在下に高温で活性化試薬で処理、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下にトルエンまたはクロロホルム中のオキシ塩化リンで処理して、式IXの化合物を得、これを常法で単離するか、または直接次の反応工程に使用する。最後に、式IXの化合物を、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミドリチウムまたはヘキサメチルジシラジドリチウムの冷溶液および（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステルの混合物と、またはＴＨＦ中のエチルイソシアノアセタートの冷溶液およびカリウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの混合物と反応させることにより、式Ｘの化合物を得る。
【００４０】
【化１２】
【００４１】
スキーム４に従い、式Ｘの化合物を、例えばエタノール中の水酸化ナトリウムにより高温で処理することにより、対応するカルボン酸XIに加水分解する。式XIの化合物の、式IIの化合物への脱炭酸化は、適当な溶媒、例えばジエチレングリコールジブチルエーテル中で、高温、例えば２００℃程の温度で一定時間攪拌することにより達成できる。最後に、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの中で、周囲温度または高温で、適当なハロゲン化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、ヨウ素などと反応させることによって、式IIの化合物を式Ｉの化合物にハロゲン化することができる。
【００４２】
先に述べたように、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な塩は、価値ある薬理学的性質を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ Ａレセプターのリガンドであって、故に認知増強を必要とする治療に有用であることが見出された。
【００４３】
本化合物を以下に記載の試験に従って研究した。
【００４４】
膜の調製および結合検定
ＧＡＢＡ Ａレセプターサブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２からなる組成のラット（安定的にトランスフェクトされた）またはヒト（一時的にトランスフェクトされた）レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合についての競合によって測定した。
【００４５】
クレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合検定緩衝液）に細胞ペレットを懸濁し、ポリトロンによって氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠沈した（５００００g；Sorvall、ローター；ＳＭ２４＝２００００rpm）。この細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンによって氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、１mLアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【００４６】
細胞膜１００μL、［３Ｈ］フルマゼニル（α１、α２、α３サブユニットについて１nM、そしてα５サブユニットについて０．５nM濃度）および被検化合物（１０−１０−３ｘ１０−６Mの範囲）を含有する、容積２００μL（９６ウェルプレート）において放射性リガンド結合検定を実施した。非特異結合を１０−５Mジアゼパムによって定め、典型的には総結合の５％未満として表された。検定試料を４℃で１時間インキュベートして平衡に至らせ、Packardハーベスターを用いる濾過および氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）での洗浄によってＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に収穫した。乾燥後、フィルターに保持された放射性を液体シンチレーション計数によって検出した。Ki値をExcel-Fit（Microsoft）を用いて算出したが、これは二つの測定値の平均である。
【００４７】
記載の実施例に係る化合物を上記検定で試験したところ、ラットＧＡＢＡ Ａレセプターのα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について、全て１００nMまたはそれ以下のKi値を有することが判明した。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに比してα５サブユニットに関して結合選択的である。
【００４８】
幾つかの好ましい化合物の活性データを下の表に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、例えば薬用調製物の形態で医薬として使用できる。この薬用調製物は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁剤または懸濁剤の形態で投与できる。しかしながらこの投与は、直腸から、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射溶液の形態でも実施できる。
【００５１】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工できる。そのような賦形剤として、乳糖、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のために使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオール類などである。
【００５２】
溶液およびシロップ剤の製造に好適な賦形剤は、例えば水、ポリオール類、蔗糖、転化糖、グルコースなどである。
【００５３】
注射溶液に好適な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール類、グリセロール、植物油などである。
【００５４】
坐剤に好適な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール類などである。
【００５５】
さらに、この薬用調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有させ得る。これらに、治療的価値のある他の物質を含有させることもできる。
【００５６】
用量は広範囲に変化させることができ、無論それぞれ特定の症例の個別的要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、一人あたり一般式Ｉの化合物約１０〜１０００mgの日用量が適当であるが、必要ならば上限を超えることもできる。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を限定的でなく例示するものである。温度は全て摂氏で記載する。
【００５８】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
ｍｇ／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００５９】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
ｍｇ／カプセル剤
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００６０】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００６１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
ｍｇ／座剤
活性物質 １５
座薬用錬剤 １２８５
総量 １３００
【００６２】
座薬用錬剤をガラスまたはスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそこへ加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包んだ。
【００６３】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらを、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、本発明の代表例としてのみ考えるべきである。
【００６４】
実施例１
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸１（１．５ｇ、５．６１mmol）を、アルゴン下で２９０℃〜３１０℃まで１０分間加熱した（ＣＯ２発生）。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム：エタノール＝１００：０〜９８：２）により精製し、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物（１．０５ｇ、８４％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
ｂ）１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２．３mL）中の９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．４５mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを周囲温度で加えた。得られた混合物をこの温度で９０時間撹拌し、次にジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７５：１５：１０）により精製し、水（２０mL）の中で粉砕して、標記化合物（３７mg、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
実施例２
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジエチレングリコールジブチルエーテル（１００mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸１（２５．３ｇ、８８．５mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下で２００℃にて４８時間撹拌した。得られた懸濁液をヘプタン５００mLで処理し、０℃で０．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２×１００mL）で洗浄して、標記化合物（２０．５ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
ｂ）１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（５６mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５．６６ｇ、２．３５mmol）の懸濁液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．５４ｇ、１．２９mmol）を周囲温度で５時間かけて少量ずつ加えた。混合物をこの温度で更に１８時間撹拌し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル＝７：３〜５：５）により精製して、標記化合物（４．２４ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
実施例３
１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（１０mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．００ｇ、４．１５mmol）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２９１mg、５．３９mmol）を加えた。混合物を１５０℃で３時間撹拌した。更にナトリウムメトキシド（２９１mg、５．３９mmol）を加えた後、撹拌を１５０℃で更に３時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）により精製して、標記化合物（６５０mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
ｂ）１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（３mL）中の３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１６mg、０．８７mmol）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２N）で洗浄した。酢酸エチル（２０mL）で抽出した後、合わせた層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（４７mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例４
１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（６mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６００mg、２．４９mmol）の溶液に、エタノール（２１％、１．２０mL、３．２３mmol）中のナトリウムエトキシドの溶液を加え、１３０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０〜６：２：２）により精製して、標記化合物（６１３mg、９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
ｂ）１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７５mmol）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（８１mg、０．４１mmol）を周囲温度で加え、２４時間撹拌した。別の部分の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４０mg、０．１５mmol）を加え、撹拌を周囲温度で更に１８時間続けた。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（１２６mg、５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例５
３−ベンジルオキシ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ベンジルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（５mL）中のベンジルアルコール（１．１mL、１０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１３６mg、３．１１mmol）を周囲温度で加え、２時間撹拌した。３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、２．０７mmol）を加え、１３０℃で３時間撹拌した。水（１５mL）をゆっくり加え、得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。濾過し、水（３mL）で洗浄し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０）により精製して、標記化合物（４９０mg、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
ｂ）３−ベンジルオキシ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４ｂ）に記載のように、３−ベンジルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４１０mg、１．２５mmol）を、３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、２７６mg、６１％）に変換し、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
実施例６
１０−クロロ−３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ａ）に記載のように、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（５００mg、２．０７mmol）を、ベンジルアルコールの代わりにフェノールを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０〜６：２：２、３３０mg、５１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
ｂ）１０−クロロ−３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４ｂ）に記載のように、３−フェノキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４１０mg、１．２５mmol）を、３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、１８３mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例７
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１５８mg、３．６mmol）をＤＭＳＯ（５mL）に加え、周囲温度で１５分間撹拌した。２−フルオロエタノール（５２４μL、９．１mmol）を滴下して加え、撹拌を更に１．５時間続けた。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）を加えた後、反応混合物を１３０℃まで３時間加熱し、その後それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（１０７mg、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例８
１０−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例７に記載のように、１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を、２−フルオロエタノールの代わりに２，２−ジフルオロエタノールを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、２４３mg、５０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例９
１０−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例７に記載のように、１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）を、２−フルオロエタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、６２mg、２４％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例１０
１０−クロロ−３−ビニルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１５８mg、３．６mmol）をＤＭＳＯ（５mL）に加え、周囲温度で１５分間撹拌した。２−フルオロエタノール（５２４μL、９．１mmol）を滴下して加え、撹拌を更に１．５時間続けた。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）を加えた後、反応混合物を１３０℃まで３時間加熱し、その後それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（３２mg、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例１１
１０−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
エチレングリコール（２mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム（８１mg、１．５mmol）を加え、反応混合物を１７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）により精製して、標記化合物（７９mg、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例１２
１０−クロロ−３−メチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（１６mL）中の３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（８４０mg、２．６７mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．９M、３．８１mL、３．４７mmol）を加え、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。メチルヨージド（２１７mL、３．４７mmol）を加え、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル及びＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（６５mg、９％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例１３
１０−クロロ−３−ジメチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（３mL）中のジメチルアミン塩酸塩（６２１mg、７．６２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、２６１mg、１０．９mmol）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００mg、１．０９mmol）を加え、１３０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。有機層を水（３０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（９４mg、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
実施例１４
３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）及びベンジルアミン（７９３μL、７．２６mmol）の混合物を、１３０℃で４日間撹拌し、その後水（１０mL）を加えた。それを、酢酸エチル（２０mL）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）及び水（２０mL）で続けて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（１２０mg、２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例１５
３−（ベンジル−メチル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（１mL）中の３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（１０４mg、０．２９mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．９M、４１０μL、０．３７mmol）を加え、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２３μL、０．３７mmol）を加えた後、撹拌を更に２０時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）及びＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（２６mg、２４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例１６
１０−クロロ−３−モルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
密閉管内のＤＭＳＯ（２mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２０６mg、０．７５mmol）の溶液に、モルホリン（９８μL、１．１mmol）を加え、混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。更にモルホリン（３２５μL、３．７４mmol）を加え、撹拌を１３０℃で更に４８時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝５：３：２：０〜０：７５：２０：５）により精製して、標記化合物（１８２mg、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例１７
１０−クロロ−３−チオモルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（５mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、１．８１mmol）の溶液に、チオモルホリン（９３５mg、９．１mmol）を加え、混合物を１３０℃で１８時間、１５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（４９０mg、７５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
実施例１８
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、１２６mg、２．９０mmol）をＤＭＳＯ（４mL）に加え、周囲温度で１５分間撹拌した。イミダゾール（４９３mg、７．２６mmol）を周囲温度で加え、撹拌を更に１８時間続けた。１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を加えた後、混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製して、標記化合物（８２mg、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例１９
３−アセチル−アミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５．００ｇ、２０．７mmol）及びベンジルアミン（５０．０mL、４５８mmol）の混合物を、１９０℃まで２２時間加熱した。蒸発した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥して、３−ベンジルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの粗物質を褐色の固体として得て、それをメタノール（１００mL）に溶解した。パラジウム（活性炭上１０％、６８０mg、０．６４mmol）を加えた後、混合物を水素雰囲気下で７０℃にて２時間撹拌した。塩酸水溶液（１N、３２mL）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で９０℃にて１９時間撹拌した。ハイフロ（登録商標）で濾過し、続いてジクロロメタン及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝９：２：０〜６：２：２）により精製して、標記化合物（２．３６ｇ、４８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
ｂ）３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（１００mL）中の３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．６３ｇ、９．９１mmol）の溶液に、ピリジン（１．７８mL、２２．１mmol）及び無水酢酸（１．２５mL、１３．２mmol）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた後、得られた結晶質固体を濾過し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（１．２２ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
ｃ）３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４ｂ）に記載のように、３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（１．２０mg、４．２８mmol）を、３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３〜９５：５、８４０mg、６２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例２０
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（EP 519 307）（１７．５ｇ、５７．８mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（１４．１ｇ、９４％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
ｂ）３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂ）に記載のように、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（３０２mg、１．１７mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（酢酸エチル：ヘプタン：ジクロロメタン＝４：５：１〜８：１：１、２３６mg、６９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．０［Ｍ］＋
【００９３】
実施例２１
３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（１４１mL、１．４８mol）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（５８．５ｇ、２９７mmol）の懸濁液を、５時間加熱還流した。過剰量のクロロギ酸エチル（９９mL）を留去し、トルエン（９６mL）を加えた。シクロヘキサン（２２８mL）をゆっくり加え、結晶化を誘発した。得られた固体を濾過により回収し、シクロヘキサンですすいだ。真空下で乾燥して、標記化合物（５４．３ｇ、６８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１／２６９．２［Ｍ−Ｈ−］
【００９４】
ｂ）９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
ＮＭＰ（１７０mL）中の（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（４０．４ｇ、１５０mmol）の溶液に、ホルミルヒドラジン（１０．０ｇ、１５０mmol）を加えた。得られた混合物を穏やかな窒素スイープ下で１６０℃にて１．５時間撹拌した。それを１００℃未満まで冷却し、水（３４０mL）をゆっくり加えた。得られたスラリーを２５℃まで冷却し、１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び２−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（３２．４ｇ、８１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．９／２６７．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９５】
ｃ）４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
１００℃で加熱したエチレングリコール（１４６mL）中の９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（３２．０ｇ、１７１mmol）のよく撹拌したスラリーに、ＮａＯＨ水溶液（３２％、２２．４mL、２４１mmol）を加えた。スラリーを１４０℃で１７．５時間加熱した。得られた溶液を２７℃まで冷却し、生成物が結晶化し始めた。水（１４６mL）及び１−オクタノール（１．７３mL）を加え、氷酢酸（１４mL）をゆっくり加えて懸濁液のｐＨを６．５に調整した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水及び２−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（２５．２ｇ、８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．０／２４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９６】
ｄ）９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
ジオキサン（８７０mL）及びピリジン（１０．０mL）中の４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２５．０ｇ、１０５mmol）の溶液を、１２℃まで冷却した。ジエチルエーテル（３４．７mL）中のクロロアセチルクロリド（９．５６mL、１２１mmol）の溶液を、８分かけて滴下して加えた。混合物を１０〜１２℃で７５分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（２N、１２６mL、２５１mmol）で５分以内に処理した。混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌した。それによりｐＨを約ｐＨ＝９に下げ、それを塩酸（３N、６mL）でｐＨ＝８に調整した。蒸発した後、残渣を水（６５０mL）及び酢酸エチル（２２mL）中で１５℃にて３０分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。酢酸エチル（１００mL）で粉砕して、標記化合物（１３．４ｇ、４６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．０／２８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９７】
ｅ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
クロロホルム（２７０mL、Alox basicを通して濾過）中の９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（１０．７ｇ、３８．５mmol）の懸濁液に、４，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリン（１３．９mL、９６．１mmol）及びオキシ塩化リン（５．２８mL、５７．７mmol）を加えた。混合物を還流温度で２２時間撹拌し、次に３０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％、５７５mL）に注いだ。クロロホルム（５０mL）で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
一方、カリウムtert−ブチラート（４．３１ｇ、３８．５mmol）を、ＴＨＦ（１１５mL）中のイソシアノ酢酸エチル（４．４２mL、３８．５mmol）の溶液に−２５℃〜−１０℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を−１０℃で４５分間撹拌し、次に−６５℃まで冷却した。上記の溶液を１０分以内に滴下して加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸（１．６mL）を加え、１５分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液（５％、４６０mL）及び酢酸エチル（９６mL）に注いだ。得られた結晶を濾別し、酢酸エチル（２５mL）、水（５０mL）及び酢酸エチル（２５mL）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（４．８１ｇ、３３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．７／３７５．７［Ｍ］＋
【００９８】
ｆ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
エタノール（７０mL）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（７．０８ｇ、１８．９mmol）、１N ＮａＯＨ（７６mL、７６mmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を留去し（５５mbar、４５℃）、得られた明褐色の懸濁液を塩酸水溶液（１N、８５mL）を使用して０℃でｐＨ＝１．５に調整した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾別し、水で２回（合計５０mL）洗浄した。固体を真空下で６０℃にて乾燥して、標記化合物（６．６５ｇ、９９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０／３４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９９】
ｇ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（６．２５ｇ、１８．１mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：２０：５、４．２０ｇ、７７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．９／３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
ｈ）３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４．００ｇ、１３．２mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜２：４：４、２．６９ｇ、６０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．９／３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
実施例２２
１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（EP 519 307）（４００mg、１．４２mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：２：０〜７：２：１、２４０mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
ｂ）１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２１０mg、０．８９mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、１２０mg、５０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
実施例２３
１０−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８００mg、２．３８mmol）、トリメチルシリルアセチレン（０．５１mL、３．６８mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８３mg、０．１２mmol）、トリフェニルホスフィン（１９mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（１．２mL、８．６mmol）の懸濁液を、周囲温度で１５分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（３mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃にて１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、１００mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７：２：１：０〜０：７：１：２）により精製して、標記化合物（８２０mg、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例２４
１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（７．５mL）及びＭｅＯＨ（０．４mL）の混合物中の１０−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピン（７５０mg、２．１２mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（７０２mg、２．２３mmol）をアルゴン雰囲気下で−７０℃にて加えた。ドライアイス浴を氷浴に取り替え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：５：２）により精製して、標記化合物（４４３mg、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例２５
１０−クロロ−３−プロパ−１−イニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１０mL）中の１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７１０mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、０．４７mL、０．７５mmol）を滴下して加えた。得られた褐色の溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（４８μL、０．７８mmol）をこの温度で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）及びテトラブチルメチルエーテル（１０mL）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１N）及びブラインで洗浄した。水層をＴＨＦ／ＴＢＭＥ １：１（１０mL）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝６３：３２：５）により精製して、標記化合物（８６mg、４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例２６
１０−クロロ−３−シクロプロピルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３）に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりにシクロプロピルアセチレンを使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、９５mg、５０％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例２７
１０−クロロ−３−（３−メチル−ブタ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３）に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりに３−メチル−１−ブチンを使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、３９mg、２０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
実施例２８
１０−クロロ−３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル））−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン
実施例２３）に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりに３−メトキシ−プロピンを使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、４４mg、２３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．９［Ｍ］＋
【０１０９】
実施例２９
１０−クロロ−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の溶液に、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０M、２．３mL、２．３mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０mg、２９mmol）を加え、得られた暗褐色の懸濁液をアルゴン雰囲気下で周囲温度にて２０時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０mL）で希釈し、３０分間撹拌し、その後酢酸エチル（３０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（３９mg、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例３０
１０−クロロ−３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりに新たに調製したシクロプロピル塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．３８M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜４０：６０、１１８mg、６７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例３１
１０−クロロ−３−シクロペンチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにシクロペンチル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１６６mg、０．４９mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、１９mg、１２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
実施例３２
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１０−クロロ−３−ホルミル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（８mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４４８mg、１．３３mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９mg、０．０３mmol）及びギ酸ナトリウム（１３６mg、２．００mmol）の懸濁液を、一酸化炭素雰囲気下で１１０℃にて４時間撹拌した。更に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９mg、０．０３mmol）及びギ酸ナトリウム（１３６mg、２．００mmol）を加え、撹拌を一酸化炭素雰囲気下で更に２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）、水及びＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）により精製して、標記化合物（１９４mg、５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋
【０１１３】
ｂ）１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（４mL）中の１０−クロロ−３−ホルミル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１９２mg、０．６７mmol）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１６３μL、１．６１mmol）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。更にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１６３μL、１．６１mmol）を加え、撹拌を更に１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（１３６mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例３３
３−ベンジル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにベンジル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２３８mg、０．７１mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、１１７mg、４８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例３４
１０−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９）に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにフェニルヨウ化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２５７mg、０．７６mmol）を標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２、４３mg、１７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例３５
１０−クロロ−３−シアノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１−メチル−２−ピロリドン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（１０６mg、１．１９mmol）の混合物を、１６０℃で３時間撹拌し、続いて２１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）、水、再度Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（５０mg、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例３６
３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例２１ａ）に記載のように、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（３３．４ｇ、２１９mmol）を、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルの代わりに標記化合物（４６．９ｇ、９５％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１１８】
ｂ）９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
実施例２１ｂ）に記載のように、（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４４．５mmol）を、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して標記化合物（９．８１ｇ、９４％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．９［Ｍ］＋
【０１１９】
ｃ）４−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２１ｃ）に記載のように、９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（９．６７ｇ、４１．２mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オンの代わりに標記化合物（６．５７ｇ、７６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
ｄ）９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
実施例２１ｄ）に記載のように、４−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（９．４４ｇ、３０．９mmol）を、４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに標記化合物（４．８３ｇ、６３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．９［Ｍ］＋
【０１２１】
ｅ）３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２１ｅ）に記載のように、９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（２．４９ｇ、１０．０mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの代わりに標記化合物（１．１９ｇ、３５％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
ｆ）３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（８００mg、２．３３mmol）、エタノール（１０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１N、９．３１mL、９．３１mmol）の混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣を水（１０mL）に溶解し、塩酸水溶液（１N、９mL）でｐＨ＝１．５に調整した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、水（２０mL）で洗浄し、真空下で乾燥した。淡黄色の固体をジエチレングリコールジブチルエーテル（３．０mL）に懸濁し、窒素雰囲気下で２００℃にて８８時間撹拌した。懸濁液をヘプタン（１５mL）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、濾別し、ヘプタン（５mL）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（４０９mg、６５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
ｇ）３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００mg、１．１０mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７５：１５：１０〜０：９０：１０、１０６mg、３１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ］＋
【０１２４】
実施例３７
３，１０−ジクロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
実施例２１ｂ）に記載のように、（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．００ｇ、２２．３mmol）を、ホルミルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジンを使用して標記化合物（６．５０ｇ、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
ｂ）４−クロロ−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２１ｃ）に記載のように、９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（６．３４ｇ、２１．４mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オンの代わりに標記化合物（５．３５ｇ、９２％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
ｃ）９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
実施例２１ｄ）に記載のように、４−クロロ−２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（５．２４ｇ、１９．３mmol）を、４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに標記化合物（４．４０ｇ、７３％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
ｄ）３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２１ｅ）に記載のように、９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（３．１１ｇ、１０．０mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの代わりに標記化合物（１．２６ｇ、３１％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
ｅ）３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３６ｆ）に記載のように、３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．４６mmol）を、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに標記化合物（７２７mg、８８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
ｆ）３，１０−ジクロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、１．５０mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８５：５：１０〜２５：６５：１０、１２４mg、２２％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ］＋
【０１３０】
実施例３８
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
実施例２１ｂ）に記載のように、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３０．０ｇ、１１１mmol）を、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して標記化合物（２８．５ｇ、９１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．０／２７９．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１３１】
ｂ）４−ブロモ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２１ｃ）に記載のように、９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（２８．５ｇ、１０２mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オンの代わりに標記化合物（２５．５ｇ、９９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．０／２５３．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１３２】
ｃ）９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
実施例２１ｄ）に記載のように、４−ブロモ−２−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２４．９ｇ、９８．３mmol）を、４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに標記化合物（１７．０ｇ、５９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０／２９３．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１３３】
ｄ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２１ｅ）に記載のように、９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（１６．８ｇ、５７．３mmol）を、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの代わりに標記化合物（１４．７ｇ、６６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２／３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
ｅ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
実施例２１ｆ）に記載のように、３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１１．５ｇ、２９．５mmol）を、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに標記化合物（３．４６ｇ、３３％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１／３６０．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１３５】
ｆ）３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ａ）に記載のように、３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（３．３９ｇ、９．４１mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸の代わりに標記化合物（２．１２mg、７１％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０／３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
ｇ）３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．６３mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、８８mg、４０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．９／３５１．９［Ｍ］＋
【０１３７】
実施例３９
１０−クロロ−６−メチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１４mmol）を、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝９：１：０〜４：５：１、３７４mg、８９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
実施例４０
１０−クロロ−３−エチニル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２４に記載のように、１０−クロロ−６−メチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピン（４５０mg、１．２２mmol）を、１０−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、１５３mg、４２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例４１
１０−クロロ−３−シクロプロピル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりに新たに調製したシクロプロピル塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．３８M）を使用して、３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００mg、１．４３mmol）を、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝２５：４５：２０、１６８mg、３８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例４２
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３５に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５７mmol）を、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、６６mg、３９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例４３
１０，１２−ジクロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（３mL）中の３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１６mg、０．８７mmol）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２N）で洗浄した。酢酸エチル（２０mL）で再度抽出した後、合わせた層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１）により精製して、標記化合物（６４mg、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２［Ｍ］＋
【０１４２】
実施例４４
１０，１２−ジクロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７５mmol）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（８１mg、０．４１mmol）を周囲温度で加え、２４時間撹拌した。別の部分の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４０mg、０．１５mmol）を加え、撹拌を周囲温度で更に１８時間続けた。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２〜３：５：２）により精製して、標記化合物（５０mg、２０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．０［Ｍ］＋
【０１４３】
実施例４５
１０，１２−ジクロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂ）に記載のように、３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（２１０mg、０．８９mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７：２：１〜４：５：１、４５mg、１７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ］＋
【０１４４】
実施例４６
１０−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６９０mg、３．０９mmol）の溶液に、臭素（０．４８mL、９．３mmol）を加えた。得られた溶液を５０℃で４８時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９７：３）により精製して、標記化合物（２６５mg、２８％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０／３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例４７
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４６に記載のように、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン（４８２mg、２．００mmol）を、９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：１〜９７：３、１７０mg、２７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．９／３２１．９［Ｍ］＋
【０１４６】
実施例４８
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド（２４０mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（７．４０ｇ、２８．７mmol）の溶液に、ヨウ素（１４．６ｇ、５７．５mmol）を加えた。得られた混合物を５５℃で６日間撹拌し、その後水（３Ｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、５００mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９７：３）により精製して、標記化合物（３．１０ｇ、３５％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．９［Ｍ］＋
【０１４７】
実施例４９
３−メタンスルホニルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（６mL）中のメタンスルホンアミド（６９０mg、７．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散、２５３mg、５．８０mmol）を０℃で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、３−フルオロ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で２時間、１３０℃で２時間、１７０℃で１７時間連続して撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸（０．５mL）、水（２０mL）及びジクロロメタン（３０mL）で処理し、１０分間撹拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１２６mg、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．２［Ｍ］＋
【０１４８】
実施例５０
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例４９に記載のように、１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．４５mmol）を、メタンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンカルボキサミドを使用して標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：４０：２０〜０：８０：２０、３６mg、７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例５１
１０−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１，２−ジメトキシエタン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７mg、０．００６mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１０３mg、０．６５mmol）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（１N、１．４mL、１．４mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、水（１０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、水（１０mL）及び１，２−ジメトキシエタン（１０mL）で洗浄して、標記化合物（１３９mg、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例５２
１０−クロロ−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５２に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸を使用して標記化合物（１６０mg、５７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例５３
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−ベンゼンボロン酸を使用して標記化合物（１２８mg、６１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例５４
１０−クロロ−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりに２，４−ジフルオロベンジル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して標記化合物（１４２mg、６２％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例５５
１０−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりに３，４−ジフルオロベンジル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M）を使用して標記化合物（８６mg、３８％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例５６
１０−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−４−イルボロン酸を使用して標記化合物（２９５mg、７４％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例５７
１０−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−イルボロン酸を使用して標記化合物（２０５mg、５２％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例５８
１０−クロロ−３−（２−トリル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−トリルボロン酸を使用して標記化合物（３００mg、９７％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ］＋
【０１５７】
実施例５９
３−（３−アミノ−フェニル）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−アミノ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物（３００mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例６０
１０−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（４００mg、１．１９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物（３９６mg、９２％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ］＋
【０１５９】
実施例６１
１０−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物（２９２mg、９０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ］＋
【０１６０】
実施例６２
１０−クロロ−３−（４−トリル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸を使用して標記化合物（２６１mg、８４％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ］＋
【０１６１】
実施例６３
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５１に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８９mmol）を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸を使用して標記化合物（２６６mg、７９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１［Ｍ］＋
【０１６２】
実施例６４
１０−クロロ−３−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりにジイソプロピル亜鉛溶液（トルエン中１M）を使用して標記化合物（１１２mg、６３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例６５
３−ブチル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２９に記載のように、３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）を、ジエチル亜鉛溶液の代わりにシクロプロピル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．２９M）を使用して標記化合物（３４mg、１８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例６６
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
トルエン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の懸濁液に、ビニルトリブチルスズ（０．２１mL、０．７１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４mg、０．０３mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（幾らかの結晶）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半飽和）及び水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（１４５mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１［Ｍ］＋
【０１６５】
実施例６７
３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７１mmol）を温かいＴＨＦ（１０mL）に溶解した。周囲温度まで冷却した後、ジシクロペンタジエン（９５μL、０．７１mmol）を加え、反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。更にジシクロペンタジエン（０．４８mL、０．３６mmol）を加え、ＴＨＦを留去した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で１６０℃にて１８時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（９３mg、３８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例６８
１０−クロロ−３−トリメチルシリル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の溶液を脱気し、アルゴンを５回充填した。２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１６mg、０．０５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（９mg、０．０１mmol）及びフッ化カリウム（１７２mg、２．９７mmol）の混合物を、溶液に加えた。５分間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水（０．１９mL、１０．７mmol）及びヘキサメチルジシラン（０．１４mL、０．７１mmol）を加え、反応混合物を１００℃で２３時間撹拌した。更にヘキサメチルジシラン（０．１４mL、０．７１mmol）を加え、撹拌を１００℃で更に２４時間続けた。混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半飽和）及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（２５mg、１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１［Ｍ］＋
【０１６７】
実施例６９
１０−クロロ−３−（メトキシ−カルボニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（２mL）及びＴＨＦ（２mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５９mmol）の懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３mg、０．０６mmol）、トリフェニルホスフィン（６２mg、０．２４mmol）及び酢酸ナトリウム（５mg、０．０６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。白色の懸濁液を脱気し、一酸化炭素を５回充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃にて１８時間撹拌した。懸濁液を溶液にした。撹拌を６５℃で更に３日間続けた。更に、ギ酸ナトリウム（６１mg、０．８９mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１mg、０．０３mmol）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下で６０℃にて１８時間撹拌した。それをハイフロ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（８９mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例７０
１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１０−クロロ−３−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（６００mg、１．７８mmol）の溶液に、３−ジエチルアミノ−１−プロピン（３１７mg、２．８６mmol）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３mg、０．０９mmol）トリフェニルホスフィン（１４mg、０．０５mmol）及びトリエチルアミン（８９０μL、６．４１mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後臭化銅（Ｉ）（３mg、０．０２mmol）を加えた。還流温度まで１５時間加熱した後、混合物を水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝８０：２０）により精製して、標記化合物（４４０mg、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
ｂ）１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−クロロ−３−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（２mL）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１４mg、０．０１mmol）及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ホスフィン（５８mg、０．１１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液を２６時間加熱還流した。反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝９０：９：１）により精製して、標記化合物（１４mg、９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．０［Ｍ］＋
【０１７０】
実施例７１
３−（アセチル−メチル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−（アセチル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８４０mg、２．６７mmol）をＤＭＦ（１６mL）に溶解し、カリウムヘキサメチルジシラン（ＴＨＦ中０．９１M、３．８０mL、３．４７mmol）を加えた。周囲温度で４５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２１７μL、３．４７mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）と酢酸エチルに分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（２３４mg、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１［Ｍ］＋
【０１７１】
実施例７２
１０−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
密閉管内のＤＭＳＯ（２mL）中の１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７３mmol）の溶液に、シクロプロピルアミン（２５４μL、３．６３mmol）を加え、混合物を１８０℃（マイクロ波）で９０分間撹拌した。炭酸カリウム（３００mg、２．１７mmol）を加え、撹拌を１８０℃（マイクロ波）で更に６０分間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：４０：２０〜１０：７０：２０）により精製して、標記化合物（１５mg、７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、所望により低級アルキル、アミノもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、アリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ３が塩素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジメチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−チオモルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロパ−１−イニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シアノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブチル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（メトキシ−カルボニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
０−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が臭素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
１０−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がヨウ素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式：
【化３】
で示される化合物を、ハロゲン化試薬と反応させて、式：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を得、
そして所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む、
請求項１に定義される式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法または同等の方法により製造される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の１または複数および薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１５】
向知性薬または認知障害から選ばれる、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
向知性薬、認知障害、不安および統合失調症の処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書前記の発明。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、所望により低級アルキル、アミノもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、ＣＮ、アリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＮＲ’２もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ”であり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ”は、水素、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり：
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１、２または３である］
で示されるハロゲン置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ３が塩素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニルオキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジメチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−チオモルホリン−４−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−アセチルアミノ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３，１０−ジクロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロパ−１−イニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シアノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブチル−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（メトキシ−カルボニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−（プロパ−１，２−ジエニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１０−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
０−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
３，１０−ジクロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−エチニル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−３−シクロプロピル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−クロロ−３−シアノ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が臭素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
１０−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がヨウ素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式：
【化３】
で示される化合物を、ハロゲン化試薬と反応させて、式：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を得、
そして所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む、
請求項１に定義される式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法または同等の方法により製造される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の１または複数および薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１５】
向知性薬または認知障害から選ばれる、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
向知性薬、認知障害、不安および統合失調症の処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書前記の発明。
【公表番号】特表２００８−５１７０１０（Ｐ２００８−５１７０１０Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７１６１（Ｐ２００７−５３７１６１）
【出願日】平成１７年１０月１１日（２００５．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１０９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５４２９
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１１日（２００５．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１０９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５４２９
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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