ヒトＩＬ−１７に対する抗体分子
インターロイキン17(IL-17)に対する、結合メンバー、特に、抗体分子。この結合メンバーは、関節リウマチなどのインターロイキン17に関連する障害の治療にとって有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
成熟ヒトIL-17Aの位置71-87のCys-Arg-His-Leu-Gly-Cys-Ile-Asn-Ala-Asp-Gly-Asn-Val-Asp-Tyr-His-Met(配列番号199)の少なくとも1個の残基に結合する、ヒトIl-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項２】
前記結合メンバーが残基Leu74、Tyr85、His86および／またはMet87において成熟ヒトIL-17Aに結合する、請求項１に記載の結合メンバー。
【請求項３】
配列番号201のアミノ酸配列を有するヒトIL-17A変異体に対する結合親和性よりも10倍以上高い、配列番号198のアミノ酸配列を有する成熟ヒトIL-17Aに対する結合親和性を有し、ここで親和性が、二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出されるKdである、請求項１または２に記載の結合メンバー。
【請求項４】
前記結合メンバーが、配列番号201のアミノ酸配列を有するヒトIL-17A変異体に結合しない、請求項３に記載の結合メンバー。
【請求項５】
ヒトIL-17Aへの前記結合メンバーの結合が、該結合メンバーとヒトIL-17Aとの相互作用のKdに等しい濃度の標識されたIL-17Aを用いるエピトープ競合アッセイにおいて、1μMのIL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17EもしくはIL-17Fのいずれかにより50％を超えて阻害されることはなく、該Kdが、二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項６】
前記結合メンバーが、ヒトIL-17Aに対するその親和性とは異なりその5倍未満であるカニクイザルIL-17Aに対する親和性を有し、親和性が、二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出されるKdである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項７】
1 nMヒトIL-17Aに応答したIL-6放出のHT1080細胞アッセイにおける前記結合メンバーのIC50が、1 nMカニクイザルIL-17Aに応答したIL-6放出のHT1080細胞アッセイにおける該結合メンバーのIC50と最大で10倍異なる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項８】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、該CDRのセットが、以下：
HCDR1が配列番号63のアミノ酸配列である；
HCDR2が配列番号64のアミノ酸配列である；
HCDR3が配列番号65のアミノ酸配列である；
LCDR1が配列番号68のアミノ酸配列である；
LCDR2が配列番号69のアミノ酸配列である；および
LCDR3が配列番号70のアミノ酸配列である；
のCDRのセットからの10個以下のアミノ酸置換を有する、ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項９】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、該CDRのセットが、以下：
HCDR1が配列番号63のアミノ酸配列である；
HCDR2が配列番号64のアミノ酸配列である；
HCDR3が配列番号65のアミノ酸配列である；
LCDR1が配列番号68のアミノ酸配列である；
LCDR2が配列番号69のアミノ酸配列である；および
LCDR3が配列番号70のアミノ酸配列である；
のCDRのセットからの10個以下のアミノ酸置換を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１０】
前記のCDRのセット中に0、1または2個の置換を含む、請求項８または９に記載の結合メンバー。
【請求項１１】
Kabatの残基31がSer、Ala、Gly、ThrまたはCysであり、Kabatの残基32がTyrであるHCDR1を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１２】
Kabatの残基58がTyrまたはPheであるHCDR2を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１３】
Kabatの残基96が疎水性残基であり、Kabatの残基97が疎水性残基であり、Kabatの残基98が環状残基であるHCDR3を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１４】
Kabatの残基96がLeu、Ile、Val、AlaまたはPheである、請求項１３に記載の結合メンバー。
【請求項１５】
Kabatの残基97がIle、Leu、Val、AlaまたはPheである、請求項１３または１４に記載の結合メンバー。
【請求項１６】
Kabatの残基98がHis、TrpまたはPheである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１７】
Kabatの残基31がTyrまたはPheであり、Kabatの残基32がTyrまたはPheであるLCDR1を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１８】
Kabatの残基91がTyrであり、Kabatの残基93がPro、ヒドロキシプロリン、Hisまたは3-メチルヒスチジンであるLCDR3を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１９】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここで
HCDR1のKabatの残基31がSer、Ala、Gly、ThrまたはCysであり；
HCDR1のKabatの残基32がTyrであり；
HCDR2のKabatの残基58がTyrまたはPheであり；
HCDR3のKabatの残基96が疎水性残基であり；
HCDR3のKabatの残基97が疎水性残基であり；
HCDR3のKabatの残基98が環状残基であり；
LCDR1のKabatの残基31がTyrまたはPheであり；
LCDR1のKabatの残基32がTyrまたはPheであり；
LCDR3のKabatの残基91がTyrであり；および
LCDR3のKabatの残基93がPro、ヒドロキシプロリン、Hisまたは3-メチルヒスチジンである、
ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項２０】
Kabatの残基98がHisであるHCDR3を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２１】
Kabatの残基93がProであるLCDR3を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２２】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここで
HCDR1のKabatの残基31がSerであり；
HCDR1のKabatの残基32がTyrであり；
HCDR2のKabatの残基58がTyrであり；
HCDR3のKabatの残基96がLeuであり；
HCDR3のKabatの残基97がIleであり；
HCDR3のKabatの残基98がHisであり；
LCDR1のKabatの残基31がTyrであり；
LCDR1のKabatの残基32がTyrであり；
LCDR3のKabatの残基91がTyrであり；および
LCDR3のKabatの残基93がProである、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単離された結合メンバー。
【請求項２３】
HCDR3が配列番号65である、HCDR3配列を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２４】
LCDR3が配列番号70である、LCDR3配列を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２５】
HCDR1が配列番号63であり；
HCDR2が配列番号64であり；
LCDR1が配列番号68であり；および
LCDR2が配列番号69である、
請求項８〜２４のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２６】
HCDR1が配列番号63であり；
HCDR2が配列番号64であり；
HCDR3が配列番号65であり；
LCDR1が配列番号68であり；
LCDR2が配列番号69であり；および
LCDR3が配列番号70である、
請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２７】
表２１に示された抗体1〜16のいずれかについての以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、請求項８に記載の結合メンバー。
【請求項２８】
前記結合メンバーが1 nMのヒトIL-17Aに応答したIL-6放出のHT1080細胞アッセイにおいて決定される1 nM以下のIC50を有する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２９】
前記結合メンバーが125 pMのヒトIL-17Aおよび25 pMのTNFαに応答したIL-6の相乗的放出のHT1080細胞アッセイにおいて決定される0.5 nM以下のIC50を有する、請求項１〜２５または請求項２８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３０】
前記結合メンバーが二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出される2.5 nM未満のヒトIL-17Aに対するKdを有する、ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項３１】
前記結合メンバーが1 nMのヒトIL-17Aに応答したIL-6放出を測定するHT1080細胞アッセイにおいて測定される1 nM以下のIC50を有し、該IC50が1 nMのカニクイザルIL-17Aに応答したIL-6放出を測定するHT1080細胞アッセイにおいて測定される結合メンバーのIC50と最大で10倍異なる、ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項３２】
HCDR3が配列番号15である、HCDR3配列を含む、請求項１〜５および８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３３】
LCDR3が配列番号20である、LCDR3配列を含む、請求項１〜５および８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３４】
前記結合メンバーが、抗体VHドメインおよび抗体VLドメインを含む抗体分子を含み、該抗体分子が、以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここでVHドメインが、HCDR1、HCDR2およびHCDR3ならびに重鎖フレームワーク領域FR1、FR2、FR3およびFR4を含み、かつVLドメインが、LCDR1、LCDR2およびLCDR3ならびに軽鎖フレームワーク領域FR1、FR2、FR3およびFR4を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３５】
VH FR1中のKabatの残基28がThrもしくはSerであり；
VH FR1中のKabatの残基30がSerもしくはThrであり；および／または
VL FR2中のKabatの残基49がPheである、
請求項３４に記載の結合メンバー。
【請求項３６】
抗体定常領域を含む、請求項３４または３５に記載の結合メンバー。
【請求項３７】
抗体分子がIgG1である、請求項３６に記載の結合メンバー。
【請求項３８】
抗体分子がscFvである、請求項３４または３５に記載の結合メンバー。
【請求項３９】
重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域がヒト生殖細胞系列遺伝子セグメント配列を含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項４０】
重鎖FR1が配列番号189であり、FR2が配列番号190であり、FR3が配列番号191であり、FR4が配列番号192である、請求項３９に記載の結合メンバー。
【請求項４１】
抗体VHドメインが、配列番号62に示されるVHドメインアミノ酸配列を有する、請求項４０に記載の結合メンバー。
【請求項４２】
軽鎖FR1が配列番号193であり、FR2が配列番号194であり、FR3が配列番号195であり、FR4が配列番号196である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項４３】
抗体VLドメインが、配列番号176に示されるVLドメインアミノ酸配列を有する、請求項４２に記載の結合メンバー。
【請求項４４】
配列番号62に示されるVHドメインアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号176に示されるVLドメインアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、単離された抗体分子。
【請求項４５】
IgG1である、請求項４４に記載の抗体分子。
【請求項４６】
scFvである、請求項４４に記載の抗体分子。
【請求項４７】
請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体分子の単離されたVHドメイン。
【請求項４８】
請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体分子の単離されたVLドメイン。
【請求項４９】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子、および製薬上許容し得る賦形剤を含む組成物。
【請求項５０】
手術または療法によるヒトまたは動物体の治療方法における使用のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子を含む組成物。
【請求項５１】
IL-17Aに関連する障害の治療における使用のための請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
IL-17Aに関連する障害を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子の使用。
【請求項５３】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子を個体に投与することを含む、該個体におけるIL-17Aに関連する障害を治療する方法。
【請求項５４】
前記障害が炎症性疾患である、請求項５１に記載の組成物、請求項５２に記載の使用、または請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害が、関節リウマチ、変形性関節症、骨量減少、気道過敏症、脱髄障害、乾癬、皮膚過敏症、急性移植拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器炎症障害、心血管疾患、血管炎、間欠熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、肝臓間質性角膜炎、アレルギー、反応性関節炎、炎症性疼痛、髄膜炎、手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎、糸球体腎炎または脂質異常症である、請求項５１に記載の組成物、請求項５２に記載の使用、または請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記障害が関節リウマチである、請求項５５に記載の組成物、使用または方法。
【請求項５７】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバー；
請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子；
請求項４７に記載のVHドメイン；または
請求項４８に記載のVLドメイン
をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
【請求項５８】
請求項５７に記載の核酸を用いてin vitroで形質転換された宿主細胞。
【請求項５９】
結合メンバー、抗体分子または抗体VHもしくはVLドメインの製造のための条件下で請求項５８に記載の宿主細胞を培養することを含む、該結合メンバー、抗体分子または抗体分子の単離されたVHもしくはVLドメインを製造する方法。
【請求項６０】
前記結合メンバー、抗体分子、VHドメインもしくはVLドメインを単離および／または精製することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
結合メンバー、抗体分子またはVHもしくはVLドメインを含む組成物を製造する方法であって、
請求項５９もしくは６０に記載の方法により結合メンバー、抗体分子またはVHもしくはVLドメインを製造すること；および
該結合メンバー、抗体分子またはVHもしくはVLドメインを、少なくとも1種の追加成分を含む組成物中に製剤化すること、
を含む前記方法。
【請求項６２】
ヒトIL-17Aに対する抗体の抗原結合ドメインを製造する方法であって、
親VHドメインのHCDR1、HCDR2およびHCDR3が表21に示されるHCDRのセットであるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む親VHドメインのアミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸の付加、欠失、置換または挿入により、親VHドメインのアミノ酸配列変異体であるVHドメインを提供すること、および必要に応じて、かくして提供されたVHドメインと1個以上のVLドメインとを組み合わせて1個以上のVH/VL組合せを提供すること；ならびに、
親VHドメインのアミノ酸配列変異体である該VHドメインまたは該VH/VL組合せを試験して、ヒトIL-17Aに対する抗体の抗原結合ドメインを同定すること、
を含む、前記方法。
【請求項６３】
親VHドメインが、配列番号62に示されるVHドメインアミノ酸配列を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
親VLドメインのLCDR1、LCDR2およびLCDR3が表21に示されるCDRのVLセットであるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む親VLドメインのアミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸の付加、欠失、置換または挿入により、前記１個以上のVLドメインが提供され、それぞれ親VLドメインのアミノ酸配列変異体である1個以上のVLドメインを製造する、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
親VLドメインが配列番号176に示されるVLドメインアミノ酸配列を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
親VHドメインのアミノ酸配列変異体である前記VHドメインが、CDR突然変異誘発により提供される、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
IgG、scFvまたはFab抗体分子の成分として抗体の抗原結合ドメインを製造することをさらに含む、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
ヒトIL-17Aに結合する結合メンバーを製造する方法であって、
置換されるHCDR1、HCDR2および／もしくはHCDR3を含むVHドメイン、またはHCDR1、HCDR2および／もしくはHCDR3をコードする領域を欠いているVHドメインをコードする、出発核酸、または該VHドメインをそれぞれコードする核酸の出発レパートリーを、提供すること；
該出発核酸もしくは出発レパートリーを、表21に示されるHCDR1、HCDR2、および／もしくはHCDR3のアミノ酸配列の突然変異をコードするか、または該突然変異により生成されるドナー核酸と組み合わせることにより、該ドナー核酸を、出発核酸もしくは出発レパートリー中のCDR1、CDR2および／もしくはCDR3領域中に挿入し、VHドメインをコードする核酸の生成物レパートリーを提供すること；
該生成物レパートリーの核酸を発現させて、生成物VHドメインを製造すること；
必要に応じて、該生成物VHドメインを1個以上のVLドメインと組み合わせること；
生成物VHドメインおよび必要に応じてVLドメインを含む、ヒトIL-17Aに対する結合メンバーを選択すること；ならびに
該結合メンバーまたはそれをコードする核酸を回収すること、
を含む前記方法。
【請求項６９】
前記ドナー核酸が、前記HCDR1および／またはHCDR2の突然変異により生成される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ドナー核酸を、HCDR3の突然変異により生成される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
核酸の無作為突然変異によりドナー核酸を提供することを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
回収された結合メンバー内に含まれる生成物VHドメインを、抗体定常領域に結合させることをさらに含む、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
生成物VHドメインおよびVLドメインを含む、IgG、scFvまたはFab抗体分子を提供することを含む、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
ヒトIL-17Aを中和する能力について、ヒトIL-17Aに結合する、抗体の抗原結合ドメインまたは結合メンバーを試験することをさらに含む、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
IL-17Aに結合し中和する抗体分子を含む結合メンバーが得られる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
抗体分子がscFvである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
抗体分子がIgGである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
請求項６２〜７７のいずれか１項に記載の方法を用いて抗体分子を取得し、該抗体分子を、少なくとも1種の追加成分を含む組成物中に製剤化することを含む、抗体分子組成物を製造する方法。
【請求項１】
成熟ヒトIL-17Aの位置71-87のCys-Arg-His-Leu-Gly-Cys-Ile-Asn-Ala-Asp-Gly-Asn-Val-Asp-Tyr-His-Met(配列番号199)の少なくとも1個の残基に結合する、ヒトIl-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項２】
前記結合メンバーが残基Leu74、Tyr85、His86および／またはMet87において成熟ヒトIL-17Aに結合する、請求項１に記載の結合メンバー。
【請求項３】
配列番号201のアミノ酸配列を有するヒトIL-17A変異体に対する結合親和性よりも10倍以上高い、配列番号198のアミノ酸配列を有する成熟ヒトIL-17Aに対する結合親和性を有し、ここで親和性が、二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出されるKdである、請求項１または２に記載の結合メンバー。
【請求項４】
前記結合メンバーが、配列番号201のアミノ酸配列を有するヒトIL-17A変異体に結合しない、請求項３に記載の結合メンバー。
【請求項５】
ヒトIL-17Aへの前記結合メンバーの結合が、該結合メンバーとヒトIL-17Aとの相互作用のKdに等しい濃度の標識されたIL-17Aを用いるエピトープ競合アッセイにおいて、1μMのIL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17EもしくはIL-17Fのいずれかにより50％を超えて阻害されることはなく、該Kdが、二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項６】
前記結合メンバーが、ヒトIL-17Aに対するその親和性とは異なりその5倍未満であるカニクイザルIL-17Aに対する親和性を有し、親和性が、二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出されるKdである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項７】
1 nMヒトIL-17Aに応答したIL-6放出のHT1080細胞アッセイにおける前記結合メンバーのIC50が、1 nMカニクイザルIL-17Aに応答したIL-6放出のHT1080細胞アッセイにおける該結合メンバーのIC50と最大で10倍異なる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項８】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、該CDRのセットが、以下：
HCDR1が配列番号63のアミノ酸配列である；
HCDR2が配列番号64のアミノ酸配列である；
HCDR3が配列番号65のアミノ酸配列である；
LCDR1が配列番号68のアミノ酸配列である；
LCDR2が配列番号69のアミノ酸配列である；および
LCDR3が配列番号70のアミノ酸配列である；
のCDRのセットからの10個以下のアミノ酸置換を有する、ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項９】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、該CDRのセットが、以下：
HCDR1が配列番号63のアミノ酸配列である；
HCDR2が配列番号64のアミノ酸配列である；
HCDR3が配列番号65のアミノ酸配列である；
LCDR1が配列番号68のアミノ酸配列である；
LCDR2が配列番号69のアミノ酸配列である；および
LCDR3が配列番号70のアミノ酸配列である；
のCDRのセットからの10個以下のアミノ酸置換を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１０】
前記のCDRのセット中に0、1または2個の置換を含む、請求項８または９に記載の結合メンバー。
【請求項１１】
Kabatの残基31がSer、Ala、Gly、ThrまたはCysであり、Kabatの残基32がTyrであるHCDR1を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１２】
Kabatの残基58がTyrまたはPheであるHCDR2を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１３】
Kabatの残基96が疎水性残基であり、Kabatの残基97が疎水性残基であり、Kabatの残基98が環状残基であるHCDR3を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１４】
Kabatの残基96がLeu、Ile、Val、AlaまたはPheである、請求項１３に記載の結合メンバー。
【請求項１５】
Kabatの残基97がIle、Leu、Val、AlaまたはPheである、請求項１３または１４に記載の結合メンバー。
【請求項１６】
Kabatの残基98がHis、TrpまたはPheである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１７】
Kabatの残基31がTyrまたはPheであり、Kabatの残基32がTyrまたはPheであるLCDR1を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１８】
Kabatの残基91がTyrであり、Kabatの残基93がPro、ヒドロキシプロリン、Hisまたは3-メチルヒスチジンであるLCDR3を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項１９】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここで
HCDR1のKabatの残基31がSer、Ala、Gly、ThrまたはCysであり；
HCDR1のKabatの残基32がTyrであり；
HCDR2のKabatの残基58がTyrまたはPheであり；
HCDR3のKabatの残基96が疎水性残基であり；
HCDR3のKabatの残基97が疎水性残基であり；
HCDR3のKabatの残基98が環状残基であり；
LCDR1のKabatの残基31がTyrまたはPheであり；
LCDR1のKabatの残基32がTyrまたはPheであり；
LCDR3のKabatの残基91がTyrであり；および
LCDR3のKabatの残基93がPro、ヒドロキシプロリン、Hisまたは3-メチルヒスチジンである、
ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項２０】
Kabatの残基98がHisであるHCDR3を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２１】
Kabatの残基93がProであるLCDR3を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２２】
以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここで
HCDR1のKabatの残基31がSerであり；
HCDR1のKabatの残基32がTyrであり；
HCDR2のKabatの残基58がTyrであり；
HCDR3のKabatの残基96がLeuであり；
HCDR3のKabatの残基97がIleであり；
HCDR3のKabatの残基98がHisであり；
LCDR1のKabatの残基31がTyrであり；
LCDR1のKabatの残基32がTyrであり；
LCDR3のKabatの残基91がTyrであり；および
LCDR3のKabatの残基93がProである、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単離された結合メンバー。
【請求項２３】
HCDR3が配列番号65である、HCDR3配列を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２４】
LCDR3が配列番号70である、LCDR3配列を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２５】
HCDR1が配列番号63であり；
HCDR2が配列番号64であり；
LCDR1が配列番号68であり；および
LCDR2が配列番号69である、
請求項８〜２４のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２６】
HCDR1が配列番号63であり；
HCDR2が配列番号64であり；
HCDR3が配列番号65であり；
LCDR1が配列番号68であり；
LCDR2が配列番号69であり；および
LCDR3が配列番号70である、
請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２７】
表２１に示された抗体1〜16のいずれかについての以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、請求項８に記載の結合メンバー。
【請求項２８】
前記結合メンバーが1 nMのヒトIL-17Aに応答したIL-6放出のHT1080細胞アッセイにおいて決定される1 nM以下のIC50を有する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項２９】
前記結合メンバーが125 pMのヒトIL-17Aおよび25 pMのTNFαに応答したIL-6の相乗的放出のHT1080細胞アッセイにおいて決定される0.5 nM以下のIC50を有する、請求項１〜２５または請求項２８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３０】
前記結合メンバーが二価分析物データモデルを用いる表面プラズモン共鳴により決定される速度定数比kd1/ka1から算出される2.5 nM未満のヒトIL-17Aに対するKdを有する、ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項３１】
前記結合メンバーが1 nMのヒトIL-17Aに応答したIL-6放出を測定するHT1080細胞アッセイにおいて測定される1 nM以下のIC50を有し、該IC50が1 nMのカニクイザルIL-17Aに応答したIL-6放出を測定するHT1080細胞アッセイにおいて測定される結合メンバーのIC50と最大で10倍異なる、ヒトIL-17Aに対する単離された結合メンバー。
【請求項３２】
HCDR3が配列番号15である、HCDR3配列を含む、請求項１〜５および８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３３】
LCDR3が配列番号20である、LCDR3配列を含む、請求項１〜５および８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３４】
前記結合メンバーが、抗体VHドメインおよび抗体VLドメインを含む抗体分子を含み、該抗体分子が、以下のCDRのセット：HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここでVHドメインが、HCDR1、HCDR2およびHCDR3ならびに重鎖フレームワーク領域FR1、FR2、FR3およびFR4を含み、かつVLドメインが、LCDR1、LCDR2およびLCDR3ならびに軽鎖フレームワーク領域FR1、FR2、FR3およびFR4を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項３５】
VH FR1中のKabatの残基28がThrもしくはSerであり；
VH FR1中のKabatの残基30がSerもしくはThrであり；および／または
VL FR2中のKabatの残基49がPheである、
請求項３４に記載の結合メンバー。
【請求項３６】
抗体定常領域を含む、請求項３４または３５に記載の結合メンバー。
【請求項３７】
抗体分子がIgG1である、請求項３６に記載の結合メンバー。
【請求項３８】
抗体分子がscFvである、請求項３４または３５に記載の結合メンバー。
【請求項３９】
重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域がヒト生殖細胞系列遺伝子セグメント配列を含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項４０】
重鎖FR1が配列番号189であり、FR2が配列番号190であり、FR3が配列番号191であり、FR4が配列番号192である、請求項３９に記載の結合メンバー。
【請求項４１】
抗体VHドメインが、配列番号62に示されるVHドメインアミノ酸配列を有する、請求項４０に記載の結合メンバー。
【請求項４２】
軽鎖FR1が配列番号193であり、FR2が配列番号194であり、FR3が配列番号195であり、FR4が配列番号196である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の結合メンバー。
【請求項４３】
抗体VLドメインが、配列番号176に示されるVLドメインアミノ酸配列を有する、請求項４２に記載の結合メンバー。
【請求項４４】
配列番号62に示されるVHドメインアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号176に示されるVLドメインアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、単離された抗体分子。
【請求項４５】
IgG1である、請求項４４に記載の抗体分子。
【請求項４６】
scFvである、請求項４４に記載の抗体分子。
【請求項４７】
請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体分子の単離されたVHドメイン。
【請求項４８】
請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体分子の単離されたVLドメイン。
【請求項４９】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子、および製薬上許容し得る賦形剤を含む組成物。
【請求項５０】
手術または療法によるヒトまたは動物体の治療方法における使用のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子を含む組成物。
【請求項５１】
IL-17Aに関連する障害の治療における使用のための請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
IL-17Aに関連する障害を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子の使用。
【請求項５３】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバーまたは請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子を個体に投与することを含む、該個体におけるIL-17Aに関連する障害を治療する方法。
【請求項５４】
前記障害が炎症性疾患である、請求項５１に記載の組成物、請求項５２に記載の使用、または請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害が、関節リウマチ、変形性関節症、骨量減少、気道過敏症、脱髄障害、乾癬、皮膚過敏症、急性移植拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器炎症障害、心血管疾患、血管炎、間欠熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、肝臓間質性角膜炎、アレルギー、反応性関節炎、炎症性疼痛、髄膜炎、手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎、糸球体腎炎または脂質異常症である、請求項５１に記載の組成物、請求項５２に記載の使用、または請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記障害が関節リウマチである、請求項５５に記載の組成物、使用または方法。
【請求項５７】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の結合メンバー；
請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の抗体分子；
請求項４７に記載のVHドメイン；または
請求項４８に記載のVLドメイン
をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
【請求項５８】
請求項５７に記載の核酸を用いてin vitroで形質転換された宿主細胞。
【請求項５９】
結合メンバー、抗体分子または抗体VHもしくはVLドメインの製造のための条件下で請求項５８に記載の宿主細胞を培養することを含む、該結合メンバー、抗体分子または抗体分子の単離されたVHもしくはVLドメインを製造する方法。
【請求項６０】
前記結合メンバー、抗体分子、VHドメインもしくはVLドメインを単離および／または精製することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
結合メンバー、抗体分子またはVHもしくはVLドメインを含む組成物を製造する方法であって、
請求項５９もしくは６０に記載の方法により結合メンバー、抗体分子またはVHもしくはVLドメインを製造すること；および
該結合メンバー、抗体分子またはVHもしくはVLドメインを、少なくとも1種の追加成分を含む組成物中に製剤化すること、
を含む前記方法。
【請求項６２】
ヒトIL-17Aに対する抗体の抗原結合ドメインを製造する方法であって、
親VHドメインのHCDR1、HCDR2およびHCDR3が表21に示されるHCDRのセットであるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む親VHドメインのアミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸の付加、欠失、置換または挿入により、親VHドメインのアミノ酸配列変異体であるVHドメインを提供すること、および必要に応じて、かくして提供されたVHドメインと1個以上のVLドメインとを組み合わせて1個以上のVH/VL組合せを提供すること；ならびに、
親VHドメインのアミノ酸配列変異体である該VHドメインまたは該VH/VL組合せを試験して、ヒトIL-17Aに対する抗体の抗原結合ドメインを同定すること、
を含む、前記方法。
【請求項６３】
親VHドメインが、配列番号62に示されるVHドメインアミノ酸配列を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
親VLドメインのLCDR1、LCDR2およびLCDR3が表21に示されるCDRのVLセットであるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む親VLドメインのアミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸の付加、欠失、置換または挿入により、前記１個以上のVLドメインが提供され、それぞれ親VLドメインのアミノ酸配列変異体である1個以上のVLドメインを製造する、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
親VLドメインが配列番号176に示されるVLドメインアミノ酸配列を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
親VHドメインのアミノ酸配列変異体である前記VHドメインが、CDR突然変異誘発により提供される、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
IgG、scFvまたはFab抗体分子の成分として抗体の抗原結合ドメインを製造することをさらに含む、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
ヒトIL-17Aに結合する結合メンバーを製造する方法であって、
置換されるHCDR1、HCDR2および／もしくはHCDR3を含むVHドメイン、またはHCDR1、HCDR2および／もしくはHCDR3をコードする領域を欠いているVHドメインをコードする、出発核酸、または該VHドメインをそれぞれコードする核酸の出発レパートリーを、提供すること；
該出発核酸もしくは出発レパートリーを、表21に示されるHCDR1、HCDR2、および／もしくはHCDR3のアミノ酸配列の突然変異をコードするか、または該突然変異により生成されるドナー核酸と組み合わせることにより、該ドナー核酸を、出発核酸もしくは出発レパートリー中のCDR1、CDR2および／もしくはCDR3領域中に挿入し、VHドメインをコードする核酸の生成物レパートリーを提供すること；
該生成物レパートリーの核酸を発現させて、生成物VHドメインを製造すること；
必要に応じて、該生成物VHドメインを1個以上のVLドメインと組み合わせること；
生成物VHドメインおよび必要に応じてVLドメインを含む、ヒトIL-17Aに対する結合メンバーを選択すること；ならびに
該結合メンバーまたはそれをコードする核酸を回収すること、
を含む前記方法。
【請求項６９】
前記ドナー核酸が、前記HCDR1および／またはHCDR2の突然変異により生成される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ドナー核酸を、HCDR3の突然変異により生成される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
核酸の無作為突然変異によりドナー核酸を提供することを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
回収された結合メンバー内に含まれる生成物VHドメインを、抗体定常領域に結合させることをさらに含む、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
生成物VHドメインおよびVLドメインを含む、IgG、scFvまたはFab抗体分子を提供することを含む、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
ヒトIL-17Aを中和する能力について、ヒトIL-17Aに結合する、抗体の抗原結合ドメインまたは結合メンバーを試験することをさらに含む、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
IL-17Aに結合し中和する抗体分子を含む結合メンバーが得られる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
抗体分子がscFvである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
抗体分子がIgGである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
請求項６２〜７７のいずれか１項に記載の方法を用いて抗体分子を取得し、該抗体分子を、少なくとも1種の追加成分を含む組成物中に製剤化することを含む、抗体分子組成物を製造する方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５４０８２４（Ｐ２００９−５４０８２４Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１６４４５（Ｐ２００９−５１６４４５）
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００６００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４９０３２
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【出願人】（５０６０４２２６５）メディミューン リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００６００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４９０３２
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【出願人】（５０６０４２２６５）メディミューン リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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