ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法
【課題】官能基としてチオ基、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはアセタール基を含むさらなる化合物と化学結合を形成することができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】次式（Ｉ）で示されるヒドロキシアルキルデンプン
と、ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つのアミノ基、ヒドラジル基等から選ばれる官能基Ｚ１及び更なる特定の化合物と反応可能なフタルイミド基、ハロアセチル基等から選ばれる官能基Ｘとを有する特定の化合物（Ｌ）とを反応させる。
【解決手段】次式（Ｉ）で示されるヒドロキシアルキルデンプン
と、ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つのアミノ基、ヒドラジル基等から選ばれる官能基Ｚ１及び更なる特定の化合物と反応可能なフタルイミド基、ハロアセチル基等から選ばれる官能基Ｘとを有する特定の化合物（Ｌ）とを反応させる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化１】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化２】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化３】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化４】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化５】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化６】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
得られた反応生成物を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させるが、
ここで、化合物（Ｌ）を、前記ヒドロキシアルキルデンプンとの反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化７】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化８】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、
前記官能基Ｚ1が、
【化９】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１１に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１１または請求項１２に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１４】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化１０】
の構造を有する請求項１１〜１３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１５】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化１１】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化１２】
の構造を有する請求項１１〜１３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１６】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項１５に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
得られた反応生成物を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１１〜１６のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１８】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させるが、
ここで、化合物（Ｌ）を、前記ヒドロキシアルキルデンプンとの反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１１〜１７のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのさらなる化合物が、ポリペプチドである請求項１１〜１８のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項１１〜１９のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２１】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化１３】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化１４】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、
前記官能基Ｚ1が、
【化１５】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択される薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ポリペプチドが、ＡＴ ＩＩＩである請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ1−Ｌ'−Ｘの化合物であり、Ｌ'はＺ1およびＸと架橋する有機鎖であるか、またはＬ'は存在しない、請求項２１〜２３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１】
ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化１】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化２】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化３】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化４】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化５】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化６】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
得られた反応生成物を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させるが、
ここで、化合物（Ｌ）を、前記ヒドロキシアルキルデンプンとの反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化７】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化８】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、
前記官能基Ｚ1が、
【化９】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１１に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１１または請求項１２に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１４】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化１０】
の構造を有する請求項１１〜１３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１５】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｌ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化１１】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化１２】
の構造を有する請求項１１〜１３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１６】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項１５に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
得られた反応生成物を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１１〜１６のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１８】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させるが、
ここで、化合物（Ｌ）を、前記ヒドロキシアルキルデンプンとの反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１１〜１７のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのさらなる化合物が、ポリペプチドである請求項１１〜１８のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項１１〜１９のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２１】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化１３】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化１４】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、
前記官能基Ｚ1が、
【化１５】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択される薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ポリペプチドが、ＡＴ ＩＩＩである請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ1−Ｌ'−Ｘの化合物であり、Ｌ'はＺ1およびＸと架橋する有機鎖であるか、またはＬ'は存在しない、請求項２１〜２３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【公開番号】特開２０１０−２６５４６４（Ｐ２０１０−２６５４６４Ａ）
【公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５３８０８（Ｐ２０１０−１５３８０８）
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【分割の表示】特願２００４−５３５０７０（Ｐ２００４−５３５０７０）の分割
【原出願日】平成１５年８月８日（２００３．８．８）
【出願人】（５０５０９０６９８）フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【分割の表示】特願２００４−５３５０７０（Ｐ２００４−５３５０７０）の分割
【原出願日】平成１５年８月８日（２００３．８．８）
【出願人】（５０５０９０６９８）フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (6)
【Ｆターム（参考）】
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