本発明は、少なくとも1個の抗原結合領域と、1個以上のFcリガンド(例えば、FcγR)へのFcの結合を変化させ、および／またはエフェクター機能を調節する改変されたヒンジをさらに含むFc領域とを含む新規分子(Fc変異体)に関する。より具体的には、本発明は、1個以上のFcγRおよび／またはC1qに対する結合親和性が改変されたFc変異体を提供する。さらに、このFc変異体は、変化した抗体依存的細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)および／または補体依存的細胞傷害性(CDC)活性を有する。本発明はさらに、特に、治療目的のための前記Fc変異体の適用のための方法およびプロトコルを提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Fc領域を含むポリペプチドであって、該Fc領域は少なくとも1個のアミノ酸置換を含む改変されたヒンジ領域を有し、該ポリペプチドは、野生型ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、増加した親和性で少なくともC1qに結合する、前記ポリペプチド。
【請求項２】
親和性が約10％〜100％または約2倍〜100倍増加する、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記改変されたヒンジ領域が、指示される場合以外はKabatに記載のEU指標番号付け系を用いて、C(EU番号なし、Kabat番号233)、D(EU番号なし、Kabat番号234)、K222、T223およびH224からなる群より選択される1個以上の位置に少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記改変されたヒンジ領域が、指示される場合以外はKabatに記載のEU指標番号付け系を用いて、C(EU番号なし、Kabat番号233)D、C(EU番号なし、Kabat番号233)E、D(EU番号なし、Kabat番号234)C、D(EU番号なし、Kabat番号234)W、D(EU番号なし、Kabat番号234)F、K222W、K222F、T223W、T223F、H224WおよびH224Fからなる群より選択される少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記アミノ酸置換が、指示される場合以外はKabatに記載のEU指標番号付け系を用いて、
(a)C(EU番号なし、Kabat番号233)DおよびD(EU番号なし、Kabat番号234)C；
(b)K222WおよびT223W；
(c)C(EU番号なし、Kabat番号233)D、D(EU番号なし、Kabat番号234)C、K222WおよびT223W；
(d)K222W；
(e)T223W；
(f)K222W、T223WおよびH224W；ならびに
(g)D(EU番号なし、Kabat番号234)WおよびK222W、
からなる群より選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、野生型ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、少なくとも10％増加したCDC活性を有する、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
請求項１に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載のポリペプチドをコードする核酸配列。
【請求項９】
請求項８に記載の核酸配列を含むように操作された宿主細胞。
【請求項１０】
Fc領域を含むポリペプチドのC1q結合親和性を増加させる方法であって、該Fc領域はヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に改変を導入することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記親和性が、未改変のポリペプチドと比較して、約10％〜100％または約2倍〜100倍増加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記改変が、指示される場合以外はKabatに記載のEU指標番号付け系を用いて、
(a)C(EU番号なし、Kabat番号233)DおよびD(EU番号なし、Kabat番号234)C；
(b)K222WおよびT223W；
(c)C(EU番号なし、Kabat番号233)D、D(EU番号なし、Kabat番号234)C、K222WおよびT223W；
(d)K222W；
(e)T223W；
(f)K222W、T223WおよびH224W；ならびに
(g)D(EU番号なし、Kabat番号234)WおよびK222W、
を含む群より選択される少なくとも1個のアミノ酸置換である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法により作製されたポリペプチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１５】
C1qに対するFc領域を含むポリペプチドのCDC活性を増加させる方法であって、該Fc領域はヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に改変を導入することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記親和性が、未改変のポリペプチドと比較して、約10％〜100％または約2倍〜100倍増加する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記改変が、指示される場合以外はKabatに記載のEU指標番号付け系を用いて、
(a)C(EU番号なし、Kabat番号233)DおよびD(EU番号なし、Kabat番号234)C；
(b)K222WおよびT223W；
(c)C(EU番号なし、Kabat番号233)D、D(EU番号なし、Kabat番号234)C、K222WおよびT223W；
(d)K222W；
(e)T223W；
(f)K222W、T223WおよびH224W；ならびに
(g)D(EU番号なし、Kabat番号234)WおよびK222W、
を含む群より選択される少なくとも1個のアミノ酸置換である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法により作製されたポリペプチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【公表番号】特表２００８−５３８９２０（Ｐ２００８−５３８９２０Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０８９８１（Ｐ２００８−５０８９８１）
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５３９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６２６０
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】