ビタミンＤ受容体モジュレータ
本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３よりも高カルシウム血症の副作用の小さな、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）モジュレート活性を有する、スルホナート又はスルホンアミド官能基を有するジアリール誘導体に関する。これらの化合物は、骨疾患及び乾癬の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【化１】
［式中
Ｒ及びＲ’は、それぞれ別個のＣ１〜Ｃ５アルキル若しくはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又はＲ及びＲ’は共に、置換基を有するか若しくは無置換の、飽和又は不飽和の、３〜８個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、
ＲＰＨは水素又はメチルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル，−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２及びＬ３は、それぞれ別個に下記の基を含む群から選択されるそれぞれ別個の２価の結合基であり、
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
式中、ｍは、０、１、又は２であり、Ｘ１は酸素又は硫黄であり、Ｒ４０はそれぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、
ＲＢは、
分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
１−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、又は
１−ヒドロキシシクロオクチルであるが、
ＲＢが、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、又は
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
である場合には、Ｌ１及びＬ２は、両者合わせて１つの結合となり、
ＲＣは、
−Ｏ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表し、
又は
−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅを表し、
又は
−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５１）２
式中、Ｒ５１はそれぞれ独立して
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、又は
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表す。］
【請求項２】
前記ＲＰＨが水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（II）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化８】
［式中、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ２Ｂは、下式：
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル，
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
で表される基であり、
Ｒ２Ｃは、
【化９】
（式中、Ｑは−Ｏ−又は−ＮＨ−）である。］
【請求項４】
式（III）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化１０】
［式中、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ３Ｂは、３−ヒドロキシ−３−エチル−ペンチル又は４，４−ジメチル（−３−ヒドロキシプロピル）であり、
Ｒ３Ｃは、
【化１１】
又は
【化１２】
である。］
【請求項５】
下記の構造式Ｍ−１からＭ−３１で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−１）
【化１３】
Ｍ−２）
【化１４】
Ｍ−３）
【化１５】
Ｍ−４）
【化１６】
Ｍ−５）
【化１７】
Ｍ−６）
【化１８】
Ｍ−７）
【化１９】
Ｍ−８）
【化２０】
Ｍ−９）
【化２１】
Ｍ−１１）
【化２２】
Ｍ−１２）
【化２３】
Ｍ−１３）
【化２４】
Ｍ−１４）
【化２５】
Ｍ−１５）
【化２６】
Ｍ−１６）
【化２７】
Ｍ−１７）
【化２８】
Ｍ−１８）
【化２９】
Ｍ−１９）
【化３０】
Ｍ−２０）
【化３１】
Ｍ−２２）
【化３２】
Ｍ−２３）
【化３３】
Ｍ−２４）
【化３４】
Ｍ−２５）
【化３５】
Ｍ−２８）
【化３６】
Ｍ−２９）
【化３７】
Ｍ−３０）
【化３８】
又は
Ｍ−３１）
【化３９】
【請求項６】
下記の構造式Ｍ−３２からＭ−５０で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−３２）
【化４０】
Ｍ−３４）
【化４１】
Ｍ−３５）
【化４２】
Ｍ−３６）
【化４３】
Ｍ−３７）
【化４４】
Ｍ−３８）
【化４５】
Ｍ−３９）
【化４６】
Ｍ−４０）
【化４７】
Ｍ−４１）
【化４８】
Ｍ−４２）
【化４９】
Ｍ−４３）
【化５０】
Ｍ−４４）
【化５１】
Ｍ−４５）
【化５２】
Ｍ−４６）
【化５３】
Ｍ−４７）
【化５４】
Ｍ−４８）
【化５５】
Ｍ−４９）
【化５６】
又は
Ｍ−５０）
【化５７】
【請求項７】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５８】
又は
【化５９】
【請求項８】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６０】
【化６１】
又は
【化６２】
【請求項９】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６３】
【化６４】
又は
【化６５】
【請求項１０】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
又は
【化７７】
【請求項１１】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
又は
【化８９】
【請求項１２】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９０】
［前記化合物には、１〜１３５までのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable１中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ４、ＲＣ４、Ｌ１４、Ｌ２４、及びＬ３４を有する。］
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【請求項１３】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９１】
［前記化合物には、１Ａ〜４５Ａまでのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable２中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ５及びＲＣ５を有する。］
【表８】
【表９】
【請求項１４】
前記プロドラッグがメチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、又はモルホリルエチルエステルである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１５】
前記塩がナトリウム又はカリウムである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物の塩誘導体。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか記載の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬用製剤。
【請求項１７】
骨粗しょう症治療用製剤であって、
成分（Ａ１）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ１）：下記の群から選ばれる、骨粗しょう症を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ． エストロゲン、
ｂ． アンドロゲン、
ｃ． カルシウム添加剤、
ｄ． ビタミンＤ代謝物、
ｅ． チアジド利尿剤、
ｆ． カルシトニン、
ｇ． ビスホスホネート、
ｈ． ＳＥＲＭＳ、及び
ｉ． フッ化物、及び
成分（Ｃ１）： 所望により担体または希釈剤と、を含む、骨粗しょう症治療用製剤。
【請求項１８】
前記（Ａ１）と前記（Ｂ１）との比が、１０：１から１：１０００である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
乾癬治療用製剤であって、
成分（Ａ２）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ２）：下記の群から選ばれる、乾癬を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ． 局所用糖質コルチコイド、
ｂ． サリチル酸、及び
ｃ． 粗コールタール、及び
成分（Ｃ２）： 所望により担体または希釈剤と、を含む乾癬治療用製剤。
【請求項２０】
前記（Ａ２）と前記（Ｂ２）との比が、１０：１から１：１０００００である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を防御または軽減し、医薬として有効な量の請求項１から１２のいずれか記載の化合物を投与することを含む、ほ乳類の治療方法。
【請求項２２】
乾癬を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
骨粗しょう症を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
マスタードびらん剤からの皮膚細胞の保護を予防又は軽減するための、請求項２１に記載の、ほ乳類の治療方法。
【請求項２５】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するための、ほ乳類の治療方法。
【請求項２６】
医薬として有効な量の請求項１から１３のいずれか記載の化合物を必要に応じてほ乳類に投与する、ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防する方法。
【請求項２７】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２８】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項３０】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３２】
ビタミンＤ受容体の仲立ちをするための、アッセイ又は表に詳述した、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【化１】
［式中
Ｒ及びＲ’は、それぞれ別個のＣ１〜Ｃ５アルキル若しくはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又はＲ及びＲ’は共に、置換基を有するか若しくは無置換の、飽和又は不飽和の、３〜８個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、
ＲＰＨは水素又はメチルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル，−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２及びＬ３は、それぞれ別個に下記の基を含む群から選択されるそれぞれ別個の２価の結合基であり、
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
式中、ｍは、０、１、又は２であり、Ｘ１は酸素又は硫黄であり、Ｒ４０はそれぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、
ＲＢは、
分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
１−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、又は
１−ヒドロキシシクロオクチルであるが、
ＲＢが、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、又は
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
である場合には、Ｌ１及びＬ２は、両者合わせて１つの結合となり、
ＲＣは、
−Ｏ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表し、
又は
−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅを表し、
又は
−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５１）２
式中、Ｒ５１はそれぞれ独立して
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、又は
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表す。］
【請求項２】
前記ＲＰＨが水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（II）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化８】
［式中、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ２Ｂは、下式：
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル，
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
で表される基であり、
Ｒ２Ｃは、
【化９】
（式中、Ｑは−Ｏ−又は−ＮＨ−）である。］
【請求項４】
式（III）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化１０】
［式中、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ３Ｂは、３−ヒドロキシ−３−エチル−ペンチル又は４，４−ジメチル（−３−ヒドロキシプロピル）であり、
Ｒ３Ｃは、
【化１１】
又は
【化１２】
である。］
【請求項５】
下記の構造式Ｍ−１からＭ−３１で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−１）
【化１３】
Ｍ−２）
【化１４】
Ｍ−３）
【化１５】
Ｍ−４）
【化１６】
Ｍ−５）
【化１７】
Ｍ−６）
【化１８】
Ｍ−７）
【化１９】
Ｍ−８）
【化２０】
Ｍ−９）
【化２１】
Ｍ−１１）
【化２２】
Ｍ−１２）
【化２３】
Ｍ−１３）
【化２４】
Ｍ−１４）
【化２５】
Ｍ−１５）
【化２６】
Ｍ−１６）
【化２７】
Ｍ−１７）
【化２８】
Ｍ−１８）
【化２９】
Ｍ−１９）
【化３０】
Ｍ−２０）
【化３１】
Ｍ−２２）
【化３２】
Ｍ−２３）
【化３３】
Ｍ−２４）
【化３４】
Ｍ−２５）
【化３５】
Ｍ−２８）
【化３６】
Ｍ−２９）
【化３７】
Ｍ−３０）
【化３８】
又は
Ｍ−３１）
【化３９】
【請求項６】
下記の構造式Ｍ−３２からＭ−５０で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−３２）
【化４０】
Ｍ−３４）
【化４１】
Ｍ−３５）
【化４２】
Ｍ−３６）
【化４３】
Ｍ−３７）
【化４４】
Ｍ−３８）
【化４５】
Ｍ−３９）
【化４６】
Ｍ−４０）
【化４７】
Ｍ−４１）
【化４８】
Ｍ−４２）
【化４９】
Ｍ−４３）
【化５０】
Ｍ−４４）
【化５１】
Ｍ−４５）
【化５２】
Ｍ−４６）
【化５３】
Ｍ−４７）
【化５４】
Ｍ−４８）
【化５５】
Ｍ−４９）
【化５６】
又は
Ｍ−５０）
【化５７】
【請求項７】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５８】
又は
【化５９】
【請求項８】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６０】
【化６１】
又は
【化６２】
【請求項９】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６３】
【化６４】
又は
【化６５】
【請求項１０】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
又は
【化７７】
【請求項１１】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
又は
【化８９】
【請求項１２】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９０】
［前記化合物には、１〜１３５までのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable１中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ４、ＲＣ４、Ｌ１４、Ｌ２４、及びＬ３４を有する。］
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【請求項１３】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９１】
［前記化合物には、１Ａ〜４５Ａまでのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable２中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ５及びＲＣ５を有する。］
【表８】
【表９】
【請求項１４】
前記プロドラッグがメチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、又はモルホリルエチルエステルである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１５】
前記塩がナトリウム又はカリウムである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物の塩誘導体。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか記載の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬用製剤。
【請求項１７】
骨粗しょう症治療用製剤であって、
成分（Ａ１）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ１）：下記の群から選ばれる、骨粗しょう症を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ． エストロゲン、
ｂ． アンドロゲン、
ｃ． カルシウム添加剤、
ｄ． ビタミンＤ代謝物、
ｅ． チアジド利尿剤、
ｆ． カルシトニン、
ｇ． ビスホスホネート、
ｈ． ＳＥＲＭＳ、及び
ｉ． フッ化物、及び
成分（Ｃ１）： 所望により担体または希釈剤と、を含む、骨粗しょう症治療用製剤。
【請求項１８】
前記（Ａ１）と前記（Ｂ１）との比が、１０：１から１：１０００である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
乾癬治療用製剤であって、
成分（Ａ２）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ２）：下記の群から選ばれる、乾癬を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ． 局所用糖質コルチコイド、
ｂ． サリチル酸、及び
ｃ． 粗コールタール、及び
成分（Ｃ２）： 所望により担体または希釈剤と、を含む乾癬治療用製剤。
【請求項２０】
前記（Ａ２）と前記（Ｂ２）との比が、１０：１から１：１０００００である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を防御または軽減し、医薬として有効な量の請求項１から１２のいずれか記載の化合物を投与することを含む、ほ乳類の治療方法。
【請求項２２】
乾癬を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
骨粗しょう症を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
マスタードびらん剤からの皮膚細胞の保護を予防又は軽減するための、請求項２１に記載の、ほ乳類の治療方法。
【請求項２５】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するための、ほ乳類の治療方法。
【請求項２６】
医薬として有効な量の請求項１から１３のいずれか記載の化合物を必要に応じてほ乳類に投与する、ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防する方法。
【請求項２７】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２８】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項３０】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３２】
ビタミンＤ受容体の仲立ちをするための、アッセイ又は表に詳述した、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１２３２５（Ｐ２００７−５１２３２５Ａ）
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１１８７（Ｐ２００６−５４１１８７）
【出願日】平成１６年１１月８日（２００４．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５５１３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１８９８
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月８日（２００４．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５５１３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１８９８
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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