ピオグリタゾンの中間体、及びその製造方法、並びにピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法
【課題】糖尿病などの治療に用いられるピオグリタゾン及びその塩酸塩を、工業的に容易かつ安全に、高い純度で得ることができるその新規な中間体とその製造方法、並びにこの中間体からピオグリタゾン及びその塩酸塩を製造する方法を提供する。
【解決手段】次式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるピオグリタゾンの新規な中間体であり、この中間体から酸水溶液による加水分解でピオグリタゾンまたはその塩酸塩を導く。この酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、酢酸、硫酸、塩酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したものが好ましい。
【化１】
式中、Ｒは、分岐していてもよいアルキル基、置換していてもよいアリール基、またはトリフルオロメチル基を示す。
【解決手段】次式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるピオグリタゾンの新規な中間体であり、この中間体から酸水溶液による加水分解でピオグリタゾンまたはその塩酸塩を導く。この酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、酢酸、硫酸、塩酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したものが好ましい。
【化１】
式中、Ｒは、分岐していてもよいアルキル基、置換していてもよいアリール基、またはトリフルオロメチル基を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療薬として実用されているピオグリタゾンとその塩酸塩を容易かつ高純度で得ることができるその新規な中間体とその製造方法、並びにこの中間体からピオグリタゾンとその塩酸塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピオグリタゾン（次式（ＩＶ）で表される化合物）やその塩酸塩は、毒性が低く、優れた血糖および血糖脂質の低下作用を有するので、糖尿病などの治療薬として実用されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
このピオグリタゾン（ＩＶ）は、例えば、特許文献１に記載される方法で合成することができる。
該方法は、下記の反応式〔１〕で示されるように、５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（以下、「ＰＥＢＩＴ」と記すことがある）（ＩＩＩ）を２Ｎ−ＨＣｌ（２規定塩酸）中で加水分解する方法である。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ところが、上記ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）のイミノ基をダイレクトに加水分解する方法では、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）を塩酸水溶液中で加熱還流した後、減圧下にて溶媒(酸水溶液)を留去している。このため、酸水溶液を、減圧下にて留去する工程は安全面から好ましくないばかりか、水を留去するのに時間もコストも要するので、工場スケールでの製造において問題があった。
しかも、該方法で得られるピオグリタゾン（ＩＶ）は、本発明者による追試試験によると、高速液体クロマトグラフィーにより測定された純度（以下、単に「ＨＰＬＣによる純度」または「ＨＰＬＣ純度」と記す）が９７．３％と悪い。ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ（ジメチルホルムアミドと水の混合溶液）にて再結晶させた後でも、ＨＰＬＣによる純度は９７．８％程度にしかならない。よって、これらをそのまま塩酸塩化しても、医薬品規格に耐えうる純度のものを得るためには、度重なる精製が必要である。
加えて、現在の医薬品規格では、最終製品の「色」も定められており（ピオグリタゾン塩酸塩に関しては、"白色"の結晶又は結晶性の粉末でなければならない）、上記方法で「色」の規格を満たす塩酸塩を合成するには、更に脱色目的の工程（例えば、活性炭の使用による精製工程など）も必要とされる。
【０００７】
他方、特許文献２にも、ピオグリタゾン（ＩＶ）の製造方法が開示されている。
この方法は、下記の反応式〔２〕で示されるように、５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジリデン}−２，４−チアゾリジンジオン（Ｖ）を触媒（パラジウムカーボンなどの貴金属）の存在下に接触還元する反応であるが、工業的に反応を促進させるためには、５〜１００ｋｇ／ｃｍ2という高圧での反応を必要とし、特殊な反応釜を要するという欠点を有していた。
【０００８】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【特許文献２】特許第３２５６８４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、以上のような現状を考慮し、工業的に容易ではない酸水溶液の留去工程、高価な貴金属の使用、特殊な高圧反応釜の使用、度重なる精製工程のいずれも必要とすることなく、「色」の規格を満たしかつ非常に純度が高いピオグリタゾン及びその塩酸塩を安全に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の課題を解決するために、本発明者は、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）のイミノ基をダイレクトに加水分解せずに、工業的に容易な操作で高純度のピオグリタゾンが得られる方法について鋭意検討を重ねた結果、
先ず、そのイミノチアゾリジノン環の窒素原子をアシル化することで、ピオグリタゾンの中間体としての新規化合物（すなわち、ＰＥＢＩＴのアシル体）を見出し、
次に、この新規化合物である中間体から高純度なピオグリタゾンを得る方法についても見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明におけるピオグリタゾンの中間体は、次式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される新規化合物であることを特徴とする。
【００１３】
【化４】
式中、Ｒは、分岐していてもよいアルキル基、置換していてもよいアリール基、またはトリフルオロメチル基を示す。
【００１４】
上式中、Ｒで示される分岐していてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基などが、置換していてもよいアリール基としては、ベンゾイル基などがそれぞれ挙げられる。
これらＲの中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が特に好ましい。
【００１５】
これら２つの新規化合物のうち、ピオグリタゾン（ＩＶ）またはその塩酸塩の製造に用いる中間体としては、式（Ｉ）で表される化合物を用いることが好ましい。式(ＩＩ)で表される化合物に比較して、式（Ｉ）で表される化合物は、結晶性が良好なので、収率の向上をもたらすからである。
加えて、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）より、式(ＩＩ)で表される化合物を合成するためには、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に対してアシル化剤を過剰に用いる必要があるので、コスト的に好ましくないばかりか、この過剰なアシル化剤の配合が、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を含む混合体となりやすく、更なる副生成物の生成の虞がある。
さらに、式(ＩＩ)で表される化合物を、加水分解によりピオグリタゾン(ＩＶ)に誘導した際には、式（Ｉ）で表される化合物を用いた場合と比較して、加水分解により脱離する置換基が多く、得られるピオグリタゾン(ＩＶ)の純度が低下する虞もある。
【００１６】
＜ピオグリタゾンの中間体の製造方法＞
本発明では、このようなピオグリタゾンの中間体（Ｉ）または（ＩＩ）を得るために下記に示す製造方法を用いる。
その製造方法とは、下記の反応式〔３〕で示されるように、式（ＩＩＩ）で表される化合物（ＰＥＢＩＴ）を、酸無水物または酸ハライドにてアシル化反応に付すことが重要である。
酸無水物または酸ハライドは工業的にも容易に入手可能であり、この反応〔３〕において、高価な貴金属や特殊な装置等を要する事はない。このような酸無水物または酸ハライドと反応させることで、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）のアシル化誘導を容易かつ確実に達成することができる。
【００１７】
【化５】
【００１８】
上記反応式〔３〕に記載の反応条件とは、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に対する酸無水物または酸ハライドの使用量を主にさす（ただし、使用する溶媒や反応温度なども得られる生成物を左右することがある）。
すなわち、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に対する酸無水物または酸ハライドの使用量が、多すぎると、上式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される中間体が混合物として合成される可能性が高くなる。また、過剰な酸無水物（酸ハライド）の使用により、反応終了後に晶析物として得られる中間体（Ｉ）又は中間体（ＩＩ）或いはそれら（Ｉ）（ＩＩ）の混合物の収率が低下する虞があるうえ、コスト的にも無駄である。一方、少なすぎると、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）の窒素原子のアシル化完結が困難となる。
医薬品の中間体として化合物（Ｉ）を単独（単一成分）で得ることをも考慮すると、酸無水物または酸ハライドの使用量は、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）１モルに対して、０．９〜１０モルが好ましく、より好ましくは１．０〜２．５モルであり、更に好ましくは１．０〜１．３モルである。
【００１９】
出発物質であるＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）については、例えば、特許文献１記載の方法により合成することができる。
【００２０】
酸無水物としては、無水酢酸、プロピオン酸無水物、ｎ−酪酸無水物、イソ酪酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、安息香酸無水物などが使用できる。中でも、価格、酸無水物の安定性、得られるアシル体の純度や結晶性などから、無水酢酸、プロピオン酸無水物、ｎ−酪酸無水物が好ましく、さらに、酸無水物の臭気、得られるアシル体の収率までも考慮すると、より好ましくは、無水酢酸またはプロピオン酸無水物である。
酸ハライドとしては、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド、アセチルブロマイド、ベンゾイルクロライドなどが使用でき、中でも、アセチルクロライドが好ましい。
なお、酸無水物と酸ハライドを混合して使用すること、及び２種以上の酸無水物同士（あるいは２種以上の酸ハライド同士）を混合して使用することは、得られるアシル体が混合物となり易く、更にその他の不純物が生成する虞もあるので好ましくない。
【００２１】
上記反応式〔３〕における酸無水物または酸ハライドの使用量以外の反応条件については、季節などにより一概には決められないが、一般には、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に酸無水物（あるいは、酸ハライド）のみ、又は通常の有機溶媒（例えば、クロロホルム、トルエン、酢酸エチルなど）とともに酸無水物（あるいは、酸ハライド）を添加し、常圧、還流下で、１〜１０時間程度行うことが好ましく、１〜４時間程度で行うことがより好ましい。
【００２２】
アシル化反応終了後については、そのまま攪拌下冷却、又は適当な溶媒を加えて攪拌下冷却し、晶析物（Ｉ）、晶析物（ＩＩ）又はそれらの混合物を濾取・乾燥すればよい。
このように、本発明のピオグリタゾンの中間体（Ｉ）または（ＩＩ）の製造方法では、反応終了後にそのまま（または適当な有機溶媒を添加し）攪拌下冷却するのみで結晶を得ることができるので、減圧用の機器(真空ポンプ)等を使用し、時間がかかる溶媒の留去工程を一切必要としない。
【００２３】
なお、上記アシル化反応により得られた化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の色は、白色〜乳白色であり、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）をアシル体に誘導することで、脱色がなされることも、本発明の非常に優れた効果の一つである。
【００２４】
＜ピオグリタゾンフリー体の製造方法＞
また、本発明では、上記のようにして得られる、ピオグリタゾンの中間体（Ｉ）及び／または（ＩＩ）を、下記の反応式〔４〕で示されるように、酸水溶液により加水分解することにより、ピオグリタゾン（ＩＶ）を製造することを特徴とする。
【００２５】
【化６】
【００２６】
用いる酸としては、有機酸及び無機酸のいずれも使用可能であるが、その使用量が重要である。
これら酸の中間体（Ｉ），（ＩＩ）に対する使用量は、多すぎると、不純物の生成が増加する傾向にあり、さらに（加水分解）反応終了後にそのまま晶析させる事ができず中和または抽出等の操作が必要となるばかりか、冷却晶析させた際の収率低下や資材コストの上昇を招く虞がある。
一方、使用量が少なすぎると、加水分解を完結させるために長時間を要するか、あるいは完結が困難となる。
したがって、酸の中間体（Ｉ），（ＩＩ）に対する使用量は、中間体１モルに対して０．7〜２．１モルが好ましく、より好ましくは０．８〜１．７モル、さらに好ましくは０．９〜１．５モルである。
【００２７】
また、使用する酸に対する水の量も重要となる。例えば、水に対する酸のモル数（すなわち、酸濃度）が高すぎると、不純物の生成が増加する傾向にあるばかりか反応終了後にそのまま晶析させることが困難となる。一方、酸に対する水の量が多すぎると、加水分解反応完結に長時間を要するか完結が困難となる。
したがって、酸水溶液の濃度は、０．１〜２．１モル／Ｌ（リットル）が好ましく、より好ましくは０．３〜１．７モル／Ｌ、さらに好ましくは０．４〜１．０モル／Ｌである。
このように、適当な酸濃度の水溶液により加水分解させることで、ピオグリタゾンフリー体（ＩＶ）が選択的に晶析し易くなるため、溶媒の留去工程が一切不要となり、しかも純度の高いピオグリタゾン（ＩＶ）が得られる。
【００２８】
酸水溶液に用いる有機酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、酢酸等のいずれか１つ、またはこれらを混合したものなどが使用できる。
酸水溶液に用いる無機酸としては、塩酸、硫酸等のいずれか１つ、またはこれらを混合したものなどが使用できる。
さらに、これら有機酸と無機酸とを混合して使用することも可能である。
これらの中でも、常温、常圧で液体であるメタンスルホン酸、硫酸、塩酸が好ましい。
【００２９】
上記加水分解の条件は、季節などにより一概には決められないが、一般には、中間体（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に、酸および水を添加し、常圧、還流下で、１〜１０時間程度行う事が好ましく、２〜４時間程度で行うことがより好ましい。
加水分解反応終了後については、そのまま、または適当な有機溶媒を添加して攪拌下冷却し、晶析物であるピオグリタゾン（ＩＶ）を濾取・乾燥すればよい。
このように、本発明のピオグリタゾン（ＩＶ）の製造方法においても、反応終了後に冷却攪拌するのみで、純度の高い結晶を得ることができるので、工業的に容易ではない溶媒の留去工程や煩雑な中和操作、分液抽出操作等を一切必要としない。
【００３０】
ピオグリタゾンの塩酸塩については、上記のようにして得られる、ピオグリタゾン（ＩＶ）を、例えば、塩酸水溶液と有機溶媒の混合溶液中で塩酸塩化する、有機溶媒中に塩酸ガスを添加し塩酸塩化する等の公知の方法により、塩酸塩とすればよい。
【００３１】
以上のように、本発明では、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）をアシル化することでピオグリタゾンの中間体（ＰＥＢＩＴのアシル体（Ｉ）または（ＩＩ）あるいはそれら（Ｉ），（ＩＩ）の混合物）を合成し、またこの新規化合物であるＰＥＢＩＴのアシル体を加水分解することによって、従来のＰＥＢＩＴのイミノ基をダイレクトに加水分解する方法（特許文献１参照）に比べて、安全面から問題であり且つ工業的にも容易ではない酸水溶液を減圧下留去する工程や煩雑な中和操作を必要としないばかりか、更なる脱色目的の精製工程も必要とせずに、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩を、度重なる精製を行うことなく高純度に、工業的に容易かつ安全に製造することができる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明のピオグリタゾンの中間体は、新規化合物であり、該中間体を用いることで、容易かつ安全に、しかも一度の精製工程で、「色」の規格を満たしかつ非常に純度の高いピオグリタゾンまたはその塩酸塩を工業的に製造することができる。
また、本発明によれば、この新規化合物である中間体を、酸無水物または酸ハライドにてＰＥＢＩＴをアシル化する事によって、容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１で得た化合物（Ｉａ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図２】実施例１で得た化合物（Ｉａ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図３】実施例２で得た化合物（ＩＩａ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図４】実施例２で得た化合物（ＩＩａ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図５】実施例８で得た化合物（Ｉｂ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図６】実施例８で得た化合物（Ｉｂ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図７】実施例９で得た化合物（Ｉｃ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図８】実施例９で得た化合物（Ｉｃ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図９】実施例１０で得た化合物（Ｉｄ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図１０】実施例１０で得た化合物（Ｉｄ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図１１】実施例２９で得た化合物（Ｉｅ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図１２】実施例２９で得た化合物（Ｉｅ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
＜ピオグリタゾンの中間体の合成＞
実施例１
本発明に係るピオグリタゾンの中間体：N−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉ）を以下のようにして合成した。
特許文献１記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（ＩＩＩ）１００．００ｇ（２８１．３ミリモル）に、酢酸エチル５００．００ｇ及び無水酢酸３０．１５ｇ（２９５．３ミリモル）を加えた後、３時間加熱還流した。ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）１モルに対する無水酢酸のモル等量については、表１に示す通りである。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、乳白色のN−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）１００．２２ｇ（収率８９．６％、ＨＰＬＣ純度９７．０％）を得た。なお、色の判定については、目視によるものである。
【００３５】
実施例２〜７、１３〜２３
特許文献１記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）５．００ｇ(１４．１ミリモル)に、酢酸エチル２５．００ｇ、及び表１に示す量の無水酢酸をそれぞれ加える以外は、実施例１と同様にして、本発明に係るピオグリタゾンの中間体を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、併せて表１に示す。
なお、実施例２については、反応終了後（加熱還流冷却後）に晶析物が認められなかったので、ジエチルエーテル２００．０ｇを加えてから室温下攪拌し晶析物を濾取した。
【００３６】
【表１】
【００３７】
表１中の析出した結晶の「化合物」の欄に示すとおり、実施例６は、N−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）と、2-(アセチルイミノ)-5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)-2,5-ジハイドロチアゾール-4-イル アセタテート（ＩＩａ）との混合物であった。
【００３８】
実施例８〜１２、２７〜２９
特許文献１記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）５．００ｇ(１４．１ミリモル)に、酢酸エチル２５．００ｇ（実施例８〜１０，１２，２７，２９）又はクロロホルム２５．００ｇ（実施例１１）、及び表２に示す量の酸無水物または酸ハライドをそれぞれ加える以外は、実施例１と同様にして、本発明に係るピオグリタゾンの中間体を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
表２中の化合物（Ｉｂ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)プロピオンアミドである。
表２中の化合物（Ｉｃ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)ブチルアミドである。
表２中の化合物（Ｉｄ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)−2,2,2−トリフルオロアセタミドである。
表２中の化合物（Ｉｅ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)−ベンズアミドである。
【００４１】
実施例１，２，８〜１０について、得られた各化合物（Ｉａ，ＩＩａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ）の元素分析、融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析を、下記のようにして行った。
また、実施例２９については、得られた化合物（Ｉｅ）の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析を、下記のようにして行った。
【００４２】
〔元素分析〕
Thermo Fisher Scientific社製 “Model EA1112 IRMS NC−plus CHNS”を使用して行った。この結果を表３に示す。
〔融点測定〕
融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製 商品名"Ｂ５４５"）を使用して行った。この結果を表３に示す。
〔ＮＭＲ分析〕
BRUKER社製 “AV-300”を使用し、ＣＤＣｌ3又はＤＭＳＯ−ｄ６にて測定を行った。この結果を、図１，３，５，７，９，１１にそれぞれ示す。
〔ＩＲ分析〕
Thermo Fisher Scientific社製 “Model Nicolet iS10 FT−IR spectrometer, secondary Nicolet iZ10 module”を使用し、錠剤法にて測定を行った。この結果を、図２，４，６，８，１０，１２にそれぞれ示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
＜ピオグリタゾンフリー体の合成＞
実施例１と同様にして得られたピオグリタゾンの中間体：N−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）からピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）を、以下のようにして合成した。
【００４５】
実施例１−１、１−７〜１−３０
ピオグリタゾンの中間体（Ｉａ）２．００ｇ（５．０ミリモル）に、表４に示す量のイオン交換水、及び表４に示す量のメタンスルホン酸をそれぞれ加え、３時間加熱還流した。中間体（Ｉａ）１モルに対するメタンスルホン酸のモル等量、及び酸水溶液の濃度については、表４に示す通りである。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、白色のピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（ＩＶ），（Ｉａ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、併せて表４に示す。なお、色の判定については、目視によるものである。
【００４６】
【表４】
【００４７】
実施例１−２〜１−６
ピオグリタゾンの中間体（Ｉａ）２．００ｇ（５．０ミリモル）に、イオン交換水１０．００ｇ、及び表５に示す酸をそれぞれ６．２ミリモル加える以外は、実施例１−１と同様にして、ピオグリタゾン（ＩＶ）を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（ＩＶ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、併せて表５に示す。
なお、実施例１−２〜１−４については、反応終了後（加熱還流冷却後）に晶析物が認められなかったので、２−プロパノール５．０ｇを加えてから室温下攪拌し晶析物を濾取した。
【００４８】
【表５】
【００４９】
実施例１−１〜１−３０で得られた結晶は、いずれも後述の参考例１に示した既知の方法により合成したピオグリタゾン（ＩＶ）とＨＰＬＣによるＲｅｔｅｎｓｉｏｎ ｔｉｍｅ （Ｒ．ｔ．）が一致したので、ピオグリタゾン（ＩＶ）であることが同定された。
表４に示すとおり、実施例１−８、１−９、１−２４は、未反応のN−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）を、５％以上含むものであった。
【００５０】
＜ＰＥＢＩＴを直接加水分解し（ピオグリタゾンの中間体（Ｉ），（ＩＩ）を経由せずに）、ピオグリタゾンフリー体を合成する＞
参考例１〔２規定塩酸にて、ＰＥＢＩＴを加水分解する〕
特許文献1記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）１．１８ｇ（３．３ミリモル）を、２Ｎ−ＨＣｌ（２規定塩酸）１０ｍＬ（ミリリットル）（９６．０ミリモル）により６時間加熱還流することにより加水分解した後、減圧下にて酸水溶液を留去した。
これに、水を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、得られた晶析物を濾取、乾燥し、１．３２ｇのピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）が得られた。
しかし、参考例１の製法で得られた化合物は、淡褐色に着色しており、ＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。したがって、そのまま塩酸塩化しても医薬品規格に耐えうる純度とはならないし、着色面に関しても活性炭等による脱色を実施しなければならないということが明らかになった。
【００５１】
参考例２〔メタンスルホン酸にて、ＰＥＢＩＴを加水分解する〕
特許文献1記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）２．００ｇ（５．６ミリモル）にイオン交換水１０．００ｇ及びメタンスルホン酸０．６ｇ（６．２ミリモル）を加えて、３時間加熱還流することにより加水分解した後、室温まで攪拌下冷却し、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、淡褐色のピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）０．７８ｇを得た。
しかし、得られる量が少なく、しかもＨＰＬＣ純度が５３．６%と低く未反応ＰＥＢＩＴを４４．６%含んでおり、反応時間の延長により加水分解体生成率や反応収率が若干上がる可能性はあっても、本発明による実施例１−１〜１−３０と比較して非常に低い結果となった。
【００５２】
＜粗ピオグリタゾン塩酸塩の合成＞
実施例１−１Ａ
実施例１−１と同様にして得られたピオグリタゾンフリー体（ＩＶ）８０．００ｇ（０．２２モル）に、メタノール８０．００ｇ及び濃塩酸４０．００ｇ（０．３８モル）を加えて加熱還流により溶解した。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、白色のピオグリタゾン塩酸塩の粗結晶７８．６ｇを得た（収率８９．２％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）。
【００５３】
＜精ピオグリタゾン塩酸塩の合成＞
実施例１−１Ｂ
実施例１−１Ａで得られた粗ピオグリタゾン塩酸塩７０．００ｇ（０．１８モル）に、メタノール１４０．００ｇを加えて加熱還流により溶解した。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、白色のピオグリタゾン塩酸塩の精結晶５６．９６ｇを得た（収率８１．４％、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
【００５４】
実施例１−１Ａ〜１−１Ｂから、本発明の製造方法により合成されたピオグリタゾン塩酸塩は、最終精製のみを行うだけで「色」の規格を満たし、収率が良好で、しかも非常に純度が高いものであることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によるピオグリタゾンの新規な中間体は、簡便な合成方法によって得られ、該中間体を用いることで容易かつ安全な高純度のピオグリタゾンまたはその塩酸塩の工業的製造を可能とする。
本発明から導かれるピオグリタゾンまたはその塩酸塩は、医薬品の規格を十分に満たすものであるので、糖尿病などの治療薬として好適に使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療薬として実用されているピオグリタゾンとその塩酸塩を容易かつ高純度で得ることができるその新規な中間体とその製造方法、並びにこの中間体からピオグリタゾンとその塩酸塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピオグリタゾン（次式（ＩＶ）で表される化合物）やその塩酸塩は、毒性が低く、優れた血糖および血糖脂質の低下作用を有するので、糖尿病などの治療薬として実用されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
このピオグリタゾン（ＩＶ）は、例えば、特許文献１に記載される方法で合成することができる。
該方法は、下記の反応式〔１〕で示されるように、５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（以下、「ＰＥＢＩＴ」と記すことがある）（ＩＩＩ）を２Ｎ−ＨＣｌ（２規定塩酸）中で加水分解する方法である。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ところが、上記ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）のイミノ基をダイレクトに加水分解する方法では、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）を塩酸水溶液中で加熱還流した後、減圧下にて溶媒(酸水溶液)を留去している。このため、酸水溶液を、減圧下にて留去する工程は安全面から好ましくないばかりか、水を留去するのに時間もコストも要するので、工場スケールでの製造において問題があった。
しかも、該方法で得られるピオグリタゾン（ＩＶ）は、本発明者による追試試験によると、高速液体クロマトグラフィーにより測定された純度（以下、単に「ＨＰＬＣによる純度」または「ＨＰＬＣ純度」と記す）が９７．３％と悪い。ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ（ジメチルホルムアミドと水の混合溶液）にて再結晶させた後でも、ＨＰＬＣによる純度は９７．８％程度にしかならない。よって、これらをそのまま塩酸塩化しても、医薬品規格に耐えうる純度のものを得るためには、度重なる精製が必要である。
加えて、現在の医薬品規格では、最終製品の「色」も定められており（ピオグリタゾン塩酸塩に関しては、"白色"の結晶又は結晶性の粉末でなければならない）、上記方法で「色」の規格を満たす塩酸塩を合成するには、更に脱色目的の工程（例えば、活性炭の使用による精製工程など）も必要とされる。
【０００７】
他方、特許文献２にも、ピオグリタゾン（ＩＶ）の製造方法が開示されている。
この方法は、下記の反応式〔２〕で示されるように、５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジリデン}−２，４−チアゾリジンジオン（Ｖ）を触媒（パラジウムカーボンなどの貴金属）の存在下に接触還元する反応であるが、工業的に反応を促進させるためには、５〜１００ｋｇ／ｃｍ2という高圧での反応を必要とし、特殊な反応釜を要するという欠点を有していた。
【０００８】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【特許文献２】特許第３２５６８４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、以上のような現状を考慮し、工業的に容易ではない酸水溶液の留去工程、高価な貴金属の使用、特殊な高圧反応釜の使用、度重なる精製工程のいずれも必要とすることなく、「色」の規格を満たしかつ非常に純度が高いピオグリタゾン及びその塩酸塩を安全に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の課題を解決するために、本発明者は、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）のイミノ基をダイレクトに加水分解せずに、工業的に容易な操作で高純度のピオグリタゾンが得られる方法について鋭意検討を重ねた結果、
先ず、そのイミノチアゾリジノン環の窒素原子をアシル化することで、ピオグリタゾンの中間体としての新規化合物（すなわち、ＰＥＢＩＴのアシル体）を見出し、
次に、この新規化合物である中間体から高純度なピオグリタゾンを得る方法についても見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明におけるピオグリタゾンの中間体は、次式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される新規化合物であることを特徴とする。
【００１３】
【化４】
式中、Ｒは、分岐していてもよいアルキル基、置換していてもよいアリール基、またはトリフルオロメチル基を示す。
【００１４】
上式中、Ｒで示される分岐していてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基などが、置換していてもよいアリール基としては、ベンゾイル基などがそれぞれ挙げられる。
これらＲの中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が特に好ましい。
【００１５】
これら２つの新規化合物のうち、ピオグリタゾン（ＩＶ）またはその塩酸塩の製造に用いる中間体としては、式（Ｉ）で表される化合物を用いることが好ましい。式(ＩＩ)で表される化合物に比較して、式（Ｉ）で表される化合物は、結晶性が良好なので、収率の向上をもたらすからである。
加えて、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）より、式(ＩＩ)で表される化合物を合成するためには、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に対してアシル化剤を過剰に用いる必要があるので、コスト的に好ましくないばかりか、この過剰なアシル化剤の配合が、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を含む混合体となりやすく、更なる副生成物の生成の虞がある。
さらに、式(ＩＩ)で表される化合物を、加水分解によりピオグリタゾン(ＩＶ)に誘導した際には、式（Ｉ）で表される化合物を用いた場合と比較して、加水分解により脱離する置換基が多く、得られるピオグリタゾン(ＩＶ)の純度が低下する虞もある。
【００１６】
＜ピオグリタゾンの中間体の製造方法＞
本発明では、このようなピオグリタゾンの中間体（Ｉ）または（ＩＩ）を得るために下記に示す製造方法を用いる。
その製造方法とは、下記の反応式〔３〕で示されるように、式（ＩＩＩ）で表される化合物（ＰＥＢＩＴ）を、酸無水物または酸ハライドにてアシル化反応に付すことが重要である。
酸無水物または酸ハライドは工業的にも容易に入手可能であり、この反応〔３〕において、高価な貴金属や特殊な装置等を要する事はない。このような酸無水物または酸ハライドと反応させることで、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）のアシル化誘導を容易かつ確実に達成することができる。
【００１７】
【化５】
【００１８】
上記反応式〔３〕に記載の反応条件とは、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に対する酸無水物または酸ハライドの使用量を主にさす（ただし、使用する溶媒や反応温度なども得られる生成物を左右することがある）。
すなわち、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に対する酸無水物または酸ハライドの使用量が、多すぎると、上式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される中間体が混合物として合成される可能性が高くなる。また、過剰な酸無水物（酸ハライド）の使用により、反応終了後に晶析物として得られる中間体（Ｉ）又は中間体（ＩＩ）或いはそれら（Ｉ）（ＩＩ）の混合物の収率が低下する虞があるうえ、コスト的にも無駄である。一方、少なすぎると、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）の窒素原子のアシル化完結が困難となる。
医薬品の中間体として化合物（Ｉ）を単独（単一成分）で得ることをも考慮すると、酸無水物または酸ハライドの使用量は、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）１モルに対して、０．９〜１０モルが好ましく、より好ましくは１．０〜２．５モルであり、更に好ましくは１．０〜１．３モルである。
【００１９】
出発物質であるＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）については、例えば、特許文献１記載の方法により合成することができる。
【００２０】
酸無水物としては、無水酢酸、プロピオン酸無水物、ｎ−酪酸無水物、イソ酪酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、安息香酸無水物などが使用できる。中でも、価格、酸無水物の安定性、得られるアシル体の純度や結晶性などから、無水酢酸、プロピオン酸無水物、ｎ−酪酸無水物が好ましく、さらに、酸無水物の臭気、得られるアシル体の収率までも考慮すると、より好ましくは、無水酢酸またはプロピオン酸無水物である。
酸ハライドとしては、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド、アセチルブロマイド、ベンゾイルクロライドなどが使用でき、中でも、アセチルクロライドが好ましい。
なお、酸無水物と酸ハライドを混合して使用すること、及び２種以上の酸無水物同士（あるいは２種以上の酸ハライド同士）を混合して使用することは、得られるアシル体が混合物となり易く、更にその他の不純物が生成する虞もあるので好ましくない。
【００２１】
上記反応式〔３〕における酸無水物または酸ハライドの使用量以外の反応条件については、季節などにより一概には決められないが、一般には、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）に酸無水物（あるいは、酸ハライド）のみ、又は通常の有機溶媒（例えば、クロロホルム、トルエン、酢酸エチルなど）とともに酸無水物（あるいは、酸ハライド）を添加し、常圧、還流下で、１〜１０時間程度行うことが好ましく、１〜４時間程度で行うことがより好ましい。
【００２２】
アシル化反応終了後については、そのまま攪拌下冷却、又は適当な溶媒を加えて攪拌下冷却し、晶析物（Ｉ）、晶析物（ＩＩ）又はそれらの混合物を濾取・乾燥すればよい。
このように、本発明のピオグリタゾンの中間体（Ｉ）または（ＩＩ）の製造方法では、反応終了後にそのまま（または適当な有機溶媒を添加し）攪拌下冷却するのみで結晶を得ることができるので、減圧用の機器(真空ポンプ)等を使用し、時間がかかる溶媒の留去工程を一切必要としない。
【００２３】
なお、上記アシル化反応により得られた化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の色は、白色〜乳白色であり、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）をアシル体に誘導することで、脱色がなされることも、本発明の非常に優れた効果の一つである。
【００２４】
＜ピオグリタゾンフリー体の製造方法＞
また、本発明では、上記のようにして得られる、ピオグリタゾンの中間体（Ｉ）及び／または（ＩＩ）を、下記の反応式〔４〕で示されるように、酸水溶液により加水分解することにより、ピオグリタゾン（ＩＶ）を製造することを特徴とする。
【００２５】
【化６】
【００２６】
用いる酸としては、有機酸及び無機酸のいずれも使用可能であるが、その使用量が重要である。
これら酸の中間体（Ｉ），（ＩＩ）に対する使用量は、多すぎると、不純物の生成が増加する傾向にあり、さらに（加水分解）反応終了後にそのまま晶析させる事ができず中和または抽出等の操作が必要となるばかりか、冷却晶析させた際の収率低下や資材コストの上昇を招く虞がある。
一方、使用量が少なすぎると、加水分解を完結させるために長時間を要するか、あるいは完結が困難となる。
したがって、酸の中間体（Ｉ），（ＩＩ）に対する使用量は、中間体１モルに対して０．7〜２．１モルが好ましく、より好ましくは０．８〜１．７モル、さらに好ましくは０．９〜１．５モルである。
【００２７】
また、使用する酸に対する水の量も重要となる。例えば、水に対する酸のモル数（すなわち、酸濃度）が高すぎると、不純物の生成が増加する傾向にあるばかりか反応終了後にそのまま晶析させることが困難となる。一方、酸に対する水の量が多すぎると、加水分解反応完結に長時間を要するか完結が困難となる。
したがって、酸水溶液の濃度は、０．１〜２．１モル／Ｌ（リットル）が好ましく、より好ましくは０．３〜１．７モル／Ｌ、さらに好ましくは０．４〜１．０モル／Ｌである。
このように、適当な酸濃度の水溶液により加水分解させることで、ピオグリタゾンフリー体（ＩＶ）が選択的に晶析し易くなるため、溶媒の留去工程が一切不要となり、しかも純度の高いピオグリタゾン（ＩＶ）が得られる。
【００２８】
酸水溶液に用いる有機酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、酢酸等のいずれか１つ、またはこれらを混合したものなどが使用できる。
酸水溶液に用いる無機酸としては、塩酸、硫酸等のいずれか１つ、またはこれらを混合したものなどが使用できる。
さらに、これら有機酸と無機酸とを混合して使用することも可能である。
これらの中でも、常温、常圧で液体であるメタンスルホン酸、硫酸、塩酸が好ましい。
【００２９】
上記加水分解の条件は、季節などにより一概には決められないが、一般には、中間体（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に、酸および水を添加し、常圧、還流下で、１〜１０時間程度行う事が好ましく、２〜４時間程度で行うことがより好ましい。
加水分解反応終了後については、そのまま、または適当な有機溶媒を添加して攪拌下冷却し、晶析物であるピオグリタゾン（ＩＶ）を濾取・乾燥すればよい。
このように、本発明のピオグリタゾン（ＩＶ）の製造方法においても、反応終了後に冷却攪拌するのみで、純度の高い結晶を得ることができるので、工業的に容易ではない溶媒の留去工程や煩雑な中和操作、分液抽出操作等を一切必要としない。
【００３０】
ピオグリタゾンの塩酸塩については、上記のようにして得られる、ピオグリタゾン（ＩＶ）を、例えば、塩酸水溶液と有機溶媒の混合溶液中で塩酸塩化する、有機溶媒中に塩酸ガスを添加し塩酸塩化する等の公知の方法により、塩酸塩とすればよい。
【００３１】
以上のように、本発明では、ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）をアシル化することでピオグリタゾンの中間体（ＰＥＢＩＴのアシル体（Ｉ）または（ＩＩ）あるいはそれら（Ｉ），（ＩＩ）の混合物）を合成し、またこの新規化合物であるＰＥＢＩＴのアシル体を加水分解することによって、従来のＰＥＢＩＴのイミノ基をダイレクトに加水分解する方法（特許文献１参照）に比べて、安全面から問題であり且つ工業的にも容易ではない酸水溶液を減圧下留去する工程や煩雑な中和操作を必要としないばかりか、更なる脱色目的の精製工程も必要とせずに、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩を、度重なる精製を行うことなく高純度に、工業的に容易かつ安全に製造することができる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明のピオグリタゾンの中間体は、新規化合物であり、該中間体を用いることで、容易かつ安全に、しかも一度の精製工程で、「色」の規格を満たしかつ非常に純度の高いピオグリタゾンまたはその塩酸塩を工業的に製造することができる。
また、本発明によれば、この新規化合物である中間体を、酸無水物または酸ハライドにてＰＥＢＩＴをアシル化する事によって、容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１で得た化合物（Ｉａ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図２】実施例１で得た化合物（Ｉａ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図３】実施例２で得た化合物（ＩＩａ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図４】実施例２で得た化合物（ＩＩａ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図５】実施例８で得た化合物（Ｉｂ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図６】実施例８で得た化合物（Ｉｂ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図７】実施例９で得た化合物（Ｉｃ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図８】実施例９で得た化合物（Ｉｃ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図９】実施例１０で得た化合物（Ｉｄ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図１０】実施例１０で得た化合物（Ｉｄ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図１１】実施例２９で得た化合物（Ｉｅ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図１２】実施例２９で得た化合物（Ｉｅ）のＩＲ分析結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
＜ピオグリタゾンの中間体の合成＞
実施例１
本発明に係るピオグリタゾンの中間体：N−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉ）を以下のようにして合成した。
特許文献１記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（ＩＩＩ）１００．００ｇ（２８１．３ミリモル）に、酢酸エチル５００．００ｇ及び無水酢酸３０．１５ｇ（２９５．３ミリモル）を加えた後、３時間加熱還流した。ＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）１モルに対する無水酢酸のモル等量については、表１に示す通りである。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、乳白色のN−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）１００．２２ｇ（収率８９．６％、ＨＰＬＣ純度９７．０％）を得た。なお、色の判定については、目視によるものである。
【００３５】
実施例２〜７、１３〜２３
特許文献１記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）５．００ｇ(１４．１ミリモル)に、酢酸エチル２５．００ｇ、及び表１に示す量の無水酢酸をそれぞれ加える以外は、実施例１と同様にして、本発明に係るピオグリタゾンの中間体を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、併せて表１に示す。
なお、実施例２については、反応終了後（加熱還流冷却後）に晶析物が認められなかったので、ジエチルエーテル２００．０ｇを加えてから室温下攪拌し晶析物を濾取した。
【００３６】
【表１】
【００３７】
表１中の析出した結晶の「化合物」の欄に示すとおり、実施例６は、N−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）と、2-(アセチルイミノ)-5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)-2,5-ジハイドロチアゾール-4-イル アセタテート（ＩＩａ）との混合物であった。
【００３８】
実施例８〜１２、２７〜２９
特許文献１記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）５．００ｇ(１４．１ミリモル)に、酢酸エチル２５．００ｇ（実施例８〜１０，１２，２７，２９）又はクロロホルム２５．００ｇ（実施例１１）、及び表２に示す量の酸無水物または酸ハライドをそれぞれ加える以外は、実施例１と同様にして、本発明に係るピオグリタゾンの中間体を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
表２中の化合物（Ｉｂ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)プロピオンアミドである。
表２中の化合物（Ｉｃ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)ブチルアミドである。
表２中の化合物（Ｉｄ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)−2,2,2−トリフルオロアセタミドである。
表２中の化合物（Ｉｅ）は、N−(5−(4−(2−(5−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)−ベンズアミドである。
【００４１】
実施例１，２，８〜１０について、得られた各化合物（Ｉａ，ＩＩａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ）の元素分析、融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析を、下記のようにして行った。
また、実施例２９については、得られた化合物（Ｉｅ）の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析を、下記のようにして行った。
【００４２】
〔元素分析〕
Thermo Fisher Scientific社製 “Model EA1112 IRMS NC−plus CHNS”を使用して行った。この結果を表３に示す。
〔融点測定〕
融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製 商品名"Ｂ５４５"）を使用して行った。この結果を表３に示す。
〔ＮＭＲ分析〕
BRUKER社製 “AV-300”を使用し、ＣＤＣｌ3又はＤＭＳＯ−ｄ６にて測定を行った。この結果を、図１，３，５，７，９，１１にそれぞれ示す。
〔ＩＲ分析〕
Thermo Fisher Scientific社製 “Model Nicolet iS10 FT−IR spectrometer, secondary Nicolet iZ10 module”を使用し、錠剤法にて測定を行った。この結果を、図２，４，６，８，１０，１２にそれぞれ示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
＜ピオグリタゾンフリー体の合成＞
実施例１と同様にして得られたピオグリタゾンの中間体：N−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）からピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）を、以下のようにして合成した。
【００４５】
実施例１−１、１−７〜１−３０
ピオグリタゾンの中間体（Ｉａ）２．００ｇ（５．０ミリモル）に、表４に示す量のイオン交換水、及び表４に示す量のメタンスルホン酸をそれぞれ加え、３時間加熱還流した。中間体（Ｉａ）１モルに対するメタンスルホン酸のモル等量、及び酸水溶液の濃度については、表４に示す通りである。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、白色のピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（ＩＶ），（Ｉａ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、併せて表４に示す。なお、色の判定については、目視によるものである。
【００４６】
【表４】
【００４７】
実施例１−２〜１−６
ピオグリタゾンの中間体（Ｉａ）２．００ｇ（５．０ミリモル）に、イオン交換水１０．００ｇ、及び表５に示す酸をそれぞれ６．２ミリモル加える以外は、実施例１−１と同様にして、ピオグリタゾン（ＩＶ）を合成した。析出した結晶の重量（ｇ）、析出した結晶中メイン純度を示す化合物の収率（％）、各化合物（ＩＶ）のＨＰＬＣ純度、及び、析出した結晶の色について、併せて表５に示す。
なお、実施例１−２〜１−４については、反応終了後（加熱還流冷却後）に晶析物が認められなかったので、２−プロパノール５．０ｇを加えてから室温下攪拌し晶析物を濾取した。
【００４８】
【表５】
【００４９】
実施例１−１〜１−３０で得られた結晶は、いずれも後述の参考例１に示した既知の方法により合成したピオグリタゾン（ＩＶ）とＨＰＬＣによるＲｅｔｅｎｓｉｏｎ ｔｉｍｅ （Ｒ．ｔ．）が一致したので、ピオグリタゾン（ＩＶ）であることが同定された。
表４に示すとおり、実施例１−８、１−９、１−２４は、未反応のN−(５−(４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)ベンジル)−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン)アセタミド（Ｉａ）を、５％以上含むものであった。
【００５０】
＜ＰＥＢＩＴを直接加水分解し（ピオグリタゾンの中間体（Ｉ），（ＩＩ）を経由せずに）、ピオグリタゾンフリー体を合成する＞
参考例１〔２規定塩酸にて、ＰＥＢＩＴを加水分解する〕
特許文献1記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）１．１８ｇ（３．３ミリモル）を、２Ｎ−ＨＣｌ（２規定塩酸）１０ｍＬ（ミリリットル）（９６．０ミリモル）により６時間加熱還流することにより加水分解した後、減圧下にて酸水溶液を留去した。
これに、水を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、得られた晶析物を濾取、乾燥し、１．３２ｇのピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）が得られた。
しかし、参考例１の製法で得られた化合物は、淡褐色に着色しており、ＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。したがって、そのまま塩酸塩化しても医薬品規格に耐えうる純度とはならないし、着色面に関しても活性炭等による脱色を実施しなければならないということが明らかになった。
【００５１】
参考例２〔メタンスルホン酸にて、ＰＥＢＩＴを加水分解する〕
特許文献1記載の方法により合成したＰＥＢＩＴ（ＩＩＩ）２．００ｇ（５．６ミリモル）にイオン交換水１０．００ｇ及びメタンスルホン酸０．６ｇ（６．２ミリモル）を加えて、３時間加熱還流することにより加水分解した後、室温まで攪拌下冷却し、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、淡褐色のピオグリタゾン：５−｛４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ＩＶ）０．７８ｇを得た。
しかし、得られる量が少なく、しかもＨＰＬＣ純度が５３．６%と低く未反応ＰＥＢＩＴを４４．６%含んでおり、反応時間の延長により加水分解体生成率や反応収率が若干上がる可能性はあっても、本発明による実施例１−１〜１−３０と比較して非常に低い結果となった。
【００５２】
＜粗ピオグリタゾン塩酸塩の合成＞
実施例１−１Ａ
実施例１−１と同様にして得られたピオグリタゾンフリー体（ＩＶ）８０．００ｇ（０．２２モル）に、メタノール８０．００ｇ及び濃塩酸４０．００ｇ（０．３８モル）を加えて加熱還流により溶解した。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、白色のピオグリタゾン塩酸塩の粗結晶７８．６ｇを得た（収率８９．２％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）。
【００５３】
＜精ピオグリタゾン塩酸塩の合成＞
実施例１−１Ｂ
実施例１−１Ａで得られた粗ピオグリタゾン塩酸塩７０．００ｇ（０．１８モル）に、メタノール１４０．００ｇを加えて加熱還流により溶解した。
反応終了後、室温まで攪拌下冷却した後、得られた晶析物を濾取、減圧乾燥し、白色のピオグリタゾン塩酸塩の精結晶５６．９６ｇを得た（収率８１．４％、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
【００５４】
実施例１−１Ａ〜１−１Ｂから、本発明の製造方法により合成されたピオグリタゾン塩酸塩は、最終精製のみを行うだけで「色」の規格を満たし、収率が良好で、しかも非常に純度が高いものであることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によるピオグリタゾンの新規な中間体は、簡便な合成方法によって得られ、該中間体を用いることで容易かつ安全な高純度のピオグリタゾンまたはその塩酸塩の工業的製造を可能とする。
本発明から導かれるピオグリタゾンまたはその塩酸塩は、医薬品の規格を十分に満たすものであるので、糖尿病などの治療薬として好適に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるピオグリタゾンの中間体。
【化１】
式中、Ｒは、分岐していてもよいアルキル基、置換していてもよいアリール基、またはトリフルオロメチル基を示す。
【請求項２】
次式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸無水物または酸ハライドにてアシル化反応に付すことを特徴とする請求項１に記載のピオグリタゾンの中間体の製造方法。
【化２】
【請求項３】
前記アシル化反応において、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対し、酸無水物または酸ハライドを０．９〜１０モル反応させることを特徴とする請求項２に記載のピオグリタゾンの中間体の製造方法。
【請求項４】
酸無水物が、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、安息香酸無水物のいずれか１つであり、
酸ハライドが、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド、アセチルブロマイド、ベンゾイルクロライドのいずれか１つであることを特徴とする請求項２または３に記載のピオグリタゾンの中間体の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載のピオグリタゾンの中間体を、酸水溶液により加水分解することを特徴とする次式（ＩＶ）で表されるピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法。
【化３】
【請求項６】
前記加水分解において、酸が、ピオグリタゾンの中間体１モルに対し０．７〜２．１モルであり、かつ、酸水溶液の濃度が、０．１〜２．１モル／Ｌであることを特徴とする請求項５に記載のピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、酢酸、硫酸、塩酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したものであることを特徴とする請求項５または６に記載のピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法。
【請求項１】
次式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるピオグリタゾンの中間体。
【化１】
式中、Ｒは、分岐していてもよいアルキル基、置換していてもよいアリール基、またはトリフルオロメチル基を示す。
【請求項２】
次式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸無水物または酸ハライドにてアシル化反応に付すことを特徴とする請求項１に記載のピオグリタゾンの中間体の製造方法。
【化２】
【請求項３】
前記アシル化反応において、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対し、酸無水物または酸ハライドを０．９〜１０モル反応させることを特徴とする請求項２に記載のピオグリタゾンの中間体の製造方法。
【請求項４】
酸無水物が、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、安息香酸無水物のいずれか１つであり、
酸ハライドが、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド、アセチルブロマイド、ベンゾイルクロライドのいずれか１つであることを特徴とする請求項２または３に記載のピオグリタゾンの中間体の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載のピオグリタゾンの中間体を、酸水溶液により加水分解することを特徴とする次式（ＩＶ）で表されるピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法。
【化３】
【請求項６】
前記加水分解において、酸が、ピオグリタゾンの中間体１モルに対し０．７〜２．１モルであり、かつ、酸水溶液の濃度が、０．１〜２．１モル／Ｌであることを特徴とする請求項５に記載のピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、酢酸、硫酸、塩酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したものであることを特徴とする請求項５または６に記載のピオグリタゾンまたはその塩酸塩の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２０１１−５１９５４（Ｐ２０１１−５１９５４Ａ）
【公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２０４２８０（Ｐ２００９−２０４２８０）
【出願日】平成２１年９月４日（２００９．９．４）
【出願人】（０００１３５７６０）株式会社パーマケム・アジア (17)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月４日（２００９．９．４）
【出願人】（０００１３５７６０）株式会社パーマケム・アジア (17)
【Ｆターム（参考）】
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