説明

ピペラジニルおよびジアザパニルベンズアミド誘導体の新規な製造方法

本発明は、ヒスタミン受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用な置換ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドの新規な製造方法に向けたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミン受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用なピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン受容体媒介障害の治療で用いるに有用な新規なピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体が特許文献１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。より具体的には、前記化合物はＨ３受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用である。より詳細には、前記化合物は睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害［前認知症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などの治療または予防を必要としている被験体におけるそれの治療または予防、例えば、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎を予防するか、それらの進行を抑制するか或はそれらを治療する方法で用いるに有用である。
【０００３】
ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドの製造方法が特許文献１に開示されている。大規模／商業的用途に適したピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体製造方法が必要とされているままである。
【特許文献１】２００５年４月２１日に公開された米国特許出願公開 ２００４−０１１０７４６ Ａ１（また２００４年５月６日にＰＣＴ 公開ＷＯ ０４／０３７８０１としても公開された）
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化１】

【０００６】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル，Ｃ３−８アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニル
および（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択され；
ｎは、１から２の整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，フルオロ，クロロ，ブロモ，ニトロ，トリフルオロメチル，メチルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
ｍは、１から７の整数であり；（好適にはｍは１から４の整数であり，より好適にはｍは１であり）；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，３−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル），フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，６−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル），フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択されるか；またあるいは、
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、
Ｑ（ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合）は、場合により、ヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていない（即ち、Ｒ２，Ｒ３ および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑはフェニル環上の２位，３位および４位に結合している）ことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；そしてここで、
前記アルキル，アルキレン，アルケニル，ヘテロシクリル，シクロアルキル，カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，アミノ，ニトロ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【０００７】
【化２】

【０００８】
式（Ｘ）で表される化合物を１番目の有機溶媒中で反応させることでＬが脱離基である相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＩ）で表される化合物を単離せず；
【０００９】
【化３】

【００１０】
前記式（ＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物を有機もしくは無機塩基の存在下の２番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を単離せず；
【００１１】
【化４】

【００１２】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の３番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００１３】
本発明は、更に、式（Ｉ）
【００１４】
【化５】

【００１５】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル，Ｃ３−８アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択され；
ｎは、１から２の整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，フルオロ，クロロ，ブロモ，ニトロ，トリフルオロメチル，メチルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
ｍは、１から７の整数であり；（好適にはｍは１から４の整数であり，より好適にはｍは１であり）；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，３−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル），フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，６−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル），フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択されるか；またあるいは、
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、
Ｑ（ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合）は、場合により、ヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチ
ル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていない（即ち、Ｒ２，Ｒ３ および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑはフェニル環上の２位，３位および４位に結合している）ことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；そしてここで、
前記アルキル，アルキレン，アルケニル，ヘテロシクリル，シクロアルキル，カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，アミノ，ニトロ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する代替方法の改良にも向けたものであり、この方法は、
【００１６】
【化６】

【００１７】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００１８】
【化７】

【００１９】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下で有機もしくは無機塩基を存在させて有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００２０】
本発明は、更に、式（Ｉ）
【００２１】
【化８】

【００２２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル，Ｃ３−８アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択され；
ｎは、１から２の整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，フルオロ，クロロ，ブロモ，ニトロ，トリフルオロメチル，メチルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
ｍは、１から７の整数であり；（好適にはｍは１から４の整数であり，より好適にはｍは１であり）；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，３−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，６−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択されるか；またあるいは、
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、
Ｑ（ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合）は、場合により、ヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていない（即ち、Ｒ２，Ｒ３ および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑはフェニル環上の２位，３位および４位に結合している）ことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；そしてここで、
前記アルキル，アルキレン，アルケニル，ヘテロシクリル，シクロアルキル，カルボシク
リルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，アミノ，ニトロ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する代替方法の改良にも向けたものであり、この方法は、
【００２３】
【化９】

【００２４】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００２５】
【化１０】

【００２６】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基を有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００２７】
【化１１】

【００２８】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００２９】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【００３０】
【化１２】

【００３１】
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｓ）
【００３３】
【化１３】

【００３４】
で表される化合物［また（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても認識する］またはこれの製薬学的に許容され得る塩，エステル，互変異性体，溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものである。
【００３５】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物の新規な結晶性塩にも向けたものである。１つの態様において、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩，こはく酸塩，フマル酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩に向けたものである。
【００３６】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉｓ）で表される化合物の新規な結晶性塩に向けたものである。１つの態様において、本発明は、前記式（Ｉｓ）で表される化合物のマレイン酸塩，こはく酸塩，フマル酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩に向けたものである。別の態様において、本発明は、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性こはく酸塩に向けたものである。別の態様において、本発明は、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノこはく酸塩に向けたものである。
【００３７】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物に向けたものである。
【００３８】
本発明の具体例は、製薬学的に受け入れられる担体および本明細書に記述する如き式（Ｉｓ）で表される化合物のこはく酸塩を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述した如き式（Ｉｓ）で表される化合物のこはく酸塩と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明を具体化する方法は、本明細書に記述する如き式（Ｉｓ）で表される化合物のこはく酸塩と製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００３９】
本発明の具体例は、製薬学的に受け入れられる担体および本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明を具体化する方法は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００４０】
本発明を具体化する方法は、ヒスタミン，好適にはＨ３ ヒスタミン受容体が媒介する障害［睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などから成る群から選択］を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する如き式（Ｉｓ）で表される化合物のこはく酸塩またはこの上に記述した如き式（Ｉｓ）で表される化合物のこはく酸塩を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００４１】
本発明を具体化する方法は、ヒスタミン，好適にはＨ３ ヒスタミン受容体が媒介する障害［睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などから成る群から選択］を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する如き方法のいずれかに従って調製した生成物またはこの上に記述した如き製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００４２】
本発明の別の例は、式（Ｉｓ）で表される化合物のこはく酸塩または本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物を（ａ）睡眠／覚醒障害、（ｂ）覚醒／覚生障害、（ｃ）不眠、（ｄ）時差ボケ、（ｅ）注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、（ｆ）学習障害、（ｇ）記憶障害、（ｈ）認識障害、（ｉ）片頭痛、（ｊ）神経性炎症、（ｋ）認知症、（ｌ）軽度認識障害（前認知症）、（ｍ）アルツハイマー病、（ｎ）てんかん、（ｏ）ナルコレプシー、（ｐ）摂食障害、（ｑ）肥満症、（ｒ）乗り物酔い、（ｓ）めまい、（ｔ）統合失調症、（ｕ）薬物乱用、（ｖ）双極性障害、（ｗ）躁病障害、（ｘ）鬱病、（ｙ）上気道アレルギー反応、（ｚ）喘息、（ａａ）かゆみ、（ｂｂ）鼻うっ血または（ｃｃ）アレルギー性鼻炎の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒスタミン受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用な式（Ｉ）
【００４４】
【化１４】

【００４５】
［式中、ｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｍおよびＱは、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００４６】
本明細書で用いる如き“Ｃａ−ｂ”（ここで、ａおよびｂは整数である）は、炭素原子を含めてａからｂ個含有する基を指す。例えばＣ１−３は、炭素原子を１，２または３個含有する基を表す。
【００４７】
本明細書で用いる如き“ハロ”または“ハロゲン”は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素の一価基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる如き用語“アルキル”は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝飽和炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、“低級”をアルキルに関して用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。“アルキレン”は二価のヒドロカルビル基、例えばメチレン（−ＣＨ２−），エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを指す。
【００４９】
本明細書で用いる如き用語“アルキレン”は、二価の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。適切な例には、これらに限定するものでないが、メチレン，エチレン，ｎ−プロピレンなどが含まれる。
【００５０】
本明細書で用いる如き“アルケニル”は、特に明記しない限り、少なくとも２個の水素原子がパイ結合に置き換わっていることで炭素−炭素二重結合を形成しているアルキレン基、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルなどを意味する。アルケニル基がＲ８またはＲ９の場合の開放基（分子の残りとの結合点）は、アリルで例示するようにｓｐ３炭素であり、従って、その二重結合１個または２個以上は前記開放基に対して少なくともアルファ位に位置する（ベータ、ガンマなどでない場合）。
【００５１】
本明細書で用いる如き“アルキリデン”は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの同じ炭素原子から２個の水素原子が取り除かれることで生じた飽和もしくは不飽和の分枝、直鎖もしくは環式の二価炭化水素基を指す。その二価基の中心部が分子の残りの１個の原子と一緒に二重結合を形成する。典型的なアルキリデン基には、これらに限定するものでないが、エタニリデン、プロピリデン、例えばプロパン−１−イリデン，プロパン−２−イリデン，シクロプロパン−１−イリデンなど；ブチリデン、例えばブタン−１−イリデン，ブタン−２−イリデン，２−メチル−プロパン−１−イリデン，シクロブタン−１−
イリデンなどが含まれる。
【００５２】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００５３】
本明細書で用いる如き「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３から８員の飽和単環式炭素環式環構造を表す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００５４】
本明細書で用いる如き「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、二重結合を少なくとも１つ含有する３から８員の部分不飽和単環式炭素環式環構造を表す。適切な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニルなどが含まれる。
【００５５】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、炭素環式芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。二価基にはフェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）（これは好適にはフェン−１，４−ジイルであるが、また、フェン−１，３−ジイルであってもよい）が含まれる。
【００５６】
本明細書で用いる如き「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている「アルキル」基のいずれかを意味する。アラルキルの例にはベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
【００５７】
「カルボシクリル」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これは、骨格環１個または２個以上（炭素環が縮合もしくはスピロ二環式もしくは三環式基の場合）の中に炭素原子を３−１２個、好適には炭素原子を６−９個含有する環式基のいずれかを意味する。炭素環は飽和、不飽和、部分不飽和または芳香であり得る。その例にはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが含まれ、具体例にはフェニル、ベンジル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。炭素環は、本明細書のどこかで示すように、炭素でも水素でもない置換基、例えばヒドロキシ、ハロ、ハロメチルなどを持っていてもよい。
【００５８】
本明細書で用いる如き用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」は、特に明記しない限り、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子部分を少なくとも１個、好適にはＮＨ、ＯまたはＳを含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を各環の中に１から４個含有していてもよい３員、４員、５員、６員、７員または８員の単環式、９員または１０員の二環式、または１３員または１４員の三環式環構造のいずれかを表す。いくつかの態様では、そのようなヘテロシクリルは追加的ヘテロ原子を１から３個または１から２個含有する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分不飽和、芳香または部分芳香であり得る。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が作り出されるように、ヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００５９】
典型的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル
、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニルなどが含まれ得る。
【００６０】
例えば、ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合、Ｑは必ず窒素を少なくとも１個含有し、そして炭素原子はｓｐ３混成している。Ｑが縮合二環式ヘテロシクリルの場合、Ｌと連結している環の炭素原子はｓｐ３混成しているが、但し隣接して位置する環（および共通の炭素原子）はｓｐ２であってもよい（例えば１個の炭素原子が窒素に置き換わっているインダニルの場合など）ことを条件とする。
【００６１】
典型的な二環式ヘテロシクリルには、一般に、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロプリジル、フロピリジニル（例えばフロ｛２，３−ｃ｝ピリジニル、フロ｛３，１−ｂ｝ピリジニル、またはフロ｛２，３−ｂ｝ピリジニル），ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル）、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル，
【００６２】
【化１５】

【００６３】
などが含まれる。
【００６４】
典型的な三環式複素環基には、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどが含まれる。
【００６５】
好適なヘテロシクリル基には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾアクスゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００６６】
【化１６】

【００６７】
などが含まれる。
【００６８】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘテロシクリル−アルキレン」は、特に明記しない限り、ヘテロシクリル基で置換されているアルキル基のいずれかを表し、ここで、ヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分を通して分子の中心部分と結合している。ヘテロシクリル−アルキル基の適切な例には、これらに限定するものでないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。
【００６９】
個々の基が「置換されている」場合（例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールなどの場合）、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１個以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００７０】
ある分子中の個々の位置の所の如何なる置換基の定義も変項の定義もその分子中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて化学的に安定で容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００７１】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式：
【００７２】
【化１７】

【００７３】
で表される基を指す。
【００７４】
特に明記しない限り、Ｒ２，Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ置換基が結合している式（Ｉ）で表される化合物の中心フェニル環上の位置を、以下
【００７５】
【化１８】

【００７６】
に示すように、−Ｃ（Ｏ）−基が結合している炭素原子から開始してフェニル環の回りを時計方向に番号を付けると定義する。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物では、Ｒ２，Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑが結合している位置は２位，３位置および／または４位のみであり得る。その上、５位および６位は置換されていない。このように、式（Ｉ）で表される化合物では、Ｒ２，Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑが結合している位置は以下に示す通りであり得る：
【００７８】
【表１】

【００７９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００８０】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の予防、発症の抑制または症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００８１】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００８２】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＣＤＩ ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＶＳ ＝動的蒸気吸収
ＥＤＣｌ ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドの塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝エタノール
ＨＯＢｔ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝高性能液クロ
ＭｅＯＨ ＝メタノール
ＭＴＢＥ ＝メチル ｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
ＯＢｔ ＝−Ｏ−（１−ベンゾトリアゾリル）
ＲＨ ＝相対湿度
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＸＲＤ Ｘ線回折
【００８３】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００８４】
本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、特に明記しない限り、置換または置き換え反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、イミダゾリルなどが含まれる。
【００８５】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体は好適には約８０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーは約８０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度で存在する。
【００８６】
その上、本発明の化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本発明の化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８７】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施することができることを認識するであろうが、前記反応段階をまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能である。
【００８８】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。またあるいは、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【００８９】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。例えば、本分野の技術者は、本発明の方法では置換基、例えば（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルなどを保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを理解するであろう。
【００９０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【００９１】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容され得る塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容され得る塩には下記が含まれる：
【００９２】
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００９３】
製薬学的に許容され得る塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００９４】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキル（好適にはイソプロピル）およびＣ３−８シクロアルキル（好適にはシクロプロピルまたはシクロブチル）から成る群から選択され；ｎが１であり；Ｒ２およびＲ３が各々水素であり；Ｒ４が−（ＣＨ２）−Ｑであり；そしてＱがＮで連結する５から６員のヘテロシクリルであり，ここで、前記ヘテロシクリルがＮで連結する窒素に加えて場合によりＯ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から２個の追加的ヘテロ原子を含有していていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００９５】
１つの態様において、本発明は、
（ａ）ｎが１である；
（ｂ）Ｒ１がＣ１−１０アルキル（好適には分枝）である；
（ｃ）Ｒ１が分枝Ｃ３−５アルキルである；
（ｄ）Ｒ２，Ｒ３およびＲ４ の中の１つがＧである；（好適にはＲ３およびＲ４ の中の１つがＧである）；
（ｅ）Ｒ４がＧである；
（ｆ）Ｌが非分枝−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは１から４の整数である）である；
（ｇ）Ｌが−ＣＨ２−である；
（ｈ）ＱがＮで連結する窒素含有飽和ヘテロシクリルである；
（ｉ）Ｑが置換もしくは非置換のピペリジニル，ジアゼパニル，アゼパニル，デカヒドロイソキノリン−２−イル，ピペラジニル，ピロリニル，ピロリジニル，チオモルホリニルまたはモルホリニルである；
（ｊ）Ｑが非置換のジアゼパニル，アゼパニル，モルホリニル，デカヒドロイソキノリン−２−イル，ピペリジニルまたはピロリジニルである；
（ｋ）置換ＱがＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル，Ｎ−フェニル−ピペラジニル，１，３，８−トリアザ−スピロ｛４．５｝デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ｛４．５｝デシルから選択される；
（ｌ）Ｑがアジリジン，１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン，チアゾリジン，１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ｛４．５｝デカン−４−オン，ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド，１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル，４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン，２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン，ピペリジン−４−カルボン酸アミド，メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン，｛２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル｝−メチル−アミン，チオモルホリニル，アリル−シクロペンチル−アミン，｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル｝−メチル−アミン，１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン，２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン，ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン，フェニルアミンおよびピリジン−２−イルアミンから選択される一価アミン基である；
（ｍ）Ｑがジアゼパニル，アゼパニル，モルホリニル，ピペリジニルおよびピロリジニル［場合によりヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は各々場合によりトリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から選択される；
（ｎ）Ｑがピリジル，ピリミジル，フリル，チオフリル，イミダゾリル，（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン，オキサゾリル，チアゾリル，２，３−ジヒドロ−インドリル，ベンゾイミダゾリル，２−オキソベンゾイミダゾリル，（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン，テトラゾリル，（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン，トリアゾリル，（ピロリル）Ｃ１−６アルキレン，ピロリジニルおよびピロリルから選択される５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル基を包含する置換基で置換されている；
（ｏ）Ｑがピペリジニルである；
（ｐ）Ｒ８が水素である；
（ｑ）Ｒ９がＣ１−６アルキルである；
（ｒ）Ｒ９が非置換もしくは置換フェニルである；
（ｓ）Ｒ８およびＲ９が独立してＣ１−６アルキルである；
（ｔ）Ｒ８およびＲ９がメチルである；
（ｕ）Ｒ８およびＲ９がエチルである；
（ｖ）Ｒ９がフェニルまたは５−９員の芳香ヘテロシクリル［ここで、前記フェニルまたは芳香ヘテロシクリルは場合によりメトキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロメチルおよびＣ１−３アルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい］から選択される；
（ｗ）Ｒ９が置換もしくは非置換のフェニル，ピリジル，ピリミジル，フリル，チオフリル，イミダゾリル，（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン，オキサゾリル，チアゾリル，２，３−ジヒドロ−インドリル，ベンゾイミダゾリル，２−オキソベンゾイミダゾリル，（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン，テトラゾリル，（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン，トリアゾリル，（ピロリル）Ｃ１−６アルキレン，ピロリジニルおよびピロリルから選択される；
（ｘ）Ｒ９が置換もしくは非置換のピリジルである；
（ｙ）ＸがＯである；そして
（ｚ）前記（ａ）から（ｚ）の組み合わせである、
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００９６】
別の態様において、本発明は、
（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−メチル−ヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−メチル−ヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；および
｛４−｛（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩
から成る群から選択した式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に向けたものである。
【００９７】
本発明の好適な方法は、
（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル
）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピ
ペラジン−１−イル｝−メタノン；および
｛４−｛（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩
から成る群から選択した化合物の製造方法に向けたものである。
【００９８】
好適には、本発明は、
（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；および
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
から成る群から選択した式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に向けたものである。
【００９９】
より好適には、本発明は、
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；および
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン
から成る群から選択した式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に向けたものである。
【０１００】
更により好適には、本発明は
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；および
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩
から成る群から選択した式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０１】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。本発明の方法は、油状中間体の単離および／または精製を行う必要がなくかつカラムクロマトグラフィー（これは大規模および／または商業的規模では実行不可能でありかつ非常に高価である）を必要としないことから大規模および／または商業的目的にとって有利である。加うるに、本発明の方法は単一の溶媒系を用いて達成可能であるが、２００５年４月２１日に公開された米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１（また２００４年５月６日にＰＣＴ 公開ＷＯ ０４／０３７８０１としても公開された）に開示されている如き方法では複数の溶媒（反応用溶媒および抽出処理用溶媒を包含）が必要である。
【０１０２】
本発明は、以下のスキーム１により詳細に記述するように、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０３】
【化１９】

【０１０４】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に公知方法に従う活性化を１番目の有機溶媒中で受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０５】
例えばＬがクロロの場合、前記式（Ｘ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など，好適には約１．０５当量の塩化オクザリルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，
ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（Ｘ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【０１０６】
前記式（ＸＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１０７】
前記式（ＸＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［この式（ＸＩＩ）で表される化合物は好適には約１当量に相当する量，より好適には約０．９５当量存在させる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適には５０％のＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基は有機である］の存在下で好適には水を存在させないで２番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０８】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１０９】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［ここで、前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約５当量の範囲内の量，更により好適には約１．５から約２．５当量の範囲内の量，最も好適には約１．５から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在］下の３番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１０】
好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物を単離せずそして／または精製しない。より好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物を公知方法に従って反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。場合により，前記式（Ｉ）で表される化合物の単離および／または精製を公知方法に従って実施してもよい。
【０１１１】
好適には、前記１番目の有機溶媒，２番目の有機溶媒および３番目の有機溶媒を同じにする。好適には、式（Ｘ）で表される化合物から相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる変換を単一の溶媒系中で達成する。
【０１１２】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物を更に適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物を単離しないで、適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。
【０１１３】
本分野の技術者は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ置換基がフェニル環上の２位に結合している式（Ｉ）で表される化合物を合成している時に式（Ｘ）で表される化合物が有するアルデヒドを好適には適切な保護基で公知方法に従って式（ＸＩＩ）で表される化合物との反応が終わるまで保護しそしてその後に保護基を除去して式（ＸＩＶ）で表される化合物と反応させることを理解するであろう。
【０１１４】
１つの態様において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に記述するように、式（Ｉｓ）で表される化合物［また（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても認識］を製造する方法に向けたものである。
【０１１５】
【化２０】

【０１１６】
従って、適切に置換されている式（Ｘｓ）で表される化合物［また４−ホルミル−安息香酸としても知られる公知化合物である］に活性化を公知方法に従って１番目の有機溶媒中で受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１７】
例えばＬがクロロの場合、前記式（Ｘｓ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など、好適には約１．０５当量の塩化オクザリルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（Ｘｓ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【０１１８】
前記式（ＸＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１１９】
前記式（ＸＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＩｓ）で表される化合物［またＮ−イソプロピルピペラジンとしても知られる公知化合物である］［ここで、前記式（ＸＩＩｓ）で表される化合物を好適には約１当量に相当する量、より好適には約０．９５当量存在させる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適には５０％のＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基は有機である］の存在下で好適には水を存在させないで２番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物［また４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒドとしても知られる］を生じさせる。
【０１２０】
前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１２１】
前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶｓ）で表される化合物［またモルホリンとしても知られる公知化合物］［ここで、前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約５当量の範囲内の量，更により好適には約１．５から約２．５当量の範囲内の量，最も好適には約１．５から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下の３番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物［また（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］を生じさせる。
【０１２２】
好適には、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の単離および／または精製を行わない。より好適には、前記式（Ｉｓ）で表される化合物を公知方法に従って反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩，更により好適には式（Ｉｓ）で表される化合物のモノこはく酸塩を生じさせる。場合により、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の単離および／または精製を公知方法に従って実施してもよい。
【０１２３】
本発明の１つの態様では，前記式（Ｉｓ）で表される化合物を更に適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。本発明の１つの態様では，前記式（Ｉｓ）で表される化合物の単離を行わないで、それを適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。
【０１２４】
２００５年４月２１日に公開された米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１（また２００４年５月６日にＰＣＴ 公開ＷＯ ０４／０３７８０１としても公開された）に前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が開示されている。１つの態様において、本発明は、米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１に開示されている如き式（Ｉ）で表される化合物の製造方法の改良に向けたものである。
【０１２５】
より具体的には、本発明の改良は、固体として単離可能な重亜硫酸塩中間体［本明細書の以下のスキームに示す式（ＸＶＩＩ）で表される化合物］の調製にあり、それによって、精製手段を向上させる［米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１に開示されている方法では、式（ＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド中間体を油として単離した後、カラムクロマトグラフィーで精製している］。加うるに、そのような重亜硫酸塩中間体は前記アルデヒド中間体に比べて向上した安定性および貯蔵寿命も示す。
【０１２６】
１つの態様において、本発明は、アルデヒド中間体、即ち式（ＸＩＩ）で表される化合物の精製方法に向けたものであり、この方法は、それの相当する重亜硫酸塩誘導体を生じさせ、前記重亜硫酸塩誘導体を固体として例えば濾過などで単離し、そして場合により精製を公知方法に従って、例えば適切な溶媒、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，アセトニトリルなど，好適にはエタノールを用いた再結晶化などで実施してもよいことを含んで成る。次に、その重亜硫酸塩誘導体を更に本明細書に記述するようにして反応させることで所望の式（Ｉ）で表される化合物を生じさせてもよいか、或はまたあるいは、それを反応させることで前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を再び生じさせた後、それを本明細書に記述する如き方法に従って反応させることで所望の式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０１２７】
本発明の改良方法は、以下のスキーム３により詳細に記述する如くである。
【０１２８】
【化２１】

【０１２９】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３０】
例えばＬがクロロの場合、前記式（Ｘ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など、好適には約１．０５当量の塩化チオニルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（Ｘ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−ア
ンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【０１３１】
好適には、前記式（ＸＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１３２】
前記式（ＸＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［ここで、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を好適には約１当量に相当する量，より好適には約０．９５当量存在させる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適にはＴＥＡの存在［ここで、前記塩基は有機である］下で好適には水を存在させないで有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３３】
好適には、前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１３４】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切な重亜硫酸塩源、例えばＮａＨＳＯ３，ＫＨＳＯ３など，好適にはＮａＨＳＯ３水溶液［ここで、前記重亜硫酸塩源を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量，更により好適には約１．２当量に相当する量で存在させる］を極性有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，ＴＨＦ，ＤＭＦ，アセトニトリルなど，好適にはエタノール中で反応させることで相当する重亜硫酸塩、即ち前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３５】
好適には、前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を公知方法、例えば濾過などで単離し、適切な有機溶媒、例えばエタノール，ヘキサンなどで洗浄した後、場合により、公知方法、例えば適切な溶媒、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，アセトニトリルなど，好適にはエタノールを用いた再結晶化などでさらなる精製を行ってもよい。
【０１３６】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を２段階または１段階方法で反応させるが、その場合には、前記重亜硫酸塩を反応させることで相当するアルデヒド、即ち前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を遊離させ、そしてその式（ＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド化合物を式（ＸＩＶ）で表される化合物と反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３７】
より具体的には、前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［ここで、前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量；更により好適には約２当量存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％ ＮａＯＨ水溶液を存在させて有機溶媒、例えばジクロロエタン，ＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはジクロロエタン中で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイトＫ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３８】
本分野の技術者は、前記式（ＸＩＶ）で表される化合物の量を約２当量に等しいか或はそれ以上にすると１当量の前記式（ＸＩＶ）で表される化合物が有機もしくは無機塩基と
して働いて前記アルデヒド、即ち前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を遊離させることから追加的有機もしくは無機塩基を用いる必要がないことを理解するであろう。
【０１３９】
またあるいは、前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％ ＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量で存在させる］を公知方法に従って反応させることで前記重亜硫酸塩を除去しかつ相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を遊離させる。
【０１４０】
次に、前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物［ここで、前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，好適には約１から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイト Ｋ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４１】
またあるいは、前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物を本明細書に記述した如き方法に従うか或は米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１に記述されているようにして反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４２】
好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物の単離を公知方法に従って例えば溶媒を蒸発させることなどで実施する。前記式（Ｉ）で表される化合物を更に場合により公知方法に従って反応させることで相当する製薬学的に許容され得る塩を生じさせてもよい。
【０１４３】
１つの態様において、本発明は、米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１に式（Ｉｓ）で表される化合物［また（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］の製造に関して開示された方法の改良にも向けたものであり、これは以下のスキーム４により詳細に記述する如くである。
【０１４４】
【化２２】

【０１４５】
従って、適切に置換されている式（Ｘｓ）で表される化合物［また４−ホルミル−ベンズアルデヒドとしても知られる公知化合物］に活性化を公知方法に従って受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４６】
例えばＬがクロロの場合、前記式（Ｘｓ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など，好適には約１．０５当量の塩化チオニルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（Ｘｓ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【０１４７】
好適には、前記式（ＸＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１４８】
前記式（ＸＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＩｓ）で表される化合物［また４−イソプロピルピペラジンとしても知られる公知化合物］［ここで、前記式（ＸＩＩｓ）で表される化合物を好適には約１当量に相当する量，より好適には約０．９５当量存在させる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適にはＴＥＡの存在［ここで、前記塩基は有機である］下で好適には水を存在させないで有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４９】
好適には、前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１５０】
前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切な重亜硫酸塩源、例えばＮａＨＳＯ３，ＫＨＳＯ３など，好適にはＮａＨＳＯ３水溶液［ここで、前記重亜硫酸塩源を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量，更により好適には約１．２当量に相当する量で存在させる］を極性有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，ＴＨＦ，ＤＭＦ，アセトニトリルなど，好適にはエタノール中で反応させることで相当する重亜硫酸塩、即ち式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５１】
好適には、前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を公知方法、例えば濾過などで単離し、適切な有機溶媒、例えばエタノール，ヘキサンなどで洗浄した後、場合により、公知方法、例えば適切な溶媒、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，アセトニトリルなど，好適にはエタノールを用いた再結晶化などでさらなる精製を実施してもよい。
【０１５２】
前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を２段階または１段階方法で反応させるが、その場合には、前記重亜硫酸塩を反応させることで相当するアルデヒド、即ち式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を遊離させた後、その式（ＸＩＩＩｓ）で表されるアルデヒド化合物を式（ＸＩＶｓ）で表される化合物と反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５３】
より具体的には、前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶｓ）で表される化合物［またモルホリンとしても知られる公知化合物］［ここで、前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量；更により好適には約２当量存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％ ＮａＯＨ水溶液を存在させて有機溶媒、例えばジクロロエタン，ＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはジクロロエタン中で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイト Ｋ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５４】
本分野の技術者は、前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物の量を約２当量に等しいか或はそれ以上にすると１当量の前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物が有機もしくは無機塩基として働いてアルデヒド、即ち前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を遊離させることから追加的有機もしくは無機塩基を用いる必要がないことを理解するであろう。
【０１５５】
またあるいは、前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％ ＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量で存在させる］を公知方法に従って反応させることで前記重亜硫酸塩を除去しかつ相当する式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を遊離させる。
【０１５６】
次に、前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶｓ）で表される化合物［ここで、前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，好適には約１当量から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイト Ｋ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５７】
またあるいは、前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を本明細書に記述する方法に従ってか或は米国特許出願公開 ２００４−００１０７４６ Ａ１に記述されているようにして反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１５８】
好適には、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の単離を公知方法に従って、例えば溶媒を蒸発させることなどで実施する。前記式（Ｉｓ）で表される化合物を更に場合により公知方法に従って反応させることで相当する製薬学的に許容され得る塩，好適にはそれの相当するモノこはく酸塩を生じさせる。
【０１５９】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物の新規な結晶性塩にも向けたものである。１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩，フマル酸塩，こはく酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩に向けたものである。
【０１６０】
本発明は、更に、式（Ｉｓ）で表される化合物の新規な結晶性塩にも向けたものである。１つの態様において、本発明は、式（Ｉｓ）で表される化合物のマレイン酸塩，フマル酸塩，こはく酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩に向けたものである。
【０１６１】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性こはく酸塩に向けたものである。別の態様において、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性こはく酸塩はモノこはく酸塩である。前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノこはく酸塩は非吸湿性である。前記式（Ｉｓ）で表される化合物のモノこはく酸塩が結晶性であることをＸＲＤおよびＤＳＣで確認しかつ非吸湿性であることをＤＶＳで確認した。
【０１６２】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノこはく酸塩は下記の化学構造：
【０１６３】
【化２３】

【０１６４】
で描写可能である。
【０１６５】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性こはく酸塩の調製は、式（Ｉｓ）で表される化合物とこはく酸［ここで、このこはく酸を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．３当量存在させる］を有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはこはく酸が可溶な有機溶媒、より好適にはＴＨＦ中で反応させることで実施可能である。
【０１６６】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性こはく酸塩の精製を好適には公知方法に従って、より好適には適切な溶媒、例えば無水エタノール，メタノール，イソプロピルアルコール，アセトニトリルなど，好適には無水エタノールを用いた再結晶化で実施する。
【０１６７】
本発明は、更に、式（Ｉｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩にも向けたものであり、ここで、前記塩は式（Ｉｓ）で表される化合物のマレイン酸塩，フマル酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩である。別の態様において、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の塩は式（Ｉｓ）で表される化合物のビス−マレイン酸塩，モノ−フマル酸塩，二塩酸塩または二臭化水素酸塩である。前記式（Ｉｓ）で表される化合物のビス−マレイン酸塩，モノ−フマル酸塩，二塩酸塩および二臭化水素酸塩の調製は、式（Ｉｓ）で表される化合物と相当する酸（即ち、それぞれマレイン酸，フマル酸，ＨＣｌおよびＨＢｒ）を本明細書の以下に示す実施例により詳細に記述するようにして反応させることで実施可能である。
【０１６８】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物のビス−マレイン酸塩が結晶性であることをＸＲＤおよびＤＳＣで確認しかつ吸湿性であることをＤＶＳで確認した。前記式（Ｉｓ）で表される化合物のフマル酸塩が結晶性であることをＸＲＤおよびＤＳＣで確認し、そして相対湿度が約７０％以下では安定であることをＤＶＳで確認した。前記式（Ｉｓ）で表される化合物の二塩酸塩がある程度結晶性であることをＸＲＤおよびＤＳＣで確認し、そして一水化物であることをカールフィッシャーで確認しかつ吸湿性であることをＤＶＳで確認した。前記式（Ｉｓ）で表される化合物の二臭化水素酸塩がある程度結晶性であることをＸＲＤおよびＤＳＣで確認し、半水化物であることをカールフィッシャーで確認しかつＲＨが約１０％以上の時に吸湿性であることをＤＶＳで確認した。
【０１６９】
式（Ｉｓ）で表される化合物の塩の特徴付けは相当する粉末Ｘ線回折パターンを用いて
実施可能である。本明細書に示すＸ線回折パターンはＸ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて測定したパターンであった。サンプルを通常のＸ線ホルダーにバックロードした後、３から３５°２qまで０．０１６５°２qのステップサイズで１ステップ当たり１０．１６秒の時間で走査した。有効走査速度は０．２０６７°／秒であった。装置の電圧および電流の設定を４５ｋＶおよび４０ｍＡにした。
【０１７０】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノこはく酸塩の特徴付けはＸ線回折パターンを用いて実施可能であり、これは以下の表１に示す如きピークを包含する。
【０１７１】
【表２】

【０１７２】
好適には、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノこはく酸塩は、以下の表２に示す如きＸＲＤパターン（相対強度が約２５％に等しいか或はそれ以上のピークを包含）で特徴付けられる。
【０１７３】
【表３】

【０１７４】
１つの態様において、前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノこはく酸塩をＸＲＤスペクトルの中のピーク位置（°２qで表す）（相対強度が約１０％以上，好適には相対強度が約２５％以上のピークの位置）で特徴付ける。
【０１７５】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノ−フマル酸塩は、以下の表３に示す如きピークを包含するＸ線回折パターンで特徴付け可能である。
【０１７６】
【表４】

【０１７７】
好適には、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノ−フマル酸塩は、以下の表４に示す如きＸＲＤパターン（相対強度が約２５％に等しいか或はそれ以上のピークを包含）で特徴付けられる。
【０１７８】
【表５】

【０１７９】
１つの態様において、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性モノ−フマル酸塩をＸＲＤ
スペクトルの中のピーク位置（°２qで表す）（相対強度が約１０％以上，好適には相対強度が約２５％以上のピークの位置）で特徴付ける。
【０１８０】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性二塩酸塩は、以下の表５に示す如きピークを包含するＸ線回折パターンで特徴付け可能である。
【０１８１】
【表６】

【０１８２】
好適には、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性二塩酸塩は、以下の表６に示す如きＸＲＤパターン（相対強度が約２５％に等しいか或はそれ以上のピークを包含）で特徴付けられる。
【０１８３】
【表７】

【０１８４】
１つの態様において、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性二塩酸塩をＸＲＤスペクトルの中のピーク位置（°２qで表す）（相対強度が約１０％以上，好適には相対強度が約２５％以上のピークの位置）で特徴付ける。
【０１８５】
前記式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性二臭化水素酸塩は、以下の表７に示す如きピークを包含するＸ線回折パターンで特徴付け可能である。
【０１８６】
【表８】

【０１８７】
好適には、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性二臭化水素酸塩は、以下の表８に示す如きＸＲＤパターン（相対強度が約２５％に等しいか或はそれ以上のピークを包含）で特徴付けられる。
【０１８８】
【表９】

【０１８９】
１つの態様において、式（Ｉｓ）で表される化合物の結晶性二臭化水素酸塩をＸＲＤスペクトルの中のピーク位置（°２qで表す）（相対強度が約１０％以上，好適には相対強度が約２５％以上のピークの位置）で特徴付ける。
【０１９０】
本発明の化合物または組成物を調製した後、被験体に通常の投与経路のいずれかで投与してもよく、そのような経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮および非経口投与が含まれる。各病気の治療に有効な本化合物の量は多様であり得るが、本分野の通常の技術者はそれを決定することができるであろう。
【０１９１】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体および場合により追加的薬剤、例えばＨ１拮抗薬またはＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）などと一緒に含んで成る製薬学的組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適したピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が瞬時放出、好機放出および徐放用製剤を包含）、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液（シロップおよびエマルジョンを包含）、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。またあるいは、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。その例には５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇなどが含まれる。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態物が得られるようにこの開示する組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物および組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態物には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１９３】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１９４】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１９５】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１９６】
また、本化合物の分子を結合させておいたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を送達することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能製薬学的担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロッ
ク共重合体などと結合させておくことも可能である。
【０１９７】
本発明の化合物は治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って前記組成物のいずれかの形態で投与可能である。
【０１９８】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき被験体の症状によって投薬量を調整して、本有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１９９】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与の様式、製剤の濃度、投与様式および病気の症状の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０２００】
以下の実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本請求項に示す発明を限定することを意図するものでなくかつ限定するとして解釈されるべきでない。
【０２０１】
以下の実施例では、いくつかの合成生成物を残留物として単離したと示す。本分野の通常の技術者は、用語“残留物”を当該生成物を単離した物理的状態に限定するものでなくかつそれには例えば固体，油，発泡体，ゴム，シロップなどが含まれ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０２０２】
４−ホルミル−ベンゾイルクロライド
【０２０３】
【化２４】

【０２０４】
４−カルボキシベンズアルデヒド（６００ｇ，３．９２モル）をテトラヒドロフラン（２６６４ｇ，３６．５７モル）に入れることで生じさせた希薄な懸濁液にジメチルホルムアルデヒド（１１．４８ｇ，０．１６モル）を加えた後、その反応混合物を氷浴で０−５ｏＣに冷却した。次に、その反応混合物を０℃で撹拌しながら塩化オクザリル（６０８．６９ｇ，４．７０モル）をゆっくり加えた。その反応混合物の撹拌を反応が１ＨＮＭＲで完了したと思われるまで実施することで表題の化合物を得た。その反応混合物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０５
（ｄ，２Ｈ）
【実施例２】
【０２０５】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０２０６】
【化２５】

【０２０７】
ＮａＨＣＯ３（０．８ｇ，９．５２ミリモル）および４−イソプロピルピペラジン（２．５０ｇ，１８．３５ミリモル）を水（５ｇ，２７７ミリモル）に入れることで生じさせた０ｏＣの溶液に４−ホルミル−ベンゾイルクロライド（２．８０，１６．６５モル）（この上に示した実施例１で調製したまま）をトルエン（４３．３ｇ，４６９．３９ミリモル）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その反応混合物の激しい撹拌を反応が完了したと思われるまで実施した。層分離を起こさせた後、トルエン相に濃縮を受けさせることで表題の化合物を黄色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ）
【実施例３】
【０２０８】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０２０９】
【化２６】

【０２１０】
４−イソプロピル−ピペラジン（７９．５３ｇ，０．６２０モル），ＴＨＦ（４４４ｇ，５．０４モル），水（３６ｇ，２モル）および５０％の水酸化ナトリウム溶液（１３０．６ｇ，１．６３モル）を反応槽に仕込んだ後、０−５℃に冷却した。４−ホルミル−ベンゾイルクロライドをＴＨＦに入れて（１１０．０８ｇ，０．６３０モル）、前記４−イソプロピル−ピペラジン反応混合物に温度を約１０℃未満に維持しながら加えた。その結果として得た白色の懸濁液の撹拌を室温で反応が完了したと思われるまで実施した。水を反応スラリーに加えた後、その結果として得た曇った溶液をセライトを用いて濾過することで不溶物を除去した。その濾過した反応溶液を沈降させた後、水層を除去した。生成物／ＴＨＦ層を逐次的に硫酸マグネシウムそしてモレキュラーシーブで乾燥させた。その生成物の溶液（ＫＦ≦０．５％）をさらなる操作無しに使用するまで５℃で貯蔵した。
【実施例４】
【０２１１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２１２】
【化２７】

【０２１３】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（４．０ｇ，１５．３８ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（２．９ｇ，３３．８３ミリモル）を加え、その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した後、氷浴で０ｏＣに冷却した。次に、その反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．５６ｇ，２１．５３ミリモル）を用いた処理を分割して１５分間かけて受けさせた。その結果として得た懸濁液の撹拌を室温で反応がＨＰＬＣで完了したと思われるまで実施した。完了後に１０％ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた後、その反応物を１５分間激しく撹拌した。相分離を起こさせた後、その水層にＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，６Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）．
【実施例５】
【０２１４】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２１５】
【化２８】

【０２１６】
１−（４−ホルミルベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジンのＴＨＦ溶液（９４５ｇの１−（４−ホルミルベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジンおよび３８７９ｇのＴＨＦが入っている）を反応槽に仕込んだ後、モルホリン（５７６．３ｇ，６．５５モル）を添加した。２０分後の反応物を約０−１０ｏＣに冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１６７．３ｇ，５．２３モル）を分割して加えた。反応完了後に１０％の水酸化ナトリウム溶液（３６２３．２ｍＬ，９．０６モル）をゆっくり加えた後、その反応混合物を２０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をＴＨＦで洗浄した。その有機層を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥させた。その乾燥させた（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのＴＨＦ溶液をさらなる操作無しに用いた。
【実施例６】
【０２１７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのモノこはく酸塩
【０２１８】
【化２９】

【０２１９】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（５９．４ｇ，０．１７９モル）のＴＨＦ溶液（２７８．０ｇ）を４０℃に加熱した後、こはく酸（２７．５３ｇ，０．２３３モル）を加えた。その反応混合物を６０℃に加熱した後、濾過して奇麗なフラスコに入れた。その結果として得た溶液を再び６０℃に加熱した後、最初に室温になるまでそして次に−７℃にゆっくり冷却した。その結果として得た懸濁液を−７℃に保持した後、濾過した。その濾過ケーキをＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄した後、その固体を最大真空下５０℃で一晩乾燥させることで粗モノこはく酸塩を白色の固体として得た。
【０２２０】
前記粗モノこはく酸塩（７０１．３ｇ，１．５６モル）をエタノール（７．０１Ｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を６０−６５℃に加熱した。いくらか存在する不溶な材料を濾過で除去した。その結果として得た透明な溶液を−７℃になるまでゆっくり冷却した。そのスラリーを濾過した後、エタノール（７００ｍＬ）で洗浄した。その濾過ケーキを最大真空下５０℃で一晩乾燥させることでモノこはく酸塩を結晶性の白色固体として得た。
融点 ：１５４−１５６ｏＣ
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ ｘ Ｃ４Ｈ６Ｏ２：
計算値 ：Ｃ，６１．４５；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．３５；Ｈ２Ｏ，＜０．１％
測定値 ：Ｃ，６１．４２；Ｈ，７．８４；Ｎ，９．２９；Ｈ２Ｏ，＜０．１％
ＭＳ ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２；［２Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．
【実施例７】
【０２２１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのモノ−フマル酸塩
【０２２２】
【化３０】

【０２２３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．０ミリモル）のＴＨＦ 溶液（４０ｍＬ）にＴＨＦ（４０ｍＬ）およびフマル酸（３．３ｇ，２８．４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を６０℃に加熱した後、０．５時間撹拌した。その結果として得た懸濁液を０℃に冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０２２４】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのモノ−フマル酸塩（５．７ｇ，１２．７ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７０℃に加熱した。いくらか存在する不溶な材料をセライトの詰め物に通す濾過で除去した。その濾液を再び６５℃に加熱
した後、０℃に冷却した。沈澱物を濾液で集めた後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点 ：１９６−１９８℃
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ ｘ Ｃ４Ｈ４Ｏ４：
計算値 ：Ｃ，６１．７３；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
測定値 ：Ｃ，６１．４４；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．３０
【実施例８】
【０２２５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩の一水化物
【０２２６】
【化３１】

【０２２７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（２．０ｇ，６．０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＨＣｌ（ｇ）（０．５ｇ，１３．７ミリモル）で処理した。その結果として得た懸濁液を１時間撹拌した後、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を０℃に冷却した後、濾過した。その濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した後、その固体を真空オーブンに入れて６０℃で２０時間乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０２２８】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩（２．１ｇ，５．２ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７８℃に加熱した後、Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を室温に冷却した後、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えた。その結果として得た懸濁液を０℃に冷却した後、濾過した。その濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて１０５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点 ：分解＞２２０℃
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ ｘ ２ＨＣｌ ｘ Ｈ２Ｏ：
計算値 ：Ｃ，５３．９７；Ｈ，７．８１；Ｎ，９．９４；Ｃｌ，１６．８１；
測定値 ：Ｃ，５４．１３；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．９０；Ｃｌ，１６．６８；
ＫＦ ：４．０２％
【実施例９】
【０２２９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二臭化水素酸塩の半水化物
【０２３０】
【化３２】

【０２３１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．０ミリモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＴＨＦ（４０ｍＬ）そして酢酸中３０％の臭化水素溶液（３．７ｍＬ，１８．６ミリモル）を温度を１５℃から２０℃の範囲に維持しながら加えた。その結果として得た懸濁液を１時間撹拌した後、０℃に冷却した。沈澱物を濾過で集め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０２３２】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二臭化水素酸塩（４．９ｇ，９．９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を６５℃に加熱した。その結果として得た溶液を０℃に冷却し、沈澱物を濾過で集めた後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点 ：＞２９０℃分解
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２ ｘ ２ ＨＢｒ ｘ ０．５Ｈ２Ｏ：
計算値 ：Ｃ，４５．３９；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．３６；Ｂｒ，３１．８５
測定値 ：Ｃ，４５．６０；Ｈ，６．３２；Ｎ，８．３６；Ｂｒ，３３．４１
ＫＦ ：２．０２％
【実施例１０】
【０２３３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩
【０２３４】
【化３３】

【０２３５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．０５ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に滴下漏斗経由でマレイン酸（３．３ｇ，１９．８ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて加えた。その結果として得た懸濁液を室温で１５分間、７５℃で３０分間撹拌した後、室温になるまで１５時間かけて冷却した。その反応混合物を更に０℃に冷却した後、２時間撹拌した。その結果として得た沈澱物を吸引濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。その湿った状態の固体を真空オーブンに入れて４０℃で６時間乾燥させることで表題の化合物を粗材料として白色の固体として得た。
【０２３６】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩（３．０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７５℃に１時間加熱した後、その結果として得た溶液を微細な孔のガラスフリットに通して濾過した。その濾液を７５℃に加熱した後、撹拌しながら室温になるまで２時間かけて冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その結果として得た懸濁液を０℃に２時間冷却し、沈澱物を吸引濾過で集めた後、窒素保護下Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて４５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点 ：１５４．１℃
下記の元素分析：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０：
計算値 ：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．４６
測定値 ：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．３３．
【実施例１１】
【０２３７】
実施例１２−２９に示したように調製した化合物の分析プロトコル
Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ，Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５ｕＭ，４．６ ｘ １５０ｍｍのカラム；使用した溶媒はＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ トリフルオロ酢酸であり；勾配条件は８分かけて１％ − ９９％のＣＨ３ＣＮ勾配でありそして９９％のＣＨ３ＣＮに２分間置いた。
【０２３８】
あらゆる反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０２３９】
マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを示すように正もしくは負モードで用いることで得た。
【０２４０】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋのシリカゲル６０ Ｆ２５４（２．５ｃｍ ｘ ７．５ｃｍ ２５０μｍまたは５．０ｃｍ ｘ １０．０ｃｍ ２５０μｍ）で前以て被覆しておいたシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４（２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ ０．５ｍｍ）で前以て被覆しておいたプレート（２０ｃｍ ｘ ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
【０２４１】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ モデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計のいずれかを用いて得た。１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度，結合定数Ｊ（Ｈｚ），積分値）。
【実施例１２】
【０２４２】
１−イソプロピルピペラジンの二塩酸塩Ｓ
【０２４３】
【化３４】

【０２４４】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｇ）およびアセトン（４８ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ Ｌ）に入れることで生じさせた溶液に酢酸（３１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｇ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した後、１ Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ ｘ ２）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで残留物を得た。その残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた後、その反応混合物に１，４−ジオキサン中４ ＭのＨＣｌ（７００ｍＬ）を数時間かけて加えた。１８時間後の反応混合物に濃縮を受けさせることで固体を得て、それをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ ｘ ２）で洗浄した後、一晩乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．７６−３．５１（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１３】
【０２４５】
４−ホルミル−ベンゾイルクロライド
【０２４６】
【化３５】

【０２４７】
（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ 試薬；３７．７ｇ，０．２８０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に４−カルボキシベンズアルデヒド（４０．０ｇ，２６７ミリモル）を用いた処理を一度に受けさせた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。その反応混合物の一定分量をＭｅＯＨに入れて反応を消滅させた後にＨＰＬＣで分析した結果、４−カルボキシベンズアルデヒドが消費されたことが分かった。その反応混合物を間隙率が中程度のガラスフリットに通して濾過した。表題の化合物が入っている濾液を０℃で貯蔵した後、さらなる操作無しに次の段階で用いた。
【実施例１４】
【０２４８】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０２４９】
【化３６】

【０２５０】
イソプロピルピペラジンの二塩酸塩（５２．５ｇ，２６２ミリモル）（この上に示した実施例１２に示したようにして調製）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液にＥｔ３Ｎ（８３．５ｇ，８２７ミリモル）を加え、その結果として得たスラリーを室温で１時間撹拌した後、０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を間隙率が中程度のガラスフリットに通して濾過した後、その濾液を０℃に冷却した。４−ホルミルベンゾイルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を滴下漏斗経由でゆっくりした流れとして３０分かけて加えた。その結果として得た混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した後、間隙率が中程度のガラスフリットに通して濾過した。その濾液をＨ２Ｏ，０．５ Ｎ ＮａＯＨそして食塩水（各々１ Ｘ ４００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで油を得た（５９．８ｇ）。その油を無水Ｅｔ２Ｏ（２７５ｍＬ）と一緒にして磨り潰した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去することで表題の化合物を淡黄褐色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分。
【実施例１５】
【０２５１】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩
【０２５２】
【化３７】

【０２５３】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ，７６．９ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１５分間撹拌した。その結果として得た溶液にＮａＨＳＯ３（９．６ｇ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した。その結果として得た懸濁液を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却して３時間撹拌したが、撹拌を補助する目的でＥｔＯＨを定期的に加えた（全体で２００ｍＬ）。生じた沈澱物を濾紙を内張りしておいたガラスフリットに通した吸引濾過で集めた。その濾過ケーキをヘキサン（１ Ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で１６時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：２７５℃（分解）
【０２５４】
この化合物の純度の測定を重亜硫酸塩付加体を１：１の１ Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨに
溶解させた後にＨＰＬＣで分析することで実施した。加うるに、遊離した生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、その有機層をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：９）で分析した。ヨウ素チャンバの中に入れて長時間接触させると単一の斑点が生じた（Ｒｆ＝０．７１）。
【実施例１６】
【０２５５】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０２５６】
【化３８】

【０２５７】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩（４９．０ｇ，１３５ミリモル）を脱イオンＨ２Ｏ（４９０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液を激しく撹拌しながらこれに１ Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を１０ｍＬずつ加えた。結果として透明な溶液（ｐＨ１２）が生じ、それを０℃で１時間に続いて室温で３０分間撹拌した。その水溶液にＥｔＯＡｃ（３ ｘ ２００ｍＬ）に続いてＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（１ ｘ ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２，２６０．３３；ｍ／ｚ測定値：２６１．１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１７】
【０２５８】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２５９】
【化３９】

【０２６０】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３２．
０ｇ，１２３ミリモル）をＴＨＦ（６５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（２１．４ｇ，２４６ミリモル）を滴下漏斗経由でゆっくりした流れとして１５分かけて加えた後、その結果として得た混合物を室温で４０分間撹拌した。その反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８．４ｇ，１７２ミリモル）を用いた処理を分割して４０分かけて受けさせ、撹拌を室温で１６時間実施した後、濃縮を実施することで残留物を得た。その残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、１ Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で処理した。その二相溶液を０℃で３０分間撹拌した。相分離を起こさせた後、その水層にＥｔＯＡｃ（２ Ｘ ２００ｍＬ）そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ Ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（１ ｘ ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．６９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３３１．２３；ｍ／ｚ測定値：３３２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１８】
【０２６１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩
【０２６２】
【化４０】

【０２６３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３４．０ｇ，１０２．７ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に滴下漏斗経由でマレイン酸（２３．９ｇ，２０６ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分かけて加えた。その結果として得た懸濁液を室温で３０分間、７５℃で１時間撹拌した後、室温になるまで１６時間かけて冷却した。その反応混合物を更に冷却して０℃にした後、２時間撹拌した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、３０分間撹拌した。その結果として得た沈澱物を吸引濾過で集め、冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（４：１，１００ｍＬ ｘ ２）で洗浄した後、真空オーブンに入れて４０℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を粗材料として白色の固体として得た。
【０２６４】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩（９０．５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（９０５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７５℃に１時間加熱した後、その結果として得た溶液を微細な孔を有するガラスフリットに通して濾過した。その濾液を撹拌しながら室温
になるまで２０時間かけて冷却した。その結果として得た懸濁液を０℃に２時間冷却し、沈澱物を吸引濾過で集めた後、Ｅｔ２Ｏ（２ ｘ ２００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて４０℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点：１４８−１５０℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３３１．２３；ｍ／ｚ測定値：３３２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．５４−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｓ，４Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｍ，８Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．分析：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．４６．測定値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，６．７３；Ｎ，７．５４．
【実施例１９】
【０２６５】
４−ホルミル−ベンゾイルクロライド
【０２６６】
【化４１】

【０２６７】
４−カルボキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ，０．２００モル）をトルエン（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を塩化チオニル（２８．６ｇ，０．２４０モル）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１００℃に２時間加熱したが、その間に固体が溶解することで淡黄色の溶液が生じた。その反応混合物を０℃に冷却することで表題の化合物がトルエンに入っている溶液を得て、それをさらなる操作無しに用いた。
【実施例２０】
【０２６８】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩
【０２６９】
【化４２】

【０２７０】
ＮａＯＨ（２４．０ｇ，０．６００モル）を脱イオンＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）とトルエン（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液をイソプロピルピペラジンの二塩酸塩
（３９．０ｇ，１９４ミリモル）で処理した。その結果として得た二相の溶液を０℃で３０分間撹拌した。４−ホルミル−ベンゾイルクロライドをトルエンに入れることで生じさせた溶液を激しい機械的撹拌を伴わせて滴下漏斗経由でゆっくりした流れとして１時間かけて加えた。その混合物を室温になるまで１６時間かけて温めた後、０℃に冷却し、そしてｐＨを１ Ｎ ＮａＯＨで１０に調整した。相分離を起こさせた後、その水層にトルエン（２ ｘ ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、濃縮することで４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（５２．５ｇ，物質収支１０１％）を淡黄褐色の油として得た。その油をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させ、激しい機械的撹拌を伴わせてＮａＨＳＯ３（２３．１ｇ，２２２ミリモル）を脱イオンＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液（これを滴下漏斗経由で３０分かけて添加）で処理した。その結果として得た混合物を室温で４８時間撹拌した後、０℃に冷却した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた後、その結果として得たスラリーを３０分間撹拌した。沈澱物を間隙率が中程度のガラスフリットに通す吸引濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：１，３ ｘ ６０ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で２時間に続いて真空オーブンに入れて４０℃で１６時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分
融点 ：２７５℃（分解）
【実施例２１】
【０２７１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２７２】
【化４３】

【０２７３】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩（５４．６ｇ，０．１５０モル），ピペリジン（２８．０ｇ，０．３３０モル）およびモントモリロナイト−Ｋ１０（１０．９ｇ，出発材料を基準にして２０重量％）をジクロロエタン（８２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４．５ｇ，２１０．０ミリモル）を分割して１時間かけて加えた後、その結果として得た懸濁液を室温で５時間撹拌した。ケイソウ土（５．４ｇ）を加えた後の懸濁液を更に３０分間撹拌した。その反応混合物をケイソウ土の詰め物に通して濾過した後、ジクロロエタン（２ ｘ １００ｍＬ）で濯いだ。その濾液を１ Ｎ ＮａＯＨ（２ ｘ ２００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にした後、ジクロロエタン（２ ｘ １００ｍＬ）を用いた逆抽出を実施した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を相当する遊離塩基として淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．７６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ，３２９．２５；ｍ／ｚ測定値：３３０．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例２２】
【０２７４】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩
【０２７５】
【化４４】

【０２７６】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン（４０．０ｇ，１２２ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を機械的に撹拌しながらこれに滴下漏斗経由でマレイン酸（２８．２ｇ，２４３ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて加えた。その結果として得た懸濁液を室温で１６時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、２時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（４：１，３ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０２７７】
粗材料である（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩）（８９．０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１７８０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を機械的に撹拌しながら７５℃に１時間加熱した。その結果として得た淡黄色の溶液を撹拌しながら３６時間かけて室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、３時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過で集めた後、Ｅｔ２Ｏ（２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で１６時間乾燥させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点 ：１６５−１６７℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ，３２９．２５；ｍ／ｚ測
定値：３３０．２（Ｍ＋１）
分析 ：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ９：Ｃ，５９．８８；Ｈ，
７．００；Ｎ，７．４８．
測定値 ：Ｃ，５９．５６；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．４０．
【実施例２３】
【０２７８】
重亜硫酸塩付加体の還元アミノ化の代表的例：
方法Ａ
以下の表３に示す如きベンズアルデヒドと重亜硫酸塩の付加体（５．０ミリモル），モントモリロナイト−Ｋ１０（０．２１ｇ）およびモルホリン（１０．０ミリモル）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．０ミリモル）を分割して約３０分かけて加えた。４時間後の反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した後、１ Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで４−ベンジル−モルホリンを油として得た。モントモリロナイト Ｋ−１０を用いない場合には、反応が完了した後の濾過段階を実施する必要はない。
【０２７９】
一般的精製方法
方法Ａで得た粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた後、その有機層に１．５
Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を１ Ｎ ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを約１２にした後、ＥｔＯＡｃ（３ Ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで所望の生成物を得た（ＨＰＬＣによる純度＞９７％）。
【０２８０】
方法Ｂ
シクロヘキサンカルボキサルデヒドと重亜硫酸塩の付加体（５．０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５．５ミリモル）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。その懸濁液をＮ−メチルベンジルアミン（５．５ミリモル）で処理した後、４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．０ミリモル）を分割して約３０分かけて加えた。１６時間後の反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した後、１ Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することでベンジル−シクロヘキシルメチル−メチル−アミンを油として得た。その粗材料を上述した如き一般的精製方法で精製した。
【０２８１】
以下の表９に、代表的重亜硫酸塩化合物を用いて達成した還元アミノ化反応を示す。表題が“反応体”の縦列に、示す如き所望生成物を生じさせる反応で用いた反応体もしくは反応体組み合わせを示す。
【０２８２】
【表１０】

【０２８３】
【表１１】

【０２８４】
【表１２】

【０２８５】
【表１３】

【実施例２４】
【０２８６】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２８７】
【化４５】

【０２８８】
段階Ａ．４−（４−ホルミル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−カルボキシベンズアルデヒド（３．１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液を逐次的にピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．６ｇ），ＥＤＣｌ（３．８６ｇ），ＨＯＢｔ（２．６８ｇ）そして４−ジメチルアミノピリジン（〜０．０２０ｇ）で処理した。１８時間後の混合物に１ Ｎ ＮａＯＨに続いて１ Ｎ ＨＣｌを用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４，３１８．１６；ｍ／ｚ測定値：２１９．３［（Ｍ−１００）＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２８９】
段階Ｂ．４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（４−ホルミル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をモルホリン（４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．９８ｇ，分割して１時間かけて）で処理した。３時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４，３８９．２３；ｍ／ｚ測定値：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２９０】
段階Ｃ．（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１６３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリフルオロ酢酸（〜４ｍＬ）で処理した。３０分後に追加的トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた後、その混合物を更に２時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２，２８９．１８；ｍ／ｚ測定値：２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４９−
２．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０２９１】
段階Ｄ．（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（０．１２８ｇ）をメタノール（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（１．５ｍＬ），酢酸（０．２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（〜４００ｍｇ）で処理した。その混合物を６０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却しそして濃縮した。その残留物を１ Ｎ ＮａＯＨで希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，４Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
【実施例２５】
【０２９２】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２９３】
【化４６】

【０２９４】
段階Ａ．４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５．０ｇ），ＴＨＦ（５００ｍＬ），メタノール（５００ｍＬ），［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１６１ｍＬ），ＮａＢＨ３ＣＮ（３８．０ｇ）および酢酸（３７ｍＬ）の混合物を６０℃に５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した後、５分間撹拌した。次に、その混合物を１ Ｎ ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）で処理した後、更に１５分間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、残存する水溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を１ Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，２２６．１７；ｍ／ｚ測定値：２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０２９５】
段階Ｂ．１−シクロプロピルピペラジンの二塩酸塩
４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９２ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，５００ｍＬ）を用いた処理を温度を４０℃未満に維持しながら１０分かけて受けさせた。その添加が終了した後の混合物を４５℃に９時間加熱した後、室温に冷却した。その濃密な懸濁液をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈した後、１０℃に冷却した。その結果として得た固体を濾過で集め、ヘキサンで洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２，１２６．１２；ｍ／ｚ測定値：１２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ 五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
【０２９６】
段階Ｃ．４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
４−ホルミル−安息香酸（５４．４ｇ），トルエン（５００ｍＬ），ＤＭＦ（３．６ｍＬ）および塩化チオニル（３０．４ｍＬ）の混合物を６０℃に２時間加熱した後、５℃に冷却した。別のフラスコ内でＮａＯＨ（５０．７ｇ），水（５５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の５℃の混合物に１−シクロプロピル−ピペラジンの二塩酸塩（７０．０ｇ）を用いた処理を温度を１０℃未満に維持しながら分割して受けさせた。その添加が終了した後の混合物を５℃に冷却した後、この上で調製した粗アシルクロライド溶液を用いた処理を温度が１０℃を超えないような速度で実施した。その添加が終了した後の混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。その二相混合物を１ Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で
塩基性にしてｐＨ〜１０にした。層分離を起こさせた後、その水層にトルエン（１００ｍＬ ｘ ２）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を粘性のある淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２，２５８．１４；ｍ／ｚ測定値：２５８．９［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ，１Ｈ），７．９４（疑似 ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（疑似 ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
【０２９７】
段階Ｄ．（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（５６．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（３７．８ｍＬ）を５分かけて滴下した。その混合物を１０℃に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｇ）を用いた処理を分割して１時間かけて実施した。更に２時間後の混合物を室温に温めた後、水浴を用いて温度を２０℃未満に維持した。１８時間後に水（６０ｍＬ）を温度を氷を少量添加することで２０℃以下に維持しながら添加した。２０分後の混合物を１ Ｎ ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で塩基性にしてｐＨ〜１０にした後、その混合物を１０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その有機層を１ Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にして、それにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を粘性のある淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．６，１４０．０，１３５．１，１２９．５，１２７．５，６７．４，６３．４，５４．０，３８．７，６．３．
【実施例２６】
【０２９８】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩
【０２９９】
【化４７】

【０３００】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（６８．０ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃に加熱した後、濃ＨＣｌ（３７．８ｍＬ）を４０分かけて滴下することによる処理を実施した。〜２０ｍＬのＨＣｌを滴下した後に沈澱物が生じ始めた。滴下終了後の濃密な懸濁液を２０℃になるまで３時間かけてゆっくり冷却した。固体を濾過で集め、エタノールで洗浄した後、真空オーブンに入れて５０℃で一晩乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．６４（疑似 ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（疑似 ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２０−３．１０（ｍ，１６Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１７２．１，１３５．３，１３２．２，１３０．９，１２８．０，６４．０，６０．５，５２．６，５２．４，５１．７，４４．８，３９．７，３９．５，３．９．
【実施例２７】
【０３０１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０３０２】
【化４８】

【０３０３】
表題の化合物の調製および分析データは２００５年４月２１日付けで公開された米国特許出願公開２００４−０１１０７４６ Ａ１に示されている。
【実施例２８】
【０３０４】
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０３０５】
【化４９】

【０３０６】
表題の化合物の調製を前記実施例２３に記述した方法に従って実施した。
【実施例２９】
【０３０７】
［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ヒドロキシ−メタンスルホン酸ナトリウム
【０３０８】
【化５０】

【０３０９】
１００ｍＬのフラスコに４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２．５８ｇ，１０．０ミリモル，１．０当量），アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で仕込んだ。その反応混合物を５０℃に加熱した。ＮａＨＳＯ３（１．１４ｇ，１１．０モル，１．１当量）を水（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５分かけて滴下した。次に、その反応混合物を１７℃に冷却した。生成物を濾過で白色の固体として集めた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．６６（疑似 ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（疑似 ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｓ，３３９．１；ｍ／ｚ測定値：３３９．０［Ｍ−Ｎａ］−．
【実施例３０】
【０３１０】
経口組成物の具体的態様として、実施例６に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ）をサイズがＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
【０３１１】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル，Ｃ３−８アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択され；
ｎは、１から２の整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，フルオロ，クロロ，ブロモ，ニトロ，トリフルオロメチル，メチルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
ｍは、１から７の整数であり；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，３−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，６−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択されるか；またあるいは、
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、
Ｑ（ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合）は、場合により、ヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていないことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；そしてここで、
前記アルキル，アルキレン，アルケニル，ヘテロシクリル，シクロアルキル，カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，アミノ，ニトロ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立し
て選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法であって、
【化２】

式（Ｘ）で表される化合物を１番目の有機溶媒中で反応させることでＬが脱離基である相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＩ）で表される化合物を単離せず；
【化３】

前記式（ＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物を有機もしくは無機塩基の存在下の２番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を単離せず；
【化４】

前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の３番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせ
ることを含んで成る方法。
【請求項２】
前記１番目の有機溶媒，２番目の有機溶媒および３番目の有機溶媒が同じである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌがクロロである請求項１記載の方法。
【請求項４】
更に前記式（Ｉ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記製薬学的に許容され得る塩をこはく酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩から成る群から選択する請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
【化５】

で表される化合物またはこれの鏡像異性体，ジアステレオマー，水化物，溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩，エステルまたはアミドである請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がイソプロピルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素でありそしてＲ４が４−モルホリニル−メチル−である請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉｓ）
【化６】

で表される化合物またはこれの鏡像異性体，ジアステレオマー，水化物，溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩，エステルまたはアミドを製造する方法であって、
【化７】

式（Ｘｓ）で表される化合物を１番目の有機溶媒中で反応させることでＬが脱離基である相当する式（ＸＩｓ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＩｓ）で表される化合物を単離せず；
【化８】

前記式（ＸＩｓ）で表される化合物と式（ＸＩＩｓ）で表される化合物を有機もしくは無機塩基の存在下の２番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；ここで、前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を単離せず；
【化９】

前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を還元剤の存在下の３番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項９】
前記１番目の有機溶媒，２番目の有機溶媒および３番目の有機溶媒が同じである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｌがクロロである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＸＩＩｓ）で表される化合物を約１当量に相当する量で存在させる請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を約１当量より多い量で存在させ；そして前記還元剤を約１から約２当量の範囲内の量で存在させる請求項８記載の方法。
【請求項１３】
更に前記式（Ｉｓ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１４】
前記製薬学的に許容され得る塩をこはく酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩から成る群から選択する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記製薬学的に許容され得る塩がモノこはく酸塩である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）
【化１０】

［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル，Ｃ３−８アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択され；
ｎは、１から２の整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，フルオロ，クロロ，ブロモ，ニトロ，トリフルオロメチル，メチルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
ｍは、１から７の整数であり；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，３−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，６−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択されるか；またあるいは、
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、
Ｑ（ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合）は、場合により、ヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていないことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；そしてここで、
前記アルキル，アルキレン，アルケニル，ヘテロシクリル，シクロアルキル，カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，アミノ，ニトロ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法であって、
【化１１】

式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【化１２】

前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下で有機もしくは無機塩基を存在させて有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記重亜硫酸塩源を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を約１当量より多い量で存在させる請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を約２当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させそして約１当量の前記化合物（ＸＩＶ）を前記有機もしくは無機塩基として働かせる請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
更に前記式（Ｉ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
前記製薬学的に許容され得る塩をこはく酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩から成る群から選択する請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
【化１３】

で表される化合物またはこれの鏡像異性体，ジアステレオマー，水化物，溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩，エステルまたはアミドである請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がイソプロピルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素でありそしてＲ４が４−モルホリニル−メチル−である請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）
【化１４】

［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル，Ｃ３−８アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル，（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択され；
ｎは、１から２の整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，フルオロ，クロロ，ブロモ，ニトロ，トリフルオロメチル，メチルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
ｍは、１から７の整数であり；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，３−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６アルケニル，６−９員のカルボシクリル，３−１２員のヘテロシクリル，フェニル，（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群から選択されるか；またあるいは、
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記３−１２員の
ヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ，ＳおよびＮＨから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、
Ｑ（ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合）は、場合により、ヒドロキシ，ハロ，カルボキサミド，Ｃ１−６アルキル，５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル），−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル），（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−，フェニル，（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記ヘテロシクリル，フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていないことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；そしてここで、
前記アルキル，アルキレン，アルケニル，ヘテロシクリル，シクロアルキル，カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル，メトキシ，ハロ，アミノ，ニトロ，ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法であって、
【化１５】

式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【化１６】

前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基を有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【化１７】

前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記有機もしくは無機塩基を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させ；そして前記還元剤を約１から約２当量の範囲内の量で存在させる請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
更に前記式（Ｉ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記製薬学的に許容され得る塩をこはく酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
【化１８】

で表される化合物またはこれの鏡像異性体，ジアステレオマー，水化物，溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩，エステルまたはアミドである請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１がイソプロピルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素でありそしてＲ４が４−モルホリニル−メチル−である請求項２５記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉｓ）
【化１９】

で表される化合物またはこれの鏡像異性体，ジアステレオマー，水化物，溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩，エステルまたはアミドを製造する方法であって、
【化２０】

式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；
【化２１】

前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物と式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を還元剤の存在下で有機もしくは無機塩基を存在させて有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項３４】
前記重亜硫酸塩源を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を約１当量より多い量で存在させる請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を約２当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させそして約１当量の前記化合物（ＸＩＶｓ）を前記有機もしくは無機塩基として働かせる請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を濾過で単離する請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
更に前記式（Ｉｓ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３９】
前記製薬学的に許容され得る塩をこはく酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩から成る群から選択する請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記製薬学的に許容され得る塩がモノこはく酸塩である請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉｓ）
【化２２】

で表される化合物またはこれの鏡像異性体，ジアステレオマー，水化物，溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩，エステルまたはアミドを製造する方法であって、
【化２３】

式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；
【化２４】

前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基を有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；
【化２５】

前記式（ＸＩＩＩｓ）で表される化合物と式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を還元剤の存在下の有機溶媒中で反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項４２】
前記有機もしくは無機塩基を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記式（ＸＩＶｓ）で表される化合物を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させ；そして前記還元剤を約１から約２当量の範囲内の量で存在させる請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を濾過で単離する請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
更に前記式（Ｉｓ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｉｓ）で表され
る化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
前記製薬学的に許容され得る塩こはく酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，塩酸塩または臭化水素酸塩から成る群から選択する請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記製薬学的に許容され得る塩がモノこはく酸塩である請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの結晶性こはく酸塩。
【請求項４９】
前記こはく酸塩がモノこはく酸塩である請求項４８記載の塩。
【請求項５０】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの結晶性モノこはく酸塩であって、下記のＸ線回折ピーク：
【表１】

を包含する塩。
【請求項５１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの結晶性モノこはく酸塩であって、下記のＸ線回折ピーク：
【表２】

を包含する塩。
【請求項５２】
製薬学的に受け入れられる担体および請求項４９記載の化合物を含有して成る製薬学的
組成物。
【請求項５３】
請求項４９記載の化合物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項４９記載の化合物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
【公表番号】特表２００９−５１３７０２（Ｐ２００９−５１３７０２Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３８９３０（Ｐ２００８−５３８９３０）
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１８５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３４２７
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ　ＮＡＡＭＬＯＺＥ　ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】

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