ピラゾリル５−チオグルコシド化合物を有効成分とする糖尿病治療剤
【課題】選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴ（耐糖能異常）をコントロールする新規な化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
で表されるピラゾリル−５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
で表されるピラゾリル−５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害活性を有するピラゾリル ５−チオグルコシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。
【０００３】
この様なことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。
【０００４】
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するグリコシド化合物が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００５】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献３参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤は、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来するので、新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献４参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究されヘテロアリ−ル ５−チオグルコシド誘導体が提供されている（特許文献7参照）。
【０００６】
しかしながら、従来ＳＧＬＴ１阻害活性を有するチオグルコシド誘導体は知られていなかった。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０８９９６７号パンフレット
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534頁, 1997年
【非特許文献２】J.-L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072頁, 2002年
【非特許文献３】E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年
【非特許文献４】G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴをコントロールする新規なピラゾリル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種のピラゾール誘導体を５−チオグルコシル化した化合物が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
以下に、本発明のピラゾリル ５−チオグルコシド誘導体（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。
【００１１】
（１）本発明の態様は、下記式（Ｉ）で表されるピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
式（Ｉ）中、Ｚは、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数を示す）であり、
Ｑは水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、−Ｎ(ＲA)ＲBまたは−ＣＯＮＨＲCである、
但し、Ｑが水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニルまたは−ＮＨ2のとき、Ｙは単結合ではない、
ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）、あるいは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）であり、
ＲCは水酸基及び−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択される置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
ＲF及びＲGは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲF及びＲGが結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【００１４】
なお、ピラゾール環の点線は、環構成窒素原子に水素原子が結合する位置によって、互変異性体が存在することを示しているが、下記に示す具体的化合物では、便宜上、どちらか一方の異性体のみを示す。
【００１５】
（２）本発明の他の態様は、ＹがＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２から４の整数である）である、前記態様（１）記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１６】
（３）本発明の他の態様は、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲB（ＲA及びＲBは前記態様（１）で定義したとおりである）である、前記態様（１）または（２）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１７】
（４）本発明の他の態様は、ＲAが−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である）であり、ＲBが水素原子である、前記態様（３）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１８】
（５）本発明の他の態様は、ＲAが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）であり、ＲBが水素原子である、前記態様（３）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１９】
（６）本発明の他の態様は、ＲA及びＲBが同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である前記態様（３）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２０】
（７）本発明の他の態様は、Ｑが−ＣＯＮＨＲC（ＲCは前記態様（１）で定義したとおりである）である、前記態様（１）または（２）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２１】
（８）本発明の他の態様は、ＲCが水酸基及び−ＣＯＮＨ2からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であるか、または、−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されたＣ1-6アルキル基である（ここで、ＲCが−ＮＨ−に結合する各Ｃ1-6アルキル基の炭素原子は３級である）、前記態様（７）記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２２】
（９）本発明の他の態様は、ＹはＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である、前記態様（７）または（８）記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２３】
（１０）本発明の他の態様は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数である）であり、
Ｑは、水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、又は−Ｎ(ＲA)ＲBであり、
ＲA及びＲBは、同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは、水酸基で置換されたＣ1-6アルキル基である）、あるいは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは、水素原子または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）である、前記態様（１）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１活性を選択的に阻害するので、糖尿病患者の治療だけでなく、食前血糖が正常域であっても食後高血糖がみられる、境界型（糖尿病予備群）の患者の治療もすることができ、これにより糖尿病への移行予防をすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
【００２６】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２９】
「−ＯＣ1-4アルキルフェニル」とは、Ｃ1-4アルコキシ基とフェニルが複合した形態を有する基である。例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の飽和炭化水素である。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、二重結合を含む炭素数２〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の不飽和炭化水素である。例えば、エチレン、プロペニレン、２−ブチニレン等が挙げられ、中でもプロペニレンが好ましい。
【００３２】
「水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基及びピリジル基から選択される一つ以上の基（好ましくは１〜３個）によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ピリジン−３−イルメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。
【００３３】
「水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１〜３個）の基によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジルオキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイル−２−メチルエチル基が挙げられる。
【００３４】
「水酸基及び−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択された置換基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基または−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択される置換基（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）によって置換されているＣ1-6アルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基が挙げられる。
【００３５】
「結合している窒素原子と一緒になって形成し、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）」の例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、４−メチル−１−ピペラジニル基等が挙げられる。
【００３６】
「水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、少なくとも１個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）の水酸基によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１,３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。
【００３７】
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩が挙げられる。
【００３８】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００３９】
本発明の化合物はキラル中心を有することがあるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。また、本発明の化合物の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在する。また、本発明の化合物の一部は、幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体）としても存在する。したがって、本発明の化合物は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。
【００４０】
本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式（Ｉ）において、Ｚの好ましい基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。
【００４１】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の好ましい態様は、水素原子、またはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、またはメチル基である。特に、Ｒ1が水素原子またはメチル基であり、Ｒ2及びＲ3が水素原子であることが好ましい。この場合、Ｒ1がメチル基であるときの置換位置は−Ｙ−Ｑに対してメタ位であることが好ましい。
【００４２】
Ｙの好ましい態様はＣ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン基、あるいは−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎ＝２または３）である。
【００４３】
Ｑが−ＮＲA（ＲB）である場合の好ましい態様は、ＹがＣ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基であり、より好ましくは、ＹがＣ1-4アルキレン基である。
【００４４】
Ｑが−ＮＲA（ＲB）の好ましい態様は、（１）ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、または“水酸基及び−ＣＯＮＨ2の群から選択される１〜４個（より好ましくは１〜３個）の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基”である場合、（２）ＲAが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり、ＲBが水素原子である場合、（３）ＲAが−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水酸基で置換されているＣ1-6アルキル基である）であり、ＲBは水素原子である場合である。
【００４５】
Ｑが−ＣＯＮＨＲCである場合の好ましい態様は、１〜４個（より好ましくは１〜３個）の水酸基で置換されたＣ1-6アルキル基、または−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル若しくは−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）のいずれかで置換されたＣ1-6アルキル基である。 −ＣＯＮＨ(ＲC)において、ＲCに定義されるＣ1-6アルキル基は、−ＮＨ−に結合する炭素原子が３級である場合が好ましい。
【００４６】
上記の化合物群において、より好ましい−Ｙ−Ｑは、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルのＮＨに結合する炭素原子が３級であり、該アルキルは水酸基で置換されている）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ2、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されてもよい）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）である。ここで、Ｙは、プロピレン又はプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−）である。
【００４７】
以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を例をあげて以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００４８】
製造法１
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル（例えば、−ＯＢｎ）又はアミノ基である化合物は以下の方法で合成できる。
【００４９】
ただし、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4は、アセチル基、ピバロイル基等のＣ2-6アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５０】
【化２】
【００５１】
ここに、ピラゾール誘導体１Ａは国際公開ＷＯ２００４／０１８４９１号に準拠して合成することができる。５−チオグルコース誘導体２Ａは、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３１号に準拠して合成することができる。
【００５２】
（１）工程１（光延反応）
光延反応（国際公開ＷＯ２００４／０８９９６６号）によって、ピラゾール誘導体１Ａと５−チオグルコース誘導体２Ａからピラゾリル ５−チオ−β−Ｄ−グルコシド誘導体３Ａを選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリストリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
【００５３】
アゾ試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１,１'−アゾビス(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)や１，１’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
【００５４】
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましいのは、テトラヒドロフラン、トルエンである。
【００５５】
反応温度は−２０℃から室温が好ましく、−５℃から＋５℃がより好ましい。
【００５６】
（２）工程２（脱ベンジル化）
上記で得られた化合物３Ａをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりベンジル基を除去することができる。中でも水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００５７】
（３）工程３（アミノ基への変換）
上記で得られた化合物４Ａの水酸基をアミノ基に変換し化合物５Ａを得ることができる。まず、化合物４Ａをトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、脱離基を導入する。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。
【００５８】
次に、アジ化ナトリウムを用いて、アジド基に変換することができる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００５９】
さらに、アジド基を上記の脱ベンジル化の条件と同様な接触水素添加にてアミノ基に変換し化合物５Ａが得られる。
【００６０】
（４）工程４（Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4の脱保護）
５−チオグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、ベンジルアルコール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は０℃から室温であり、室温が好ましい。
【００６１】
製造法２
製造法１の化合物５Ａにおいて、Ｙが単結合である化合物５Ｂは、より好ましくは、以下の方法で合成できる。ただし、記号は前記と同義である。
【００６２】
【化３】
【００６３】
ここに、ピラゾール誘導体１Ｂは国際公開ＷＯ２００４／０１９９５８号に準拠して合成することができる。
【００６４】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、ピラゾール誘導体１Ｂから化合物３Ｂを合成することができる。
【００６５】
（５）工程５（ニトロ基の還元）
化合物３Ｂをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は酸化白金等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりニトロ基を還元することができる。中でも酸化白金等の白金系触媒が好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００６６】
製造法３
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲBであって、ＲAは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲEであり、ＲBは水素原子である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、記号は前記と同義である。
【００６７】
【化４】
【００６８】
（６）工程６（グアニジノ基の導入）
化合物５Ａからグアニジノ化試薬６Ａを用いて化合物７Ａに誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００６９】
（７）工程７及び工程８（脱保護）
グアニジノ基の保護基ＲE、ベンジルオキシカルボニル基をナトリウムベンジルオキシドで処理することで、本発明化合物（Ｉ）（Ｑ=−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＢｎ）が得られる。さらに、ベンジルオキシカルボニル基は、製造法１の工程２に記載した脱ベンジル化と同様な方法で除去することができる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムである。
【００７０】
製造法４
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲBであって、ＲAは−ＣＯＮＨＲD、ＲBは水素原子である（式中、ＲDは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す）化合物は以下の方法で合成できる。ただし、下記スキーム中、他の記号は前記と同義である。
【００７１】
【化５】
【００７２】
（８）工程９（ウレイド基の構築）
化合物５Ａから適当な塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、トリホスゲンあるいはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、アミンＲDＮＨ2と縮合することにより、化合物８Ａに誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００７３】
（９）工程１０（脱保護）
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、及びＰ4を製造法1の工程４に記載の方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００７４】
製造法５
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲBであって、ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、または、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である化合物は以下の方法で合成できる。下記スキーム中、Ｌ１はハロゲン原子、ＭｅＳＯ2Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００７５】
【化６】
【００７６】
（１０）工程１１
化合物５Ａを適当な塩基の存在下、ＲAＬ１又はＲBＬ１と反応させることにより、化合物９Ａが得られる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００７７】
（１１）工程１２
化合物４Ａから製造法１のアミノ基への変換と同様の条件で、化合物９Ａを製造することもできる。まず、化合物４Ａをトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、脱離基を導入する。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。
【００７８】
次に、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、ＮＨＲAＲBと反応させることにより化合物９Ａが得られる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００７９】
（１２）工程１３（脱保護）
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法1の工程４に記載の方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００８０】
製造法６
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−ＣＯＮＨＲCであり、ＹがＣ2-6アルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ1は単結合、又はＣ1-4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００８１】
【化７】
【００８２】
ここに、ピラゾール誘導体１Ｃは国際公開ＷＯ２００４／０１４９３２号に準拠して合成することができる。
【００８３】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、ピラゾール誘導体１Ｃから化合物３Ｃを合成することができる。
【００８４】
（１３）工程１４（Ｈｅｃｋ反応）
化合物３Ｃとオレフィン酢酸１０Ａをパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物１１Ａを合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェーブを用いることもある。
【００８５】
（１４）工程１５（アミド化）
化合物１１Ａとアミン（ＲCＮＨ2）にて脱水縮合し、化合物１２Ａが得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）、ＣＤＩ、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
【００８６】
（１５）工程１６
化合物１１Ａのオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、アミン（ＲCＮＨ2）と縮合することで、化合物１２Ｂを製造することもできる。
【００８７】
（１６）工程１７（脱保護）
最後に、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程４に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００８８】
製造法７
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−ＣＯＮＨＲCであり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ1はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｌ２はハロゲン原子、ＭｅＳＯ2Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００８９】
【化８】
【００９０】
ここに、ピラゾール誘導体４Ｂは製造法１の工程１、工程２に準拠して合成することができる。
【００９１】
（１７）工程１８
ピラゾール誘導体４Ｂを適当な塩基の存在下で、化合物１３Ａと反応させることにより化合物１２Ｃを得ることができる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムが好ましく、この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ＤＭＳＯが好ましい。ここでこの反応の温度は０℃〜６０℃である。
【００９２】
（１８）工程１９
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程４に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００９３】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１を選択的に阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、ＩＧＴを改善することができる。
【００９４】
よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【００９５】
ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。
【００９６】
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【００９７】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
【００９８】
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【００９９】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
【０１００】
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
【０１０１】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【０１０２】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０３】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＸＢ−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＮＮ−２３４４)、Ｔ−１３１（ＡＭＧ１３１）、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３)(ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ＬＡＲ、ＢＩＭ５１０７７、A i b (８，３５)ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤（例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ （ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ） 阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ０６/５１６６２に記載の化合物、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【０１０４】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
【０１０５】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−７０５、ＪＴＴ−３０２、ＦＮ−ＶＰ４等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が挙げられる。
【０１０６】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンが挙げられる。
【０１０７】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ０６/０３５９６７に記載の化合物、ＳＢ−５６８８４９； ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（ 例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１７１６）、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（ 毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【０１０８】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０１０９】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６） 、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−１２３、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ−４２６７５１等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、ＹＭ−１５０、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【０１１１】
また、本発明の化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
【０１１２】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０１１３】
以下に実施例及び試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
【０１１４】
実施例１
４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１１５】
【化９】
【０１１６】
（１）４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（０．５８２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−｛［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．３０４ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ０４／０５０１２２号を参考に４−ブロモ−３−メチルフェノールより合成）及びトリフェニルホスフィン（０．４２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の４０％トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて２回精製した後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、無色ガム状物質として表題化合物（０．０４０ｇ、７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.12 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.80 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.38 - 3.59 (m, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 2 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.35 (dd, J=11.97, 4.51 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 5.17 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.37 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.51 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.49 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.21 - 7.43 (m, 5 H).
【０１１７】
（２）４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：３）にて精製し、白色粉末として表題化合物（０．０２９ｇ、９４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１１８】
実施例２
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１１９】
【化１０】
【０１２０】
（１）４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５１．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、４−｛［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２６．７ｇ、７０．１ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ０４／０５０１２２号を参考に４−ブロモ−３−メチルフェノールより合成）及びトリフェニルホスフィン（３６．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７３．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の４０％トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、褐色ガム状物質として粗化合物（４４．５ｇ）を得た。この粗化合物（２８．４ｇ）のメタノール（１５６ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−活性炭素（１０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（９．５３ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.72 - 2.89 (m, 1 H) 3.37 - 3.60 (m, 3 H) 3.89 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.18 (m, 3 H) 4.33 (dd, J=11.89, 4.59 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.71 Hz, 1 H) 5.35 (t, J=9.71 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１２１】
（２）４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１７５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液を加え室温で３時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜１５：２：１）にて精製し、白色粉末として表題化合物（０．１０６ｇ、８２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１２２】
実施例３
４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
（１）４−［４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例２（１）で合成した４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（８．３８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８２ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させアジ化ナトリウムを加えて１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（６．９８ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.35 - 3.63 (m, 5 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１２５】
（２）４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６．９８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１０％パラジウム−活性炭素（０．４９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（６．１６ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.81 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.75 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 3.34 - 3.69 (m, 3 H) 3.86 - 4.20 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H).
【０１２６】
（３）４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例２（２）に示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１２７】
実施例４
ベンジル ［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマートの合成
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
（１）ジベンジル ［（Ｅ）−（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバマートの合成
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５０３ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液にＮ、Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（０．３５９ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（０．５４７ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 3.30 - 3.39 (m, 1 H) 3.44 - 3.61 (m, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 - 4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.89, 4.90 Hz, 1 H) 5.07 - 5.23 (m, 5 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.34 (m, 10 H) 8.72 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 11.72 (br. s., 1 H).
【０１３０】
（２）ベンジル ［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマートの合成
ジベンジル ［（Ｅ）−（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバマート（０．５３０ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（１ｍＬ）溶液にナトリウムベンジルオキシドのベンジルアルコール溶液（１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）にて精製し、淡茶色粉末として表題化合物（０．１６３ｇ、４５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１３１】
実施例５
Ｎ−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝グアニジンの合成
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
実施例４で合成したベンジル ［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマート（０．１５４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−活性炭素（０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、白色粉末として表題化合物（０．１０８ｇ、８５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１３４】
実施例６
４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
（１）４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５０７ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に２−クロロアセトアミド（０．１１２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）に付し、淡黄色粉末として表題化合物（０．１８５ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 2.99 (t, J=4.66 Hz, 2 H) 3.30 - 3.59 (m, 5 H) 3.97 - 4.17 (m, 3 H) 4.30 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.34 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.47 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.30 - 6.45 (m, 1 H) 6.58 (dd, J=8.39, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H).
【０１３７】
（２）４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例２（２）に示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１３８】
実施例７
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝ウレアの合成
【０１３９】
【化１５】
【０１４０】
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１４５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にトリエチルミン（０．０４３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（０．０５３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０３３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２．３ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２０ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１）で精製し、白色粉末として表題化合物（０．０６４ｇ、４８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１４１】
実施例８
４−［４−(２−｛ビス［２−(ベンジルオキシ)エチル］アミノ｝エトキシ)−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
【０１４２】
【化１６】
【０１４３】
（１）４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２−クロロアセトアミドの代わりにベンジル-2-ブロモエチルエーテルを用いて実施例６（１）と同様に表題化合物（０．２１３ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71 - 3.05 (m, 5 H) 3.51 (d, J=5.44 Hz, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 3 H) 3.99 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.12 (dd, J=11.89, 3.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=11.89, 4.66 Hz, 1 H) 4.51 (s, 3 H) 5.13 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.30 - 5.41 (m, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.39, 2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 5 H).
【０１４４】
（２）４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β −Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２（２）と同様の方法で表題化合物を得た（０．０５２ｇ、９４％）。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１４５】
実施例９
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝尿素の製造
【０１４６】
【化１７】
【０１４７】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオールを用い、実施例７と同様の方法で表題化合物を得た（０．１２３ｇ、８６％）。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１４８】
実施例１０
４−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β −Ｄ−グルコピラノシドの製造
【０１４９】
【化１８】
【０１５０】
実施例２（１）で合成した４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル−エタノール混合溶媒に溶解させ、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０６０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝３：２：１）で精製した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）にて精製し、０．０７０ｇの残渣を得た。この残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加えた後に、この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）にて精製し、表題化合物（０．０２３ｇ、１４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータを表１に示す。
【０１５１】
実施例１１
Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素の製造
【０１５２】
【化１９】
【０１５３】
（１）４−（４−アミノベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２５．２ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）、４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（９．０２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ；国際特許公開WO2004/019958号を参考にニトロベンジルブロミドより合成）及びトリフェニルホスフィン（１８．１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（３６．３ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。さらに、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、１１．９ｇの残渣を得た。この残渣のメタノール（１９５ｍＬ）溶液に10％パラジウム−活性炭素（３．９g）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製した。得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色液体として表題化合物 (２．６８ｇ、１３％)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.38 (dd, J=10.10, 9.33 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０１５４】
（２）Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素の合成
４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−（４−アミノベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにアンモニア（７Ｍメタノール溶液）を用いて実施例７と同様の方法で表題化合物（０．１２５ｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１５５】
実施例１２
Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）尿素の製造
【０１５６】
【化２０】
【０１５７】
アンモニア（７Ｍメタノール溶液）の代わりに３−（アミノメチル）ピリジンを用いて実施例１１と同様の方法で表題化合物（０．０８７ｇ、４６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１５８】
実施例１３
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの製造
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
（１）４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（国際特許公開WO2004/014932号を参考に４−ブロモベンジルブロミドより合成）を用い、実施例１１（１）と同様の方法で２３．４ｇの残渣を得た。
【０１６１】
この残渣をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（４．６Ｍメタノール溶液、１５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：３）にて精製し、表題化合物（６．７４ｇ、２７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 (dd, J=7.11, 3.90 Hz, 6 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 3.26 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.81 (m, 3 H) 3.90 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【０１６２】
（２）４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に無水酢酸（２５ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、表題化合物（６．０８ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.07 - 5.22 (m, 9.09 Hz, 1 H) 5.32 - 5.45 (m, 1 H) 5.52 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.39 Hz, 2 H).
【０１６３】
（３）（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸の合成
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にビニル酢酸（０．２１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（３０１ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, J=6.99, 2.95 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, J=3.89 Hz, 2 H) 4.09 - 4.18 (m, J=12.59, 3.73 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=11.73, 4.90 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.16 - 6.30 (m, 1 H) 6.41 - 6.55 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H).
【０１６４】
（４）（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸（０．１４４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（３１．９μL、０．３３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（１３８ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J=7.15 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.53 - 3.70 (m, 4 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.11 - 6.26 (m, 1 H) 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６５】
（５）（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミド（０．１２４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．３８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）で精製し、表題化合物（６３ｍｇ、６５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１６６】
実施例１４
（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの製造
【０１６７】
【化２２】
【０１６８】
（１）（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチルアラニンアミドを用いて、実施例１３（４）と同様の方法で表題化合物（０．１２０ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.68 Hz, 6 H) 1.58 (d, J=2.80 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.12 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.36 - 3.71 (m, 3 H) 4.05 - 4.19 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.13 - 5.27 (m, 1 H) 5.32 - 5.44 (m, 1 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.13 - 6.29 (m, 1 H) 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.93 Hz, 2 H).
【０１６９】
（２）（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの代わりに（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタ−３−エンアミドを用いて、実施例１３（５）と同様の方法で表題化合物（０．０６７ｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７０】
実施例１５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの製造
【０１７１】
【化２３】
【０１７２】
（１）４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン酸の合成
実施例１３（３）で合成した（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸（０．７２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液を濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01 - 2.02 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.13 (dd, J=11.97, 3.96 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.30 - 5.44 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.03 (s, 4 H).
【０１７３】
（２）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの合成
（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸の代わりに４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン酸を用いて、実施例１３（４）と同様の方法で０．１５４ｇの残渣を得た。
【０１７４】
この残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；５２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１５：２：１）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ、６８％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７５】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの製造
【０１７６】
【化２４】
【０１７７】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチルアラニンアミドを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（６９ｍｇ、５４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７８】
実施例１７
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１,１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタンアミドの製造
【０１７９】
【化２５】
【０１８０】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（９ｍｇ、６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８１】
実施例１８
Ｎ−［１,１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛４−(｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル｝ブタンアミドの製造
【０１８２】
【化２６】
【０１８３】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチル−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソプロパン−２−アミンを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（６９ｍｇ、５４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８４】
【表１−１】
【０１８５】
【表１−２】
【０１８６】
【表１−３】
【０１８７】
【表１−４】
【０１８８】
【表１−５】
【０１８９】
製剤実施例
【０１９０】
【表２】
【０１９１】
製造方法
薬物（本発明化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０１９４】
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０１９５】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
【０１９６】
前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μLをヒトＳＧＬＴ１発現細胞に又は２ｍＬをヒトＳＧＬＴ２発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を75μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１の場合）又は１時間（ＳＧＬＴ２の場合）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２ｍL（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液７５μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１の場合）又は液体シンチレーションカウンター（ＳＧＬＴ２の場合）（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０１９７】
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表４に示す。
【０１９８】
【表４】
【０１９９】
試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した．同様にエーテル麻酔下，１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。
【０２００】
（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１、２時間後の計５点で採血した。
【０２０１】
採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の０から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積(AUC)を算出し、basalを差し引いた血糖増加面積(ΔAUC)として表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表５に示す。
【０２０２】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【０２０３】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）を選択的に阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、ＩＧＴ（耐糖能異常）を制御するピラゾリル ５−チオグルコシド化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害活性を有するピラゾリル ５−チオグルコシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。
【０００３】
この様なことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。
【０００４】
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するグリコシド化合物が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００５】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献３参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤は、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来するので、新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献４参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究されヘテロアリ−ル ５−チオグルコシド誘導体が提供されている（特許文献7参照）。
【０００６】
しかしながら、従来ＳＧＬＴ１阻害活性を有するチオグルコシド誘導体は知られていなかった。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０８９９６７号パンフレット
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534頁, 1997年
【非特許文献２】J.-L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072頁, 2002年
【非特許文献３】E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年
【非特許文献４】G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴをコントロールする新規なピラゾリル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種のピラゾール誘導体を５−チオグルコシル化した化合物が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
以下に、本発明のピラゾリル ５−チオグルコシド誘導体（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。
【００１１】
（１）本発明の態様は、下記式（Ｉ）で表されるピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
式（Ｉ）中、Ｚは、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数を示す）であり、
Ｑは水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、−Ｎ(ＲA)ＲBまたは−ＣＯＮＨＲCである、
但し、Ｑが水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニルまたは−ＮＨ2のとき、Ｙは単結合ではない、
ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）、あるいは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）であり、
ＲCは水酸基及び−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択される置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
ＲF及びＲGは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲF及びＲGが結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【００１４】
なお、ピラゾール環の点線は、環構成窒素原子に水素原子が結合する位置によって、互変異性体が存在することを示しているが、下記に示す具体的化合物では、便宜上、どちらか一方の異性体のみを示す。
【００１５】
（２）本発明の他の態様は、ＹがＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２から４の整数である）である、前記態様（１）記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１６】
（３）本発明の他の態様は、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲB（ＲA及びＲBは前記態様（１）で定義したとおりである）である、前記態様（１）または（２）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１７】
（４）本発明の他の態様は、ＲAが−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である）であり、ＲBが水素原子である、前記態様（３）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１８】
（５）本発明の他の態様は、ＲAが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）であり、ＲBが水素原子である、前記態様（３）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００１９】
（６）本発明の他の態様は、ＲA及びＲBが同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である前記態様（３）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２０】
（７）本発明の他の態様は、Ｑが−ＣＯＮＨＲC（ＲCは前記態様（１）で定義したとおりである）である、前記態様（１）または（２）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２１】
（８）本発明の他の態様は、ＲCが水酸基及び−ＣＯＮＨ2からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であるか、または、−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されたＣ1-6アルキル基である（ここで、ＲCが−ＮＨ−に結合する各Ｃ1-6アルキル基の炭素原子は３級である）、前記態様（７）記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２２】
（９）本発明の他の態様は、ＹはＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である、前記態様（７）または（８）記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【００２３】
（１０）本発明の他の態様は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数である）であり、
Ｑは、水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、又は−Ｎ(ＲA)ＲBであり、
ＲA及びＲBは、同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは、水酸基で置換されたＣ1-6アルキル基である）、あるいは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは、水素原子または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）である、前記態様（１）に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１活性を選択的に阻害するので、糖尿病患者の治療だけでなく、食前血糖が正常域であっても食後高血糖がみられる、境界型（糖尿病予備群）の患者の治療もすることができ、これにより糖尿病への移行予防をすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において使用する用語を以下に定義する。
【００２６】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２９】
「−ＯＣ1-4アルキルフェニル」とは、Ｃ1-4アルコキシ基とフェニルが複合した形態を有する基である。例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の飽和炭化水素である。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、二重結合を含む炭素数２〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の不飽和炭化水素である。例えば、エチレン、プロペニレン、２−ブチニレン等が挙げられ、中でもプロペニレンが好ましい。
【００３２】
「水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基及びピリジル基から選択される一つ以上の基（好ましくは１〜３個）によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ピリジン−３−イルメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。
【００３３】
「水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１〜３個）の基によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジルオキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイル−２−メチルエチル基が挙げられる。
【００３４】
「水酸基及び−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択された置換基で置換されたＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基または−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択される置換基（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）によって置換されているＣ1-6アルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基が挙げられる。
【００３５】
「結合している窒素原子と一緒になって形成し、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）」の例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、４−メチル−１−ピペラジニル基等が挙げられる。
【００３６】
「水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、少なくとも１個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）の水酸基によって置換されてもよいＣ1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１,３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。
【００３７】
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩が挙げられる。
【００３８】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００３９】
本発明の化合物はキラル中心を有することがあるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。また、本発明の化合物の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在する。また、本発明の化合物の一部は、幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体）としても存在する。したがって、本発明の化合物は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。
【００４０】
本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式（Ｉ）において、Ｚの好ましい基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。
【００４１】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の好ましい態様は、水素原子、またはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、またはメチル基である。特に、Ｒ1が水素原子またはメチル基であり、Ｒ2及びＲ3が水素原子であることが好ましい。この場合、Ｒ1がメチル基であるときの置換位置は−Ｙ−Ｑに対してメタ位であることが好ましい。
【００４２】
Ｙの好ましい態様はＣ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン基、あるいは−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎ＝２または３）である。
【００４３】
Ｑが−ＮＲA（ＲB）である場合の好ましい態様は、ＹがＣ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基であり、より好ましくは、ＹがＣ1-4アルキレン基である。
【００４４】
Ｑが−ＮＲA（ＲB）の好ましい態様は、（１）ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、または“水酸基及び−ＣＯＮＨ2の群から選択される１〜４個（より好ましくは１〜３個）の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基”である場合、（２）ＲAが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり、ＲBが水素原子である場合、（３）ＲAが−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水酸基で置換されているＣ1-6アルキル基である）であり、ＲBは水素原子である場合である。
【００４５】
Ｑが−ＣＯＮＨＲCである場合の好ましい態様は、１〜４個（より好ましくは１〜３個）の水酸基で置換されたＣ1-6アルキル基、または−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル若しくは−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）のいずれかで置換されたＣ1-6アルキル基である。 −ＣＯＮＨ(ＲC)において、ＲCに定義されるＣ1-6アルキル基は、−ＮＨ−に結合する炭素原子が３級である場合が好ましい。
【００４６】
上記の化合物群において、より好ましい−Ｙ−Ｑは、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルのＮＨに結合する炭素原子が３級であり、該アルキルは水酸基で置換されている）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ2、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されてもよい）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）である。ここで、Ｙは、プロピレン又はプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−）である。
【００４７】
以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を例をあげて以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００４８】
製造法１
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル（例えば、−ＯＢｎ）又はアミノ基である化合物は以下の方法で合成できる。
【００４９】
ただし、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4は、アセチル基、ピバロイル基等のＣ2-6アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５０】
【化２】
【００５１】
ここに、ピラゾール誘導体１Ａは国際公開ＷＯ２００４／０１８４９１号に準拠して合成することができる。５−チオグルコース誘導体２Ａは、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３１号に準拠して合成することができる。
【００５２】
（１）工程１（光延反応）
光延反応（国際公開ＷＯ２００４／０８９９６６号）によって、ピラゾール誘導体１Ａと５−チオグルコース誘導体２Ａからピラゾリル ５−チオ−β−Ｄ−グルコシド誘導体３Ａを選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリストリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
【００５３】
アゾ試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１,１'−アゾビス(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)や１，１’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
【００５４】
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましいのは、テトラヒドロフラン、トルエンである。
【００５５】
反応温度は−２０℃から室温が好ましく、−５℃から＋５℃がより好ましい。
【００５６】
（２）工程２（脱ベンジル化）
上記で得られた化合物３Ａをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりベンジル基を除去することができる。中でも水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００５７】
（３）工程３（アミノ基への変換）
上記で得られた化合物４Ａの水酸基をアミノ基に変換し化合物５Ａを得ることができる。まず、化合物４Ａをトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、脱離基を導入する。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。
【００５８】
次に、アジ化ナトリウムを用いて、アジド基に変換することができる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００５９】
さらに、アジド基を上記の脱ベンジル化の条件と同様な接触水素添加にてアミノ基に変換し化合物５Ａが得られる。
【００６０】
（４）工程４（Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4の脱保護）
５−チオグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、ベンジルアルコール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は０℃から室温であり、室温が好ましい。
【００６１】
製造法２
製造法１の化合物５Ａにおいて、Ｙが単結合である化合物５Ｂは、より好ましくは、以下の方法で合成できる。ただし、記号は前記と同義である。
【００６２】
【化３】
【００６３】
ここに、ピラゾール誘導体１Ｂは国際公開ＷＯ２００４／０１９９５８号に準拠して合成することができる。
【００６４】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、ピラゾール誘導体１Ｂから化合物３Ｂを合成することができる。
【００６５】
（５）工程５（ニトロ基の還元）
化合物３Ｂをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は酸化白金等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりニトロ基を還元することができる。中でも酸化白金等の白金系触媒が好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００６６】
製造法３
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲBであって、ＲAは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲEであり、ＲBは水素原子である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、記号は前記と同義である。
【００６７】
【化４】
【００６８】
（６）工程６（グアニジノ基の導入）
化合物５Ａからグアニジノ化試薬６Ａを用いて化合物７Ａに誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００６９】
（７）工程７及び工程８（脱保護）
グアニジノ基の保護基ＲE、ベンジルオキシカルボニル基をナトリウムベンジルオキシドで処理することで、本発明化合物（Ｉ）（Ｑ=−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＢｎ）が得られる。さらに、ベンジルオキシカルボニル基は、製造法１の工程２に記載した脱ベンジル化と同様な方法で除去することができる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムである。
【００７０】
製造法４
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲBであって、ＲAは−ＣＯＮＨＲD、ＲBは水素原子である（式中、ＲDは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す）化合物は以下の方法で合成できる。ただし、下記スキーム中、他の記号は前記と同義である。
【００７１】
【化５】
【００７２】
（８）工程９（ウレイド基の構築）
化合物５Ａから適当な塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、トリホスゲンあるいはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、アミンＲDＮＨ2と縮合することにより、化合物８Ａに誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００７３】
（９）工程１０（脱保護）
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、及びＰ4を製造法1の工程４に記載の方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００７４】
製造法５
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲBであって、ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、または、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である化合物は以下の方法で合成できる。下記スキーム中、Ｌ１はハロゲン原子、ＭｅＳＯ2Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００７５】
【化６】
【００７６】
（１０）工程１１
化合物５Ａを適当な塩基の存在下、ＲAＬ１又はＲBＬ１と反応させることにより、化合物９Ａが得られる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００７７】
（１１）工程１２
化合物４Ａから製造法１のアミノ基への変換と同様の条件で、化合物９Ａを製造することもできる。まず、化合物４Ａをトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、脱離基を導入する。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。
【００７８】
次に、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、ＮＨＲAＲBと反応させることにより化合物９Ａが得られる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
【００７９】
（１２）工程１３（脱保護）
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法1の工程４に記載の方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００８０】
製造法６
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−ＣＯＮＨＲCであり、ＹがＣ2-6アルキレン基、又はＣ2-6アルケニレン基である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ1は単結合、又はＣ1-4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００８１】
【化７】
【００８２】
ここに、ピラゾール誘導体１Ｃは国際公開ＷＯ２００４／０１４９３２号に準拠して合成することができる。
【００８３】
まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、ピラゾール誘導体１Ｃから化合物３Ｃを合成することができる。
【００８４】
（１３）工程１４（Ｈｅｃｋ反応）
化合物３Ｃとオレフィン酢酸１０Ａをパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物１１Ａを合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェーブを用いることもある。
【００８５】
（１４）工程１５（アミド化）
化合物１１Ａとアミン（ＲCＮＨ2）にて脱水縮合し、化合物１２Ａが得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）、ＣＤＩ、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。
【００８６】
（１５）工程１６
化合物１１Ａのオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、アミン（ＲCＮＨ2）と縮合することで、化合物１２Ｂを製造することもできる。
【００８７】
（１６）工程１７（脱保護）
最後に、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程４に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００８８】
製造法７
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−ＣＯＮＨＲCであり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ1はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｌ２はハロゲン原子、ＭｅＳＯ2Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００８９】
【化８】
【００９０】
ここに、ピラゾール誘導体４Ｂは製造法１の工程１、工程２に準拠して合成することができる。
【００９１】
（１７）工程１８
ピラゾール誘導体４Ｂを適当な塩基の存在下で、化合物１３Ａと反応させることにより化合物１２Ｃを得ることができる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムが好ましく、この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ＤＭＳＯが好ましい。ここでこの反応の温度は０℃〜６０℃である。
【００９２】
（１８）工程１９
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＰ4を製造法１の工程４に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。
【００９３】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１を選択的に阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、ＩＧＴを改善することができる。
【００９４】
よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【００９５】
ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。
【００９６】
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【００９７】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
【００９８】
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【００９９】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
【０１００】
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
【０１０１】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【０１０２】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０３】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＸＢ−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＮＮ−２３４４)、Ｔ−１３１（ＡＭＧ１３１）、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３)(ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ＬＡＲ、ＢＩＭ５１０７７、A i b (８，３５)ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤（例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ （ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ） 阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ０６/５１６６２に記載の化合物、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【０１０４】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
【０１０５】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−７０５、ＪＴＴ−３０２、ＦＮ−ＶＰ４等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が挙げられる。
【０１０６】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンが挙げられる。
【０１０７】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ０６/０３５９６７に記載の化合物、ＳＢ−５６８８４９； ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（ 例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１７１６）、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（ 毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【０１０８】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０１０９】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６） 、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−１２３、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ−４２６７５１等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、ＹＭ−１５０、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【０１１１】
また、本発明の化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。
【０１１２】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０１１３】
以下に実施例及び試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
【０１１４】
実施例１
４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１１５】
【化９】
【０１１６】
（１）４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（０．５８２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−｛［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．３０４ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ０４／０５０１２２号を参考に４−ブロモ−３−メチルフェノールより合成）及びトリフェニルホスフィン（０．４２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の４０％トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて２回精製した後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、無色ガム状物質として表題化合物（０．０４０ｇ、７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.12 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.80 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.38 - 3.59 (m, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 2 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.35 (dd, J=11.97, 4.51 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 5.17 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.37 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.51 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.49 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.21 - 7.43 (m, 5 H).
【０１１７】
（２）４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：３）にて精製し、白色粉末として表題化合物（０．０２９ｇ、９４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１１８】
実施例２
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１１９】
【化１０】
【０１２０】
（１）４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５１．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、４−｛［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２６．７ｇ、７０．１ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ０４／０５０１２２号を参考に４−ブロモ−３−メチルフェノールより合成）及びトリフェニルホスフィン（３６．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７３．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の４０％トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、褐色ガム状物質として粗化合物（４４．５ｇ）を得た。この粗化合物（２８．４ｇ）のメタノール（１５６ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−活性炭素（１０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（９．５３ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.72 - 2.89 (m, 1 H) 3.37 - 3.60 (m, 3 H) 3.89 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.18 (m, 3 H) 4.33 (dd, J=11.89, 4.59 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.71 Hz, 1 H) 5.35 (t, J=9.71 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１２１】
（２）４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１７５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液を加え室温で３時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜１５：２：１）にて精製し、白色粉末として表題化合物（０．１０６ｇ、８２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１２２】
実施例３
４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
（１）４−［４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例２（１）で合成した４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（８．３８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８２ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させアジ化ナトリウムを加えて１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（６．９８ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.35 - 3.63 (m, 5 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１２５】
（２）４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６．９８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１０％パラジウム−活性炭素（０．４９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（６．１６ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.81 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.75 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 3.34 - 3.69 (m, 3 H) 3.86 - 4.20 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H).
【０１２６】
（３）４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例２（２）に示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１２７】
実施例４
ベンジル ［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマートの合成
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
（１）ジベンジル ［（Ｅ）−（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバマートの合成
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５０３ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液にＮ、Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（０．３５９ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（０．５４７ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 3.30 - 3.39 (m, 1 H) 3.44 - 3.61 (m, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 - 4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.89, 4.90 Hz, 1 H) 5.07 - 5.23 (m, 5 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.34 (m, 10 H) 8.72 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 11.72 (br. s., 1 H).
【０１３０】
（２）ベンジル ［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマートの合成
ジベンジル ［（Ｅ）−（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバマート（０．５３０ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（１ｍＬ）溶液にナトリウムベンジルオキシドのベンジルアルコール溶液（１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）にて精製し、淡茶色粉末として表題化合物（０．１６３ｇ、４５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１３１】
実施例５
Ｎ−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝グアニジンの合成
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
実施例４で合成したベンジル ［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマート（０．１５４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−活性炭素（０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、白色粉末として表題化合物（０．１０８ｇ、８５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１３４】
実施例６
４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
（１）４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５０７ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に２−クロロアセトアミド（０．１１２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）に付し、淡黄色粉末として表題化合物（０．１８５ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 2.99 (t, J=4.66 Hz, 2 H) 3.30 - 3.59 (m, 5 H) 3.97 - 4.17 (m, 3 H) 4.30 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.34 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.47 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.30 - 6.45 (m, 1 H) 6.58 (dd, J=8.39, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H).
【０１３７】
（２）４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例２（２）に示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１３８】
実施例７
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝ウレアの合成
【０１３９】
【化１５】
【０１４０】
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１４５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にトリエチルミン（０．０４３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（０．０５３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０３３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２．３ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２０ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１）で精製し、白色粉末として表題化合物（０．０６４ｇ、４８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１４１】
実施例８
４−［４−(２−｛ビス［２−(ベンジルオキシ)エチル］アミノ｝エトキシ)−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
【０１４２】
【化１６】
【０１４３】
（１）４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２−クロロアセトアミドの代わりにベンジル-2-ブロモエチルエーテルを用いて実施例６（１）と同様に表題化合物（０．２１３ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71 - 3.05 (m, 5 H) 3.51 (d, J=5.44 Hz, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 3 H) 3.99 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.12 (dd, J=11.89, 3.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=11.89, 4.66 Hz, 1 H) 4.51 (s, 3 H) 5.13 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.30 - 5.41 (m, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.39, 2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 5 H).
【０１４４】
（２）４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β −Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２（２）と同様の方法で表題化合物を得た（０．０５２ｇ、９４％）。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１４５】
実施例９
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝尿素の製造
【０１４６】
【化１７】
【０１４７】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオールを用い、実施例７と同様の方法で表題化合物を得た（０．１２３ｇ、８６％）。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１４８】
実施例１０
４−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β −Ｄ−グルコピラノシドの製造
【０１４９】
【化１８】
【０１５０】
実施例２（１）で合成した４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル−エタノール混合溶媒に溶解させ、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０６０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝３：２：１）で精製した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）にて精製し、０．０７０ｇの残渣を得た。この残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加えた後に、この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）にて精製し、表題化合物（０．０２３ｇ、１４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータを表１に示す。
【０１５１】
実施例１１
Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素の製造
【０１５２】
【化１９】
【０１５３】
（１）４−（４−アミノベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２５．２ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）、４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（９．０２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ；国際特許公開WO2004/019958号を参考にニトロベンジルブロミドより合成）及びトリフェニルホスフィン（１８．１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（３６．３ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。さらに、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、１１．９ｇの残渣を得た。この残渣のメタノール（１９５ｍＬ）溶液に10％パラジウム−活性炭素（３．９g）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製した。得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色液体として表題化合物 (２．６８ｇ、１３％)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.38 (dd, J=10.10, 9.33 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０１５４】
（２）Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素の合成
４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−（４−アミノベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにアンモニア（７Ｍメタノール溶液）を用いて実施例７と同様の方法で表題化合物（０．１２５ｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１５５】
実施例１２
Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）尿素の製造
【０１５６】
【化２０】
【０１５７】
アンモニア（７Ｍメタノール溶液）の代わりに３−（アミノメチル）ピリジンを用いて実施例１１と同様の方法で表題化合物（０．０８７ｇ、４６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１５８】
実施例１３
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの製造
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
（１）４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（国際特許公開WO2004/014932号を参考に４−ブロモベンジルブロミドより合成）を用い、実施例１１（１）と同様の方法で２３．４ｇの残渣を得た。
【０１６１】
この残渣をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（４．６Ｍメタノール溶液、１５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：３）にて精製し、表題化合物（６．７４ｇ、２７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 (dd, J=7.11, 3.90 Hz, 6 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 3.26 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.81 (m, 3 H) 3.90 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【０１６２】
（２）４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に無水酢酸（２５ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、表題化合物（６．０８ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.07 - 5.22 (m, 9.09 Hz, 1 H) 5.32 - 5.45 (m, 1 H) 5.52 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.39 Hz, 2 H).
【０１６３】
（３）（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸の合成
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にビニル酢酸（０．２１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（３０１ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, J=6.99, 2.95 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, J=3.89 Hz, 2 H) 4.09 - 4.18 (m, J=12.59, 3.73 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=11.73, 4.90 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.16 - 6.30 (m, 1 H) 6.41 - 6.55 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H).
【０１６４】
（４）（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸（０．１４４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（３１．９μL、０．３３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（１３８ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J=7.15 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.53 - 3.70 (m, 4 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.11 - 6.26 (m, 1 H) 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１６５】
（５）（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミド（０．１２４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．３８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）で精製し、表題化合物（６３ｍｇ、６５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１６６】
実施例１４
（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの製造
【０１６７】
【化２２】
【０１６８】
（１）（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチルアラニンアミドを用いて、実施例１３（４）と同様の方法で表題化合物（０．１２０ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.68 Hz, 6 H) 1.58 (d, J=2.80 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.12 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.36 - 3.71 (m, 3 H) 4.05 - 4.19 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.13 - 5.27 (m, 1 H) 5.32 - 5.44 (m, 1 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.13 - 6.29 (m, 1 H) 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.93 Hz, 2 H).
【０１６９】
（２）（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの代わりに（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタ−３−エンアミドを用いて、実施例１３（５）と同様の方法で表題化合物（０．０６７ｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７０】
実施例１５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの製造
【０１７１】
【化２３】
【０１７２】
（１）４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン酸の合成
実施例１３（３）で合成した（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸（０．７２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液を濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01 - 2.02 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.13 (dd, J=11.97, 3.96 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.30 - 5.44 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.03 (s, 4 H).
【０１７３】
（２）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの合成
（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸の代わりに４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン酸を用いて、実施例１３（４）と同様の方法で０．１５４ｇの残渣を得た。
【０１７４】
この残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；５２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１５：２：１）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ、６８％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７５】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの製造
【０１７６】
【化２４】
【０１７７】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチルアラニンアミドを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（６９ｍｇ、５４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１７８】
実施例１７
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１,１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタンアミドの製造
【０１７９】
【化２５】
【０１８０】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（９ｍｇ、６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８１】
実施例１８
Ｎ−［１,１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛４−(｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル｝ブタンアミドの製造
【０１８２】
【化２６】
【０１８３】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチル−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソプロパン−２−アミンを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（６９ｍｇ、５４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。
【０１８４】
【表１−１】
【０１８５】
【表１−２】
【０１８６】
【表１−３】
【０１８７】
【表１−４】
【０１８８】
【表１−５】
【０１８９】
製剤実施例
【０１９０】
【表２】
【０１９１】
製造方法
薬物（本発明化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０１９４】
（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０１９５】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。
【０１９６】
前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μLをヒトＳＧＬＴ１発現細胞に又は２ｍＬをヒトＳＧＬＴ２発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を75μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１の場合）又は１時間（ＳＧＬＴ２の場合）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２ｍL（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液７５μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１の場合）又は液体シンチレーションカウンター（ＳＧＬＴ２の場合）（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０１９７】
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表４に示す。
【０１９８】
【表４】
【０１９９】
試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した．同様にエーテル麻酔下，１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。
【０２００】
（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１、２時間後の計５点で採血した。
【０２０１】
採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の０から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積(AUC)を算出し、basalを差し引いた血糖増加面積(ΔAUC)として表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表５に示す。
【０２０２】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【０２０３】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）を選択的に阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、ＩＧＴ（耐糖能異常）を制御するピラゾリル ５−チオグルコシド化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【化１】
式（Ｉ）中、Ｚは、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数を示す）であり、
Ｑは水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、−Ｎ(ＲA)ＲBまたは−ＣＯＮＨＲCである、
但し、Ｑが水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニルまたは−ＮＨ2のとき、Ｙは単結合ではない。
ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）、あるいは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）であり、
ＲCは水酸基及び−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択される置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
ＲF及びＲGは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲF及びＲGが結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【請求項２】
ＹがＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２
から４の整数である）である、請求項１記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項３】
Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲB（ＲA及びＲBは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項４】
ＲAが−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である）であり、ＲBが水素原子である、請求項３に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項５】
ＲAが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）であり、ＲBが水素原子である、請求項３に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項６】
ＲA及びＲBが同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である請求項３記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項７】
Ｑが−ＣＯＮＨＲC（ＲCは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項８】
ＲCが水酸基及び−ＣＯＮＨ2からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であるか、または、−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されたＣ1-6アルキル基である（ここで、ＲCが−ＮＨ−に結合する各Ｃ1-6アルキル基の炭素原子は３級である）、請求項７記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項９】
ＹはＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である、請求項７または８記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数である）であり、
Ｑは、水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、又は−Ｎ(ＲA)ＲBであり、
ＲA及びＲBは、同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは、水酸基で置換されたＣ1-6アルキル基である）、あるいは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは、水素原子または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）である、請求項１記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【化１】
式（Ｉ）中、Ｚは、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数を示す）であり、
Ｑは水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、−Ｎ(ＲA)ＲBまたは−ＣＯＮＨＲCである、
但し、Ｑが水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニルまたは−ＮＨ2のとき、Ｙは単結合ではない。
ＲA及びＲBは同一または異なって、水素原子、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）、あるいは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）であり、
ＲCは水酸基及び−ＣＯＮ（ＲF）ＲGからなる群より選択される置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
ＲF及びＲGは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基であるか、あるいはＲF及びＲGが結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。
【請求項２】
ＹがＣ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２
から４の整数である）である、請求項１記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項３】
Ｑが−Ｎ(ＲA)ＲB（ＲA及びＲBは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項４】
ＲAが−ＣＯＮＨＲD（ＲDは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である）であり、ＲBが水素原子である、請求項３に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項５】
ＲAが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは水素原子、または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）であり、ＲBが水素原子である、請求項３に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項６】
ＲA及びＲBが同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ2及び−ＯＣ1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である請求項３記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項７】
Ｑが−ＣＯＮＨＲC（ＲCは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項８】
ＲCが水酸基及び−ＣＯＮＨ2からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であるか、または、−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されたＣ1-6アルキル基である（ここで、ＲCが−ＮＨ−に結合する各Ｃ1-6アルキル基の炭素原子は３級である）、請求項７記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項９】
ＹはＣ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基である、請求項７または８記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一または異なって、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１から４の整数である）であり、
Ｑは、水酸基、−ＯＣ1-4アルキルフェニル、又は−Ｎ(ＲA)ＲBであり、
ＲA及びＲBは、同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＮＨ2で置換されたＣ1-6アルキル基、−ＣＯＮＨＲD（ＲDは、水酸基で置換されたＣ1-6アルキル基である）、あるいは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲE（ＲEは、水素原子または−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルフェニルである）である、請求項１記載のピラゾリル ５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。
【公開番号】特開２００９−１０７９４７（Ｐ２００９−１０７９４７Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２７９６９０（Ｐ２００７−２７９６９０）
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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