ピリジン誘導体の結晶体
本発明は、結晶形態である４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶体またはその溶媒和物、これらを含んでなる医薬製剤、治療におけるその使用およびその製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネートまたはその溶媒和物の結晶形態、これらを含んでなる医薬製剤、治療におけるその使用およびその製造方法に関する。この化合物はＮＫ１およびＮＫ３受容体の拮抗薬であり、従って、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、および物質関連障害の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０７／０２８６５４号公報には、ＮＫ１およびＮＫ３受容体の拮抗薬として、多くのピリジン誘導体またはその薬学上許容される塩が記載されており、したがって、精神病性障害の治療に用いることができる。特に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、またはその薬学上許容される塩がこの出願に記載されている。
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩についてもＷＯ０７／０２８６５４号公報に記載されている。
【０００３】
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの構造は下記式（Ｉ）で示される。
【化１】
ここで、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硝酸などの無機酸、そして、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸や４−メチルベンゼンスルホン酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩が挙げられる。
【０００４】
遊離塩基または塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０７／０２８６５４号公報または本願に記載される方法によって、部分的に非晶質か完全に非晶質の固体として得ることができ、これは吸湿性が高い。非晶質の固体および特に吸湿性が高い固体は一般的には低いかさ比重と不十分な流動性のために、医薬の製造プロセスの下では取り扱いが困難である。
【０００５】
したがって、医薬の製造プロセスや医薬組成物に有利に用いることができうる、優れた物理化学的性質を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態に対するニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０７／０２８６５４号公報
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは今般、式（Ｉ）の化合物の（トシレートまたはｐ−トルエンスルホン酸塩としても知られる）４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはその溶媒和物が結晶形態として得られること、またそれが多形性を示すことを見いだした。
【０００８】
本発明の第１の態様では、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはその溶媒和物が提供される。
【化２】
【０００９】
本発明の第２の態様では、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様では、無水結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様では、ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１２】
本発明の第５の態様では、図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは本質的に次の位置：８．０±０．１、１０．３±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１７．７±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．０、８．６、６．１、５．９、５．０オングストローム（Å）に対応する、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１３】
本発明の第６の態様では、図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは本質的に次の位置：３．２±０．１、６．２±０．１、８．０±０．１、１０．３±０．１、１２．４±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１６．２±０．１、１７．２±０．１、１７．７±０．１、１８．６±０．１、２０．０±０．１、２２．９±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔２８．０、１４．２、１１．０、８．６、７．１、６．１、５．９、５．５、５．２、５．０、４．８、４．４、３．９オングストローム（Å）に対応する無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１４】
本発明の第７の態様では、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１５】
本発明の第８の態様では、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは実質的に次の位置：８．３±０．１、９．３±０．１、１０．２±０．１、１１．２±０．１、１３．６±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１０．７、９．５、８．７、７．９、６．５オングストローム（Å）に対応する無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１６】
本発明の第９の態様では、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは実質的に次の位置：３．２±０．１、６．３±０．１、８．３±０．１、９．３±０．１、１０．２±０．１、１１．２±０．１、１２．３±０．１、１３．６±０．１、１５．６±０．１、１６．２±０．１、１６．４±０．１、１７．２±０．１、２０．４．±０．１、２２．４±０．１、 ２７．３±０．１、２８．５±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔２７．８、１４．１、１０．７、９．５、８．７、７．９、７．２、６．５、５．７、５．５、５．４、５．１、４．４、４．０、３．３、３．１オングストローム（Å）に対応する無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１７】
本発明の第１０の態様では、水和結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１８】
本発明の第１１の態様では、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１９】
本発明の第１２の態様では、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンが実質的に次の位置：７．８±０．１、１０．４±０．１、１２．１±０．１、１３．１±０．１、１８．３±０．１°に２θ角度ピークを含み、その値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．３、８．５、７．３、６．８、４．９オングストローム（Å）に対応する水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００２０】
本発明の第１３の態様では、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンが実質的に次の位置：７．８±０．１、９．２±０．１、１０．４±０．１、１２．１±０．１、１３．１±０．１、１５．１±０．１、１５．６±０．１、１５．８±０．１、１８．３±０．１、１８．５±０．１、１９．４±０．１、２０．４±０．１、２１．２．±０．１、 ２２．４±０．１、２２．７±０．１、２６．２±０．１°に２θ角度ピークを含み、その値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．３、９．７、８．５、７．３、６．８、５．９、５．７、５．６、４．９、４．８、４．６、４．４、４．２、４．０、３．９、３．４オングストローム（Å）に対応する水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００２１】
もう一つの態様として、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１以上の薬学上許容される担体または希釈剤をさらに含んでいてもよい。
【００２２】
もう一つの態様として、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、物質関連障害の治療または予防のための方法を提供する。
【００２３】
もう一つの態様として、本発明は、治療での使用のための結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００２４】
もう一つの態様として、本発明は、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造における、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明に記載した式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態１（Form 1）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られた。
【図２】図２は、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態１（Form 1）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【図３】図３は、本発明に記載した式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態２（Form 2）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる。
【図４】図４は、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態２（Form 2）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【図５】図５は、本明細書に記載した水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる。
【図６】図６は、水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【発明の具体的説明】
【００２６】
本明細書において「有効量」とは、例えば研究者や臨床医から求められている組織、システム、動物若しくはヒトへの生物学的または医学的な応答を引き出す薬剤または医薬品の量のことを意味する。さらに「治療上の有効量」とは、その量を摂取しなかった被験者と比べたときに、治療、治癒、予防または、疾患、障害若しくは副作用の回復、または疾患若しくは障害の進行の率の低減を結果として生ずる量のことを意味する。この言葉は、正常な生理学的機能を高めるために有効な量をもその範囲に含む。
【００２７】
本明細書において「薬学上許容される塩」とは、非毒性で、かつ医薬として製造しかつ処方するに適した塩のことを意味する。
【００２８】
本明細書において「実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン」とは、ここで示される回折パターンのプラスまたはマイナス０．１°以内に２θ値の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンがその回折パターンの範囲に入ることを意味すると理解される。同様にして、「少なくとも実質的に表Ｘのピークを含む」（ここでＸは表１−３のいずれか１つである。）は、対象の表の回折パターンプラスまたはマイナス０．１°以内に２θ値の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンが、表Ｘに示される回折パターンの範囲内であることを意味すると理解される。
【００２９】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩）と溶媒により形成され、変動する化学量論組成をもつ複合体を指す。有機化学の当業者は多くの有機化合物が、溶媒であって、それらがその中で反応し、そこから沈殿し若しくは結晶化する溶媒とこのような複合体を作ることができると認識することができる。好適な溶媒の例としては、これに限定されないが、水、ジオキサン、１−プロパノール、メタノール、エタノールとアセトン、トルエンとテトラヒドロフランが挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学上許容される溶媒である。薬学上許容される溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノールが挙げられる。もっとも好ましく用いられる溶媒は水である。溶媒として水が用いられると、溶媒和物は水和物といわれる。
【００３０】
本発明の内容において、ここで用いられる適用症を記述する用語は、アメリカ精神医学会により出版された「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， １０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＩＣＤ−１０）で分類される。ここで記載される疾患の様々な亜型は本発明の一部として考えられる。以下にリストされる疾病の後の括弧内の数は、ＤＳＭ−ＩＶによる分類コードを指す。
【００３１】
本発明の内容において、「精神病性障害」としては以下が挙げられる：妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、残遺型（２９５．６０）の亜型を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型とうつ病型の亜型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、特定不能型の亜型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型、幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患による精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３．８１）、幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００３２】
「うつ病」と「気分障害」としては、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴を伴うもの、大うつ病様エピソードをもつもの、躁病性の特徴を伴うもの、および混合性の特徴を伴うものを含む一般身体疾患による気分障害を含む、その他の気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（亜型である、うつ病性の特徴を伴うもの、躁病性の特徴を伴うもの、および混合性の特徴を伴うものを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）が挙げられる。
【００３３】
「不安」としては、パニック発作；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００．０１）、広場恐怖を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）；亜型である、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む特定の恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社交恐怖（社交不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、ならびに特定不能の不安障害（３００．００）が挙げられる。
【００３４】
「睡眠障害」としては、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性睡眠過剰（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）、および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；他の精神疾患に関連した不眠（３０７．４２）、および、他の精神疾患に関連した睡眠過剰（３０７．４４）などの他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心および肺疾患のような疾病に付随する睡眠妨害；ならびに、不眠型、睡眠過剰型、睡眠時随伴症型および混合型の亜型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群が挙げられる。
【００３５】
「物質関連障害」としては、物質依存症、物質欲求および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）のようなニコチン関連障害；アヘン類依存（３０４．００）、アヘン類乱用（３０５．５０）、アヘン類中毒（２９２．８９）、アヘン類離脱（２９２．０）、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性性的機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、および特定不能のアヘン類関連障害（２９２．９）のようなアヘン類関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害； 鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）のような鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）のような多物質関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような、その他の（または不明の）物質関連障害が挙げられる。
【００３６】
本発明者らは今般、式（Ｉ）の化合物の（トシレートまたはｐ−トルエンスルホン酸塩としても知られる）４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはその溶媒和物を、驚くべきことに特に良好な薬学的特性を有する結晶形態で得ることができることを見いだした。
【００３７】
【化３】
くさび形の結合は、結合がこの紙面よりも上方にあることを示す。破線の結合は結合がこの紙面よりも下方にあることを示す。
【００３８】
この発明の方法により、結晶形態のバッチは、一貫して高純度結晶形態で、すなわち、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の水和およびそれ以外の結晶形態の割合が限られた状態で（特に２０％未満）、得ることができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の様々な多形形態は、限定はされないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を含む数多くの通常の分析技術で特徴付けられ、また識別し得る。
【００４０】
多形性は、成分または化合物が２以上の異なった結晶相に結晶化する能力として定義される。従って、多形は同じ分子式を共有する異なった固体であるが、いかなる固体の特性もその構造によって決定されるため、異なる多形は、異なった物理的特性、例えば、異なる溶解性プロファイル、異なる融点、異なる溶解プロファイル、異なる熱および／または光安定性、異なる保存期間、異なる懸濁特性、および異なる生理学的吸収速度を示し得る。結晶性固体が溶媒を含むと溶媒和物となり、溶媒が水の場合には水和物となる。
【００４１】
したがって、本発明は、結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００４２】
４−メチルベンゼンスルホン酸塩が回収される溶媒に依存して、溶媒和物として得られ、そのような溶媒和物も本発明の一つの態様を形成する。溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物であり得る。好適な溶媒和物は水和物である。
【００４３】
溶媒和物を準備するのに好適な溶媒には、これに限定されないが、水、ジオキサン、１−プロパノール、メタノール、エタノールとアセトン、トルエンとテトラヒドロフランが挙げられる。当業者に明らかなように、前記溶媒は、混合物としても、または水との混合状態でも、用いることができる。
【００４４】
一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶形態は、無水型である。
【００４５】
一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形態は、形態１（Form 1）である。
【００４６】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同一のパターンであって、前記ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００４７】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図２の示差熱走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンと実質的に同一のパターンを示すことを特徴とする。
【００４８】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも表１のピークを実質的に含む粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【表１】
【００４９】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも実質的に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）°２θピークを本質的に次の位置：８．０±０．１、１０．３±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１７．７±０．１°に含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．０、８．６、６．１、５．９、５．０オングストローム（Å）である、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００５０】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の無水結晶体が形態２（Form 2）である。
【００５１】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同一のパターンでであって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００５２】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図４の示差熱走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと実質的に同一のサーモグラムを示すことを特徴とする。
【００５３】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも表２のピークを実質的に含む粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【表２】
【００５４】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも実質的に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）°２θピークを本質的に次の位置：８．３±０．１、９．３±０．１、１０．２±０．１、１１．２±０．１、１３．６±０．１°に含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１０．７、９．５、８．７、７．９、６．５オングストローム（Å）である、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００５５】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶形態は、溶媒和物である。
【００５６】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の溶媒和物結晶形態は、水和物である。
【００５７】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の水和結晶形態は、水和物１である。
【００５８】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同一のパターンを示すことを特徴とする。
【００５９】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、図６の示差熱走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと実質的に同一のサーモグラムを示すことを特徴とする。
【００６０】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、少なくとも表３のピークを実質的に含む粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【表３】
【００６１】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、少なくとも実質的に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）°２θピークを本質的に次の位置：７．８±０．１、１０．４±０．１、１２．１±０．１、１３．１±０．１、１８．３±０．１°に含み、その値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．３、８．５、７．３、６．８、４．９オングストローム（Å）である、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００６２】
もう一つの実施例においては、本発明は、結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６３】
そのような医薬組成物は、１種以上の薬学上許容される担体また希釈剤を含み得る。これらの調製に好適な医薬化合物および方法の例はＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報に記載されているが、このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。好都合なことに、好適な医薬化合物は通常の技術、使われるときには、担体および希釈剤を用いて調製することができる。錠剤およびカプセル製剤などの経口投与のための医薬組成物が好まれる。
【００６４】
本発明では、本発明に記載の結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物の精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害、および物質関連障害の治療のための方法もまた提供される。
【００６５】
もう一つの態様として、本発明は、治療での使用のための本発明に記載の結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６６】
もう一つの態様として、本発明は、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害、および物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造において、本発明に記載の結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ公報番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報に記載される方法により製造できるが、このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。その代わりに、式（Ｉ）の化合物は実験例（中間体１〜７）に記載された通りに調製することができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの遊離塩基と４−メチルベンゼンスルホン酸とを好適な溶媒下で適切な化学量論的量で接触させることにより調製することができる。
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの遊離塩基を可溶化するための好適な溶媒としては、例えばエタノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、エチル酢酸などの酢酸エステル、テトラヒドロフランなどのエーテルが挙げられる。
【００６９】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物は、それぞれ、溶媒であって、その中での塩の溶解度が限られる溶媒から直接に結晶化するか、または非結晶塩を粉砕するかまたは別な方法で結晶化することによって製造することができる。
塩の収率改善は、溶媒の一部またはすべての蒸発乾燥によって、または例えばステージ内で、高温とその後の制御された冷却下での結晶化により、達成されうる。沈殿温度と播種の注意深い制御が、製造プロセス並びに生成物の粒径分布および形状の再現性を改善するために用いられ得る。一定の要因がどの結晶形態を生ずるかに影響する。これらの要因は、以下に限定されないが、核形成、播種（能動的なものおよび偶発的なものの両方）、および溶媒を介した効果を含む。溶媒の組成や生成物と溶媒と率は、望ましい形態の核形成に決定的である。典型的には、播種は溶媒混合物からの望ましい形態の核形成に影響しうる。
【００７０】
したがって、例えば、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩はトルエンなどの様々な有機溶媒から得られる。
【００７１】
他に採りうる方法としては、結晶形態１（Form 1）である無水の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、水和形態を加熱することにより得られ得る。
【００７２】
本発明のなおいっそうさらなる態様は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸と好適な溶媒、例えばトルエン下で反応させ、物質が溶解するまで８０℃に加熱し、その後２０℃に冷却することを含んでなる、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩を製造する方法を提供する。無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、濾過によりこの段階で分離でき、その後随意に乾燥することができる。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、形態１（Form 1）もしくはその溶媒和物またはその混合物を、低分子ケトン、例えばメチルイソブチルケトンもしくはアセトン、またはイソオクタンもしくはヘプタンなどの炭化水素溶媒またはこれらの混合物などの好適な溶媒と懸濁し、形態１（Form 1）から形態２（Form 2）に転換する間、溶媒の沸点付近の温度で加熱し、随意に種を加え、さらに冷却し、前記無水結晶形態２（Form 2）を単離することを含んでなる、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の製造のための方法を提供する。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の溶媒和物は、それぞれ４−メチルベンゼンスルホン酸塩から通常の方法で製造しうる。例えば、４−メチルベンゼンスルホン酸塩の水和物１は、水、アセトンおよび水の混合物または含水のトルエンからの無水形態１（Form 1）の再結晶化により製造し得る。
【００７５】
本発明における使用のための式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物は、他の治療薬との組合せで用いられ得る。同様に、本発明の医薬製剤は、１種以上の追加の治療薬を含みうる。ＰＣＴ公報番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報（このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）で式（Ｉ）の化合物またはその塩と組み合わせられ得ると開示された様々な治療薬は、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物にも同様に適用できる。
【００７６】
したがって、さらなる態様において、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物と精神病性障害の治療または予防のためのさらなる治療薬を含んでなる組合せの使用を提供する。
【００７７】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物が他の治療薬との組合せで用いられるとき、その化合物は任意の便宜な経路によって経時的にまたは同時に投与され得る。
【００７８】
同じ製剤と組合せられるときには、二つの化合物は安定で、相互におよび製剤の他の化合物と共存できなくてはならず、投与のために調合され得るべきことが理解されよう。別々に処方する場合には、それらは当該技術分野でそのような化合物について公知の方法により、任意の便宜な調合で提供され得る。
【００７９】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物が二つめの治療薬との組合せで用いられるとき、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で使うときとは異なり得る。適切な量は当業者により容易に理解されるであろう。
【００８０】
結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物とこれを含んでなる医薬組成物は、治療、特に、動物、例えばヒトなどの哺乳動物における精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害の治療または予防に有用である。ＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報（この内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）で公開される様々な治療への使用は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物にも同様に適用できる。
【００８１】
結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物は、統合失調症、不安障害、うつ病、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防に、特に、有用である。
【００８２】
本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を動物に投与することを含んでなる、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物における精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害の治療または予防のための方法をも提供する。
前記技術は、特に、統合失調症、不安障害、うつ病、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防に有用である。
【００８３】
本発明は、動物、例えばヒトなどの哺乳動物における、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害、特に統合失調症、不安障害、うつ病、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造における、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用をも提供する。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、いかなる方法においてもこの発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲を単に例証することを意図したものである。
【００８５】
各出発材料の後に続く、以下の手順では、主として記載事項に対する参考情報を提供する。これは単に熟練した化学者への支援のために記載している。出発材料は、必ずしも記述したバッチから製造したものでなくてよい。
【００８６】
別段の定めが無い限り実験例において：
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製機器において４００ＭＨｚまたは７００ＭＨｚにより記録し、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系またはテトラメチルシランを用いてｐｐｍ（δ）により記録される。分裂パターンは、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広線として示す。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｑ１０００熱量計において走査速度１０℃／分にて実施した。１〜２ｍｇのサンプルサイズは、アルミニウムの平鍋であって、その上に平鍋の蓋を載せ、平鍋を密閉しないで軽く圧着するアルミニウム平鍋中にいれて計測した。
【００８７】
図１、３、５に示される粉末X線回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を装着したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’−Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計を用いて銅ＫαＸ線により取得した。取得条件は以下であった：発生電圧：４０ｋＶ、発生電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、１ステップ当たりの時間：３１．７５秒。サンプルは、数ｍｇのサンプルをシリコンウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せることにより調整し、結果、粉末の薄層となった。
【００８８】
２θ回折角と、対応するｄ−格子面間隔の値は、ＸＲＤパターンにおける様々なピークの位置を示し、ｄ−格子面間隔の値は、観測された２θ角度と銅Ｋα１波長とで、ブラッグの式を用いて計算する。使用した特定の回折計と分析者のサンプル調製技術に原因があるが、観測された２θ角度とｄ−格子面間隔においてわずかな変動が見込まれる。相対ピーク強度についてはより大きな変動が見込まれる。結晶形態学における違いから生じる選択配向によって、相対ピーク強度の大きな変動が観測され得る。それらの値を測定する温度によっても、観測された２θ角度とｄ−格子面間隔の変動が観測され得る。化合物の正確な結晶形の同定は、主に観測された２θ角度またはｄ−格子面間隔に基づくべきである。
前述の表１〜３には、２０程度の強いピークと低い角度ピークが含まれている。
【００８９】
熱分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｑ１０００熱量計において実施した。サンプルをアルミニウム平鍋に計量し、その上に平鍋の蓋を載せ、平鍋を密閉しないで軽く圧着した。走査速度は１０℃／分とした。サンプルサイズは１〜２ｍｇとした。ＤＳＣデータを記録する場合には、イベントの開始またはピークの温度を記録することができる。電流充電時には、開始温度だけを記録する。開始温度は、主要なイベントの接線とベースラインとの交点である。融解が分解を伴う場合には、同じ材料の異なるバッチで開始融解温度に小さな変動が観測され得ることは当業者ならば十分に理解するであろう。
【００９０】
本明細書には次の略語を用いる：
メチルイソ−ブチルケトンについてはＭＩＢＫ、核磁気共鳴についてはＮＭＲ；１００万分の１についてはｐｐｍ；粉末Ｘ線回折についてはＸＲＰＤ、示差走査熱量計測についてはＤＳＣ；重量／重量についてはｗ／ｗ；ミリリットルについてはｍＬ；グラムについてはｇである。
【００９１】
中間体１
メチルＮ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリナート
【化４】
２０℃で、３０．００ｇのメチル−Ｄ−セリナート、１６．６１ｇ 酢酸ナトリウムおよび３００ｍＬテトラヒドロフランを容器に入れた。２０℃で２１．４９ｇ（２０．５６ｍＬ）ベンズアルデヒドを加えて、生じた混合物を０−５℃まで冷却した。３．０ｍＬ 酢酸（９９−１００％）を加え、その反応混合物を０−５℃で１時間攪拌した。８９．９１ｇ ナトリウム トリス−アセトキシボロハイドライドを１５分にわたり分割しながら少しずつ加えた、そして反応混合物を０−５℃で２−３時間攪拌した。この懸濁液に対して３７５ｍＬ飽和炭酸ナトリウム溶液を０−５℃で４５分にわたり加えた。（ガス放出、ｐＨ８−９に調整）。静地した混合物を０．５時間かけて２０−２５℃に暖めた。２０−２５℃で３００ｍＬ 水および３００ｍＬ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて、相を分離した。有機層は１５０ｍＬ水で洗浄し、合わせた水層は１５０ｍＬ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層は９０ｍＬ水で洗浄し、有機層は減圧下３５℃で乾燥して濃縮し、無色の油として表題の化合物３６．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．４０−７．２０，（ｍ，５Ｈ）；３．８８−３．８１，（ｍ，１Ｈ）；３．８１−３．６８，（ｍ，２Ｈ）；３．７２，（ｓ，３Ｈ）；３．６７−３．５８，（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．３７，（ｍ，１Ｈ）；２．６０，（ｂｓ，２Ｈ）。
【００９２】
中間体２
（３Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸
【化５】
３０．００ｇの４−｛［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸と３００ｍＬイソプロパノールを２０℃で容器に入れた。１１．００ｇ（１１．６ｍＬ）の（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを２０℃で加えた。その澄んだ溶液を８０℃に加熱し、８０℃で１０分攪拌した。その溶液を１０−１５℃で４時間冷却した。懸濁液を１０−１５℃で２時間攪拌し、濾過して、６０ｍＬイソプロパノールで洗浄した。残渣は減圧下４０℃で乾燥され、白色固体としてジアステレオマーの塩を得た。
１８．４０ｇのジアステレオマーの塩を容器に移し、２０℃で９２ｍＬ水を加え、１５分間攪拌した。１８４ｍＬイソプロピル酢酸を加えて、０−５℃に冷却した。０−５℃で１０分間にわたり２６ｍＬ硫酸水素ナトリウム（２０％溶液）を滴下して加え、ｐＨを３．０−３．５に調整した。この二相混合物を２０−２５℃に加熱し、３０分間攪拌した。相を分離し、水層を９２ｍＬイソプロパノールで洗浄した。減圧下４５℃で合わせた有機層を７４ｍＬまで濃縮した（白色懸濁液を得た）。１８４ｍＬヘプタンを加え、減圧下４５℃で再び７４ｍＬまで濃縮した１８４ｍＬヘプタンを加え、混合物を５−１０℃に冷却した。懸濁液を５−１０℃で１０分間攪拌し、そしてブフナー漏斗で濾過し、さらに２×３６．８ｍＬヘプタンで洗浄した。残渣を減圧下４５℃で乾燥させ、白色固体として表題の化合物（１０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：１１．５６−１１．１５，（ｂｓ，１Ｈ）；４．６２，（ｄ，１Ｈ）；４．５０−４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；４．００−３．８３， （ｄｄ，１Ｈ）；３．８２−３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．５７−３．４３，（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．１６，ｍ（ｍ，１Ｈ）；１．５０，（ｓ，９Ｈ）。
【００９３】
中間体３
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９−ジオン
【化６】
５．００ｇの中間体２を２０℃で５０ｍＬジクロロメタンに懸濁する。６．２２ｇ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド ヒドロクロリドを加え、懸濁液を０−５℃に冷却した。３．９７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、２℃で４５分間攪拌した。１５ｍＬジクロロメタンに溶かされた４．７５ｇの中間体１を３℃で５分にわたり滴下した。６．１５ｇ（８．１４ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、薄茶色の溶液を得て、反応混合物を０−５℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を０−５℃で加え、相を分離した。水層はジクロロメタン（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層は２０−２５℃でイソプロパノールに溶かした２７ｍＬ ５−６Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物は３５−４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０−５℃に冷却し、１６５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを８とした。相を分離して、水層を２×１０倍量のジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層は減圧下５０℃で部分的に濃縮した。さらに５０ｍＬメタノールを加えた。溶媒交換の後、混合物を２０−２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を５０℃で部分的に濃縮して、５０ｍＬイソプロパノールを加えた。追加されたイソプロパノールを５０℃で蒸留除去し、さらに５０ｍＬイソプロパノールを加えて、懸濁液（生成物懸濁液中間体３）を得た。この生成物懸濁液を０−５℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌した。
濾過紙、１０ｍＬイソプロパノールで洗浄し、残渣を４５℃で乾燥させて、白色固体２．８１ｇとして表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．４２−７．１５，（ｍ，５Ｈ）；５．３４，（ｄ，１Ｈ）；４．４７，（ｄ，１Ｈ）；４．３６−４．１９，（ｍ，２Ｈ）；４．０７−３．９３，（ｍ，２Ｈ）；３．９３−３．８２，（ｍ，３Ｈ）；３．６７，（ｔ，１Ｈ）；３．４７，（ｔ，１Ｈ）；３．４０−３．２６，（ｍ，１Ｈ），２．８８，（ｔ １Ｈ）。
【００９４】
中間体４
［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ−［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール
【化７】
１３．００ｇの中間体３を容器に入れた。１３０ｍＬテトラヒドロフランを加えて、白色懸濁液を得た。この懸濁液を４５−５０℃に加熱し、２７４ｍＬ １Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液を２回に分けて（最初は９０ｍＬを０．５時間かけて）少なくとも１時間かけて４５−５０℃で加え（蓄積、ガス放出）、無色溶液を得た。完全添加の後に、給送タンクを１３ｍＬ テトラヒドロフランで洗浄した。この溶液を４５−５０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を３０℃に冷却した。３２．５ｍＬメタノールを３０℃で１．５時間かけて（最初は２１ｍＬを少なくとも１時間かけて）加えた（発熱性および強いガス放出）。２２ｍＬ ６Ｎ塩酸を０．５時間かけて３０℃で加えて（ガス放出）白色懸濁液を得た。この懸濁液を５０℃に加熱し、１時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下５０℃で蒸留して取り除いた。１９５ｍＬ水を残渣に加え、薄い白色懸濁液を得た。懸濁液を４０℃に加熱し、１時間攪拌し、さらに９１ｍＬジクロロメタンで３回抽出して、層を分離した。４５．５ｍＬ ３Ｎ水酸化ナトリウムを水層に１５分かけて加えて、白色懸濁液（ｐＨは７−８でなければならない）を得た。懸濁液を１３０ｍＬジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下４０−４５℃で濃縮し、無色油として表題の化合物を得た。（重量収量９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．４０−７．１６，（ｍ，５Ｈ）；４．６８（ｂｓ，１Ｈ）；４．１６−４．０６，（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．７１，（ｍ，４Ｈ）；３．６８−３．５４，（ｍ，２Ｈ）；３．２０，（ｔ，１Ｈ）；２．８８−２．６１，（ｍ，５Ｈ）；２．５２−２．３９，（ｍ，２Ｈ）；２．２９，（ｔ，１Ｈ）。
【００９５】
中間体５
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化８】
８．７９ｇイミダゾールを容器に入れた。ジクロロメタン（３０８ｍＬ）に溶解した中間体４（３０．８０ｇ）の溶液を加え、無色溶液を得た。６１．６ｍＬジクロロメタンに溶解した２１．２３ｇ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを０−５℃で１０分間かけて添加し、白色懸濁液を得た。この懸濁液を２０−２５℃に加熱し、２時間攪拌した。
懸濁液を濾過し、６１．６ｍＬジクロロメタンで洗浄し、無色液体を得た。この溶液に、２３１ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液を２０−２５℃で１０分間かけて添加した。この二相混合物を２０℃で５分間攪拌した。相を分離し、水層を１５４ｍＬジクロロメタンで２回抽出した、合わせた有機層を水（２×２３１ｍＬ）で洗浄し、さらに減圧下４０℃で濃縮し、無色油として表題の化合物を得た。（重量収量９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．３３−７．１３；（ｍ，５Ｈ），３．９５，（ｔ，１Ｈ）；３．９１−３．８１，（ｍ，２Ｈ）；３．８０−３．７０，（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．５４，（ｍ，２Ｈ）；３．４８，（ｄ，１Ｈ）；３．１７−３．０６，（ｍ，１Ｈ）；２．８９−２．８１，（ｍ，１Ｈ）；２．７７，（ｄ，１Ｈ）；２．４７，（ｄ，１Ｈ）；２．３６−２．２９，（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．１４，（ｍ，４Ｈ）；０．８４，（ｓ，９Ｈ）；−０．１０−０．１０，（２ｘｓ，６Ｈ）。
【００９６】
中間体６
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化９】
３０．００ｇ ＧＳＫ１４９７２３７Ａを容器に入れた。３６０ｍＬエタノールを添加して、無色溶液を得た。３．０ｇパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）５％タイプ４５８（ペースト）を２０−２５℃で加えて、黒色懸濁液を得た。この懸濁液を５０℃に加熱し、水素雰囲気下で２時間攪拌した。この反応混合物を２０−２５℃に冷却し、懸濁液をエタノールでしめらせたセライトベッド（９０ｇ）で濾過紙、２×６０ｍＬエタノールで洗浄した。濾液を回収し、減圧下５０℃にて濃縮し、黄色油状の表題の化合物を得た。（重量収率９２．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：３．９５，（ｔ，１Ｈ）；３．７８−３．６９，（ｍ，１Ｈ）；３．６３−３．５０，（ｍ，３Ｈ）；３．１３，（ｔ，１Ｈ）；２．９２−２．８３，（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．３２，（ｍ，５Ｈ）；２．２９−２．１４，（ｍ，２Ｈ）；１．９８．（ｂｓ，１Ｈ）；０．８３，（ｓ，９Ｈ）；−０．０２−０．０４，（２ｘｓ，６Ｈ）。
【００９７】
中間体７
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
【化１０】
１６．９０ｇのビス（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（ＷＯ２００５／００２５７７）４．５８ｇナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、そして２．１０ｇビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−パラジウム（０）触媒を窒素下で容器に入れた。３３８ｍＬトルエンに溶解した１０．００ｇ中間体６を添加し、黒褐色の溶液を得た。この溶液を８０℃に加熱し、少なくとも１６時間攪拌した（薄い懸濁液を得た）。
この反応混合物を２０−２５℃に冷却し、１６．９０ｇセライトを加え、茶色懸濁液を得た。この懸濁液を１６．９０ｇセライト上で濾過し、３３．８ｍＬトルエンで洗浄した。３３８ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、この二相系を２０−２５℃で５分間攪拌した。相分離の後、水層を１１８ｍＬトルエンで２回抽出した。合わせた有機層は９０ｍＬの１０％水性システイン溶液で処理し、２５℃で１時間攪拌した。相分離後、有機層を再び９０ｍＬの１０％システイン溶液で処理し、２５℃で１時間攪拌した。相分離後、有機層を８５ｍＬ半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、溶媒をジオキサンに置換した。
このジオキサン溶液を１０−１５℃に冷却した。ジオキサンに希釈した６３．５ｍＬの４Ｍ塩酸を１０−１５℃で少なくとも１０分間かけて加えた。この溶液を２０−２５℃に加熱し、２時間攪拌した。
ジオキサンを減圧下４５℃で８５ｍＬにまで濃縮した。８５ｍＬ水と２５４ｍＬジクロロメタンを残渣に加えて、薄い懸濁液を得た。この二相系を２０−２５℃で５分間攪拌した。相分離し、有機層を２０−２５℃で３３．８ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨを７−８に調整）で洗浄した。この二相系を２０−２５℃で５分間攪拌し、有機層を分離し、減圧下５０℃にて濃縮し、薄茶色固体として未精製の表題の化合物を得た。
８．００ｇの表題の化合物（７８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）を１６ｍＬ酢酸エチルに溶解した。濾紙を８０から１０４ｇシリカゲルで充填し、酢酸エチルで慣らした。生成物溶液をカラムの上部にロードして、溶媒として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを開始した。生成物フラクションを混合し、４５−５０℃減圧下で部分的に濃縮した。この混合物に２．６４ｇから４．００ｇシリサイクル（Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ、１．２ ｍｍｏｌ／ｇ）を室温で添加して、２時間攪拌した。８．００ｇセライトで濾過し、３２ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、濾液を得て、４５℃で濃縮して乾燥し、淡褐色固体として表題の化合物を得た。（重量収量７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：８．０４−７．９１，（ｍ，１Ｈ）；７．７７，（ｓ，１Ｈ）；７．７２−７．６０，（ｍ，２Ｈ）；７．５９−７．１６，（ｍ， １Ｈ）；７．０６−６．７４，（ｍ，２Ｈ）；６．４４，（ｓ，１Ｈ）；４．６４−４．４３，（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．１８，（ｍ，１Ｈ）；４．０７−３．９６，（ｍ，２Ｈ）；３．９５−３．７６，（ｍ，３Ｈ）；３．７６−３．６１，（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．２７，（ｍ，１Ｈ）；３．１６−２．９８，（ｍ，２Ｈ）；２．８４−２．７０，（ｍ，１Ｈ）；２．６７−２．５１，（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．２２，（ｍ，５Ｈ）；２．１９−２．０６，（ｍ，２Ｈ）；１．６４−１．３１，（ｍ，５Ｈ）、ＯＨブロードニングは観察されない。
【００９８】
実施例１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態１（Form 1）
【００９９】
製造Ａ
１０．００ｇ中間体７（９７．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ、カラムで精製された）を容器に入れた。１００ｍＬトルエンを加え、赤褐色の溶液を得て、この溶液を８０℃まで加熱した。１５０ｍＬ水に溶かした２．８４ｇ ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を８０℃で少なくとも１５分間かけて添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を２−３時間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で少なくとも４時間攪拌し続けた。この懸濁液を濾過し、２０ｍＬトルエンで２回洗浄し、少なくとも３時間５５−６０℃減圧下で乾燥させた。表題の化合物がオフホワイトの固体として単離された。重量収率８６％。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ］：９．９９−９．４０，（ｂｓ，１Ｈ）； ８．０５，（ｓ，１Ｈ）；７．９５，（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．６５，（ｍ，２Ｈ）；７．５０，（ｄ，２Ｈ），７．２５−６．９４，（ｍ，６Ｈ）；６．８９−６．７３，（ｍ，１Ｈ）；４．８１−４．６０，（ｍ，１Ｈ）； ４．５９−４．４０，（ｍ，１Ｈ）；４．１６−３．９７，（ｍ，１Ｈ）；３．９６−３．８６，（ｍ，１Ｈ）；３．８５−３．６８，（ｍ，３Ｈ）；３．６６−３．５５，（ｍ，３Ｈ）；３．５４−３．１６，（ｍ，３Ｈ）；３．０３−２．８６，（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．５４，（ｍ，１Ｈ）；２．２８，（ｓ，６Ｈ）；２．１８−２．０３，（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．１３，（２×ｓ，６Ｈ）。
【０１０１】
製造Ａは、下記に記載する大規模な製造Ｂの前に簡単に製造するテストバッチである。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が得られ、無水結晶形態１（Form 1）で一致していた。
【０１０２】
製造Ｂ
６４０ｇ中間体７（９６．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ、カラムで精製された）を反応容器に加えた。１０倍量（６．４Ｌ）トルエンを加え、赤褐色の溶液を得て、この溶液を８０℃まで加熱した。１５倍量（９．６Ｌ）水に溶かした１８０ｇ（１．０等量）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を８０℃で少なくとも１５分間かけて添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を３時間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で少なくとも４時間攪拌し続けた。この懸濁液を濾過し、５倍量（３．２Ｌ）トルエンで２回洗浄し、少なくとも３時間５５−６０℃減圧下で乾燥させた。表題の化合物がオフホワイトの結晶固体（５４９ｇ）として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは前記製造Ａにより得られた表題の化合物のスペクトルと一致した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを図１に提供する。
熱分析
ＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
ＤＳＣにより、熔解開始温度Ｔ＝１９１℃
【０１０３】
実施例２
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態２（Form 2）
方法Ａ
５０．０ｇの２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態１（Form 1）を６００ｍＬ ＭＩＢＫと一緒に容器に入れ、わずかに黄色の溶液を得た。この混合物を９０℃に加熱し、完全溶解を確実にした。そして、この溶液を約７０℃に冷却し、３ｍＬのＭＩＢＫに懸濁した０．５ｇの形態２（Form 2）を播種し、少なくとも３０分間この温度で保持した。さらにヘプタン（６００ｍＬ）を３時間かけてこの懸濁液に滴下した。この懸濁液を２．５時間かけて２０℃に冷却し、この温度で約０．５時間攪拌した。結晶生成物を濾過により回収した。残渣を２００ｍＬ １：１ ＭＩＢＫ／ヘプタン混合物で洗浄し、その後４００ｍＬヘプタンにて洗浄した。残渣を吸引により部分的に乾燥させ、その後減圧下５５−６０℃で乾燥させ、４１．５ｇ（８３％）の表題化合物を得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを図３に提供する。
熱分析
ＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
ＤＳＣにより、分解を伴う熔解開始温度Ｔ＝２１８．６℃
【０１０４】
方法Ｂ
３．２ｇの２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態１（Form 1）を８倍量（２６ｍＬ）ＭＩＢＫと共に容器に入れ、薄い懸濁液を得た。この混合物は３０分未満で濃くなった。その後、この懸濁液を３日間かけて２０℃と４０℃の間で温度をサイクルさせた。表題の化合物を濾過により得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が得られ、無水結晶形態２（Form 2）と一致した。
【０１０５】
実施例３
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート結晶水和物１
３．０１ｇの実施例１製造Ｂを分注し、２３ｍＬの水でスラリーにした。このスラリーは暗くした換気設備内で製造した。クリーム色のスラリーを暗くした容器の中で、ｓｙｎ−１０ブロック（マグネティックスターラーが内蔵された）に移した。そのスラリーをＴＣ０−４０℃、５００回転で放置した。温度サイクル（ＴＣ）０−４０は、４０℃への素早い加熱と、その後１時間の保持、１時間かけての０℃への冷却を含み、連続的にサイクルを繰り返した。2日間のＴＣ０−４０℃の後に、スラリーを取り除いた。スラリーがかなり濃くなり、色が薄まった。２．８１５ｇの固体が夜通しの乾燥前に回収された。この物質を真空下環境温度で一晩オーブン内に放置し、乾燥させた；２．８０５ｇの表題の化合物が得られた。
重量収量９３．１％
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを図５に提供する。
熱分析
ＤＳＣサーモグラムを図６に示す。
ＤＳＣにより、脱水温度Ｔ＝７３．３℃
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネートまたはその溶媒和物の結晶形態、これらを含んでなる医薬製剤、治療におけるその使用およびその製造方法に関する。この化合物はＮＫ１およびＮＫ３受容体の拮抗薬であり、従って、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、および物質関連障害の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０７／０２８６５４号公報には、ＮＫ１およびＮＫ３受容体の拮抗薬として、多くのピリジン誘導体またはその薬学上許容される塩が記載されており、したがって、精神病性障害の治療に用いることができる。特に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、またはその薬学上許容される塩がこの出願に記載されている。
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩についてもＷＯ０７／０２８６５４号公報に記載されている。
【０００３】
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの構造は下記式（Ｉ）で示される。
【化１】
ここで、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硝酸などの無機酸、そして、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸や４−メチルベンゼンスルホン酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩が挙げられる。
【０００４】
遊離塩基または塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０７／０２８６５４号公報または本願に記載される方法によって、部分的に非晶質か完全に非晶質の固体として得ることができ、これは吸湿性が高い。非晶質の固体および特に吸湿性が高い固体は一般的には低いかさ比重と不十分な流動性のために、医薬の製造プロセスの下では取り扱いが困難である。
【０００５】
したがって、医薬の製造プロセスや医薬組成物に有利に用いることができうる、優れた物理化学的性質を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態に対するニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０７／０２８６５４号公報
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは今般、式（Ｉ）の化合物の（トシレートまたはｐ−トルエンスルホン酸塩としても知られる）４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはその溶媒和物が結晶形態として得られること、またそれが多形性を示すことを見いだした。
【０００８】
本発明の第１の態様では、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはその溶媒和物が提供される。
【化２】
【０００９】
本発明の第２の態様では、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様では、無水結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様では、ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１２】
本発明の第５の態様では、図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは本質的に次の位置：８．０±０．１、１０．３±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１７．７±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．０、８．６、６．１、５．９、５．０オングストローム（Å）に対応する、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１３】
本発明の第６の態様では、図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは本質的に次の位置：３．２±０．１、６．２±０．１、８．０±０．１、１０．３±０．１、１２．４±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１６．２±０．１、１７．２±０．１、１７．７±０．１、１８．６±０．１、２０．０±０．１、２２．９±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔２８．０、１４．２、１１．０、８．６、７．１、６．１、５．９、５．５、５．２、５．０、４．８、４．４、３．９オングストローム（Å）に対応する無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１４】
本発明の第７の態様では、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１５】
本発明の第８の態様では、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは実質的に次の位置：８．３±０．１、９．３±０．１、１０．２±０．１、１１．２±０．１、１３．６±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１０．７、９．５、８．７、７．９、６．５オングストローム（Å）に対応する無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１６】
本発明の第９の態様では、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンは実質的に次の位置：３．２±０．１、６．３±０．１、８．３±０．１、９．３±０．１、１０．２±０．１、１１．２±０．１、１２．３±０．１、１３．６±０．１、１５．６±０．１、１６．２±０．１、１６．４±０．１、１７．２±０．１、２０．４．±０．１、２２．４±０．１、 ２７．３±０．１、２８．５±０．１°に２θ角度ピークを含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔２７．８、１４．１、１０．７、９．５、８．７、７．９、７．２、６．５、５．７、５．５、５．４、５．１、４．４、４．０、３．３、３．１オングストローム（Å）に対応する無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１７】
本発明の第１０の態様では、水和結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１８】
本発明の第１１の態様では、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００１９】
本発明の第１２の態様では、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンが実質的に次の位置：７．８±０．１、１０．４±０．１、１２．１±０．１、１３．１±０．１、１８．３±０．１°に２θ角度ピークを含み、その値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．３、８．５、７．３、６．８、４．９オングストローム（Å）に対応する水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００２０】
本発明の第１３の態様では、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じであることを特徴とする水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩であって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られ、前記ＸＲＰＤパターンが実質的に次の位置：７．８±０．１、９．２±０．１、１０．４±０．１、１２．１±０．１、１３．１±０．１、１５．１±０．１、１５．６±０．１、１５．８±０．１、１８．３±０．１、１８．５±０．１、１９．４±０．１、２０．４±０．１、２１．２．±０．１、 ２２．４±０．１、２２．７±０．１、２６．２±０．１°に２θ角度ピークを含み、その値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．３、９．７、８．５、７．３、６．８、５．９、５．７、５．６、４．９、４．８、４．６、４．４、４．２、４．０、３．９、３．４オングストローム（Å）に対応する水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩が提供される。
【００２１】
もう一つの態様として、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１以上の薬学上許容される担体または希釈剤をさらに含んでいてもよい。
【００２２】
もう一つの態様として、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、物質関連障害の治療または予防のための方法を提供する。
【００２３】
もう一つの態様として、本発明は、治療での使用のための結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００２４】
もう一つの態様として、本発明は、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造における、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明に記載した式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態１（Form 1）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られた。
【図２】図２は、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態１（Form 1）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【図３】図３は、本発明に記載した式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態２（Form 2）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる。
【図４】図４は、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩無水結晶形態２（Form 2）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【図５】図５は、本明細書に記載した水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。このＸＲＤパターンは、本明細書に記載の手順に従い、２θ角度により表し、かつ銅ＫαＸ線を用いて回折計により得られる。
【図６】図６は、水和結晶形態（水和物１）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このＤＳＣは、本明細書に記載の手順に従い、ＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムにおいて走査速度１０℃／分で、サンプルサイズ１〜２ｍｇを用いて実施した。
【発明の具体的説明】
【００２６】
本明細書において「有効量」とは、例えば研究者や臨床医から求められている組織、システム、動物若しくはヒトへの生物学的または医学的な応答を引き出す薬剤または医薬品の量のことを意味する。さらに「治療上の有効量」とは、その量を摂取しなかった被験者と比べたときに、治療、治癒、予防または、疾患、障害若しくは副作用の回復、または疾患若しくは障害の進行の率の低減を結果として生ずる量のことを意味する。この言葉は、正常な生理学的機能を高めるために有効な量をもその範囲に含む。
【００２７】
本明細書において「薬学上許容される塩」とは、非毒性で、かつ医薬として製造しかつ処方するに適した塩のことを意味する。
【００２８】
本明細書において「実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン」とは、ここで示される回折パターンのプラスまたはマイナス０．１°以内に２θ値の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンがその回折パターンの範囲に入ることを意味すると理解される。同様にして、「少なくとも実質的に表Ｘのピークを含む」（ここでＸは表１−３のいずれか１つである。）は、対象の表の回折パターンプラスまたはマイナス０．１°以内に２θ値の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンが、表Ｘに示される回折パターンの範囲内であることを意味すると理解される。
【００２９】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩）と溶媒により形成され、変動する化学量論組成をもつ複合体を指す。有機化学の当業者は多くの有機化合物が、溶媒であって、それらがその中で反応し、そこから沈殿し若しくは結晶化する溶媒とこのような複合体を作ることができると認識することができる。好適な溶媒の例としては、これに限定されないが、水、ジオキサン、１−プロパノール、メタノール、エタノールとアセトン、トルエンとテトラヒドロフランが挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学上許容される溶媒である。薬学上許容される溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノールが挙げられる。もっとも好ましく用いられる溶媒は水である。溶媒として水が用いられると、溶媒和物は水和物といわれる。
【００３０】
本発明の内容において、ここで用いられる適用症を記述する用語は、アメリカ精神医学会により出版された「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， １０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＩＣＤ−１０）で分類される。ここで記載される疾患の様々な亜型は本発明の一部として考えられる。以下にリストされる疾病の後の括弧内の数は、ＤＳＭ−ＩＶによる分類コードを指す。
【００３１】
本発明の内容において、「精神病性障害」としては以下が挙げられる：妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、残遺型（２９５．６０）の亜型を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型とうつ病型の亜型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、特定不能型の亜型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型、幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患による精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３．８１）、幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００３２】
「うつ病」と「気分障害」としては、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴を伴うもの、大うつ病様エピソードをもつもの、躁病性の特徴を伴うもの、および混合性の特徴を伴うものを含む一般身体疾患による気分障害を含む、その他の気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（亜型である、うつ病性の特徴を伴うもの、躁病性の特徴を伴うもの、および混合性の特徴を伴うものを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）が挙げられる。
【００３３】
「不安」としては、パニック発作；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００．０１）、広場恐怖を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）；亜型である、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む特定の恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社交恐怖（社交不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、ならびに特定不能の不安障害（３００．００）が挙げられる。
【００３４】
「睡眠障害」としては、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性睡眠過剰（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）、および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；他の精神疾患に関連した不眠（３０７．４２）、および、他の精神疾患に関連した睡眠過剰（３０７．４４）などの他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心および肺疾患のような疾病に付随する睡眠妨害；ならびに、不眠型、睡眠過剰型、睡眠時随伴症型および混合型の亜型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群が挙げられる。
【００３５】
「物質関連障害」としては、物質依存症、物質欲求および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）のようなニコチン関連障害；アヘン類依存（３０４．００）、アヘン類乱用（３０５．５０）、アヘン類中毒（２９２．８９）、アヘン類離脱（２９２．０）、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性性的機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、および特定不能のアヘン類関連障害（２９２．９）のようなアヘン類関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害； 鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）のような鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）のような多物質関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような、その他の（または不明の）物質関連障害が挙げられる。
【００３６】
本発明者らは今般、式（Ｉ）の化合物の（トシレートまたはｐ−トルエンスルホン酸塩としても知られる）４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはその溶媒和物を、驚くべきことに特に良好な薬学的特性を有する結晶形態で得ることができることを見いだした。
【００３７】
【化３】
くさび形の結合は、結合がこの紙面よりも上方にあることを示す。破線の結合は結合がこの紙面よりも下方にあることを示す。
【００３８】
この発明の方法により、結晶形態のバッチは、一貫して高純度結晶形態で、すなわち、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の水和およびそれ以外の結晶形態の割合が限られた状態で（特に２０％未満）、得ることができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の様々な多形形態は、限定はされないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を含む数多くの通常の分析技術で特徴付けられ、また識別し得る。
【００４０】
多形性は、成分または化合物が２以上の異なった結晶相に結晶化する能力として定義される。従って、多形は同じ分子式を共有する異なった固体であるが、いかなる固体の特性もその構造によって決定されるため、異なる多形は、異なった物理的特性、例えば、異なる溶解性プロファイル、異なる融点、異なる溶解プロファイル、異なる熱および／または光安定性、異なる保存期間、異なる懸濁特性、および異なる生理学的吸収速度を示し得る。結晶性固体が溶媒を含むと溶媒和物となり、溶媒が水の場合には水和物となる。
【００４１】
したがって、本発明は、結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００４２】
４−メチルベンゼンスルホン酸塩が回収される溶媒に依存して、溶媒和物として得られ、そのような溶媒和物も本発明の一つの態様を形成する。溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物であり得る。好適な溶媒和物は水和物である。
【００４３】
溶媒和物を準備するのに好適な溶媒には、これに限定されないが、水、ジオキサン、１−プロパノール、メタノール、エタノールとアセトン、トルエンとテトラヒドロフランが挙げられる。当業者に明らかなように、前記溶媒は、混合物としても、または水との混合状態でも、用いることができる。
【００４４】
一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶形態は、無水型である。
【００４５】
一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形態は、形態１（Form 1）である。
【００４６】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同一のパターンであって、前記ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００４７】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図２の示差熱走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンと実質的に同一のパターンを示すことを特徴とする。
【００４８】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも表１のピークを実質的に含む粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【表１】
【００４９】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも実質的に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）°２θピークを本質的に次の位置：８．０±０．１、１０．３±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１７．７±０．１°に含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．０、８．６、６．１、５．９、５．０オングストローム（Å）である、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００５０】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の無水結晶体が形態２（Form 2）である。
【００５１】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同一のパターンでであって、前記ＸＲＰＤパターンは２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００５２】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、図４の示差熱走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと実質的に同一のサーモグラムを示すことを特徴とする。
【００５３】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも表２のピークを実質的に含む粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【表２】
【００５４】
もう一つの実施例においては、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、少なくとも実質的に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）°２θピークを本質的に次の位置：８．３±０．１、９．３±０．１、１０．２±０．１、１１．２±０．１、１３．６±０．１°に含み、それらの値はそれぞれｄ−格子面間隔１０．７、９．５、８．７、７．９、６．５オングストローム（Å）である、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００５５】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶形態は、溶媒和物である。
【００５６】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の溶媒和物結晶形態は、水和物である。
【００５７】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の水和結晶形態は、水和物１である。
【００５８】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、ＸＲＰＤパターンが２θ角度により表され、かつ銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを装着した回折計により得られる、図５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同一のパターンを示すことを特徴とする。
【００５９】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、図６の示差熱走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと実質的に同一のサーモグラムを示すことを特徴とする。
【００６０】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、少なくとも表３のピークを実質的に含む粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【表３】
【００６１】
もう一つの実施例においては、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の結晶水和物１は、少なくとも実質的に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）°２θピークを本質的に次の位置：７．８±０．１、１０．４±０．１、１２．１±０．１、１３．１±０．１、１８．３±０．１°に含み、その値はそれぞれｄ−格子面間隔１１．３、８．５、７．３、６．８、４．９オングストローム（Å）である、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする。
【００６２】
もう一つの実施例においては、本発明は、結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６３】
そのような医薬組成物は、１種以上の薬学上許容される担体また希釈剤を含み得る。これらの調製に好適な医薬化合物および方法の例はＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報に記載されているが、このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。好都合なことに、好適な医薬化合物は通常の技術、使われるときには、担体および希釈剤を用いて調製することができる。錠剤およびカプセル製剤などの経口投与のための医薬組成物が好まれる。
【００６４】
本発明では、本発明に記載の結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物の精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害、および物質関連障害の治療のための方法もまた提供される。
【００６５】
もう一つの態様として、本発明は、治療での使用のための本発明に記載の結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６６】
もう一つの態様として、本発明は、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害、および物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造において、本発明に記載の結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ公報番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報に記載される方法により製造できるが、このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。その代わりに、式（Ｉ）の化合物は実験例（中間体１〜７）に記載された通りに調製することができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの遊離塩基と４−メチルベンゼンスルホン酸とを好適な溶媒下で適切な化学量論的量で接触させることにより調製することができる。
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの遊離塩基を可溶化するための好適な溶媒としては、例えばエタノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、エチル酢酸などの酢酸エステル、テトラヒドロフランなどのエーテルが挙げられる。
【００６９】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物は、それぞれ、溶媒であって、その中での塩の溶解度が限られる溶媒から直接に結晶化するか、または非結晶塩を粉砕するかまたは別な方法で結晶化することによって製造することができる。
塩の収率改善は、溶媒の一部またはすべての蒸発乾燥によって、または例えばステージ内で、高温とその後の制御された冷却下での結晶化により、達成されうる。沈殿温度と播種の注意深い制御が、製造プロセス並びに生成物の粒径分布および形状の再現性を改善するために用いられ得る。一定の要因がどの結晶形態を生ずるかに影響する。これらの要因は、以下に限定されないが、核形成、播種（能動的なものおよび偶発的なものの両方）、および溶媒を介した効果を含む。溶媒の組成や生成物と溶媒と率は、望ましい形態の核形成に決定的である。典型的には、播種は溶媒混合物からの望ましい形態の核形成に影響しうる。
【００７０】
したがって、例えば、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩はトルエンなどの様々な有機溶媒から得られる。
【００７１】
他に採りうる方法としては、結晶形態１（Form 1）である無水の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、水和形態を加熱することにより得られ得る。
【００７２】
本発明のなおいっそうさらなる態様は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸と好適な溶媒、例えばトルエン下で反応させ、物質が溶解するまで８０℃に加熱し、その後２０℃に冷却することを含んでなる、無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩を製造する方法を提供する。無水結晶形態１（Form 1）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、濾過によりこの段階で分離でき、その後随意に乾燥することができる。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、形態１（Form 1）もしくはその溶媒和物またはその混合物を、低分子ケトン、例えばメチルイソブチルケトンもしくはアセトン、またはイソオクタンもしくはヘプタンなどの炭化水素溶媒またはこれらの混合物などの好適な溶媒と懸濁し、形態１（Form 1）から形態２（Form 2）に転換する間、溶媒の沸点付近の温度で加熱し、随意に種を加え、さらに冷却し、前記無水結晶形態２（Form 2）を単離することを含んでなる、無水結晶形態２（Form 2）である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の製造のための方法を提供する。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩の溶媒和物は、それぞれ４−メチルベンゼンスルホン酸塩から通常の方法で製造しうる。例えば、４−メチルベンゼンスルホン酸塩の水和物１は、水、アセトンおよび水の混合物または含水のトルエンからの無水形態１（Form 1）の再結晶化により製造し得る。
【００７５】
本発明における使用のための式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物は、他の治療薬との組合せで用いられ得る。同様に、本発明の医薬製剤は、１種以上の追加の治療薬を含みうる。ＰＣＴ公報番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報（このＰＣＴ公開の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）で式（Ｉ）の化合物またはその塩と組み合わせられ得ると開示された様々な治療薬は、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物にも同様に適用できる。
【００７６】
したがって、さらなる態様において、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物と精神病性障害の治療または予防のためのさらなる治療薬を含んでなる組合せの使用を提供する。
【００７７】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物が他の治療薬との組合せで用いられるとき、その化合物は任意の便宜な経路によって経時的にまたは同時に投与され得る。
【００７８】
同じ製剤と組合せられるときには、二つの化合物は安定で、相互におよび製剤の他の化合物と共存できなくてはならず、投与のために調合され得るべきことが理解されよう。別々に処方する場合には、それらは当該技術分野でそのような化合物について公知の方法により、任意の便宜な調合で提供され得る。
【００７９】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物が二つめの治療薬との組合せで用いられるとき、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で使うときとは異なり得る。適切な量は当業者により容易に理解されるであろう。
【００８０】
結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物とこれを含んでなる医薬組成物は、治療、特に、動物、例えばヒトなどの哺乳動物における精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害の治療または予防に有用である。ＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０２８６５４号公報（この内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）で公開される様々な治療への使用は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物にも同様に適用できる。
【００８１】
結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物は、統合失調症、不安障害、うつ病、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防に、特に、有用である。
【００８２】
本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を動物に投与することを含んでなる、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物における精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害の治療または予防のための方法をも提供する。
前記技術は、特に、統合失調症、不安障害、うつ病、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防に有用である。
【００８３】
本発明は、動物、例えばヒトなどの哺乳動物における、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安障害、睡眠障害、特に統合失調症、不安障害、うつ病、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造における、結晶形態である式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用をも提供する。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、いかなる方法においてもこの発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲を単に例証することを意図したものである。
【００８５】
各出発材料の後に続く、以下の手順では、主として記載事項に対する参考情報を提供する。これは単に熟練した化学者への支援のために記載している。出発材料は、必ずしも記述したバッチから製造したものでなくてよい。
【００８６】
別段の定めが無い限り実験例において：
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製機器において４００ＭＨｚまたは７００ＭＨｚにより記録し、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系またはテトラメチルシランを用いてｐｐｍ（δ）により記録される。分裂パターンは、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広線として示す。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｑ１０００熱量計において走査速度１０℃／分にて実施した。１〜２ｍｇのサンプルサイズは、アルミニウムの平鍋であって、その上に平鍋の蓋を載せ、平鍋を密閉しないで軽く圧着するアルミニウム平鍋中にいれて計測した。
【００８７】
図１、３、５に示される粉末X線回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を装着したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’−Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計を用いて銅ＫαＸ線により取得した。取得条件は以下であった：発生電圧：４０ｋＶ、発生電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、１ステップ当たりの時間：３１．７５秒。サンプルは、数ｍｇのサンプルをシリコンウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せることにより調整し、結果、粉末の薄層となった。
【００８８】
２θ回折角と、対応するｄ−格子面間隔の値は、ＸＲＤパターンにおける様々なピークの位置を示し、ｄ−格子面間隔の値は、観測された２θ角度と銅Ｋα１波長とで、ブラッグの式を用いて計算する。使用した特定の回折計と分析者のサンプル調製技術に原因があるが、観測された２θ角度とｄ−格子面間隔においてわずかな変動が見込まれる。相対ピーク強度についてはより大きな変動が見込まれる。結晶形態学における違いから生じる選択配向によって、相対ピーク強度の大きな変動が観測され得る。それらの値を測定する温度によっても、観測された２θ角度とｄ−格子面間隔の変動が観測され得る。化合物の正確な結晶形の同定は、主に観測された２θ角度またはｄ−格子面間隔に基づくべきである。
前述の表１〜３には、２０程度の強いピークと低い角度ピークが含まれている。
【００８９】
熱分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｑ１０００熱量計において実施した。サンプルをアルミニウム平鍋に計量し、その上に平鍋の蓋を載せ、平鍋を密閉しないで軽く圧着した。走査速度は１０℃／分とした。サンプルサイズは１〜２ｍｇとした。ＤＳＣデータを記録する場合には、イベントの開始またはピークの温度を記録することができる。電流充電時には、開始温度だけを記録する。開始温度は、主要なイベントの接線とベースラインとの交点である。融解が分解を伴う場合には、同じ材料の異なるバッチで開始融解温度に小さな変動が観測され得ることは当業者ならば十分に理解するであろう。
【００９０】
本明細書には次の略語を用いる：
メチルイソ−ブチルケトンについてはＭＩＢＫ、核磁気共鳴についてはＮＭＲ；１００万分の１についてはｐｐｍ；粉末Ｘ線回折についてはＸＲＰＤ、示差走査熱量計測についてはＤＳＣ；重量／重量についてはｗ／ｗ；ミリリットルについてはｍＬ；グラムについてはｇである。
【００９１】
中間体１
メチルＮ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリナート
【化４】
２０℃で、３０．００ｇのメチル−Ｄ−セリナート、１６．６１ｇ 酢酸ナトリウムおよび３００ｍＬテトラヒドロフランを容器に入れた。２０℃で２１．４９ｇ（２０．５６ｍＬ）ベンズアルデヒドを加えて、生じた混合物を０−５℃まで冷却した。３．０ｍＬ 酢酸（９９−１００％）を加え、その反応混合物を０−５℃で１時間攪拌した。８９．９１ｇ ナトリウム トリス−アセトキシボロハイドライドを１５分にわたり分割しながら少しずつ加えた、そして反応混合物を０−５℃で２−３時間攪拌した。この懸濁液に対して３７５ｍＬ飽和炭酸ナトリウム溶液を０−５℃で４５分にわたり加えた。（ガス放出、ｐＨ８−９に調整）。静地した混合物を０．５時間かけて２０−２５℃に暖めた。２０−２５℃で３００ｍＬ 水および３００ｍＬ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて、相を分離した。有機層は１５０ｍＬ水で洗浄し、合わせた水層は１５０ｍＬ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層は９０ｍＬ水で洗浄し、有機層は減圧下３５℃で乾燥して濃縮し、無色の油として表題の化合物３６．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．４０−７．２０，（ｍ，５Ｈ）；３．８８−３．８１，（ｍ，１Ｈ）；３．８１−３．６８，（ｍ，２Ｈ）；３．７２，（ｓ，３Ｈ）；３．６７−３．５８，（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．３７，（ｍ，１Ｈ）；２．６０，（ｂｓ，２Ｈ）。
【００９２】
中間体２
（３Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸
【化５】
３０．００ｇの４−｛［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸と３００ｍＬイソプロパノールを２０℃で容器に入れた。１１．００ｇ（１１．６ｍＬ）の（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを２０℃で加えた。その澄んだ溶液を８０℃に加熱し、８０℃で１０分攪拌した。その溶液を１０−１５℃で４時間冷却した。懸濁液を１０−１５℃で２時間攪拌し、濾過して、６０ｍＬイソプロパノールで洗浄した。残渣は減圧下４０℃で乾燥され、白色固体としてジアステレオマーの塩を得た。
１８．４０ｇのジアステレオマーの塩を容器に移し、２０℃で９２ｍＬ水を加え、１５分間攪拌した。１８４ｍＬイソプロピル酢酸を加えて、０−５℃に冷却した。０−５℃で１０分間にわたり２６ｍＬ硫酸水素ナトリウム（２０％溶液）を滴下して加え、ｐＨを３．０−３．５に調整した。この二相混合物を２０−２５℃に加熱し、３０分間攪拌した。相を分離し、水層を９２ｍＬイソプロパノールで洗浄した。減圧下４５℃で合わせた有機層を７４ｍＬまで濃縮した（白色懸濁液を得た）。１８４ｍＬヘプタンを加え、減圧下４５℃で再び７４ｍＬまで濃縮した１８４ｍＬヘプタンを加え、混合物を５−１０℃に冷却した。懸濁液を５−１０℃で１０分間攪拌し、そしてブフナー漏斗で濾過し、さらに２×３６．８ｍＬヘプタンで洗浄した。残渣を減圧下４５℃で乾燥させ、白色固体として表題の化合物（１０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：１１．５６−１１．１５，（ｂｓ，１Ｈ）；４．６２，（ｄ，１Ｈ）；４．５０−４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；４．００−３．８３， （ｄｄ，１Ｈ）；３．８２−３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．５７−３．４３，（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．１６，ｍ（ｍ，１Ｈ）；１．５０，（ｓ，９Ｈ）。
【００９３】
中間体３
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９−ジオン
【化６】
５．００ｇの中間体２を２０℃で５０ｍＬジクロロメタンに懸濁する。６．２２ｇ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド ヒドロクロリドを加え、懸濁液を０−５℃に冷却した。３．９７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、２℃で４５分間攪拌した。１５ｍＬジクロロメタンに溶かされた４．７５ｇの中間体１を３℃で５分にわたり滴下した。６．１５ｇ（８．１４ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、薄茶色の溶液を得て、反応混合物を０−５℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を０−５℃で加え、相を分離した。水層はジクロロメタン（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層は２０−２５℃でイソプロパノールに溶かした２７ｍＬ ５−６Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物は３５−４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０−５℃に冷却し、１６５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを８とした。相を分離して、水層を２×１０倍量のジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層は減圧下５０℃で部分的に濃縮した。さらに５０ｍＬメタノールを加えた。溶媒交換の後、混合物を２０−２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を５０℃で部分的に濃縮して、５０ｍＬイソプロパノールを加えた。追加されたイソプロパノールを５０℃で蒸留除去し、さらに５０ｍＬイソプロパノールを加えて、懸濁液（生成物懸濁液中間体３）を得た。この生成物懸濁液を０−５℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌した。
濾過紙、１０ｍＬイソプロパノールで洗浄し、残渣を４５℃で乾燥させて、白色固体２．８１ｇとして表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．４２−７．１５，（ｍ，５Ｈ）；５．３４，（ｄ，１Ｈ）；４．４７，（ｄ，１Ｈ）；４．３６−４．１９，（ｍ，２Ｈ）；４．０７−３．９３，（ｍ，２Ｈ）；３．９３−３．８２，（ｍ，３Ｈ）；３．６７，（ｔ，１Ｈ）；３．４７，（ｔ，１Ｈ）；３．４０−３．２６，（ｍ，１Ｈ），２．８８，（ｔ １Ｈ）。
【００９４】
中間体４
［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ−［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール
【化７】
１３．００ｇの中間体３を容器に入れた。１３０ｍＬテトラヒドロフランを加えて、白色懸濁液を得た。この懸濁液を４５−５０℃に加熱し、２７４ｍＬ １Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液を２回に分けて（最初は９０ｍＬを０．５時間かけて）少なくとも１時間かけて４５−５０℃で加え（蓄積、ガス放出）、無色溶液を得た。完全添加の後に、給送タンクを１３ｍＬ テトラヒドロフランで洗浄した。この溶液を４５−５０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を３０℃に冷却した。３２．５ｍＬメタノールを３０℃で１．５時間かけて（最初は２１ｍＬを少なくとも１時間かけて）加えた（発熱性および強いガス放出）。２２ｍＬ ６Ｎ塩酸を０．５時間かけて３０℃で加えて（ガス放出）白色懸濁液を得た。この懸濁液を５０℃に加熱し、１時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下５０℃で蒸留して取り除いた。１９５ｍＬ水を残渣に加え、薄い白色懸濁液を得た。懸濁液を４０℃に加熱し、１時間攪拌し、さらに９１ｍＬジクロロメタンで３回抽出して、層を分離した。４５．５ｍＬ ３Ｎ水酸化ナトリウムを水層に１５分かけて加えて、白色懸濁液（ｐＨは７−８でなければならない）を得た。懸濁液を１３０ｍＬジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下４０−４５℃で濃縮し、無色油として表題の化合物を得た。（重量収量９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．４０−７．１６，（ｍ，５Ｈ）；４．６８（ｂｓ，１Ｈ）；４．１６−４．０６，（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．７１，（ｍ，４Ｈ）；３．６８−３．５４，（ｍ，２Ｈ）；３．２０，（ｔ，１Ｈ）；２．８８−２．６１，（ｍ，５Ｈ）；２．５２−２．３９，（ｍ，２Ｈ）；２．２９，（ｔ，１Ｈ）。
【００９５】
中間体５
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化８】
８．７９ｇイミダゾールを容器に入れた。ジクロロメタン（３０８ｍＬ）に溶解した中間体４（３０．８０ｇ）の溶液を加え、無色溶液を得た。６１．６ｍＬジクロロメタンに溶解した２１．２３ｇ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを０−５℃で１０分間かけて添加し、白色懸濁液を得た。この懸濁液を２０−２５℃に加熱し、２時間攪拌した。
懸濁液を濾過し、６１．６ｍＬジクロロメタンで洗浄し、無色液体を得た。この溶液に、２３１ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液を２０−２５℃で１０分間かけて添加した。この二相混合物を２０℃で５分間攪拌した。相を分離し、水層を１５４ｍＬジクロロメタンで２回抽出した、合わせた有機層を水（２×２３１ｍＬ）で洗浄し、さらに減圧下４０℃で濃縮し、無色油として表題の化合物を得た。（重量収量９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：７．３３−７．１３；（ｍ，５Ｈ），３．９５，（ｔ，１Ｈ）；３．９１−３．８１，（ｍ，２Ｈ）；３．８０−３．７０，（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．５４，（ｍ，２Ｈ）；３．４８，（ｄ，１Ｈ）；３．１７−３．０６，（ｍ，１Ｈ）；２．８９−２．８１，（ｍ，１Ｈ）；２．７７，（ｄ，１Ｈ）；２．４７，（ｄ，１Ｈ）；２．３６−２．２９，（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．１４，（ｍ，４Ｈ）；０．８４，（ｓ，９Ｈ）；−０．１０−０．１０，（２ｘｓ，６Ｈ）。
【００９６】
中間体６
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化９】
３０．００ｇ ＧＳＫ１４９７２３７Ａを容器に入れた。３６０ｍＬエタノールを添加して、無色溶液を得た。３．０ｇパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）５％タイプ４５８（ペースト）を２０−２５℃で加えて、黒色懸濁液を得た。この懸濁液を５０℃に加熱し、水素雰囲気下で２時間攪拌した。この反応混合物を２０−２５℃に冷却し、懸濁液をエタノールでしめらせたセライトベッド（９０ｇ）で濾過紙、２×６０ｍＬエタノールで洗浄した。濾液を回収し、減圧下５０℃にて濃縮し、黄色油状の表題の化合物を得た。（重量収率９２．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：３．９５，（ｔ，１Ｈ）；３．７８−３．６９，（ｍ，１Ｈ）；３．６３−３．５０，（ｍ，３Ｈ）；３．１３，（ｔ，１Ｈ）；２．９２−２．８３，（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．３２，（ｍ，５Ｈ）；２．２９−２．１４，（ｍ，２Ｈ）；１．９８．（ｂｓ，１Ｈ）；０．８３，（ｓ，９Ｈ）；−０．０２−０．０４，（２ｘｓ，６Ｈ）。
【００９７】
中間体７
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
【化１０】
１６．９０ｇのビス（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（ＷＯ２００５／００２５７７）４．５８ｇナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、そして２．１０ｇビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−パラジウム（０）触媒を窒素下で容器に入れた。３３８ｍＬトルエンに溶解した１０．００ｇ中間体６を添加し、黒褐色の溶液を得た。この溶液を８０℃に加熱し、少なくとも１６時間攪拌した（薄い懸濁液を得た）。
この反応混合物を２０−２５℃に冷却し、１６．９０ｇセライトを加え、茶色懸濁液を得た。この懸濁液を１６．９０ｇセライト上で濾過し、３３．８ｍＬトルエンで洗浄した。３３８ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、この二相系を２０−２５℃で５分間攪拌した。相分離の後、水層を１１８ｍＬトルエンで２回抽出した。合わせた有機層は９０ｍＬの１０％水性システイン溶液で処理し、２５℃で１時間攪拌した。相分離後、有機層を再び９０ｍＬの１０％システイン溶液で処理し、２５℃で１時間攪拌した。相分離後、有機層を８５ｍＬ半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、溶媒をジオキサンに置換した。
このジオキサン溶液を１０−１５℃に冷却した。ジオキサンに希釈した６３．５ｍＬの４Ｍ塩酸を１０−１５℃で少なくとも１０分間かけて加えた。この溶液を２０−２５℃に加熱し、２時間攪拌した。
ジオキサンを減圧下４５℃で８５ｍＬにまで濃縮した。８５ｍＬ水と２５４ｍＬジクロロメタンを残渣に加えて、薄い懸濁液を得た。この二相系を２０−２５℃で５分間攪拌した。相分離し、有機層を２０−２５℃で３３．８ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨを７−８に調整）で洗浄した。この二相系を２０−２５℃で５分間攪拌し、有機層を分離し、減圧下５０℃にて濃縮し、薄茶色固体として未精製の表題の化合物を得た。
８．００ｇの表題の化合物（７８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）を１６ｍＬ酢酸エチルに溶解した。濾紙を８０から１０４ｇシリカゲルで充填し、酢酸エチルで慣らした。生成物溶液をカラムの上部にロードして、溶媒として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを開始した。生成物フラクションを混合し、４５−５０℃減圧下で部分的に濃縮した。この混合物に２．６４ｇから４．００ｇシリサイクル（Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ、１．２ ｍｍｏｌ／ｇ）を室温で添加して、２時間攪拌した。８．００ｇセライトで濾過し、３２ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、濾液を得て、４５℃で濃縮して乾燥し、淡褐色固体として表題の化合物を得た。（重量収量７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３］：８．０４−７．９１，（ｍ，１Ｈ）；７．７７，（ｓ，１Ｈ）；７．７２−７．６０，（ｍ，２Ｈ）；７．５９−７．１６，（ｍ， １Ｈ）；７．０６−６．７４，（ｍ，２Ｈ）；６．４４，（ｓ，１Ｈ）；４．６４−４．４３，（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．１８，（ｍ，１Ｈ）；４．０７−３．９６，（ｍ，２Ｈ）；３．９５−３．７６，（ｍ，３Ｈ）；３．７６−３．６１，（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．２７，（ｍ，１Ｈ）；３．１６−２．９８，（ｍ，２Ｈ）；２．８４−２．７０，（ｍ，１Ｈ）；２．６７−２．５１，（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．２２，（ｍ，５Ｈ）；２．１９−２．０６，（ｍ，２Ｈ）；１．６４−１．３１，（ｍ，５Ｈ）、ＯＨブロードニングは観察されない。
【００９８】
実施例１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態１（Form 1）
【００９９】
製造Ａ
１０．００ｇ中間体７（９７．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ、カラムで精製された）を容器に入れた。１００ｍＬトルエンを加え、赤褐色の溶液を得て、この溶液を８０℃まで加熱した。１５０ｍＬ水に溶かした２．８４ｇ ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を８０℃で少なくとも１５分間かけて添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を２−３時間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で少なくとも４時間攪拌し続けた。この懸濁液を濾過し、２０ｍＬトルエンで２回洗浄し、少なくとも３時間５５−６０℃減圧下で乾燥させた。表題の化合物がオフホワイトの固体として単離された。重量収率８６％。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ］：９．９９−９．４０，（ｂｓ，１Ｈ）； ８．０５，（ｓ，１Ｈ）；７．９５，（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．６５，（ｍ，２Ｈ）；７．５０，（ｄ，２Ｈ），７．２５−６．９４，（ｍ，６Ｈ）；６．８９−６．７３，（ｍ，１Ｈ）；４．８１−４．６０，（ｍ，１Ｈ）； ４．５９−４．４０，（ｍ，１Ｈ）；４．１６−３．９７，（ｍ，１Ｈ）；３．９６−３．８６，（ｍ，１Ｈ）；３．８５−３．６８，（ｍ，３Ｈ）；３．６６−３．５５，（ｍ，３Ｈ）；３．５４−３．１６，（ｍ，３Ｈ）；３．０３−２．８６，（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．５４，（ｍ，１Ｈ）；２．２８，（ｓ，６Ｈ）；２．１８−２．０３，（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．１３，（２×ｓ，６Ｈ）。
【０１０１】
製造Ａは、下記に記載する大規模な製造Ｂの前に簡単に製造するテストバッチである。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が得られ、無水結晶形態１（Form 1）で一致していた。
【０１０２】
製造Ｂ
６４０ｇ中間体７（９６．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ、カラムで精製された）を反応容器に加えた。１０倍量（６．４Ｌ）トルエンを加え、赤褐色の溶液を得て、この溶液を８０℃まで加熱した。１５倍量（９．６Ｌ）水に溶かした１８０ｇ（１．０等量）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を８０℃で少なくとも１５分間かけて添加した。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を３時間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で少なくとも４時間攪拌し続けた。この懸濁液を濾過し、５倍量（３．２Ｌ）トルエンで２回洗浄し、少なくとも３時間５５−６０℃減圧下で乾燥させた。表題の化合物がオフホワイトの結晶固体（５４９ｇ）として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは前記製造Ａにより得られた表題の化合物のスペクトルと一致した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを図１に提供する。
熱分析
ＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
ＤＳＣにより、熔解開始温度Ｔ＝１９１℃
【０１０３】
実施例２
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態２（Form 2）
方法Ａ
５０．０ｇの２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態１（Form 1）を６００ｍＬ ＭＩＢＫと一緒に容器に入れ、わずかに黄色の溶液を得た。この混合物を９０℃に加熱し、完全溶解を確実にした。そして、この溶液を約７０℃に冷却し、３ｍＬのＭＩＢＫに懸濁した０．５ｇの形態２（Form 2）を播種し、少なくとも３０分間この温度で保持した。さらにヘプタン（６００ｍＬ）を３時間かけてこの懸濁液に滴下した。この懸濁液を２．５時間かけて２０℃に冷却し、この温度で約０．５時間攪拌した。結晶生成物を濾過により回収した。残渣を２００ｍＬ １：１ ＭＩＢＫ／ヘプタン混合物で洗浄し、その後４００ｍＬヘプタンにて洗浄した。残渣を吸引により部分的に乾燥させ、その後減圧下５５−６０℃で乾燥させ、４１．５ｇ（８３％）の表題化合物を得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを図３に提供する。
熱分析
ＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
ＤＳＣにより、分解を伴う熔解開始温度Ｔ＝２１８．６℃
【０１０４】
方法Ｂ
３．２ｇの２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート無水結晶形態１（Form 1）を８倍量（２６ｍＬ）ＭＩＢＫと共に容器に入れ、薄い懸濁液を得た。この混合物は３０分未満で濃くなった。その後、この懸濁液を３日間かけて２０℃と４０℃の間で温度をサイクルさせた。表題の化合物を濾過により得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が得られ、無水結晶形態２（Form 2）と一致した。
【０１０５】
実施例３
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４−メチルベンゼンスルホネート結晶水和物１
３．０１ｇの実施例１製造Ｂを分注し、２３ｍＬの水でスラリーにした。このスラリーは暗くした換気設備内で製造した。クリーム色のスラリーを暗くした容器の中で、ｓｙｎ−１０ブロック（マグネティックスターラーが内蔵された）に移した。そのスラリーをＴＣ０−４０℃、５００回転で放置した。温度サイクル（ＴＣ）０−４０は、４０℃への素早い加熱と、その後１時間の保持、１時間かけての０℃への冷却を含み、連続的にサイクルを繰り返した。2日間のＴＣ０−４０℃の後に、スラリーを取り除いた。スラリーがかなり濃くなり、色が薄まった。２．８１５ｇの固体が夜通しの乾燥前に回収された。この物質を真空下環境温度で一晩オーブン内に放置し、乾燥させた；２．８０５ｇの表題の化合物が得られた。
重量収量９３．１％
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを図５に提供する。
熱分析
ＤＳＣサーモグラムを図６に示す。
ＤＳＣにより、脱水温度Ｔ＝７３．３℃
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物。
【化１】
【請求項２】
結晶形態が無水型である、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３】
結晶形態が水和物である、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項４】
結晶形態が図１に示す粉末X線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを示すことを特徴とする無水結晶形態１である、請求項１または２に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項５】
結晶形態が図３に示す粉末X線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを示すことを特徴とする無水結晶形態２である、請求項１または２に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６】
結晶形態が図５に示す粉末X線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを示すことを特徴とする水和物１である、請求項１または３に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の薬学上許容される担体または希釈剤を更に含んでなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩または請求項１〜６のいずれか一項に記載の溶媒和物。
【請求項１０】
精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、および物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の、請求項１に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、および物質関連障害の治療または予防法。
【請求項１】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物。
【化１】
【請求項２】
結晶形態が無水型である、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３】
結晶形態が水和物である、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項４】
結晶形態が図１に示す粉末X線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを示すことを特徴とする無水結晶形態１である、請求項１または２に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項５】
結晶形態が図３に示す粉末X線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを示すことを特徴とする無水結晶形態２である、請求項１または２に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６】
結晶形態が図５に示す粉末X線回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを示すことを特徴とする水和物１である、請求項１または３に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の薬学上許容される担体または希釈剤を更に含んでなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩または請求項１〜６のいずれか一項に記載の溶媒和物。
【請求項１０】
精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、および物質関連障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の、請求項１に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、精神病性障害、うつ病、気分障害、不安、睡眠障害、および物質関連障害の治療または予防法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１１−５２９９４２（Ｐ２０１１−５２９９４２Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１５６１（Ｐ２０１１−５２１５６１）
【出願日】平成２１年８月４日（２００９．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６００８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５６２６
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月４日（２００９．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６００８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５６２６
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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