ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用
要約
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義されている通りである）に関する。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するための使用に関する。
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義されている通りである）に関する。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するための使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体に関する。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的となり得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻である。
【０００３】
２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果である。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にある非常に初期に、この後者の異常は出現するようである（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われていることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。
【０００４】
不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じてのインスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復して、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアにおいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をもたらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年）。
【０００５】
スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インスリン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これらの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。
【０００６】
２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコースに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エクセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。
【０００７】
新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるであろう。
【０００８】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用なインスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発インスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。
【０００９】
特許出願WO2007020521は、ＰＤＥ Ｖ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１０】
EP770079は、ＰＤＥ ＩＶおよびＴＮＦ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１１】
特許出願WO2004031189は、不安および鬱病を治療するための副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体アンタゴニストとしてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１２】
US4296114は、抗炎症剤としてのピリドピラジノン誘導体を記載している。
【００１３】
先行技術はいずれも、抗糖尿病活性を有するピリドピラジノン誘導体を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO2007020521
【特許文献２】EP770079
【特許文献３】WO2004031189
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年
【非特許文献２】Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年
【非特許文献３】UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年
【非特許文献４】Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年
【非特許文献５】Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピリドピラジノン誘導体は、下式（Ｉ）を有し：
【００１７】
【化１】
【００１８】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ｘは好ましくは、Ｎであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル（arylakenyl）、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ａは、フェニル、ベンジルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ａは好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルであり；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
いっそうより好ましくは、Ｒ１は、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチルであり；
Ｔは、優先なしに、下記の基：ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル（carboxymethyle）、カルボキシエチル（carboxyethyle）、アルキル（alkyle）、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール（aryle）、アリールスルホニルアルキル（aryle sulfonylalkyl）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５から選択され、２個のＴ基は、メチレンジオキシ（mehylenedioxy）を形成していてよく；
好ましくは、Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
より好ましくは、Ｔは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシであり；
いっそうより好ましくは、Ｔは、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される］
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００２０】
より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００２１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。
【００２２】
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。
【００２３】
「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogenosulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogenophosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２４】
本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。
【００２５】
本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。
【００２６】
例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは任意のそれらの混合物。
【００２７】
また、本発明範囲には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが包含される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、生物系に投与されると、自発的な化学反応、酵素に触媒される化学反応および／または代謝による化学反応の結果として「薬物」物質（生物学的に活性な化合物）を生じる任意の化合物を指す。
【００２９】
本発明では、かつ本明細書で使用される場合、下記の用語は、別段に明確に述べられていない限り、下記の意味で定義される。
【００３０】
「アリール」との用語は、５〜１４個の環原子および共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、ビアリール基を包含し、いずれも置換されていてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどが包含される。
【００３１】
「ヘテロアリール」との用語は、１から４個のヘテロ原子を芳香族環中の環原子として含有し、残りの環原子が炭素原子である５〜１４個の環原子の芳香族複素環を指す。適切なヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｎが包含される。適切なヘテロアリール基には、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、オキサジアゾリルなどが包含される。
【００３２】
「シクロアルキル」との用語は、置換されていてもよい飽和炭素環基を意味し、３から１０個の炭素原子を有する単環式、二環式および三環式化合物を包含する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチルなどである。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で酸化された状態（ＳおよびＮで）で含み、任意選択で１個または複数の二重結合を含む置換されていてもよい単環式、二環式または三環式基を指す。環のうちの少なくとも１個は好ましくは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。最も好ましくは、ヘテロシクロアルキル（または単に「複素環式」）基は、それぞれ５から８個の節を有する１個または複数の環を含む。複素環基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルなどである。
【００３４】
「アルキル」との用語は、直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族基を指す。１から２０個の炭素原子を有する適切なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデシル、オクタデシル基などが包含される。
【００３５】
「アルキレン」との用語は、アルキル基から１個の水素原子を除いた後に得られる二価基を指す。
【００３６】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルケニル基には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニルなどが包含される。
【００３７】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含し、任意選択で、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルキニルには、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどが包含される。
【００３８】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基で置換されているアルキル基、好ましくは、１から２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。適切なアリールアルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが包含される。
【００３９】
「アルコキシ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００４０】
「アリールオキシ」との用語は、基アリール−Ｏ−を指す。
【００４１】
「アリールオキシアルキル」との用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
「アリールアルコキシアルキル」との用語は、アリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４３】
「アリールアルコキシ」との用語は、「Ａｌｋ」がアルキル基である基アリール−Ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００４４】
「アリールチオアルキル」との用語は、アリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４５】
「アリールアルキルチオアルキル」との用語は、アリールアルキルチオで置換されているアルキル基を指す。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４８】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４９】
「ヘテロアリールチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５６】
「アリールアルニル」との用語は、アリール基で置換されているアルケニル基を指す。
【００５７】
「アリールアルキニル」との用語は、アリール基で置換されているアルキニル基を指す。
【００５８】
「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６３】
本明細書において有機基または化合物に関連して言及されている「低級」との用語はそれぞれ、そのものを、包括的に１０個まで、好ましくは包括的に６個まで、有利には１から４個の炭素原子を有すると定義している。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってよい。
【００６４】
「アリールスルホニルアルキル」との用語は、「Ａｌｋ」がアルキル基である基アリール−ＳＯ2−Ａｌｋを指す。
【００６５】
「アルキルチオ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基アルキル−Ｓ−を指す。
【００６６】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素または塩素原子を指す。
【００６７】
「アミジノ」との用語は、−Ｃ（ＮＲ３）−ＮＲ３Ｒ４を指し、ここで、Ｒ３Ｒ４は上記で定義された通りであり、水素を除いて全て、置換されていてもよい。
【００６８】
式（Ｉ）による本発明の化合物は、血糖降下活性を示し、インスリン抵抗性症候群に関連する病理を治療するのに有用である。
【００６９】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用の低下により特徴づけられ（「Presse Medicale」、(1997年)、26(14)、671〜677参照）、糖尿病、より詳細には非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満、動脈性高血圧ならびにまた、ある種の心臓、微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム動脈硬化症、網膜障害および神経障害などの多くの病理学的状態に関与している。これに関連して、例えば、Diabetes、37、(1988年)、1595〜1607; Journal of Diabetes and its complications、12、(1998年)、110〜119; Horm. Res.、38、(1992年)、28〜32が参照されるであろう。
【００７０】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容できるその塩を１種または複数の薬学的に許容できる担体、補助剤、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。当業者であれば、医薬組成物を製剤するために適しているこのような様々な担体、補助剤、希釈剤または賦形剤化合物の全体が分かる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、直腸、経粘膜または経皮を包含する様々な経路により投与することができる。
【００７２】
したがってこれらは、注射可能な液もしくは懸濁液または多回投与用ボトルの形態で、そのままかもしくはコーティングされた錠剤、糖衣錠剤、ウェハカプセル、ゲルカプセル、ピル、サシェ、粉剤、坐剤もしくは直腸カプセル、液剤もしくは懸濁剤の形態で、極性溶媒中で経皮使用するために、または経粘膜使用するために提供されるであろう。
【００７３】
このような投与に適した賦形剤は、固体形態ではセルロースまたは微結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、変性デンプン、ラクトースなどの薬学的に許容できる賦形剤である。
【００７４】
直腸での使用では、カカオ脂またはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
【００７５】
非経口での使用では、水、水溶液、生理食塩水および等張液が、使用に最も適している媒体である。例えば、経口投与では、例えば、顆粒、錠剤もしくはコーティングされた錠剤、ピル、カプセル、ゲルカプセル、ゲル、カシェ剤または粉剤の形態では、化合物の適切な薬量は、１日当たり体重当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。
【００７６】
使用することができる上記の通りの１日経口用量範囲を説明するために１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重で考えると、式（Ｉ）の化合物の適切な用量は、約１〜１０ｍｇ／日から１０００〜１００００ｍｇ／日、好ましくは約５〜５０ｍｇ／日から５００〜５０００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１００ｍｇから１００〜１０００ｍｇ／日、最も好ましくは、２０〜２００ｍｇから５０〜５００ｍｇ／日であろう。
【００７７】
しかしながら、任意の特定の患者での特異的な用量レベルは、当業者であればよく理解するように、使用される特異的な化合物の活性；治療される個人の年齢、体重、全身健康、性別および食事；投与時間および経路；排出速度；既に投与されている他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する様々な因子に左右されることは理解されるであろう。
【００７８】
上記の通り、経口投与に適した本発明の製剤を、それぞれ予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【００７９】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するため；好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための、グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するために、高血糖を低下させるための、一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００８０】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため、好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するため、高血糖を低下させるために、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそのプロドラッグを使用することに関する。
【００８１】
本発明はまた、スキーム１（中間体ジアミノピリジン誘導体の調製）；スキーム２（方法Ａ）またはスキーム３（方法Ｂ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ａは式（Ｉ）で上記で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはＣｌまたはＢｒである）に示されている下記の代表的な方法に従って、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００８２】
下記のスキームは、代表的な目的のために示されており、説明を容易にすることを単に目的としている。言うまでもなく、得られる式（Ｉ）の化合物の性質に応じて、当業者は示されている方法を、適切な出発物質を選択することにより改変することができ、その際、置換基Ｒ１およびＡの性質を、特に、所望の鎖の性質および長さを目的として変更することができる。
【００８３】
本発明で有用な化合物は、特に述べられていない限り、従来使用されているか、または文献、特許もしくは特許出願、Chemical Abstractおよびインターネット上に記載されている方法を意味する、既知の方法を適用または改変することにより調製することができる。
【００８４】
中間体ジアミノピリジン誘導体の調製：
【００８５】
【化２】
【００８６】
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。
【００８７】
少なくとも１当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、または少なくとも２当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式（１）のハロ−ニトロピリジン誘導体をアミンと反応させることにより、式（２）のピリジンニトロアミノ誘導体を調製する。ニトロを対応する第１級芳香族アミンに還元することにより、式（２）の化合物から、式（３）のジアミノピリジン誘導体を調製することができる。好ましい方法は、Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅなどの金属をＨＣｌ水溶液などの酸中で使用する。他の好ましい方法は、塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属をＨＣｌ中で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中のＰｄ、ＰｔもしくはＮｉなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。
【００８８】
ピリドピラジノン誘導体の調製：
【００８９】
【化３】
【００９０】
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００９１】
例えば、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは還流で１から３６時間、式（３）の化合物をα−ケト酸誘導体で環化することにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。
【００９２】
【化４】
【００９３】
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００９４】
少なくとも１当量の塩基、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式（３）の化合物を、例えば、クロロオキソ酢酸誘導体を用いて環化することにより、式（５）のヒドロキシピリドピラジノンを得る。
【００９５】
ＰＯＢｒ3などの臭素化剤を使用して、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（５）の化合物を臭素化することにより、式（６）のブロモ誘導体を調製する。
【００９６】
炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（６）のブロモ化合物をボロン酸誘導体またはそのエステルと反応させることにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。
【００９７】
下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用される出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。
【００９８】
化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。
【００９９】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して得た。
【０１００】
質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣにより決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測定した。
例：
例１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１０１】
【化５】
【０１０２】
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−クロロ−３−ニトロピリジン３ｇ（１８．９ｍＭ）およびシクロプロピルメチルアミン５ｇ（７０．３ｍＭ）を撹拌しながら１時間還流させた。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇが黄色のオイルとして得られた。収率：９５．７％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）
下記の化合物を、例１においてと同じ手順を使用して得た。
例１−２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１０３】
【化６】
【０１０４】
Ｃ7Ｈ1Ｆ2Ｎ3Ｏ2＝２０３．１５ 質量分析 Ｍ＋１＝２０４
例１−３：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１０５】
【化７】
【０１０６】
Ｃ8Ｈ9Ｎ3Ｏ2＝１７９．１８ 質量分析 Ｍ＋１＝１８０．０
例１−４：Ｎ−（シクロプロピル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
【０１０７】
【化８】
【０１０８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）
例１−５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
【０１０９】
【化９】
【０１１０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２０（ｍ，２Ｈ）、０．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇ（１８．１ｍＭ）のメタノール３６ｍｌ溶液に、５％で炭素に担持されているパラジウム７００ｍｇを加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気下、室圧で３時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、Ｎ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン３．１ｇが固体として得られた。収率：９９．５％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１３（１ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を例２と同じ手順を使用して得た。
例２−２：Ｎ2−（２，２−ジフルオロエチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０１１３】
【化１１】
【０１１４】
Ｃ7Ｈ9Ｆ2Ｎ3＝１７３．１６ 質量分析 Ｍ＋１＝１７４．１
例２−３：Ｎ2−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン
【０１１５】
【化１２】
【０１１６】
Ｃ8Ｈ11Ｎ3＝１４９．１９ 質量分析 Ｍ＋１＝１５０．１
例２−４：Ｎ4−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン
【０１１７】
【化１３】
【０１１８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）
例２−５：Ｎ4−（シクロプロピルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，２Ｈ）、０．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ
例３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
メタノール６ｍｌ中のＮ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン４３０ｍｇ（２．６３ｍＭ）および（４−クロロフェニル）（オキソ）酢酸４８５．４ｍｇ（２．６３ｍＭ）を１６時間還流させた。固体が結晶化した。化合物を濾過し、メタノールで洗浄すると、２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン３００ｍｇがベージュ色の固体として得られた。収率：３６．５％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例３と同じ手順を使用して得た。
例３−２：２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２３】
【化１６】
【０１２４】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１８（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）
例３−３：２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２５】
【化１７】
【０１２６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，３Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
例３−４：４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２７】
【化１８】
【０１２８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）
例３−５：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例３−６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）
例３−８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｔｄ，２Ｈ）、６．４１（ｔｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）
例３−９：３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化２３】
【０１３８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例３−１０：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．０
例３−１１：１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４１】
【化２５】
【０１４２】
Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ＝２６３．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６４．１
例３−１２：１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．０
例３−１３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４５】
【化２７】
【０１４６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７．６１（ｄ，２Ｈ）８．３４（ｄ，２Ｈ）８．５２（ｄ，１Ｈ）
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
ｍ．ｐ．：１５９〜１６３℃
例３−１４：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４７】
【化２８】
【０１４８】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．０
例３−１５：２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｑ，２Ｈ）、１．２８（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）
例３−１６：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．０
融点：１２４〜１２７℃
例３−１７：４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５３】
【化３１】
【０１５４】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ＝３１３．７９ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．０
例３−１８：２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５５】
【化３２】
【０１５６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，６Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3０＝２９９．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝２９９．７
例３−１９：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５７】
【化３３】
【０１５８】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．１
例３−２０：４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５９】
【化３４】
【０１６０】
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３４５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝３４６．１
例３−２１：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６１】
【化３５】
【０１６２】
Ｃ15Ｈ11Ｆ2Ｎ3Ｏ＝２８７．２７ 質量分析法＝２８８．０
例３−２２：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
Ｃ15Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３０５．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３０６．０
例３−２３：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６５】
【化３７】
【０１６６】
Ｃ16Ｈ10Ｆ5Ｎ3Ｏ＝３５５．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３５６．０
例３−２４：４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６７】
【化３８】
【０１６８】
Ｃ17Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2＝３４９．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝３５０．１
例３−２５：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６９】
【化３９】
【０１７０】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．０
例３−２６：４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７１】
【化４０】
【０１７２】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２８１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−２７：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７３】
【化４１】
【０１７４】
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３４５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝３４６．３
例３−２８：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−（４Ｈ）−オン
【０１７５】
【化４２】
【０１７６】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
例３−２９：４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７７】
【化４３】
【０１７８】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例３−３０：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７９】
【化４４】
【０１８０】
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３１：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８１】
【化４５】
【０１８２】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
例３−３２：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８３】
【化４６】
【０１８４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２８３．３０ 質量分析 Ｍ＋１＝２８４．１
例３−３３：４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８５】
【化４７】
【０１８６】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２６５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２６６．１
例３−３４：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８７】
【化４８】
【０１８８】
Ｃ7Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３５：４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８９】
【化４９】
【０１９０】
Ｃ16Ｈ１3Ｎ3Ｏ＝２６３．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６４．１
例３−３６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９１】
【化５０】
【０１９２】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝３１１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．１
例３−３７：４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９３】
【化５１】
【０１９４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１ ＝２９６．１
例３−３８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９５】
【化５２】
【０１９６】
Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2＝３０１．７３ 質量分析 Ｍ＋１＝３０２．０
例３−３９：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９７】
【化５３】
【０１９８】
Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ2＝２８５．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８６．１
例３−４０：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９９】
【化５４】
【０２００】
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2＝２６７．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６８．１
例３−４１：２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０１】
【化５５】
【０２０２】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．１
例３−４２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０３】
【化５６】
【０２０４】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３０ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．１
例３−４３：４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０５】
【化５７】
【０２０６】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２８１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−４４：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０７】
【化５８】
【０２０８】
Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２６９．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝２７０．０
例３−４５：２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０９】
【化５９】
【０２１０】
Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｏ＝３４０．３９ 質量分析 Ｍ＋１＝３４１．１
例３−４６：２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１１】
【化６０】
【０２１２】
Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ＝３５６．８５ 質量分析 Ｍ＋１＝３５７．１
方法Ｂ
例４：４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１３】
【化６１】
【０２１４】
ジクロロメタン２０ｍｌ中のＮ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン１．６ｇ（９．８ｍＭ）およびジイソプロピルアミン１.７ｍｌ（９.８ｍＭ）に、撹拌しながら室温で、クロロ（オキソ）酢酸エチル１．１ｍｌ（９．８ｍＭ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加えた。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇが固体として得られた。収率：３３％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を、例４においてと同じ手順を使用して得た。
例４−２：４−（シクロプロピル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１５】
【化６２】
【０２１６】
Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ2＝２０３．２ 質量分析 Ｍ＋１＝２０４．０
例５：２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１７】
【化６３】
【０２１８】
ジクロロエタン１０ｍｌ中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇ（３．２２ｍＭ）および９５％のオキシ臭化リン９７２．３ｍｇ（３．２２ｍＭ）を撹拌しながら１６時間還流させた。次いで、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン６５０ｍｇが白色の固体として得られた。収率：６６．５％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例５においてと同じ手順を使用して得た。
例５−２：：２−ブロモ−４−（シクロプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１９】
【化６４】
【０２２０】
Ｃ10Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ＝２６６．１ 質量分析 Ｍ＋１＝２６７．０
融点：１４４〜１４６℃
例６：４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２１】
【化６５】
【０２２２】
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．７１ｍＭ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｌｌ）クロリド２５．３ｍｇ（０．０３６ｍＭ）に、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸１４２．９ｍｇ（０．９３ｍＭ）、エタノール０．１ｍｌおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液７１５μｌを加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン１００ｍｇが白色の固体として得られた。（収率：４５．３％）
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）
Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝３０９．３４ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
下記の化合物を、例６においてと同じ手順を使用して得た。
例６−２：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２３】
【化６６】
【０２２４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
融点：１６５〜１６７℃
例６−３：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２５】
【化６７】
【０２２６】
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例６−４：４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２７】
【化６８】
【０２２８】
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例６−５：２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２９】
【化６９】
【０２３０】
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例６−６：４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３１】
【化７０】
【０２３２】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例６−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３３】
【化７１】
【０２３４】
Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝３０９．３４ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
例６−８：４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３５】
【化７２】
【０２３６】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例６−９：４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３７】
【化７３】
【０２３８】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．１
例６−１０：２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３９】
【化７４】
【０２４０】
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例６−１１：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４１】
【化７５】
【０２４２】
Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＝３３２．１８ 質量分析 Ｍ＋１＝３３３．２
例６−１２：４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４３】
【化７６】
【０２４４】
Ｃ16Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３１７．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１８．０
例６−１３：４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４５】
【化７７】
【０２４６】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２９３．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１４：４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２９３．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１５：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４９】
【化７９】
【０２５０】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ＝３１３．７８ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．０
例６−１６：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５１】
【化８０】
【０２５２】
Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＝３３４．２０ 質量分析 Ｍ＋１＝３３４．０
例６−１７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５３】
【化８１】
【０２５４】
Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝２９７．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．１
例６−１８：２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５５】
【化８２】
【０２５６】
Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2＝３０９．３６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
例６−１９：４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５７】
【化８３】
【０２５８】
Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2＝２９４．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９５．１
例６−２０：４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５９】
【化８４】
【０２６０】
Ｃ14Ｈ11Ｎ3ＯＳ＝２６９．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７０．０
例６−２１：４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６１】
【化８５】
【０２６２】
Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2＝２５３．２６ 質量分析 Ｍ＋１＝２５４．０
例６−２２：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６３】
【化８６】
【０２６４】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７５ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．０
例６−２３：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６５】
【化８７】
【０２６６】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．１
例６−２４：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６７】
【化８８】
【０２６８】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2＝３２９．７８ 質量分析 Ｍ＋１＝３３０．０
例６−２５：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６９】
【化８９】
【０２７０】
Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2＝３１３．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．１
例６−２６：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２７１】
【化９０】
【０２７２】
Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ＝２９１．３５ 質量分析 Ｍ＋１＝２９２．１
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した。
【０２７３】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−１細胞を培養した。
【０２７４】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒａｔ Ｅｌｉｔ ＰＬＵＳ、ｃａｔ． ｒｅｆ １０−１１４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。
【０２７５】
インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）
【０２７６】
【表１】
【０２７７】
糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ−Ｄｏｍａｉｎｅ ｄｅｓ Ｏｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。
【０２７８】
ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ4、７Ｈ2Ｏ（０．８１ｍＭ）；Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ2ＰＯ4（０．４４ｍＭ）；ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ3（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続くフィコール比重差分離により精製した。次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島からなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７溶液［ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）、ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍストック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。
【０２７９】
インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。
【０２８０】
【表２】
【０２８１】
島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍＭ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。
【０２８２】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコース濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０-4Ｍ）作用を示さなかったが、８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これらの結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されることを示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを示唆している。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体に関する。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的となり得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻である。
【０００３】
２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果である。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にある非常に初期に、この後者の異常は出現するようである（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われていることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。
【０００４】
不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じてのインスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復して、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアにおいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をもたらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年）。
【０００５】
スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インスリン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これらの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。
【０００６】
２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコースに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エクセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。
【０００７】
新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるであろう。
【０００８】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用なインスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発インスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。
【０００９】
特許出願WO2007020521は、ＰＤＥ Ｖ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１０】
EP770079は、ＰＤＥ ＩＶおよびＴＮＦ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１１】
特許出願WO2004031189は、不安および鬱病を治療するための副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体アンタゴニストとしてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１２】
US4296114は、抗炎症剤としてのピリドピラジノン誘導体を記載している。
【００１３】
先行技術はいずれも、抗糖尿病活性を有するピリドピラジノン誘導体を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO2007020521
【特許文献２】EP770079
【特許文献３】WO2004031189
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年
【非特許文献２】Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年
【非特許文献３】UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年
【非特許文献４】Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年
【非特許文献５】Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピリドピラジノン誘導体は、下式（Ｉ）を有し：
【００１７】
【化１】
【００１８】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ｘは好ましくは、Ｎであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル（arylakenyl）、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ａは、フェニル、ベンジルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ａは好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルであり；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
いっそうより好ましくは、Ｒ１は、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチルであり；
Ｔは、優先なしに、下記の基：ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル（carboxymethyle）、カルボキシエチル（carboxyethyle）、アルキル（alkyle）、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール（aryle）、アリールスルホニルアルキル（aryle sulfonylalkyl）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５から選択され、２個のＴ基は、メチレンジオキシ（mehylenedioxy）を形成していてよく；
好ましくは、Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
より好ましくは、Ｔは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシであり；
いっそうより好ましくは、Ｔは、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される］
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００２０】
より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００２１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。
【００２２】
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。
【００２３】
「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogenosulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogenophosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２４】
本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。
【００２５】
本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。
【００２６】
例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは任意のそれらの混合物。
【００２７】
また、本発明範囲には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが包含される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、生物系に投与されると、自発的な化学反応、酵素に触媒される化学反応および／または代謝による化学反応の結果として「薬物」物質（生物学的に活性な化合物）を生じる任意の化合物を指す。
【００２９】
本発明では、かつ本明細書で使用される場合、下記の用語は、別段に明確に述べられていない限り、下記の意味で定義される。
【００３０】
「アリール」との用語は、５〜１４個の環原子および共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、ビアリール基を包含し、いずれも置換されていてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどが包含される。
【００３１】
「ヘテロアリール」との用語は、１から４個のヘテロ原子を芳香族環中の環原子として含有し、残りの環原子が炭素原子である５〜１４個の環原子の芳香族複素環を指す。適切なヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｎが包含される。適切なヘテロアリール基には、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、オキサジアゾリルなどが包含される。
【００３２】
「シクロアルキル」との用語は、置換されていてもよい飽和炭素環基を意味し、３から１０個の炭素原子を有する単環式、二環式および三環式化合物を包含する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチルなどである。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で酸化された状態（ＳおよびＮで）で含み、任意選択で１個または複数の二重結合を含む置換されていてもよい単環式、二環式または三環式基を指す。環のうちの少なくとも１個は好ましくは、１から４個の環内ヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。最も好ましくは、ヘテロシクロアルキル（または単に「複素環式」）基は、それぞれ５から８個の節を有する１個または複数の環を含む。複素環基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルなどである。
【００３４】
「アルキル」との用語は、直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族基を指す。１から２０個の炭素原子を有する適切なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデシル、オクタデシル基などが包含される。
【００３５】
「アルキレン」との用語は、アルキル基から１個の水素原子を除いた後に得られる二価基を指す。
【００３６】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルケニル基には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニルなどが包含される。
【００３７】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖および環式基を包含し、任意選択で、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を包含する。２から２０個の炭素原子を有する適切なアルキニルには、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどが包含される。
【００３８】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基で置換されているアルキル基、好ましくは、１から２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。適切なアリールアルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが包含される。
【００３９】
「アルコキシ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００４０】
「アリールオキシ」との用語は、基アリール−Ｏ−を指す。
【００４１】
「アリールオキシアルキル」との用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
「アリールアルコキシアルキル」との用語は、アリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４３】
「アリールアルコキシ」との用語は、「Ａｌｋ」がアルキル基である基アリール−Ａｌｋ−Ｏ−を指す。
【００４４】
「アリールチオアルキル」との用語は、アリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４５】
「アリールアルキルチオアルキル」との用語は、アリールアルキルチオで置換されているアルキル基を指す。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４８】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４９】
「ヘテロアリールチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロアリールアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５６】
「アリールアルニル」との用語は、アリール基で置換されているアルケニル基を指す。
【００５７】
「アリールアルキニル」との用語は、アリール基で置換されているアルキニル基を指す。
【００５８】
「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６３】
本明細書において有機基または化合物に関連して言及されている「低級」との用語はそれぞれ、そのものを、包括的に１０個まで、好ましくは包括的に６個まで、有利には１から４個の炭素原子を有すると定義している。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってよい。
【００６４】
「アリールスルホニルアルキル」との用語は、「Ａｌｋ」がアルキル基である基アリール−ＳＯ2−Ａｌｋを指す。
【００６５】
「アルキルチオ」との用語は、「ａｌｋ」がアルキル基である基アルキル−Ｓ−を指す。
【００６６】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素または塩素原子を指す。
【００６７】
「アミジノ」との用語は、−Ｃ（ＮＲ３）−ＮＲ３Ｒ４を指し、ここで、Ｒ３Ｒ４は上記で定義された通りであり、水素を除いて全て、置換されていてもよい。
【００６８】
式（Ｉ）による本発明の化合物は、血糖降下活性を示し、インスリン抵抗性症候群に関連する病理を治療するのに有用である。
【００６９】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用の低下により特徴づけられ（「Presse Medicale」、(1997年)、26(14)、671〜677参照）、糖尿病、より詳細には非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満、動脈性高血圧ならびにまた、ある種の心臓、微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム動脈硬化症、網膜障害および神経障害などの多くの病理学的状態に関与している。これに関連して、例えば、Diabetes、37、(1988年)、1595〜1607; Journal of Diabetes and its complications、12、(1998年)、110〜119; Horm. Res.、38、(1992年)、28〜32が参照されるであろう。
【００７０】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容できるその塩を１種または複数の薬学的に許容できる担体、補助剤、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。当業者であれば、医薬組成物を製剤するために適しているこのような様々な担体、補助剤、希釈剤または賦形剤化合物の全体が分かる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、直腸、経粘膜または経皮を包含する様々な経路により投与することができる。
【００７２】
したがってこれらは、注射可能な液もしくは懸濁液または多回投与用ボトルの形態で、そのままかもしくはコーティングされた錠剤、糖衣錠剤、ウェハカプセル、ゲルカプセル、ピル、サシェ、粉剤、坐剤もしくは直腸カプセル、液剤もしくは懸濁剤の形態で、極性溶媒中で経皮使用するために、または経粘膜使用するために提供されるであろう。
【００７３】
このような投与に適した賦形剤は、固体形態ではセルロースまたは微結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、変性デンプン、ラクトースなどの薬学的に許容できる賦形剤である。
【００７４】
直腸での使用では、カカオ脂またはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
【００７５】
非経口での使用では、水、水溶液、生理食塩水および等張液が、使用に最も適している媒体である。例えば、経口投与では、例えば、顆粒、錠剤もしくはコーティングされた錠剤、ピル、カプセル、ゲルカプセル、ゲル、カシェ剤または粉剤の形態では、化合物の適切な薬量は、１日当たり体重当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。
【００７６】
使用することができる上記の通りの１日経口用量範囲を説明するために１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重で考えると、式（Ｉ）の化合物の適切な用量は、約１〜１０ｍｇ／日から１０００〜１００００ｍｇ／日、好ましくは約５〜５０ｍｇ／日から５００〜５０００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１００ｍｇから１００〜１０００ｍｇ／日、最も好ましくは、２０〜２００ｍｇから５０〜５００ｍｇ／日であろう。
【００７７】
しかしながら、任意の特定の患者での特異的な用量レベルは、当業者であればよく理解するように、使用される特異的な化合物の活性；治療される個人の年齢、体重、全身健康、性別および食事；投与時間および経路；排出速度；既に投与されている他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する様々な因子に左右されることは理解されるであろう。
【００７８】
上記の通り、経口投与に適した本発明の製剤を、それぞれ予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【００７９】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するため；好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための、グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するために、高血糖を低下させるための、一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００８０】
本発明はまた、高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため、好ましくは糖尿病を治療するため、より好ましくは２型糖尿病ならびに高インスリン血症により増大する代謝障害、高コレステロール血症、高脂血症および高血糖に関連する病理を予防および／または治療するため；動脈性高血圧、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害などの糖尿病関連の微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するため；異脂肪血症および肥満、またはアテローム動脈硬化症、心筋虚血を含む心臓血管疾患などの疾患を治療するため、高血糖を低下させるために、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそのプロドラッグを使用することに関する。
【００８１】
本発明はまた、スキーム１（中間体ジアミノピリジン誘導体の調製）；スキーム２（方法Ａ）またはスキーム３（方法Ｂ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ａは式（Ｉ）で上記で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはＣｌまたはＢｒである）に示されている下記の代表的な方法に従って、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００８２】
下記のスキームは、代表的な目的のために示されており、説明を容易にすることを単に目的としている。言うまでもなく、得られる式（Ｉ）の化合物の性質に応じて、当業者は示されている方法を、適切な出発物質を選択することにより改変することができ、その際、置換基Ｒ１およびＡの性質を、特に、所望の鎖の性質および長さを目的として変更することができる。
【００８３】
本発明で有用な化合物は、特に述べられていない限り、従来使用されているか、または文献、特許もしくは特許出願、Chemical Abstractおよびインターネット上に記載されている方法を意味する、既知の方法を適用または改変することにより調製することができる。
【００８４】
中間体ジアミノピリジン誘導体の調製：
【００８５】
【化２】
【００８６】
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。
【００８７】
少なくとも１当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、または少なくとも２当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式（１）のハロ−ニトロピリジン誘導体をアミンと反応させることにより、式（２）のピリジンニトロアミノ誘導体を調製する。ニトロを対応する第１級芳香族アミンに還元することにより、式（２）の化合物から、式（３）のジアミノピリジン誘導体を調製することができる。好ましい方法は、Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅなどの金属をＨＣｌ水溶液などの酸中で使用する。他の好ましい方法は、塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属をＨＣｌ中で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中のＰｄ、ＰｔもしくはＮｉなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。
【００８８】
ピリドピラジノン誘導体の調製：
【００８９】
【化３】
【００９０】
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００９１】
例えば、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは還流で１から３６時間、式（３）の化合物をα−ケト酸誘導体で環化することにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。
【００９２】
【化４】
【００９３】
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００９４】
少なくとも１当量の塩基、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式（３）の化合物を、例えば、クロロオキソ酢酸誘導体を用いて環化することにより、式（５）のヒドロキシピリドピラジノンを得る。
【００９５】
ＰＯＢｒ3などの臭素化剤を使用して、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（５）の化合物を臭素化することにより、式（６）のブロモ誘導体を調製する。
【００９６】
炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（６）のブロモ化合物をボロン酸誘導体またはそのエステルと反応させることにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。
【００９７】
下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用される出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。
【００９８】
化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。
【００９９】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して得た。
【０１００】
質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣにより決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測定した。
例：
例１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１０１】
【化５】
【０１０２】
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−クロロ−３−ニトロピリジン３ｇ（１８．９ｍＭ）およびシクロプロピルメチルアミン５ｇ（７０．３ｍＭ）を撹拌しながら１時間還流させた。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇが黄色のオイルとして得られた。収率：９５．７％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）
下記の化合物を、例１においてと同じ手順を使用して得た。
例１−２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１０３】
【化６】
【０１０４】
Ｃ7Ｈ1Ｆ2Ｎ3Ｏ2＝２０３．１５ 質量分析 Ｍ＋１＝２０４
例１−３：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１０５】
【化７】
【０１０６】
Ｃ8Ｈ9Ｎ3Ｏ2＝１７９．１８ 質量分析 Ｍ＋１＝１８０．０
例１−４：Ｎ−（シクロプロピル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
【０１０７】
【化８】
【０１０８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）
例１−５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
【０１０９】
【化９】
【０１１０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２０（ｍ，２Ｈ）、０．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇ（１８．１ｍＭ）のメタノール３６ｍｌ溶液に、５％で炭素に担持されているパラジウム７００ｍｇを加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気下、室圧で３時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、Ｎ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン３．１ｇが固体として得られた。収率：９９．５％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１３（１ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を例２と同じ手順を使用して得た。
例２−２：Ｎ2−（２，２−ジフルオロエチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０１１３】
【化１１】
【０１１４】
Ｃ7Ｈ9Ｆ2Ｎ3＝１７３．１６ 質量分析 Ｍ＋１＝１７４．１
例２−３：Ｎ2−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン
【０１１５】
【化１２】
【０１１６】
Ｃ8Ｈ11Ｎ3＝１４９．１９ 質量分析 Ｍ＋１＝１５０．１
例２−４：Ｎ4−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン
【０１１７】
【化１３】
【０１１８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）
例２−５：Ｎ4−（シクロプロピルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，２Ｈ）、０．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ
例３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
メタノール６ｍｌ中のＮ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン４３０ｍｇ（２．６３ｍＭ）および（４−クロロフェニル）（オキソ）酢酸４８５．４ｍｇ（２．６３ｍＭ）を１６時間還流させた。固体が結晶化した。化合物を濾過し、メタノールで洗浄すると、２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン３００ｍｇがベージュ色の固体として得られた。収率：３６．５％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例３と同じ手順を使用して得た。
例３−２：２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２３】
【化１６】
【０１２４】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１８（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）
例３−３：２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２５】
【化１７】
【０１２６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，３Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
例３−４：４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２７】
【化１８】
【０１２８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）
例３−５：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例３−６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）
例３−８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｔｄ，２Ｈ）、６．４１（ｔｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）
例３−９：３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化２３】
【０１３８】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例３−１０：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．０
例３−１１：１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４１】
【化２５】
【０１４２】
Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ＝２６３．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６４．１
例３−１２：１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．０
例３−１３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４５】
【化２７】
【０１４６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７．６１（ｄ，２Ｈ）８．３４（ｄ，２Ｈ）８．５２（ｄ，１Ｈ）
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
ｍ．ｐ．：１５９〜１６３℃
例３−１４：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４７】
【化２８】
【０１４８】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．０
例３−１５：２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｑ，２Ｈ）、１．２８（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）
例３−１６：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．０
融点：１２４〜１２７℃
例３−１７：４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５３】
【化３１】
【０１５４】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ＝３１３．７９ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．０
例３−１８：２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５５】
【化３２】
【０１５６】
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，６Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3０＝２９９．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝２９９．７
例３−１９：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５７】
【化３３】
【０１５８】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．１
例３−２０：４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５９】
【化３４】
【０１６０】
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３４５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝３４６．１
例３−２１：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６１】
【化３５】
【０１６２】
Ｃ15Ｈ11Ｆ2Ｎ3Ｏ＝２８７．２７ 質量分析法＝２８８．０
例３−２２：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
Ｃ15Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３０５．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３０６．０
例３−２３：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６５】
【化３７】
【０１６６】
Ｃ16Ｈ10Ｆ5Ｎ3Ｏ＝３５５．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３５６．０
例３−２４：４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６７】
【化３８】
【０１６８】
Ｃ17Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2＝３４９．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝３５０．１
例３−２５：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６９】
【化３９】
【０１７０】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．０
例３−２６：４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７１】
【化４０】
【０１７２】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２８１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−２７：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７３】
【化４１】
【０１７４】
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３４５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝３４６．３
例３−２８：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−（４Ｈ）−オン
【０１７５】
【化４２】
【０１７６】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
例３−２９：４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７７】
【化４３】
【０１７８】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例３−３０：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７９】
【化４４】
【０１８０】
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３１：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８１】
【化４５】
【０１８２】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
例３−３２：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８３】
【化４６】
【０１８４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２８３．３０ 質量分析 Ｍ＋１＝２８４．１
例３−３３：４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８５】
【化４７】
【０１８６】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２６５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２６６．１
例３−３４：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８７】
【化４８】
【０１８８】
Ｃ7Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３５：４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８９】
【化４９】
【０１９０】
Ｃ16Ｈ１3Ｎ3Ｏ＝２６３．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６４．１
例３−３６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９１】
【化５０】
【０１９２】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝３１１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．１
例３−３７：４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９３】
【化５１】
【０１９４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１ ＝２９６．１
例３−３８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９５】
【化５２】
【０１９６】
Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2＝３０１．７３ 質量分析 Ｍ＋１＝３０２．０
例３−３９：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９７】
【化５３】
【０１９８】
Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ2＝２８５．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８６．１
例３−４０：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９９】
【化５４】
【０２００】
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2＝２６７．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６８．１
例３−４１：２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０１】
【化５５】
【０２０２】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．１
例３−４２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０３】
【化５６】
【０２０４】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３０ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．１
例３−４３：４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０５】
【化５７】
【０２０６】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２８１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−４４：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０７】
【化５８】
【０２０８】
Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２６９．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝２７０．０
例３−４５：２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０９】
【化５９】
【０２１０】
Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｏ＝３４０．３９ 質量分析 Ｍ＋１＝３４１．１
例３−４６：２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１１】
【化６０】
【０２１２】
Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ＝３５６．８５ 質量分析 Ｍ＋１＝３５７．１
方法Ｂ
例４：４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１３】
【化６１】
【０２１４】
ジクロロメタン２０ｍｌ中のＮ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン１．６ｇ（９．８ｍＭ）およびジイソプロピルアミン１.７ｍｌ（９.８ｍＭ）に、撹拌しながら室温で、クロロ（オキソ）酢酸エチル１．１ｍｌ（９．８ｍＭ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加えた。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇが固体として得られた。収率：３３％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を、例４においてと同じ手順を使用して得た。
例４−２：４−（シクロプロピル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１５】
【化６２】
【０２１６】
Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ2＝２０３．２ 質量分析 Ｍ＋１＝２０４．０
例５：２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１７】
【化６３】
【０２１８】
ジクロロエタン１０ｍｌ中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇ（３．２２ｍＭ）および９５％のオキシ臭化リン９７２．３ｍｇ（３．２２ｍＭ）を撹拌しながら１６時間還流させた。次いで、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン６５０ｍｇが白色の固体として得られた。収率：６６．５％。
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例５においてと同じ手順を使用して得た。
例５−２：：２−ブロモ−４−（シクロプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１９】
【化６４】
【０２２０】
Ｃ10Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ＝２６６．１ 質量分析 Ｍ＋１＝２６７．０
融点：１４４〜１４６℃
例６：４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２１】
【化６５】
【０２２２】
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．７１ｍＭ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｌｌ）クロリド２５．３ｍｇ（０．０３６ｍＭ）に、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸１４２．９ｍｇ（０．９３ｍＭ）、エタノール０．１ｍｌおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液７１５μｌを加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン１００ｍｇが白色の固体として得られた。（収率：４５．３％）
ＮＭＲ 1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）
Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝３０９．３４ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
下記の化合物を、例６においてと同じ手順を使用して得た。
例６−２：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２３】
【化６６】
【０２２４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
融点：１６５〜１６７℃
例６−３：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２５】
【化６７】
【０２２６】
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例６−４：４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２７】
【化６８】
【０２２８】
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例６−５：２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２２９】
【化６９】
【０２３０】
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例６−６：４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３１】
【化７０】
【０２３２】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例６−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３３】
【化７１】
【０２３４】
Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝３０９．３４ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
例６−８：４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３５】
【化７２】
【０２３６】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例６−９：４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３７】
【化７３】
【０２３８】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．１
例６−１０：２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２３９】
【化７４】
【０２４０】
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例６−１１：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４１】
【化７５】
【０２４２】
Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＝３３２．１８ 質量分析 Ｍ＋１＝３３３．２
例６−１２：４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４３】
【化７６】
【０２４４】
Ｃ16Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３１７．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１８．０
例６−１３：４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４５】
【化７７】
【０２４６】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２９３．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１４：４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２９３．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１５：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２４９】
【化７９】
【０２５０】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ＝３１３．７８ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．０
例６−１６：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５１】
【化８０】
【０２５２】
Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＝３３４．２０ 質量分析 Ｍ＋１＝３３４．０
例６−１７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５３】
【化８１】
【０２５４】
Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝２９７．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．１
例６−１８：２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５５】
【化８２】
【０２５６】
Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2＝３０９．３６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
例６−１９：４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５７】
【化８３】
【０２５８】
Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2＝２９４．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９５．１
例６−２０：４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２５９】
【化８４】
【０２６０】
Ｃ14Ｈ11Ｎ3ＯＳ＝２６９．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７０．０
例６−２１：４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６１】
【化８５】
【０２６２】
Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2＝２５３．２６ 質量分析 Ｍ＋１＝２５４．０
例６−２２：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６３】
【化８６】
【０２６４】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７５ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．０
例６−２３：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６５】
【化８７】
【０２６６】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．１
例６−２４：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６７】
【化８８】
【０２６８】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2＝３２９．７８ 質量分析 Ｍ＋１＝３３０．０
例６−２５：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２６９】
【化８９】
【０２７０】
Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2＝３１３．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．１
例６−２６：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２７１】
【化９０】
【０２７２】
Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ＝２９１．３５ 質量分析 Ｍ＋１＝２９２．１
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した。
【０２７３】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−１細胞を培養した。
【０２７４】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒａｔ Ｅｌｉｔ ＰＬＵＳ、ｃａｔ． ｒｅｆ １０−１１４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。
【０２７５】
インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）
【０２７６】
【表１】
【０２７７】
糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ−Ｄｏｍａｉｎｅ ｄｅｓ Ｏｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。
【０２７８】
ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ4、７Ｈ2Ｏ（０．８１ｍＭ）；Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ2ＰＯ4（０．４４ｍＭ）；ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ3（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続くフィコール比重差分離により精製した。次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島からなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７溶液［ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）、ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍストック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。
【０２７９】
インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。
【０２８０】
【表２】
【０２８１】
島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍＭ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。
【０２８２】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコース濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０-4Ｍ）作用を示さなかったが、８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これらの結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されることを示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを示唆している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにその混合物、ならびに薬学的に許容できるその塩
【化１】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニル、ベンジルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル、シクロブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基がメチレンジオキシを形成していてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｔが、メチル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物：
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される前記請求項のいずれかに記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１２】
下記の化合物：
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される請求項１１に記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１３】
前記請求項のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を
【化２】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである］、
アミンＲ１−ＮＨ2（ここで、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を
【化３】
得るステップと、
ｂ）Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅなどの金属または塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属を酸中で用いて；溶媒中の、またはＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を
【化４】
得るステップと、
ｃ）式（３）の化合物を、下式のα−ケト酸誘導体と
【化５】
［式中、
Ａは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒｘは、上記で定義された通りのＨａｌ；またはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素、低級アルキルである］
溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を
【化６】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである］、
アミンＲ１−ＮＨ2（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を
【化７】
得るステップと、
ｄ）Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅなどの金属または塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属を酸中で用いて；溶媒中の、またはＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を
【化８】
得るステップと、
ｅ）式（３）の化合物を、下式の化合物と
【化９】
［式中、Ｒxは、上記で定義された通りである］
塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（５）の化合物を
【化１０】
得るステップと；
ｆ）式（５）の化合物を、ＰＯＢｒ3などの臭素化剤と不活性溶媒中で反応させて、式（６）の化合物を
【化１１】
得るステップと、
ｇ）式（６）の化合物を、ボロン酸誘導体またはそのエステルと、塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
含む方法。
【請求項１５】
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義された通りである）、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１６】
グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するための、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
２型糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
異脂肪血症および肥満から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項２０】
糖尿病関連微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５から１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記合併症に、動脈性高血圧、アテローム動脈硬化症、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害が包含される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
高血糖を低下させるために適した医薬品を調製するための、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義された通りである）、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項２４】
少なくとも１種の請求項１から１２に記載の一般式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにその混合物、ならびに薬学的に許容できるその塩
【化１】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニル、ベンジルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル、シクロブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基がメチレンジオキシを形成していてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｔが、メチル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物：
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される前記請求項のいずれかに記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１２】
下記の化合物：
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される請求項１１に記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１３】
前記請求項のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を
【化２】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである］、
アミンＲ１−ＮＨ2（ここで、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を
【化３】
得るステップと、
ｂ）Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅなどの金属または塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属を酸中で用いて；溶媒中の、またはＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を
【化４】
得るステップと、
ｃ）式（３）の化合物を、下式のα−ケト酸誘導体と
【化５】
［式中、
Ａは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒｘは、上記で定義された通りのＨａｌ；またはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素、低級アルキルである］
溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を
【化６】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである］、
アミンＲ１−ＮＨ2（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を
【化７】
得るステップと、
ｄ）Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅなどの金属または塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属を酸中で用いて；溶媒中の、またはＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を
【化８】
得るステップと、
ｅ）式（３）の化合物を、下式の化合物と
【化９】
［式中、Ｒxは、上記で定義された通りである］
塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（５）の化合物を
【化１０】
得るステップと；
ｆ）式（５）の化合物を、ＰＯＢｒ3などの臭素化剤と不活性溶媒中で反応させて、式（６）の化合物を
【化１１】
得るステップと、
ｇ）式（６）の化合物を、ボロン酸誘導体またはそのエステルと、塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
含む方法。
【請求項１５】
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義された通りである）、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１６】
グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するための、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
２型糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
異脂肪血症および肥満から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項２０】
糖尿病関連微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５から１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記合併症に、動脈性高血圧、アテローム動脈硬化症、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害が包含される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
高血糖を低下させるために適した医薬品を調製するための、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義された通りである）、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項２４】
少なくとも１種の請求項１から１２に記載の一般式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含有する医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５１４８９６（Ｐ２０１１−５１４８９６Ａ）
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４９０４５（Ｐ２０１０−５４９０４５）
【出願日】平成２１年２月２７日（２００９．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００１４２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０９３４１
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２７日（２００９．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００１４２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０９３４１
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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