ピリドングルコキナーゼアクチベーター
本明細書において、式（Ｉ）［式中、置換基は、本明細書中に開示されているものと同義である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩が提供される。これらの化合物及びこれらを含有する医薬組成物は、例えばII型糖尿病のような代謝疾患及び障害の処置のために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物及びその塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに疾患及び障害を処置する方法に関する。本明細書に開示される化合物及び組成物は、代謝疾患及び障害、好ましくは糖尿病、より好ましくはII型糖尿病の処置のために有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である（Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼは、グルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、限定された細胞分布を有し、主に、膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、ＧＫは、これらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られている（Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994）。ＧＫが最大半減活性を示すグルコースの濃度は、およそ８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）にてグルコースで飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に上昇するに従って増加する（Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993）。これらの所見は、一世紀以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいてまさに重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、一方、ＧＫを過剰発現する動物は、改善された耐糖能を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増加は、β細胞のＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そしておそらくグルコース産生を減少させる。
【０００３】
II型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能喪失型突然変異に起因するという所見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆している（Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現する患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度の不適切な上昇に関連する空腹時低血糖症を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、これがインスリン分泌の増加に結びつくだろう。かかる作用物質は、II型糖尿病の処置に有用であろう。
【０００４】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）：
【化２】
＊は、不斉Ｃ−原子を意味する。
［式中、
Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）、又は
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、及びシクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソもしくはヒドロキシで置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【０００５】
本発明のより更に別の好ましい実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／もしくは佐剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０００６】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキルもしくはアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である。
【０００７】
更に好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニル又はナフタレン−１−イルより選択されるアリールである。
【０００８】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニル（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニル（非置換であるか、或いはフッ素、塩素、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２で単置換、二置換又は三置換されている）である。
【０００９】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、フッ素で二置換されているフェニルである。
【００１０】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、塩素及び−ＣＨ３の両方で置換されているフェニルである。
【００１１】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、ナフタレン−１−イルである。
【００１２】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、ヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、ピリジル（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である。
【００１３】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、非置換ピリジンである。
【００１４】
別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００１５】
別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、低級アルキル、より好ましくはメチルである。
【００１６】
本発明の更なる実施態様において、
Ｒ１が、−アリール（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキルもしくはアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）、
−ヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）、又は
−ナフタレン−１−イルであり；
Ｒ２が、−低級アルキルであり；そして
Ｒ３が、−低級アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１７】
別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；又は
２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
からなる群より選択される。
【００１８】
本発明のより更に別の好ましい実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００１９】
更なる実施態様において、本発明は、治療上活性な物質としての使用のための、好ましくは代謝疾患及び／又は障害の処置における使用のための、より好ましくは糖尿病の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、代謝疾患及び／又は障害の処置用の医薬の製造のための、好ましくは糖尿病の処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２１】
更に別の実施態様において、代謝疾患及び／又は障害を処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００２２】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ３は、請求項１と同義である］
で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化５】
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法に関する。
【００２３】
適切なアミドカップリング試薬は、例えば、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロボラート）である。適切な塩基は、例えば、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）である。
【００２４】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的のためであり、限定することが意図されないことを理解するべきである。更に、本明細書に記載されているものに類似又は同等の任意の方法、装置及び物質は、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法、装置及び物質が記載されている。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００２６】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなど、特にメチル又はイソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）のような基により更に例示される。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子、そしてより好ましくは４〜６個の炭素原子の一価モノ−又はポリ炭素環式基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニルなどの基により更に例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００２８】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族モノ−又はポリ炭素環式基を指す。かかる基の例は、フェニル、又はナフチルを非限定的に含む。この用語はまた、特に１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどのような部分飽和基を含む。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族単環式又は多環式基を指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられることができる。「ヘテロアリール」基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、７−アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、クマリニル、イソクマリニル及びベンゾピラニルである。特別なヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群より選択される。より特別には、「ヘテロアリール」は、ピリジルを意味する。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味し、用語「低級アルキル」は、既に提示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、そしてより好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
【００３２】
用語「低級ハロゲンアルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換わっている、上記で定義された低級アルキル基を指す。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００３３】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換わっている、上記で定義された低級アルコキシ基を意味する。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる非毒性酸及び塩基から調製することができる。かかる酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を含む。
【００３６】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか一つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容しうる塩は、当該技術において公知の、通常でありかつ許容しうる方法のいずれかを介して、単独で又は組み合わせのいずれかで投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液剤により）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エーロゾルにより）により、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の剤形で投与することができる。投与は任意に、持続的療法による又は単回投与療法における単回単位投与剤形として実施することができる。治療組成物はまた、パモ酸のような親油性塩と共に油状乳剤もしくは分散剤の剤形であっても、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の剤形であってもよい。
【００３７】
本明細書の組成物の調製のために有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であることができ；したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質タンパク質小胞の中への包装）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル剤などの剤形をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成由来の油を包含する種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類は、特に（血液と等張性であるとき）注射用液剤には好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解することにより水溶液を作り、この溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを包含する。本組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのような従来の医薬添加剤に付してよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martinに記載されている。かかる組成物は、いずれにせよ、レシピエントへの適正な投与のための適正な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００３８】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、対象の年齢及び体重、ならびに処置すべき対象の症状のような多くの要因に依存しており、そして最終的には担当医又は担当獣医により決定されよう。担当医又は担当獣医により決定される、かかる活性化合物の量は、本明細書及び請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には１日に約１〜約１０００mgの範囲にある。好ましくは、この治療有効量は、１日に約１mg〜約５００mgの量である。
【００３９】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を得ることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容しうる、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００４０】
本発明の化合物は、市販の出発物質から始め、そして当業者に公知の一般的合成技術及び手順を利用して調製することができる。下記の概説は、かかる化合物を調製するのに適した反応スキームである。化学薬品は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterのような会社から購入することができる。クロマトグラフィー用材料及び器具は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI； Biotage AB, Charlottesville, VA； Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ； Teledyne Isco, Lincoln, NE； VWR International, Bridgeport, NJ； Varian Inc., Palo Alto, CA及びMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DEのような会社から購入することができる。Biotage、ISCO及びAnalogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーに使用される充填済シリカゲルカラムである。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキームＩに従って調製されうる。
【００４２】
【化６】
【００４３】
式（ＩＩ）［式中、Ｐは、ベンジル保護基である］の化合物は、商業供給源から容易に入手可能であるか、又は市販の２，４−ジヒドロキシピリジンから調製されうる（例えば、PCT国際出願WO2008/022979 A1を参照のこと）。
【００４４】
多くのアミノ酸も、商業供給源から入手できる。市販されていない場合、アミノ酸は、文献の方法を利用して調製されうる。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、アミノ酸及び保護アミノ酸から調製されうる。式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである］の化合物が、調製されうる。これらの化合物が商業供給源から入手可能な場合、適切な保護又は非保護アミノ酸は、従来の方法を介して、臭化物が好ましいハロゲンである、所望のハロエステルに変換されうる。アミノ基をハロゲンに、好ましくは臭化物に変換する方法の例は、インサイチューでハロゲンに、好ましくは臭化物に変換されうるジアゾニウム種の形成を利用する（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; Dener, J. M., Zhang, L.-H., Rapoport, H. J. Org. Chem., 1993, 58, 1159-1166; Souers, A. J., Schurer, S., Kwack, H., Virgilio, A. A., Ellman, J. A, Synthesis, 1999, 4, 583-585)。得られたハロ酸は、酸として維持されうるか、又は酸をエステルもしくはアミドに変換する任意の従来の方法により適切な官能化エステルもしくはアミドに変換されうる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; PCT国際出願WO 03/055482 A1を参照のこと）。
【００４６】
式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである］の化合物は、市販物質から製造されうる（例えば、米国特許No.4,977,144を参照のこと）。例えば、適切なＲ２誘導体を、標準的条件下でマロネート誘導体と反応させて、置換マロネートを製造することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に得られた置換マロネートを加水分解条件下で処理して、得られる二酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に二酸を、脱カルボキシル化を促進するような条件下で加熱して、適切な置換酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。幾つかの場合において、所望の一酸は、商業供給者から入手可能である。次に得られた置換酸を、酸クロリドを形成しうる条件下で処理することができる（例えば、Epstein, J.W., Brabander, H.J., Fanshawe, W.J., Hofmann, C.M., McKenzie, T.C., Safir, S.R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med. Chem., 1981, 24, 481-490を参照のこと）。次に残りの酸クロリドを、メタノールのようなヒドロキシル含有試薬で処理して、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を形成することができる。
【００４７】
Ｒ２が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである場合の式（ＩＩＩ）の化合物について、アミノ酸又はその官能基化型が商業供給源から入手不可能な場合、所望であれば、アミノ酸は、従来の方法から製造されうる。幾つかの天然及び非天然アミノ酸は、市販されているか又は文献に報告されている幾つかの方法を介して容易に入手される（例えば、D. J. Ager, in Handbook of chiral chemicals, 2nd Edition, p 11-30, CRC Pressの総説を参照のこと）。これらの方法の中には、エナミドの不斉水素化（例えば、Ager, D.J., Laneman, S. A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Blaser, H. -U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23を参照のこと）、キラル助剤誘導不斉誘導法（例えば、Schollkopf, U. Pure and App. Chem. 1983 ,55 , 1799-1806; Oppolzer, W.; Moretti, R. Tetrahedron, 1988, 44, 5541; Evans, D. A.; Britton, T. C; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Amer. Chem. Soc, 1990, 112, p4011を参照のこと）及びキラル相移動触媒アルキル化を使用する不斉法（例えば、O'Donnell, M. J., Ace. Chem. Research 2004, 37, 506を参照のこと）がある。これらの方法を使用して、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である］の化合物を調製することができる。
【００４８】
シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン及びシクロブチルアラニンのようなアルキル及びシクロアルキルアミノ酸は、市販されているか、又は上記の一般的方法により、対応するハライドもしくはトシラートもしくはメシラートから容易に入手可能である。同様に、アリール及びヘテロアリール含有アミノ酸は、市販されているか、又は前記の標準的方法を使用して、容易に入手可能なアリールもしくはヘテロアリールメチルハライドから調製されうる。２，６−フルオロフェニルアラニン、２−チエニルアラニン、２−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イル−プロピオン酸のようなアミノ酸を調製することができる。幾つかのフルオロ−及びクロロ置換ロイシン、例えば、２−アミノ−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４−クロロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸、及び２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸は、文献（Gauthier, J. Y. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923-928）に記載されている公知の方法より容易に入手可能である。ヒドロキシ置換ロイシンである、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸は、報告されているように（Easton, C. J. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 131, 7059）、そのＮ−ブロモスクシンイミド反応を介して適切に置換されたロイシンから調製されうる。同様に、フルオロ置換シクロアルキルアミノ酸を、公知の方法により得ることができる（例えば、Qiu, X.-L.; Meng, W. -D.; Qing, F.- L., Tetrahedron, 2004, 60, 6711を参照のこと）。ジェム−ジフルオロシクロアルキルが必要な場合、それは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）試薬を用い、対応するケト誘導体を介して得ることができる（Middleton, W. J.; Bingham, E. M., Organic Syn., 1977, 57, 50; Haas, A.; Lieb, M., Chimia, 1985, 55, 134）。シクロアルカノン含有アミノ酸、例えば、シクロペンタン−３−オンは、適切に保護されたシクロペンタン−３−オンメチルトシラート又はメシラート（PCT国際出願WO 2003095438; PCT国際出願WO 2007115968）を用い、上記のアミノ酸合成の一般的方法により、保護アミノ酸である２−アミノ−３−（８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−プロピオン酸の調製をもたらすことによって、調製することができる。ピロリジノン環を有するアミノ酸誘導体である２−アミノ−３−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルは、文献報告（Ramsamy, K.; Olsen, R. K.; Emery, T., Synthesis, 1982,1, 42- 43, Eustache, J.; Grob, A.; Lam, C; Sellier, O.; Schulz, G. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998 8, 2961-2966）を使用して調製されうる。ヘテロシクリル含有アミノ酸は、市販の２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸であり、一方、対応する類似体の２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸は、報告されている手順（PCT国際出願WO 2001005783; PCT国際出願WO 2007070201）を使用して調製することができる。２−テトラヒドロフラン環を有するアミノ酸である２−アミノ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸は、２−フリル環の水素化、そして続く標準的方法を使用するジアステレオマー分離により、２−フリル誘導体から調製することができる（例えば、PCT国際出願WO 2004033462; PCT国際出願WO 9214706を参照のこと）。ノルボルニル環のような二環式系を有するアミノ酸は、容易に入手可能である。例えば、上記の標準的方法を使用してアミノ酸誘導体に変換されうる市販の２−ノルボラナンメタノールである。
【００４９】
２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸、又は２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロヘキシル）−プロピオン酸のような、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、メチン環結合炭素原子上でフッ素で置換されているシクロアルキルである］に関するアミノ酸誘導体について、これらの化合物は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラートもしくはメシラート誘導体で、又は対応する臭化物で、アルキル化することにより調製することができる。得られるベンズヒドリリデン誘導体は、標準的方法を用いてアミノ酸に変換することができる（例えば、 Venkatraman, S.; Bogen, S. L.; Arasappan, A.; Bennett, F.; Chen, K.; Jao, E.; Liu, Y.-T.; Lovey, R.; Hendrata, S.; Huang, Y.; Pan, W.; et al; J. Med. Chem.; 2006 49, 6074-6086を参照のこと）。トリフラート、トシラート又はメシラート誘導体は、アルコールから、アルコールをトリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。臭化物誘導体は、アルコールから、アルコールを臭化物に変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体は文献で公知である（例えば、Mongelli, N.; Animati, F.; D'Alessio, R.; Zuliani, L.; Gandolfi, C. Synthesis 1988, 4, 310-13.; PCT国際出願WO 2006064286を参照のこと）か、又は対応するエポキシド（Demjanow; D. Chem. Ber. 1922, 55, 2725）から、適切なフッ素化試薬、例えばピリジン−ヒドロフルオリドでの処理によって調製することができる（例えば、Haufe, G.; Wessel, U.; Schulze, K; Alvernhe, G.; J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283-292を参照のこと）。
【００５０】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸、又は２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸のような、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、メチン環結合炭素原子上でヒドロキシル基で置換されている、アルキル又はシクロアルキルである］に関するアミノ酸誘導体について、これらの化合物は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−ヒドロキシ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラートもしくはメシラート誘導体（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールは、市販されており；２−メチル−プロパン−１，２−ジオールについては、Richardson, W. H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4677-4684.; Richardson, W. H.; Lovett, M. B.; Olson, L. J. Org. Chem 1989, 54, 3523-3525.を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールについては、Tamao, K.; Ishida, N. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4245-4248を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールについては、Roberts, J. D.; Sauer, C. W. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3925-3929; Wade, P. A.; Kondracki, P. A. J. Org. Chem. 1993, 58, 3140-3147を参照のこと）で、対応する臭化物（１−ハロ−２−メチル−プロパン−２−オールについては、Mueller, D. C.; Seyferth, D. Organometal. Chem. Syn. 1971, 1, 127-144.を参照のこと、１−ハロメチル−シクロペンタノールについては、Traynham, J. G.; Pascual, O. S. Tetrahedron 1959, 7, 165-172; Okabe, M.; Tada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498-1503; Baumstark, A. L.; Niroomand, F.; Vasquez, P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4497-4500; Tabuchi, T.; Inanaga, J.; Yamaguchi, M. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3891-3894; Canonne, P.; Belley, M.; Fytas, G.; Plamondon, J. Can. J. Chem. 1988, 66, 168-173.; Jereb, M.; Zupan, M.; Stavber, S. Green Chem. 2005, 7, 100-104を参照のこと、１−ハロメチル−シクロブタノールについては、Traynham, J. G.; Pascual, O. S. Tetrahedron 1959, 7, 165-172; Erickson, K. L.; Kim, K. J. Org. Chem 1971, 36, 2915-2916; Erickson, K. L. J. Org. Chem. 1973, 38, 1463-1469を参照のこと、１−ハロメチル−シクロヘキサノールについては、Detty, M. R. J. Org. Chem 1980, 45, 924-926.; Detty, M. R.; Seidler, M. D. J. Org. Chem. 1981, 46, 1283-1292; Baumstark, A. L.; Niroomand, F.; Vasquez, P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4497-4500を参照のこと）で、又は対応する第３級アルコール保護類似体（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−オールについては、Denmark, S. E.; Stavenger, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837-8847を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールについては、PCT国際特許出願 WO 19960117を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールについては、Tanino, K.; Shimizu, T.; Kuwahara, M.; Kuwajima, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422-2423を参照のこと）で、アルキル化することにより調製できる。生じるベンズヒドリリデン誘導体は、標準手順を用いてアミノ酸に変換することができる（例えば、Venkatraman, S.; Bogen, S. L.; Arasappan, A.; Bennett, F.; Chen, K.; Jao, E.; Liu, Y.-T.; Lovey, R.; Hendrata, S.; Huang, Y.; Pan, W.; et al.; J. Med. Chem.; 2006 49, 6074 - 6086）。トリフラート、トシラート又はメシラート誘導体は、アルコールから、アルコールをトリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。臭化物誘導体は、アルコールから、アルコールを臭化物に変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。或いはこれらの化合物は、対応するアルデヒドを、グリシン、保護グリシン又は保護ホスホン酸グリシン誘導体と縮合し、続いて水素化することにより、調製できる（例えば、Ojima, I.; Kato, K.; Nakahashi, K.; Fuchikami, T.; Fujita, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511-4522; Alexander, P. A.; Marsden, S. P.; Munoz Subtil, D. M.; Reader, J. C. Org. Lett. 2005, 7, 5433-5436; Davies, J. R.; Kane, P. D.; Moody, C. J.; Slawin, A. M. Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 5840-5851を参照のこと）。対応するアルコール保護アルデヒドは、文献において公知である（保護２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアルデヒドについては、Denmark, S. E.; Stavenger, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837-8847; Frezza, M.; Soulere, L.; Queneau, Y.; Doutheau, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495-6498; Trost, B. M.; Shin, S.; Sclafani, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8602-8603を参照のこと、保護１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルバルデヒドについては、Parkes, K. E. B.; Pattenden, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1119-1134を参照のこと、保護１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルバルデヒドについては、Ito, Y.; Matsuura, T.; Murakami, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7888-7890; Matsuda, T.; Tanino, K.; Kuwajima, I. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4267-4270; Hayashi, M.; Yoshiga, T.; Oguni, N. Synlett 1991, 479-480; Hayashi, M.; Yoshiga, T.; Nakatani, K.; Ono, K.; Oguni, N. Tetrahedron 1994, 50, 2821-2830; Tanino, K.; Shimizu, T.; Kuwahara, M.; Kuwajima, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422-2423を参照のこと）か、又はアルコールから、第１級アルコールをアルデヒドに酸化するために適切な任意の方法を用いて調製することができる。アルコール官能基の脱マスキングは、シリル保護アルコール又はエステル保護アルコールのような保護アルコールをアルコールに変換するための公知の任意の条件を用いて達成できる。
【００５１】
２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸、又は２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸のような、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、ジェミナルジハロアルキル基である］のアミノ酸誘導体について、これらの化合物、又はそれらの適切に保護された誘導体は、文献に記載されているように調製されうる（PCT国際特許出願 WO 2005040142, Synthesis 1996, 12, 1419-1421）。
【００５２】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物から、文献に記載されている標準的方法によって製造されうる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1を参照のこと）。
【００５３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から標準的方法によって酸素結合保護基を脱離して製造されうる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1; Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参考のこと）。
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されている出発物質から標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Molecules, 2005, 10, 190-194を参照のこと）。より好ましくは、全て市販されている下記の試薬を用いることができる：１，２−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゼン、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン、ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−メチル−ベンゼン、１，３−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン、３−ヨード−ピリジン、２−ヨード−ビフェニル、１−ヨード−２−イソプロピル−ベンゼン、２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼン、１−クロロ−３−ヨード−２−メチル−ベンゼン、１，４−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−ナフタレン、１−クロロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−メトキシ−ベンゼン。
【００５５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物から標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 712-716; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4309-4312を参照のこと）。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から標準還元条件を用いて製造されうる（例えば、Anorganische Chemie, 1983, 38, 398 - 403を参照のこと）。
【００５７】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造されうる。式（ＶＩＩＩ）の化合物について、Ｒ４は、アルキルであるか、又はエステルをカルボン酸に変換する従来の方法によって、好ましくは加水分解を介して除去されうる任意の置換基であることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参考のこと）。
【００５８】
式（Ｘ）の化合物は、非置換又は置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルアルキル基であってよく、これらは市販されているか又は文献で公知である。より好ましいヘテロアリール基は、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、５Ｈ−カルバゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３αＨ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル、ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−４，６，８，１０−テトラチア−５，７，９，１１−テトラアザ−シクロペンタシクロデセン−５−イル、チアゾール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、［１，２，４］トリアジン−３−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、イソキノリン−３−イル、及びキノリン−２−イルを含む。最も好ましいヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、及び［１，２，４］チアジアゾール−５−イルを含む。
【００５９】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは：１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、又は５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【００６０】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは：１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−カルボキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−１−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、又は１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、これらの化合物は市販されているか、又は米国特許出願US 2008021032に記載されているように調製することができる。
【００６１】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは：１−（ジメチル−ホスフィノイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、又は１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、これらの化合物はPCT国際特許出願 WO 2008005964に記載されているように調製されうる。
【００６２】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、この化合物はPCT国際特許出願 WO 2005090332に記載されているように調製することができる。
【００６３】
式（ＩＸ）の化合物のカルボン酸及び式（Ｘ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成する任意の従来の方法により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照のこと）。式（Ｉ）の化合物が、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、超臨界流体クロマトグラフィーのような適切なクロマトグラフィー技術を利用して、式（Ｉ）のキラル的に純粋な又はキラル的に豊富な化合物を製造することができる。Ｒ３が、任意の保護基である官能基を含有している場合、この官能基は標準脱保護方法により除去されうる。
【００６４】
【化７】
【００６５】
化合物２（ａ−ｘ）は、スキーム１に概説されている反応に従って合成されうる。アミノ酸又は保護アミノ酸である化合物１（ａ−ｘ）を、ジアゾニウム種に変換し、次に標準的条件下、インサイチューで臭化物に変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; Dener, J. M., Zhang, L.-H., Rapoport, H. J. Org. Chem., 1993, 58, 1159-1166; Souers, A. J., Schurer, S., Kwack, H., Virgilio, A. A., Ellman, J. A, Synthesis, 1999, 4, 583-585を参照のこと）。得られたハロ酸は、酸として維持することができるか、又は反応スキーム１に記載されているように酸をエステルに変換する任意の従来の方法により、次に、適切な官能化エステルに変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152を参照のこと）。
【００６６】
【化８】
【００６７】
化合物２（ａ−ｘ）は、スキーム２に概説されている反応に従って合成することができる。式（３）（ａ−ｘ）［式中、Ｘは、ハロゲンであるか、又は炭素を通じて置き換わりうるかもしくは結合しうる任意の官能基である］の化合物は、購入されうるか、又は標準的条件下で市販の物質から製造されうる（例えば、Fujimoto, R.A., Francis, J.E., Hutchison, A.J. 米国特許 US4977144; Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に化合物３（ａ−ｘ）を、標準的条件下、マロナート誘導体と反応させて置換マロナートを製造されうる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に得られた置換マロナートである、化合物４（ａ−ｘ）を加水分解条件下で処理して、得られる二酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に化合物５（ａ−ｘ）の二酸を、脱カルボキシル化を促進するような条件下で加熱して、適切な置換酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。幾つかの場合において、化合物６（ａ−ｘ）の置換酸は、商業供給源から入手することができる。次に、得られた置換酸である、化合物６（ａ−ｘ）を、標準的条件下で処理して、酸クロリドを製造し、続いて、隣接した臭化物をインサイチューで生成することができる（例えば、Epstein, J.W., Brabander, H.J., Fanshawe, W.J., Hofmann, C.M., McKenzie, T.C., Safir, S.R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med. Chem., 1981, 24, 481-490を参照のこと）。次に酸クロリドを、反応スキーム２に記載されているように、適切なアルコールで処理して、化合物２（ａ−ｘ）を形成することができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
化合物８（ａ−ｘ）は、スキーム３に概説されている反応に従って合成されうる。式（７）（ａ−ｘ）［式中、Ｐは、保護基、好ましくはベンジルである］の化合物は、商業供給源から簡単に入手するか、又は市販の２，４−ジヒドロキシピリジンから簡単に調製されうる（例えば、PCT 国際特許出願 WO2008/022979 A1を参照のこと）。化合物７（ａ−ｘ）は、標準脱プロトン条件下で処理し、次に化合物２（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物８（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1を参照のこと）。
【００７０】
【化１０】
【００７１】
化合物９（ａ−ｘ）は、スキーム４に概説されている反応に従って合成されうる。式（９）（ａ−ｘ）の化合物は、式（８）（ａ−ｘ）の化合物から、標準的方法により酸素結合保護基を脱離して製造されうる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1; Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照のこと）。
【００７２】
【化１１】
【００７３】
化合物１１（ａ−ｘ）は、スキーム５に概説されている反応に従って合成されうる。式（１１）（ａ−ｘ）の化合物は、市販されている出発物質である、１０（ａ−ｘ）［ここで、Ｒ１は、好ましくは芳香族又は芳香族複素環系である］から、反応スキーム５に記載されている標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Molecules, 2005, 10, 190-194を参照のこと）。
【００７４】
【化１２】
【００７５】
化合物１２（ａ−ｘ）は、スキーム６に概説されている反応に従って合成されうる。式（１２）（ａ−ｘ）の化合物は、式（９）（ａ−ｘ）の化合物及び式（１１）（ａ−ｘ）の化合物から標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 712-716; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4309-4312を参照のこと）。
【００７６】
【化１３】
【００７７】
化合物１３（ａ−ｘ）は、スキーム７に概説されている反応に従って合成されうる。式（１３）（ａ−ｘ）の化合物は、式（１２）（ａ−ｘ）の化合物から標準還元条件を用いて製造されうる（例えば、Anorganische Chemie, 1983, 38, 398 - 403を参照のこと）。
【００７８】
【化１４】
【００７９】
化合物１４（ａ−ｘ）は、スキーム８に概説されている反応に従って合成されうる。式（１４）（ａ−ｘ）の化合物は、式（１３）（ａ−ｘ）の化合物から、従来の方法を用いて、エステルをカルボン酸に変換する、好ましくは加水分解により製造されうる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照のこと）。
【００８０】
【化１５】
【００８１】
化合物１６（ａ−ｘ）は、スキーム９に概説されている反応に従って合成されうる。カルボン酸、化合物１４（ａ−ｘ）、及び適切な市販の又は合成的に入手可能なアミンを、標準的アミド結合形成条件下で処理して、化合物１６（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照のこと）。所望の最終化合物を製造するために、１６（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換が必要であり得る。
【００８２】
本発明は、以下の実施例においてこれより更に説明されるが、これらは単に例証を意図するものであり、本発明の範囲を限定しない。
【００８３】
実施例
実施例１
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１６】
２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： 四塩化炭素（２００ml）中の４−メチル−ペンタン酸（５０ｇ、０．４３mol）の溶液を、塩化チオニル（１２５ml、１．７２mol）で２５℃にて処理した。次に反応物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌した。この後、反応物を熱から離し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１００ｇ、０．５６mol）、四塩化炭素（２００ml）及び４８％臭化水素水溶液（４０滴）で処理した。次に反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、更なる気体の発生が観察されなくなるまで、メタノール（１５０ml）で注意深くクエンチした。次に混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。暗色の溶液を減圧下で濃縮した。次に残りの液体を水（３００ml）とヘキサン（３×３００ml）で分液した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすぎ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を減圧下で蒸留して、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを無色の油状物（６０ｇ、６６％）として得た； 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.90 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H, J1 = 14.1 Hz, J2= 6.6 Hz)。ＧＣ−ＭＳ：２０９［Ｍ］＋、ｔＲ＝５．５０分。
【００８４】
２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（２００ml）中の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５ｇ、７４．６mmol）の溶液を、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２９．２ｇ、１１２mmol、純度８０％）及び炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１２mmol）で処理した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。この時点で、反応を２５℃に放冷し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（３００ml）で洗浄し、残りの固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル：１：２）により、２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１８ｇ、７３％）を得た； 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.36 (m, 5H), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.06 - 6.00 (m, 2H), 5.7 (dd, 1H, J 1= 10.5 Hz, J2 = 5.4 Hz), 4.99(s, 2H), 3.71(s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３３０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．７１分。
【００８５】
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： メタノール（１００ml）中の２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（６．４ｇ、１９．５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（０．６ｇ）で処理した。反応混合物をＨ２雰囲気下、一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（４．４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.91 (dd, 1H, J1 = 7.5 Hz, J2 = 2.1 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.26 (dd, 1H, J1 = 11.4 Hz, J2 = 4.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 2.06 - 1.77 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：２４０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．４８分。
【００８６】
１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンジアセタートの調製： 過酸化水素（４．２ml）及び無水酢酸（１８．３ml）の溶液を、４０℃で４時間撹拌した。この時点で、反応物を１，２−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゼン（５．０ｇ、２０．８mmol）で処理した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテルで洗浄して、１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンジアセタート（１．９ｇ、２５．５％）を得た； 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 -7.86 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (s, 1H), 2.00 (s, 6H)。
【００８７】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： 水（５０ml）中の炭酸ナトリウム（５００mg、４．６mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．２mmol）の溶液を、２５℃で１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンジアセタート（１．５ｇ、４．２mmol）で処理した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、混合物を酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解し、次に３０分間加熱還流した。２５℃に冷却した後、溶液を蒸発乾固して、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ）を得た。この物質を更なる精製をせずに使用した；ＬＣ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋１］＋。ｔＲ＝３．０３分。
【００８８】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： 酢酸（３０ml）中の２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ、粗）の溶液を、亜鉛（１ｇ、１５mmol）で処理した。混合物を３０℃で一晩撹拌した。この時点で、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、水（１×２０ml）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．２ｇ）を得た。この物質を更なる精製をせずに使用した；ＬＣ−ＭＳ：３５２［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．６４分。
【００８９】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸の調製： メタノール（３０ml）中の２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．２ｇ、粗）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液の４M 溶液（２．１ml）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ml）に溶解し、次に酢酸エチル（１×１０ml）で抽出した。水層を塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、次にエーテルで洗浄して、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（９００mg、３工程を経て６３．６％）を得た； 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13.14 (s, 1H, ブロード), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 - 7.29 (m, 3H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H, J1 = 10.5 Hz, J2 = 4.8 Hz), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.30 (s, 1H, ブロード), 0.88 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３３８［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．５２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで１００．００％、２５４nmで９９．４３％、ｔＲ＝５．５８分。
【００９０】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１００mg、０．３mmol）の溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピエチルアミン（０．１５ml、０．９mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１７１mg、０．４５mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３２mg、０．３３mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（９５mg、７６％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３３； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.6, 4.9 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９１】
実施例２
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１７】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０１mg、最終工程で７１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３９９．１８２７、実測値３９９．１８２８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.65 - 7.05 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.4, 4.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.8 Hz, 1 H), 1.24 - 1.39 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９２】
実施例３
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１８】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、ヨード−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（６６mg、最終工程で５８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３８１．１９２１、実測値３８１．１９２１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 6.38 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.90 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９３】
実施例４
４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１９】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−メチル−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１２１mg、最終工程で７７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］３９５．２０７８の計算値、実測値３９５．２０７８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.24 (td, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.4, 4.9 Hz, 1 H), 1.24 - 1.38 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９４】
実施例５
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２０】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１，３−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０５mg、最終工程で８４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.78 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９５】
実施例６
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２１】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１１１mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ３［Ｍ＋Ｎａ＋］の計算値４７１．１６１４、実測値４７１．１６１５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.7 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９６】
実施例７
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２２】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０２mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｎａ＋］の計算値４２１．１６４６、実測値４２１．１６４３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９７】
実施例８
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２３】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、３−ヨード−ピリジンから出発して、４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１４３mg、最終工程で９４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３８２．１８７４、実測値３８２．１８７４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 8.52 - 8.55 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=8.3, 2.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.25 - 1.38 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９８】
実施例９
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２４】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、２−ヨード−ビフェニルから出発して、２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０６mg、最終工程で７７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４５７．２２３４、実測値４５７．２２３５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.49 (td, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 3 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.66 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.3, 4.9 Hz, 1 H), 1.12 - 1.25 (m, 1 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 2 H)。
【００９９】
実施例１０
２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２５】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−イソプロピル−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１００mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４２３．２３９１、実測値４２３．２３９０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.15 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.91 - 3.07 (m, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.1, 9.4, 4.9 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１００】
実施例１１
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２６】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（９９mg、最終工程で７９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.20 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０１】
実施例１２
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２７】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−クロロ−３−ヨード−２−メチル−ベンゼンから出発して、２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（７５mg、最終工程で６０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４２９．１６８８、実測値４２９．１６８７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.33 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 5.0 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０２】
実施例１３
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２８】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１，４−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（９４mg、最終工程で７５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０３】
実施例１４
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２９】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−ナフタレンから出発して、４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０６mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４３１．２０７８、実測値４３１．２０７８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.33 (br. s., 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０４】
実施例１５
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３０】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−クロロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（８５mg、最終工程で６８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１５．１５３２、実測値４１５．１５３１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０５】
実施例１６
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３１】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（８９mg、最終工程で６４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｆ３［Ｍ＋Ｎａ＋］の計算値４８７．１５６３、実測値４５７．１５６４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 3 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.22 - 1.38 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０６】
実施例１７
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３２】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（８４mg、最終工程で６８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３９９．１８２７、実測値３９９．１８２６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.50 (m, 4 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０７】
実施例１８
２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３３】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−メトキシ−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０３mg、最終工程で８３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１１．２０２７、実測値４１１．２０２６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.2, 9.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０８】
実施例１９
グルコキナーゼインビトロ活性
実施例に記載された化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、本実施例の手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌を増加させるために有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【０１０９】
グルコキナーゼインビトロアッセイプロトコール： グルコース−６−リン酸の産生と、カップリング酵素としてのLeuconostoc mesenteroides由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k単位／mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）によるＮＡＤＨの発生とをカップリングさせることによって、グルコキナーゼ（ＧＫ）を評価した。
【化３４】
【０１１０】
組換えヒト肝臓ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として大腸菌（E. coli）で発現させ［Liang et al, 1995］、そして製造業者（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を用いて、グルタチオン−セファロース４Ｂ親和性カラムのクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、天然のＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素特性は本質的に同一であることが証明されている（Liang et al, 1995; Neet et al., 1990）。
【０１１１】
アッセイを、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウェル組織培養プレート中で最終インキュベーション容量１２０μlを用いて３０℃で実施した。このインキュベーション反応は、以下を含有した：２５mM Hepes緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ２、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬物又は１０％ ＤＭＳＯ、約７単位/ml Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫ（以下を参照のこと）。有機試薬は全て、純度＞９８％であり、Sigma Chemical Co.製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びHepes以外は、Boehringer Mannheim製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、それらを、ＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション反応液に１２μLの容量で加えることにより、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御チャンバー中で１０分間プレインキュベートすることにより温度を平衡にさせ、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μLの添加により反応を開始させた。
【０１１２】
酵素の添加の後、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）の増大を、分光光度的にモニタリングして、変化率（ＯＤ３４０／分）を決定した。対照ウエル（ＧＫアクチベーターを除いた１０％ ＤＭＳＯ）のＧＫ活性（ＯＤ３４０／分）を、試験ＧＫアクチベーターを含有するウエルの活性と比較して、ＧＫ活性の５０％増加を生じるアクチベーターの濃度、すなわちＳＣ１．５を算出した。下記の表は、実施例の化合物についてインビトログルコキナーゼ活性を提示する。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物及びその塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに疾患及び障害を処置する方法に関する。本明細書に開示される化合物及び組成物は、代謝疾患及び障害、好ましくは糖尿病、より好ましくはII型糖尿病の処置のために有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である（Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼは、グルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、限定された細胞分布を有し、主に、膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、ＧＫは、これらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られている（Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994）。ＧＫが最大半減活性を示すグルコースの濃度は、およそ８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）にてグルコースで飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に上昇するに従って増加する（Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993）。これらの所見は、一世紀以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいてまさに重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、一方、ＧＫを過剰発現する動物は、改善された耐糖能を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増加は、β細胞のＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そしておそらくグルコース産生を減少させる。
【０００３】
II型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能喪失型突然変異に起因するという所見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆している（Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現する患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度の不適切な上昇に関連する空腹時低血糖症を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、これがインスリン分泌の増加に結びつくだろう。かかる作用物質は、II型糖尿病の処置に有用であろう。
【０００４】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）：
【化２】
＊は、不斉Ｃ−原子を意味する。
［式中、
Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）、又は
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、及びシクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソもしくはヒドロキシで置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【０００５】
本発明のより更に別の好ましい実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／もしくは佐剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０００６】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキルもしくはアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である。
【０００７】
更に好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニル又はナフタレン−１−イルより選択されるアリールである。
【０００８】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニル（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、フェニル（非置換であるか、或いはフッ素、塩素、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２で単置換、二置換又は三置換されている）である。
【０００９】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、フッ素で二置換されているフェニルである。
【００１０】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、塩素及び−ＣＨ３の両方で置換されているフェニルである。
【００１１】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、ナフタレン−１−イルである。
【００１２】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、ヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、ピリジル（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である。
【００１３】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、非置換ピリジンである。
【００１４】
別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００１５】
別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、低級アルキル、より好ましくはメチルである。
【００１６】
本発明の更なる実施態様において、
Ｒ１が、−アリール（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキルもしくはアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）、
−ヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）、又は
−ナフタレン−１−イルであり；
Ｒ２が、−低級アルキルであり；そして
Ｒ３が、−低級アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１７】
別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；又は
２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
からなる群より選択される。
【００１８】
本発明のより更に別の好ましい実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００１９】
更なる実施態様において、本発明は、治療上活性な物質としての使用のための、好ましくは代謝疾患及び／又は障害の処置における使用のための、より好ましくは糖尿病の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、代謝疾患及び／又は障害の処置用の医薬の製造のための、好ましくは糖尿病の処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２１】
更に別の実施態様において、代謝疾患及び／又は障害を処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００２２】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ３は、請求項１と同義である］
で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化５】
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法に関する。
【００２３】
適切なアミドカップリング試薬は、例えば、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロボラート）である。適切な塩基は、例えば、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）である。
【００２４】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的のためであり、限定することが意図されないことを理解するべきである。更に、本明細書に記載されているものに類似又は同等の任意の方法、装置及び物質は、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法、装置及び物質が記載されている。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００２６】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の分岐鎖状又は直鎖状アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなど、特にメチル又はイソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）のような基により更に例示される。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子、そしてより好ましくは４〜６個の炭素原子の一価モノ−又はポリ炭素環式基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニルなどの基により更に例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００２８】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族モノ−又はポリ炭素環式基を指す。かかる基の例は、フェニル、又はナフチルを非限定的に含む。この用語はまた、特に１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどのような部分飽和基を含む。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族単環式又は多環式基を指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられることができる。「ヘテロアリール」基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、７−アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、クマリニル、イソクマリニル及びベンゾピラニルである。特別なヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群より選択される。より特別には、「ヘテロアリール」は、ピリジルを意味する。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味し、用語「低級アルキル」は、既に提示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、そしてより好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
【００３２】
用語「低級ハロゲンアルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換わっている、上記で定義された低級アルキル基を指す。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００３３】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換わっている、上記で定義された低級アルコキシ基を意味する。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる非毒性酸及び塩基から調製することができる。かかる酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を含む。
【００３６】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか一つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容しうる塩は、当該技術において公知の、通常でありかつ許容しうる方法のいずれかを介して、単独で又は組み合わせのいずれかで投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液剤により）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エーロゾルにより）により、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の剤形で投与することができる。投与は任意に、持続的療法による又は単回投与療法における単回単位投与剤形として実施することができる。治療組成物はまた、パモ酸のような親油性塩と共に油状乳剤もしくは分散剤の剤形であっても、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の剤形であってもよい。
【００３７】
本明細書の組成物の調製のために有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であることができ；したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質タンパク質小胞の中への包装）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル剤などの剤形をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成由来の油を包含する種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類は、特に（血液と等張性であるとき）注射用液剤には好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解することにより水溶液を作り、この溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを包含する。本組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのような従来の医薬添加剤に付してよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martinに記載されている。かかる組成物は、いずれにせよ、レシピエントへの適正な投与のための適正な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００３８】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、対象の年齢及び体重、ならびに処置すべき対象の症状のような多くの要因に依存しており、そして最終的には担当医又は担当獣医により決定されよう。担当医又は担当獣医により決定される、かかる活性化合物の量は、本明細書及び請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には１日に約１〜約１０００mgの範囲にある。好ましくは、この治療有効量は、１日に約１mg〜約５００mgの量である。
【００３９】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を得ることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容しうる、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００４０】
本発明の化合物は、市販の出発物質から始め、そして当業者に公知の一般的合成技術及び手順を利用して調製することができる。下記の概説は、かかる化合物を調製するのに適した反応スキームである。化学薬品は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterのような会社から購入することができる。クロマトグラフィー用材料及び器具は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI； Biotage AB, Charlottesville, VA； Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ； Teledyne Isco, Lincoln, NE； VWR International, Bridgeport, NJ； Varian Inc., Palo Alto, CA及びMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DEのような会社から購入することができる。Biotage、ISCO及びAnalogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーに使用される充填済シリカゲルカラムである。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキームＩに従って調製されうる。
【００４２】
【化６】
【００４３】
式（ＩＩ）［式中、Ｐは、ベンジル保護基である］の化合物は、商業供給源から容易に入手可能であるか、又は市販の２，４−ジヒドロキシピリジンから調製されうる（例えば、PCT国際出願WO2008/022979 A1を参照のこと）。
【００４４】
多くのアミノ酸も、商業供給源から入手できる。市販されていない場合、アミノ酸は、文献の方法を利用して調製されうる。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、アミノ酸及び保護アミノ酸から調製されうる。式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである］の化合物が、調製されうる。これらの化合物が商業供給源から入手可能な場合、適切な保護又は非保護アミノ酸は、従来の方法を介して、臭化物が好ましいハロゲンである、所望のハロエステルに変換されうる。アミノ基をハロゲンに、好ましくは臭化物に変換する方法の例は、インサイチューでハロゲンに、好ましくは臭化物に変換されうるジアゾニウム種の形成を利用する（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; Dener, J. M., Zhang, L.-H., Rapoport, H. J. Org. Chem., 1993, 58, 1159-1166; Souers, A. J., Schurer, S., Kwack, H., Virgilio, A. A., Ellman, J. A, Synthesis, 1999, 4, 583-585)。得られたハロ酸は、酸として維持されうるか、又は酸をエステルもしくはアミドに変換する任意の従来の方法により適切な官能化エステルもしくはアミドに変換されうる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; PCT国際出願WO 03/055482 A1を参照のこと）。
【００４６】
式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである］の化合物は、市販物質から製造されうる（例えば、米国特許No.4,977,144を参照のこと）。例えば、適切なＲ２誘導体を、標準的条件下でマロネート誘導体と反応させて、置換マロネートを製造することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に得られた置換マロネートを加水分解条件下で処理して、得られる二酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に二酸を、脱カルボキシル化を促進するような条件下で加熱して、適切な置換酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。幾つかの場合において、所望の一酸は、商業供給者から入手可能である。次に得られた置換酸を、酸クロリドを形成しうる条件下で処理することができる（例えば、Epstein, J.W., Brabander, H.J., Fanshawe, W.J., Hofmann, C.M., McKenzie, T.C., Safir, S.R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med. Chem., 1981, 24, 481-490を参照のこと）。次に残りの酸クロリドを、メタノールのようなヒドロキシル含有試薬で処理して、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を形成することができる。
【００４７】
Ｒ２が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである場合の式（ＩＩＩ）の化合物について、アミノ酸又はその官能基化型が商業供給源から入手不可能な場合、所望であれば、アミノ酸は、従来の方法から製造されうる。幾つかの天然及び非天然アミノ酸は、市販されているか又は文献に報告されている幾つかの方法を介して容易に入手される（例えば、D. J. Ager, in Handbook of chiral chemicals, 2nd Edition, p 11-30, CRC Pressの総説を参照のこと）。これらの方法の中には、エナミドの不斉水素化（例えば、Ager, D.J., Laneman, S. A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Blaser, H. -U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23を参照のこと）、キラル助剤誘導不斉誘導法（例えば、Schollkopf, U. Pure and App. Chem. 1983 ,55 , 1799-1806; Oppolzer, W.; Moretti, R. Tetrahedron, 1988, 44, 5541; Evans, D. A.; Britton, T. C; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Amer. Chem. Soc, 1990, 112, p4011を参照のこと）及びキラル相移動触媒アルキル化を使用する不斉法（例えば、O'Donnell, M. J., Ace. Chem. Research 2004, 37, 506を参照のこと）がある。これらの方法を使用して、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である］の化合物を調製することができる。
【００４８】
シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン及びシクロブチルアラニンのようなアルキル及びシクロアルキルアミノ酸は、市販されているか、又は上記の一般的方法により、対応するハライドもしくはトシラートもしくはメシラートから容易に入手可能である。同様に、アリール及びヘテロアリール含有アミノ酸は、市販されているか、又は前記の標準的方法を使用して、容易に入手可能なアリールもしくはヘテロアリールメチルハライドから調製されうる。２，６−フルオロフェニルアラニン、２−チエニルアラニン、２−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イル−プロピオン酸のようなアミノ酸を調製することができる。幾つかのフルオロ−及びクロロ置換ロイシン、例えば、２−アミノ−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４−クロロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸、及び２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸は、文献（Gauthier, J. Y. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923-928）に記載されている公知の方法より容易に入手可能である。ヒドロキシ置換ロイシンである、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸は、報告されているように（Easton, C. J. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 131, 7059）、そのＮ−ブロモスクシンイミド反応を介して適切に置換されたロイシンから調製されうる。同様に、フルオロ置換シクロアルキルアミノ酸を、公知の方法により得ることができる（例えば、Qiu, X.-L.; Meng, W. -D.; Qing, F.- L., Tetrahedron, 2004, 60, 6711を参照のこと）。ジェム−ジフルオロシクロアルキルが必要な場合、それは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）試薬を用い、対応するケト誘導体を介して得ることができる（Middleton, W. J.; Bingham, E. M., Organic Syn., 1977, 57, 50; Haas, A.; Lieb, M., Chimia, 1985, 55, 134）。シクロアルカノン含有アミノ酸、例えば、シクロペンタン−３−オンは、適切に保護されたシクロペンタン−３−オンメチルトシラート又はメシラート（PCT国際出願WO 2003095438; PCT国際出願WO 2007115968）を用い、上記のアミノ酸合成の一般的方法により、保護アミノ酸である２−アミノ−３−（８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−プロピオン酸の調製をもたらすことによって、調製することができる。ピロリジノン環を有するアミノ酸誘導体である２−アミノ−３−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルは、文献報告（Ramsamy, K.; Olsen, R. K.; Emery, T., Synthesis, 1982,1, 42- 43, Eustache, J.; Grob, A.; Lam, C; Sellier, O.; Schulz, G. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998 8, 2961-2966）を使用して調製されうる。ヘテロシクリル含有アミノ酸は、市販の２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸であり、一方、対応する類似体の２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸は、報告されている手順（PCT国際出願WO 2001005783; PCT国際出願WO 2007070201）を使用して調製することができる。２−テトラヒドロフラン環を有するアミノ酸である２−アミノ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸は、２−フリル環の水素化、そして続く標準的方法を使用するジアステレオマー分離により、２−フリル誘導体から調製することができる（例えば、PCT国際出願WO 2004033462; PCT国際出願WO 9214706を参照のこと）。ノルボルニル環のような二環式系を有するアミノ酸は、容易に入手可能である。例えば、上記の標準的方法を使用してアミノ酸誘導体に変換されうる市販の２−ノルボラナンメタノールである。
【００４９】
２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸、又は２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロヘキシル）−プロピオン酸のような、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、メチン環結合炭素原子上でフッ素で置換されているシクロアルキルである］に関するアミノ酸誘導体について、これらの化合物は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラートもしくはメシラート誘導体で、又は対応する臭化物で、アルキル化することにより調製することができる。得られるベンズヒドリリデン誘導体は、標準的方法を用いてアミノ酸に変換することができる（例えば、 Venkatraman, S.; Bogen, S. L.; Arasappan, A.; Bennett, F.; Chen, K.; Jao, E.; Liu, Y.-T.; Lovey, R.; Hendrata, S.; Huang, Y.; Pan, W.; et al; J. Med. Chem.; 2006 49, 6074-6086を参照のこと）。トリフラート、トシラート又はメシラート誘導体は、アルコールから、アルコールをトリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。臭化物誘導体は、アルコールから、アルコールを臭化物に変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体は文献で公知である（例えば、Mongelli, N.; Animati, F.; D'Alessio, R.; Zuliani, L.; Gandolfi, C. Synthesis 1988, 4, 310-13.; PCT国際出願WO 2006064286を参照のこと）か、又は対応するエポキシド（Demjanow; D. Chem. Ber. 1922, 55, 2725）から、適切なフッ素化試薬、例えばピリジン−ヒドロフルオリドでの処理によって調製することができる（例えば、Haufe, G.; Wessel, U.; Schulze, K; Alvernhe, G.; J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283-292を参照のこと）。
【００５０】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸、又は２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸のような、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、メチン環結合炭素原子上でヒドロキシル基で置換されている、アルキル又はシクロアルキルである］に関するアミノ酸誘導体について、これらの化合物は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−ヒドロキシ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラートもしくはメシラート誘導体（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールは、市販されており；２−メチル−プロパン−１，２−ジオールについては、Richardson, W. H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4677-4684.; Richardson, W. H.; Lovett, M. B.; Olson, L. J. Org. Chem 1989, 54, 3523-3525.を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールについては、Tamao, K.; Ishida, N. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4245-4248を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールについては、Roberts, J. D.; Sauer, C. W. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3925-3929; Wade, P. A.; Kondracki, P. A. J. Org. Chem. 1993, 58, 3140-3147を参照のこと）で、対応する臭化物（１−ハロ−２−メチル−プロパン−２−オールについては、Mueller, D. C.; Seyferth, D. Organometal. Chem. Syn. 1971, 1, 127-144.を参照のこと、１−ハロメチル−シクロペンタノールについては、Traynham, J. G.; Pascual, O. S. Tetrahedron 1959, 7, 165-172; Okabe, M.; Tada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498-1503; Baumstark, A. L.; Niroomand, F.; Vasquez, P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4497-4500; Tabuchi, T.; Inanaga, J.; Yamaguchi, M. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3891-3894; Canonne, P.; Belley, M.; Fytas, G.; Plamondon, J. Can. J. Chem. 1988, 66, 168-173.; Jereb, M.; Zupan, M.; Stavber, S. Green Chem. 2005, 7, 100-104を参照のこと、１−ハロメチル−シクロブタノールについては、Traynham, J. G.; Pascual, O. S. Tetrahedron 1959, 7, 165-172; Erickson, K. L.; Kim, K. J. Org. Chem 1971, 36, 2915-2916; Erickson, K. L. J. Org. Chem. 1973, 38, 1463-1469を参照のこと、１−ハロメチル−シクロヘキサノールについては、Detty, M. R. J. Org. Chem 1980, 45, 924-926.; Detty, M. R.; Seidler, M. D. J. Org. Chem. 1981, 46, 1283-1292; Baumstark, A. L.; Niroomand, F.; Vasquez, P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4497-4500を参照のこと）で、又は対応する第３級アルコール保護類似体（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−オールについては、Denmark, S. E.; Stavenger, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837-8847を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールについては、PCT国際特許出願 WO 19960117を参照のこと、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールについては、Tanino, K.; Shimizu, T.; Kuwahara, M.; Kuwajima, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422-2423を参照のこと）で、アルキル化することにより調製できる。生じるベンズヒドリリデン誘導体は、標準手順を用いてアミノ酸に変換することができる（例えば、Venkatraman, S.; Bogen, S. L.; Arasappan, A.; Bennett, F.; Chen, K.; Jao, E.; Liu, Y.-T.; Lovey, R.; Hendrata, S.; Huang, Y.; Pan, W.; et al.; J. Med. Chem.; 2006 49, 6074 - 6086）。トリフラート、トシラート又はメシラート誘導体は、アルコールから、アルコールをトリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。臭化物誘導体は、アルコールから、アルコールを臭化物に変換するための公知の任意の条件を用いて調製することができる。或いはこれらの化合物は、対応するアルデヒドを、グリシン、保護グリシン又は保護ホスホン酸グリシン誘導体と縮合し、続いて水素化することにより、調製できる（例えば、Ojima, I.; Kato, K.; Nakahashi, K.; Fuchikami, T.; Fujita, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511-4522; Alexander, P. A.; Marsden, S. P.; Munoz Subtil, D. M.; Reader, J. C. Org. Lett. 2005, 7, 5433-5436; Davies, J. R.; Kane, P. D.; Moody, C. J.; Slawin, A. M. Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 5840-5851を参照のこと）。対応するアルコール保護アルデヒドは、文献において公知である（保護２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアルデヒドについては、Denmark, S. E.; Stavenger, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837-8847; Frezza, M.; Soulere, L.; Queneau, Y.; Doutheau, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495-6498; Trost, B. M.; Shin, S.; Sclafani, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8602-8603を参照のこと、保護１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルバルデヒドについては、Parkes, K. E. B.; Pattenden, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1119-1134を参照のこと、保護１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルバルデヒドについては、Ito, Y.; Matsuura, T.; Murakami, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7888-7890; Matsuda, T.; Tanino, K.; Kuwajima, I. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4267-4270; Hayashi, M.; Yoshiga, T.; Oguni, N. Synlett 1991, 479-480; Hayashi, M.; Yoshiga, T.; Nakatani, K.; Ono, K.; Oguni, N. Tetrahedron 1994, 50, 2821-2830; Tanino, K.; Shimizu, T.; Kuwahara, M.; Kuwajima, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422-2423を参照のこと）か、又はアルコールから、第１級アルコールをアルデヒドに酸化するために適切な任意の方法を用いて調製することができる。アルコール官能基の脱マスキングは、シリル保護アルコール又はエステル保護アルコールのような保護アルコールをアルコールに変換するための公知の任意の条件を用いて達成できる。
【００５１】
２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸、又は２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸のような、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、ジェミナルジハロアルキル基である］のアミノ酸誘導体について、これらの化合物、又はそれらの適切に保護された誘導体は、文献に記載されているように調製されうる（PCT国際特許出願 WO 2005040142, Synthesis 1996, 12, 1419-1421）。
【００５２】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物から、文献に記載されている標準的方法によって製造されうる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1を参照のこと）。
【００５３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から標準的方法によって酸素結合保護基を脱離して製造されうる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1; Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参考のこと）。
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されている出発物質から標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Molecules, 2005, 10, 190-194を参照のこと）。より好ましくは、全て市販されている下記の試薬を用いることができる：１，２−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゼン、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン、ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−メチル−ベンゼン、１，３−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン、３−ヨード−ピリジン、２−ヨード−ビフェニル、１−ヨード−２−イソプロピル−ベンゼン、２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼン、１−クロロ−３−ヨード−２−メチル−ベンゼン、１，４−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−ナフタレン、１−クロロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン、１−ヨード−２−メトキシ−ベンゼン。
【００５５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物から標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 712-716; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4309-4312を参照のこと）。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から標準還元条件を用いて製造されうる（例えば、Anorganische Chemie, 1983, 38, 398 - 403を参照のこと）。
【００５７】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造されうる。式（ＶＩＩＩ）の化合物について、Ｒ４は、アルキルであるか、又はエステルをカルボン酸に変換する従来の方法によって、好ましくは加水分解を介して除去されうる任意の置換基であることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参考のこと）。
【００５８】
式（Ｘ）の化合物は、非置換又は置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルアルキル基であってよく、これらは市販されているか又は文献で公知である。より好ましいヘテロアリール基は、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、５Ｈ−カルバゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３αＨ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル、ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−４，６，８，１０−テトラチア−５，７，９，１１−テトラアザ−シクロペンタシクロデセン−５−イル、チアゾール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、［１，２，４］トリアジン−３−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、イソキノリン−３−イル、及びキノリン−２−イルを含む。最も好ましいヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、及び［１，２，４］チアジアゾール−５−イルを含む。
【００５９】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは：１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、又は５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【００６０】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは：１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−カルボキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−１−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、又は１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、これらの化合物は市販されているか、又は米国特許出願US 2008021032に記載されているように調製することができる。
【００６１】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは：１−（ジメチル−ホスフィノイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、又は１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、これらの化合物はPCT国際特許出願 WO 2008005964に記載されているように調製されうる。
【００６２】
式（Ｘ）［式中、Ｒ３ａは、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］の化合物を製造することが望ましい場合、この化合物はPCT国際特許出願 WO 2005090332に記載されているように調製することができる。
【００６３】
式（ＩＸ）の化合物のカルボン酸及び式（Ｘ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成する任意の従来の方法により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照のこと）。式（Ｉ）の化合物が、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、超臨界流体クロマトグラフィーのような適切なクロマトグラフィー技術を利用して、式（Ｉ）のキラル的に純粋な又はキラル的に豊富な化合物を製造することができる。Ｒ３が、任意の保護基である官能基を含有している場合、この官能基は標準脱保護方法により除去されうる。
【００６４】
【化７】
【００６５】
化合物２（ａ−ｘ）は、スキーム１に概説されている反応に従って合成されうる。アミノ酸又は保護アミノ酸である化合物１（ａ−ｘ）を、ジアゾニウム種に変換し、次に標準的条件下、インサイチューで臭化物に変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; Dener, J. M., Zhang, L.-H., Rapoport, H. J. Org. Chem., 1993, 58, 1159-1166; Souers, A. J., Schurer, S., Kwack, H., Virgilio, A. A., Ellman, J. A, Synthesis, 1999, 4, 583-585を参照のこと）。得られたハロ酸は、酸として維持することができるか、又は反応スキーム１に記載されているように酸をエステルに変換する任意の従来の方法により、次に、適切な官能化エステルに変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152を参照のこと）。
【００６６】
【化８】
【００６７】
化合物２（ａ−ｘ）は、スキーム２に概説されている反応に従って合成することができる。式（３）（ａ−ｘ）［式中、Ｘは、ハロゲンであるか、又は炭素を通じて置き換わりうるかもしくは結合しうる任意の官能基である］の化合物は、購入されうるか、又は標準的条件下で市販の物質から製造されうる（例えば、Fujimoto, R.A., Francis, J.E., Hutchison, A.J. 米国特許 US4977144; Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に化合物３（ａ−ｘ）を、標準的条件下、マロナート誘導体と反応させて置換マロナートを製造されうる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に得られた置換マロナートである、化合物４（ａ−ｘ）を加水分解条件下で処理して、得られる二酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。次に化合物５（ａ−ｘ）の二酸を、脱カルボキシル化を促進するような条件下で加熱して、適切な置換酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照のこと）。幾つかの場合において、化合物６（ａ−ｘ）の置換酸は、商業供給源から入手することができる。次に、得られた置換酸である、化合物６（ａ−ｘ）を、標準的条件下で処理して、酸クロリドを製造し、続いて、隣接した臭化物をインサイチューで生成することができる（例えば、Epstein, J.W., Brabander, H.J., Fanshawe, W.J., Hofmann, C.M., McKenzie, T.C., Safir, S.R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med. Chem., 1981, 24, 481-490を参照のこと）。次に酸クロリドを、反応スキーム２に記載されているように、適切なアルコールで処理して、化合物２（ａ−ｘ）を形成することができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
化合物８（ａ−ｘ）は、スキーム３に概説されている反応に従って合成されうる。式（７）（ａ−ｘ）［式中、Ｐは、保護基、好ましくはベンジルである］の化合物は、商業供給源から簡単に入手するか、又は市販の２，４−ジヒドロキシピリジンから簡単に調製されうる（例えば、PCT 国際特許出願 WO2008/022979 A1を参照のこと）。化合物７（ａ−ｘ）は、標準脱プロトン条件下で処理し、次に化合物２（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物８（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1を参照のこと）。
【００７０】
【化１０】
【００７１】
化合物９（ａ−ｘ）は、スキーム４に概説されている反応に従って合成されうる。式（９）（ａ−ｘ）の化合物は、式（８）（ａ−ｘ）の化合物から、標準的方法により酸素結合保護基を脱離して製造されうる（例えば、PCT国際特許出願 WO 2003/068230 A1; Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照のこと）。
【００７２】
【化１１】
【００７３】
化合物１１（ａ−ｘ）は、スキーム５に概説されている反応に従って合成されうる。式（１１）（ａ−ｘ）の化合物は、市販されている出発物質である、１０（ａ−ｘ）［ここで、Ｒ１は、好ましくは芳香族又は芳香族複素環系である］から、反応スキーム５に記載されている標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Molecules, 2005, 10, 190-194を参照のこと）。
【００７４】
【化１２】
【００７５】
化合物１２（ａ−ｘ）は、スキーム６に概説されている反応に従って合成されうる。式（１２）（ａ−ｘ）の化合物は、式（９）（ａ−ｘ）の化合物及び式（１１）（ａ−ｘ）の化合物から標準的条件を用いて製造されうる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 712-716; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4309-4312を参照のこと）。
【００７６】
【化１３】
【００７７】
化合物１３（ａ−ｘ）は、スキーム７に概説されている反応に従って合成されうる。式（１３）（ａ−ｘ）の化合物は、式（１２）（ａ−ｘ）の化合物から標準還元条件を用いて製造されうる（例えば、Anorganische Chemie, 1983, 38, 398 - 403を参照のこと）。
【００７８】
【化１４】
【００７９】
化合物１４（ａ−ｘ）は、スキーム８に概説されている反応に従って合成されうる。式（１４）（ａ−ｘ）の化合物は、式（１３）（ａ−ｘ）の化合物から、従来の方法を用いて、エステルをカルボン酸に変換する、好ましくは加水分解により製造されうる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照のこと）。
【００８０】
【化１５】
【００８１】
化合物１６（ａ−ｘ）は、スキーム９に概説されている反応に従って合成されうる。カルボン酸、化合物１４（ａ−ｘ）、及び適切な市販の又は合成的に入手可能なアミンを、標準的アミド結合形成条件下で処理して、化合物１６（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照のこと）。所望の最終化合物を製造するために、１６（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換が必要であり得る。
【００８２】
本発明は、以下の実施例においてこれより更に説明されるが、これらは単に例証を意図するものであり、本発明の範囲を限定しない。
【００８３】
実施例
実施例１
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１６】
２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： 四塩化炭素（２００ml）中の４−メチル−ペンタン酸（５０ｇ、０．４３mol）の溶液を、塩化チオニル（１２５ml、１．７２mol）で２５℃にて処理した。次に反応物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌した。この後、反応物を熱から離し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１００ｇ、０．５６mol）、四塩化炭素（２００ml）及び４８％臭化水素水溶液（４０滴）で処理した。次に反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、更なる気体の発生が観察されなくなるまで、メタノール（１５０ml）で注意深くクエンチした。次に混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。暗色の溶液を減圧下で濃縮した。次に残りの液体を水（３００ml）とヘキサン（３×３００ml）で分液した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすぎ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を減圧下で蒸留して、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを無色の油状物（６０ｇ、６６％）として得た； 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.90 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H, J1 = 14.1 Hz, J2= 6.6 Hz)。ＧＣ−ＭＳ：２０９［Ｍ］＋、ｔＲ＝５．５０分。
【００８４】
２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（２００ml）中の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５ｇ、７４．６mmol）の溶液を、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２９．２ｇ、１１２mmol、純度８０％）及び炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１２mmol）で処理した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。この時点で、反応を２５℃に放冷し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（３００ml）で洗浄し、残りの固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル：１：２）により、２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１８ｇ、７３％）を得た； 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.36 (m, 5H), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.06 - 6.00 (m, 2H), 5.7 (dd, 1H, J 1= 10.5 Hz, J2 = 5.4 Hz), 4.99(s, 2H), 3.71(s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３３０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．７１分。
【００８５】
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： メタノール（１００ml）中の２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（６．４ｇ、１９．５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（０．６ｇ）で処理した。反応混合物をＨ２雰囲気下、一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（４．４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.91 (dd, 1H, J1 = 7.5 Hz, J2 = 2.1 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.26 (dd, 1H, J1 = 11.4 Hz, J2 = 4.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 2.06 - 1.77 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：２４０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．４８分。
【００８６】
１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンジアセタートの調製： 過酸化水素（４．２ml）及び無水酢酸（１８．３ml）の溶液を、４０℃で４時間撹拌した。この時点で、反応物を１，２−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゼン（５．０ｇ、２０．８mmol）で処理した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテルで洗浄して、１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンジアセタート（１．９ｇ、２５．５％）を得た； 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 -7.86 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (s, 1H), 2.00 (s, 6H)。
【００８７】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： 水（５０ml）中の炭酸ナトリウム（５００mg、４．６mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．２mmol）の溶液を、２５℃で１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンジアセタート（１．５ｇ、４．２mmol）で処理した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、混合物を酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解し、次に３０分間加熱還流した。２５℃に冷却した後、溶液を蒸発乾固して、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ）を得た。この物質を更なる精製をせずに使用した；ＬＣ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋１］＋。ｔＲ＝３．０３分。
【００８８】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製： 酢酸（３０ml）中の２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ、粗）の溶液を、亜鉛（１ｇ、１５mmol）で処理した。混合物を３０℃で一晩撹拌した。この時点で、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、水（１×２０ml）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．２ｇ）を得た。この物質を更なる精製をせずに使用した；ＬＣ−ＭＳ：３５２［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．６４分。
【００８９】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸の調製： メタノール（３０ml）中の２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．２ｇ、粗）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液の４M 溶液（２．１ml）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ml）に溶解し、次に酢酸エチル（１×１０ml）で抽出した。水層を塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、次にエーテルで洗浄して、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（９００mg、３工程を経て６３．６％）を得た； 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13.14 (s, 1H, ブロード), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 - 7.29 (m, 3H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H, J1 = 10.5 Hz, J2 = 4.8 Hz), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.30 (s, 1H, ブロード), 0.88 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３３８［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．５２分。ＨＰＬＣ：２１４nmで１００．００％、２５４nmで９９．４３％、ｔＲ＝５．５８分。
【００９０】
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１００mg、０．３mmol）の溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピエチルアミン（０．１５ml、０．９mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１７１mg、０．４５mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３２mg、０．３３mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（９５mg、７６％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３３； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.6, 4.9 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９１】
実施例２
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１７】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０１mg、最終工程で７１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３９９．１８２７、実測値３９９．１８２８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.65 - 7.05 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.4, 4.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.8 Hz, 1 H), 1.24 - 1.39 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９２】
実施例３
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１８】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、ヨード−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（６６mg、最終工程で５８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３８１．１９２１、実測値３８１．１９２１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 6.38 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.90 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９３】
実施例４
４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１９】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−メチル−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１２１mg、最終工程で７７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］３９５．２０７８の計算値、実測値３９５．２０７８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.24 (td, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.4, 4.9 Hz, 1 H), 1.24 - 1.38 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９４】
実施例５
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２０】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１，３−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０５mg、最終工程で８４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.78 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９５】
実施例６
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２１】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１１１mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ３［Ｍ＋Ｎａ＋］の計算値４７１．１６１４、実測値４７１．１６１５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.7 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９６】
実施例７
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２２】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０２mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｎａ＋］の計算値４２１．１６４６、実測値４２１．１６４３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９７】
実施例８
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２３】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、３−ヨード−ピリジンから出発して、４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１４３mg、最終工程で９４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３８２．１８７４、実測値３８２．１８７４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 8.52 - 8.55 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=8.3, 2.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.25 - 1.38 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【００９８】
実施例９
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２４】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、２−ヨード−ビフェニルから出発して、２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０６mg、最終工程で７７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４５７．２２３４、実測値４５７．２２３５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.49 (td, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 3 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.66 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.3, 4.9 Hz, 1 H), 1.12 - 1.25 (m, 1 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 2 H)。
【００９９】
実施例１０
２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２５】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−イソプロピル−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１００mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４２３．２３９１、実測値４２３．２３９０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.15 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.91 - 3.07 (m, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.1, 9.4, 4.9 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１００】
実施例１１
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２６】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（９９mg、最終工程で７９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.20 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０１】
実施例１２
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２７】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−クロロ−３−ヨード−２−メチル−ベンゼンから出発して、２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（７５mg、最終工程で６０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４２９．１６８８、実測値４２９．１６８７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.33 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 5.0 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０２】
実施例１３
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２８】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１，４−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（９４mg、最終工程で７５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１７．１７３３、実測値４１７．１７３４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０３】
実施例１４
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化２９】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−ナフタレンから出発して、４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０６mg、最終工程で８２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４３１．２０７８、実測値４３１．２０７８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.33 (br. s., 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０４】
実施例１５
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３０】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−クロロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（８５mg、最終工程で６８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１５．１５３２、実測値４１５．１５３１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０５】
実施例１６
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３１】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから出発して、４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（８９mg、最終工程で６４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｆ３［Ｍ＋Ｎａ＋］の計算値４８７．１５６３、実測値４５７．１５６４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 3 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.22 - 1.38 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０６】
実施例１７
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３２】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（８４mg、最終工程で６８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３９９．１８２７、実測値３９９．１８２６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.50 (m, 4 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０７】
実施例１８
２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化３３】
実施例１に概説された段階的順序と同様の方法により、１−ヨード−２−メトキシ−ベンゼンから出発して、２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを白色の固体（１０３mg、最終工程で８３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４１１．２０２７、実測値４１１．２０２６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.2, 9.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０１０８】
実施例１９
グルコキナーゼインビトロ活性
実施例に記載された化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、本実施例の手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌を増加させるために有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【０１０９】
グルコキナーゼインビトロアッセイプロトコール： グルコース−６−リン酸の産生と、カップリング酵素としてのLeuconostoc mesenteroides由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k単位／mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）によるＮＡＤＨの発生とをカップリングさせることによって、グルコキナーゼ（ＧＫ）を評価した。
【化３４】
【０１１０】
組換えヒト肝臓ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として大腸菌（E. coli）で発現させ［Liang et al, 1995］、そして製造業者（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を用いて、グルタチオン−セファロース４Ｂ親和性カラムのクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、天然のＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素特性は本質的に同一であることが証明されている（Liang et al, 1995; Neet et al., 1990）。
【０１１１】
アッセイを、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウェル組織培養プレート中で最終インキュベーション容量１２０μlを用いて３０℃で実施した。このインキュベーション反応は、以下を含有した：２５mM Hepes緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ２、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬物又は１０％ ＤＭＳＯ、約７単位/ml Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫ（以下を参照のこと）。有機試薬は全て、純度＞９８％であり、Sigma Chemical Co.製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びHepes以外は、Boehringer Mannheim製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、それらを、ＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション反応液に１２μLの容量で加えることにより、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御チャンバー中で１０分間プレインキュベートすることにより温度を平衡にさせ、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μLの添加により反応を開始させた。
【０１１２】
酵素の添加の後、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）の増大を、分光光度的にモニタリングして、変化率（ＯＤ３４０／分）を決定した。対照ウエル（ＧＫアクチベーターを除いた１０％ ＤＭＳＯ）のＧＫ活性（ＯＤ３４０／分）を、試験ＧＫアクチベーターを含有するウエルの活性と比較して、ＧＫ活性の５０％増加を生じるアクチベーターの濃度、すなわちＳＣ１．５を算出した。下記の表は、実施例の化合物についてインビトログルコキナーゼ活性を提示する。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
［式中、
Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、及びシクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソもしくはヒドロキシで置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、又はフッ素、塩素、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フッ素で二置換されているフェニルであるか、又は塩素及び−ＣＨ３の両方で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ピリジン（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である、請求項１又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ナフタレン−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
代謝疾患及び／又は障害の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
糖尿病の処置における使用のための、請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
代謝疾患及び／又は障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）：
【化３６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化３７】
［式中、Ｒ３は、請求項１と同義である］
で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化３８】
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２１】
本明細書に前述のとおりの発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
［式中、
Ｒ１は、アリール（該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、及びシクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソもしくはヒドロキシで置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている）である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、又はフッ素、塩素、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フッ素で二置換されているフェニルであるか、又は塩素及び−ＣＨ３の両方で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ピリジン（非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている）である、請求項１又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ナフタレン−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−（２−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−イソプロピル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−メチル−２−［２−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
代謝疾患及び／又は障害の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
糖尿病の処置における使用のための、請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
代謝疾患及び／又は障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）：
【化３６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化３７】
［式中、Ｒ３は、請求項１と同義である］
で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化３８】
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２１】
本明細書に前述のとおりの発明。
【公表番号】特表２０１２−５３２９２０（Ｐ２０１２−５３２９２０Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２００５６（Ｐ２０１２−５２００５６）
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６０４５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９８４５
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６０４５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９８４５
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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