フィプロニルおよびその類似体を調製する方法
本発明は、駆虫剤フィプロニル用中間体として有用である、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（以下式Ｉの化合物と呼ぶ）を調製する新規なおよび効率的な方法、および５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（以下式ＩＩの化合物またはフィプロニルと呼ぶ）を調製する方法に関する。一態様では、ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物と反応させる段階と、ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物を酸化する段階とを含み、ここで、選択的酸化剤は、対応するスルホキシド、フィプロニルへの（Ｉ）の酸化を選択的に実施する、フィプロニルを調製する方法を提供する。ある例示的な実施形態では、選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００７年１２月１９日に出願した米国特許仮出願第６１／０１４，７６９号および２００８年１月８日に出願した仏国特許出願第０８／５００８４号（これらの出願のそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込む）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、駆虫剤フィプロニル用中間体として有用である、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（以下式Ｉの化合物と呼ぶ）を調製する新規なおよび効率的な方法、および５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（以下式ＩＩの化合物またはフィプロニルと呼ぶ）を調製する方法に関する。
【０００３】
具体的には、構造式（ＩＩ）の化合物は、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３などの還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａを５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（以下式（ＩＩＩ）の化合物と呼ぶ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を高純度で調製し、次いで、式（Ｉ）の化合物を酸化剤と反応させて、スルフィドのスルホキシドへの選択的酸化を起こさせることによって調製することができる。ある特定の実施形態では、この酸化剤は、ＭＨＳＯ５（式中、Ｍはアルカリ金属カチオンである）である。
【０００４】
以下において、括弧（［ ］）内の文献は、先行技術文献の欄に列挙された文献である。
【背景技術】
【０００５】
フィプロニルは、農業および園芸業で広範に使用されている周知の殺虫剤である。その調製のための多くの方法が報告されている。最も重要なものは、式ＩＩＩのピラゾール前駆体を化学的に変換して、ピラゾール環の非置換部位上にトリフルオロメチルスルフィニル基の導入を達成することからなる。
【０００６】
複素環式化合物のスルフィニル化、即ち、ＲＳ（＝Ｏ）基の導入は、典型的には従来の２つの方法の１つで実施する。
【０００７】
第１のものは、試薬ＲＳＸと複素環式化合物との間で反応させて、スルフィド置換複素環を得て、次にこれを酸化することからなる。報告した方法で遭遇する問題点としては、（ｉ）実施するのが困難な酸化プロセス（例えば、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ２が使用されているが、これは、ｉｎ ｓｉｔｕでのフッ化水素の形成によって、工程を腐食性にする）、および（ｉｉ）出発試薬のあるもの（例えば、ＣＦ３ＳＣｌ）の毒性がある。
【０００８】
第２のものは、複素環の直接的スルフィニル化が関与する。例えば、中国特許第１１７６０７８Ｃ号［特許文献１］には、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの塩素化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２ＫとＣＦ３ＳＯ２Ｎａの混合物を用いたスルフィニル化プロセスが記載されている。しかし、この収率は、実験室規模で中位（７４〜８０％）であった。同様に、ＥＰ０６６８２６９［特許文献２］には、試薬ＲＳ（＝Ｏ）Ｘが複素環と反応して、所望のスルフィニル化化合物をもたらすことが関与する一工程スルフィニル化プロセスが記載されている。しかし、この反応は、特に、スルフィニル化プロセスを実施するのに試薬ＣＦ３ＳＯ２ＨまたはＣＦ３ＳＯ２Ｎａを使用する場合は、必ずしも所望通り進行するとは限らない。なぜなら、この場合は、潜在的に有害なＳＯＣｌ２またはホスゲンをさらに使用しなければならないからである。
【０００９】
第３のアプローチは、試薬ＲＸをジスルフィド中間体のＳ−Ｓ結合と反応させて、対応するスルフィドを得て、次にこれを酸化することからなる。例えば、欧州特許第０３７４０６１号［特許文献３］およびＪ−Ｌ．Ｃｌａｖｅｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、（１９９２）、３３７１〜３３７５［非特許文献１］には、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドの調製、ならびにこのジスルフィドの、６０℃で低圧（典型的には１３バール）のオートクレーブ中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ギ酸ナトリウムおよび二酸化硫黄の存在下、臭化トリフルオロメチルとの反応による殺虫剤として活性な５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾールへのさらなる変換が記載されている。しかし、より大きなスケールに関しては、この反応は非常に発熱性であり、容器中でかなりの圧力上昇が生じ、操作員の危険が伴う。さらに、ジスルフィド、ギ酸ナトリウム、二酸化硫黄およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物は、不安定であることが見出されている（典型的には、５０℃で２時間以内に望ましくない副生成物への５５％の分解が生じる）ので、臭化トリフルオロメチルを迅速に添加する必要がある（通常、０．５時間以内）。臭化トリフルオロメチルの迅速な添加に関するこの要求事項は、反応の発熱性と適合しない。
【００１０】
したがって、当技術分野で知られている方法は、厳しい制約を有する。
特に、これらの方法は、以下の事項の少なくとも１つで制約されることが多い。
− これらの方法が、毒性が高すぎる試薬を使用する；
− これらの方法が、取り扱い難いおよび／または有害な試薬を使用する；
− これらの方法が、いくぶんか腐食性の試薬を使用する；
− これらの方法が、スケールアップが困難であり、したがって、工業への適用には向かない傾向がある；
− これらの方法は、農業または園芸業で使用するための殺虫剤活性を有する化合物を調製することを目的とする。したがって、生成物の品質、特にその純度は、必ずしも治療用使用に適合するとは限らない；
− 収率が、実験室規模で中位である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中国特許第１１７６０７８Ｃ号
【特許文献２】ＥＰ０６６８２６９
【特許文献３】欧州特許第０３７４０６１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ−Ｌ．Ｃｌａｖｅｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、（１９９２）、３３７１〜３３７５
【非特許文献２】Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｍａｇｏｌｄａ，Ｒ．Ｌ．；Ｓｉｐｉｏ，Ｗ．Ｊ．；Ｂａｒｎｅｔｔｅ，Ｗ．Ｅ．；Ｌｙｓｅｎｋｏ，Ｚ．；Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｍ．Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０．１０２、３７８４
【非特許文献３】Ｋｈｏｄａｅｉら、「Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆａｎｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８（１１）１６８２
【非特許文献４】Ｙ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｒａｐｉｄ ｓｕｌｆｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｂｉｓｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８（４９）３４６３
【非特許文献５】Ａｌｉら、「Ｃｅｒｉｃ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｎｉｔｒａｔｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００７（２２）３５０７
【非特許文献６】Ｙｕ Ｙｕａｎ、Ｙｕｂｏ Ｂｉａｎ、「Ｇｏｌｄ（ＩＩＩ） ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７（４８）８５１８
【非特許文献７】Ｓ．Ｂ．Ｈａｌｌｉｇｕｄｉら、「Ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＳＢＡ−１５ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｕｎｇｓｔｅｎ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ：ａ ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ａｍｂｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７ ４８０６
【非特許文献８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、これらの欠点がない、効率的および工業的に実行可能な方法を開発することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、本発明は、フィプロニルを調製するための実行可能および効率的な方法であって、
ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階と、
ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物
を酸化する段階とを含み、
ここで、選択的酸化剤は、対応するスルホキシド、フィプロニルへの（Ｉ）の酸化を選択的に実施する方法を提供する。ある特定の実施形態では、選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法を実施する段階と、前記方法で得られたフィプロニルを薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルと混合する段階とを含む、駆虫薬を製造する実行可能な方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、前述の欠点を克服することを目的とする。即ち、本発明は、駆虫剤の調製のための改良された、より安全なまたはより実行可能な方法を提供することを追求する。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、フィプロニルの合成のための重要な中間体である、式Ｉの化合物を調製する好都合な方法を提供する。
【００１８】
第２の態様では、本発明は、フィプロニルを調製するための安全、高収率および工業的に適用可能な方法を提供する。本発明の方法は、治療用途に適するようにする、高純度のフィプロニルの調製を可能にする。
したがって、一態様では、式Ｉの化合物
を調製する方法であって、
還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階を含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、式ＩＩの化合物
を調製する方法であって、
適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で式Ｉの化合物
を酸化する段階を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、この選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【００２０】
第３の態様では、フィプロニルを調製する方法であって、
ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階と、
ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物
を酸化する段階と
を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【００２１】
ある特定の実施形態では、本発明の方法の段階ｂ）は、スルホン（ＩＶ）の形成がほとんど起こらないまたは起こらないように実施される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋を表す。特定の例示的な実施形態では、ＭはＫ＋である。
【００２３】
本明細書で使用される場合の「還元／ハロゲン化剤」という用語は、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａの硫黄原子における同時還元によって、化合物ＩＩＩのピラゾール環のスルフェニル化を果たすハロゲン化剤を指す。
【００２４】
本発明の重要な一態様は、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３などの選択されたハロゲン化剤はまた、ピラゾール環の硫黄官能化の過程においてＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａの硫黄を還元する能力を有し、それによって式Ｉのスルフィド化合物の形成をもたらすことの発見にある。
【００２５】
種々の塩素化剤が、類似の反応条件でピラゾール環のスルフィニル化を果たすことが報告されているので、これはまったく予想外であった。例えば、ＥＰ０６６８２６９［特許文献２］には、試薬ＲＳ（＝Ｏ）Ｘと複素環との反応が関与して、所望のスルフィニル化化合物をもたらす一工程スルフィニル化プロセスが記載されている。ＥＰ０６６８２６９によれば、ホスゲン、クロロホルメート、ＰＣｌ５およびＳＯＣｌ２などの典型的な塩素化剤は、試薬ＲＳＯＸとの組合せで、Ｘの性質に応じてピラゾール環の直接的スルフィニル化を果たすことができる。この同じ文献では、直接的スルフィニル化はまた、ＳＯＣｌ２またはホスゲンなどの塩素化剤との組合せでＣＦ３ＳＯ２ＨまたはＣＦ３ＳＯ２Ｎａの使用でも記載されていた。同様に、中国特許第１１７６０７８Ｃ号［特許文献１］には、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの塩素化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２ＫとＣＦ３ＳＯ２Ｎａとの混合物を用いたスルフィニル化プロセスが記載されている。これら２つの文献のどちらも、塩素化剤とＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａなどの試薬の組合せによるスルフィドを入手する可能性は報告されていなかった。実際、これらの両方のプロセスは、このようなスルフィドの形成、および所望のスルホキシド（例えば、フィプロニル）を得るのに次の酸化段階の必要性を回避する利点を有するものとして記載されていた。
【００２６】
本明細書で使用される場合の「選択的酸化剤」という用語は、チオエーテルの対応するスルホキシドへの選択的な酸化を果たし、同時にスルホンの形成を最小限に抑える酸化剤を指す。より特定すれば、本発明による「選択的酸化剤」は、チオエーテル（Ｉ）または（ＩＡ）の、それぞれ対応するスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩＡ）への選択的な酸化を果たす。この文脈で使用される場合の「選択的に」という用語は、対応するスルホンに優先して、所望のスルホキシド（ＩＩ）（または（ＩＩＡ））が支配的に形成されることを意味する。ある特定の実施形態では、本発明の方法の段階ｂ）は、スルホキシド（ＩＩ）およびその対応するスルホン（ＩＶ）（またはスルホキシド（ＩＩＡ）およびその対応するスルホン（ＩＶＡ））の形成を、＞５０：５０、例えば≧５５：４５、例えば≧６０：４０、例えば≧６５：３５、例えば≧７０：３０、例えば≧７５：２５、例えば≧８０：２０、例えば≧８５：１５、例えば≧９０：１０、例えば≧９５：５、例えば≧９６：４、例えば≧９７：３、例えば≧９８：２、例えば≧９９：１、例えば１００：０のスルホキシド：スルホンの比でもたらす。
【００２７】
この選択性の制御は、酸化剤それ自体の性質、またはそれが使用される反応条件、あるいは両方によってもよい。
【００２８】
チオエーテルの対応するスルホキシドへの選択的酸化を果たすための、このような選択的酸化剤、および適した反応条件は、当技術分野で知られている。
【００２９】
例えば、酸化剤の中でｍ−クロロ過安息香酸（「ＭＣＰＢＡ」）は、ジクロロメタン溶媒の存在下、低温（通常、−７８℃〜０℃）で、当量で使用された場合、スルフィド化合物を対応するスルホキシドに選択的に酸化することができ、一方、室温で、２当量で使用された場合、スルフィドは対応するスルホンに選択的に酸化することができることが報告されている（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｍａｇｏｌｄａ，Ｒ．Ｌ．；Ｓｉｐｉｏ，Ｗ．Ｊ．；Ｂａｒｎｅｔｔｅ，Ｗ．Ｅ．；Ｌｙｓｅｎｋｏ，Ｚ．；Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｍ．Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０．１０２、３７８４；［非特許文献２］）。
【００３０】
実際には、ＭＣＰＢＡは、商業的に６０〜８０％純度で売買されるために、正確な量を評価することができないので、典型的には過剰量で使用される。ＭＣＰＢＡはまた、比較的高価であり、副生成物としてのｍ−クロロ安息香酸を処理する問題を伴う。したがって、ＭＣＰＢＡは、工業規模に関するプロセスにはほとんど使用されない。しかしながら、ＭＣＰＢＡは（例えば、実験室規模に関する）工程のプロセスを実施するためには使用することができ、したがって、本発明の範囲に含まれるものとみなされる。
【００３１】
他の選択的酸化剤が報告されている。例えば、以下の最近の公表物を挙げることができる。
１．Ｋｈｏｄａｅｉら、「Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆａｎｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８（１１）１６８２［非特許文献３］；
２．Ｙ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｒａｐｉｄ ｓｕｌｆｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｂｉｓｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８（４９）３４６３［非特許文献４］；
３．Ａｌｉら、「Ｃｅｒｉｃ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｎｉｔｒａｔｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００７（２２）３５０７［非特許文献５］；
４．Ｙｕ Ｙｕａｎ、Ｙｕｂｏ Ｂｉａｎ、「Ｇｏｌｄ（ＩＩＩ） ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７（４８）８５１８［非特許文献６］；
５．Ｓ．Ｂ．Ｈａｌｌｉｇｕｄｉら、「Ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＳＢＡ−１５ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｕｎｇｓｔｅｎ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ：ａ ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ａｍｂｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７ ４８０６［非特許文献７］。
【００３２】
上記公表物は、すべてがスルホキシドへのモノ酸化に対する高い選択性を報告している。したがって、そこに記載された酸化方法は、所望のスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩＡ）への高い選択性を合理的に強く期待して、本発明の方法の段階ｂ）に適用してもよい。
【００３３】
これらの方法を実施する例示的な縮小が、実施例９から１２に例示されている。この実施例に例示した手順は、フィプロニル（ＩＩ）、より一般的には式（ＩＩＡ）の化合物を高収率および高純度で得るための最適条件を決めるために、当業者であれば修正および調整することができるものと理解される。
【００３４】
上記公表物および以下の実施例９から１２に記載された酸化剤は、本発明の範囲に含まれる。しかし、本発明の方法に使用するのに適した選択的酸化剤は、これらの例に限定されない。チオエーテル（Ｉ）または（ＩＡ）のそれぞれ対応するスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩａ）への選択的酸化を引き起こす任意の酸化剤または条件は、本発明の範囲に含まれると考えられるものと理解される。
【００３５】
例えば、本発明の別の重要な態様は、ＭＨＳＯ５、特にオキソン（ＫＨＳＯ５）は、式Ｉのスルフィドの、対応するスルホンの過剰な形成なしに、式ＩＩのスルホキシド（フィプロニル）への制御された酸化を可能にする有効な酸化剤であることの認識である。当業者であれば理解するように、克服するべき１つの問題は、「バランスが取れた」酸化力を有する酸化剤を識別することである。一方では、この酸化剤は、他のスルフィドより容易に酸化され難いトリフルオロメチルスルフィドなどの電子不足のスルフィドの酸化を可能にするために十分に反応性であるべきである。他方では、この酸化剤は、望ましくないスルホンの過剰な形成が起こるほど強力であるべきでない。本発明者らは、試薬ＭＨＳＯ５は、この目的を果たす適切な化学的特性を有することを認識している。本発明者らはまた、望ましくない式ＩＶのスルホン
に優先して、フィプロニルの選択的形成を可能にする適正な酸化反応条件を開発し、設計した。
【００３６】
本発明の第１の態様および本発明の第３の態様の段階ａ）に関する実施形態
ある特定の実施形態では、還元／ハロゲン化剤の少なくとも１当量が、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａのモル量に基づき使用される。ある特定の例示的な実施形態では、還元／ハロゲン化剤（ＲＨＡ）およびＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａは、１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．７、より好ましくは１．０〜１．５、最も好ましくは１．０〜１．３にわたるＲＨＡ／ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａのモル比で使用される。ある特定の例示的な実施形態では、還元／ハロゲン化剤は、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３である。ある特定の好ましい実施形態では、還元／ハロゲン化剤はＰＣｌ３である。
【００３７】
ある特定の実施形態では、ＲＳＯ２Ｎａの構造を有する試薬（ここで、Ｒは、Ｃ１〜４ハロアルキルである）を、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａの代わりに使用することができる。したがって、本発明は式ＩＡおよびＩＩＡの化合物
を調製する方法を提供する。
【００３８】
ある特定の実施形態では、本発明の方法の段階ｂ）は、スルホン（ＩＶＡ）
の形成がほとんど起こらないまたは起こらないように実施される。
【００３９】
ある特定の例示的な実施形態では、ＲはＣ１〜３ハロアルキル基を表す。ある特定の例示的な実施形態では、ＲはＣ１〜２ハロアルキル基を表す。ある特定の例示的な実施形態では、Ｒはハロメチル基である。ある特定の他の例示的な実施形態では、ＲはＣＦ３である。
【００４０】
ある特定の実施形態では、この方法は、アミンが一級、二級または三級アミンであるアミン塩の存在下で実施される。例えば、アミン塩は、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ピリジン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩またはトリエチルアミン塩であってもよい。ある特定の実施形態では、アミン塩は塩酸塩である。ある特定の実施形態では、アミン塩はスルホン酸塩である。ある特定の例示的な実施形態では、アミン塩は、メチルスルホン酸塩（メシレート）、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＴＳＡ、トシレート塩）である。ある特定の例示的な実施形態では、この方法は、ジメチルアミントシレート塩（ＮＨＭｅ２・ＰＴＳＡ）の存在下で実施される。
【００４１】
ある特定の実施形態では、アミン塩と式ＩＩＩの化合物の間のモル比は、＜１である（アミン塩は、触媒量で使用される）。ある特定の例示的な実施形態では、アミン塩と式ＩＩＩの化合物の間のモル比は、１．０から２．０の間、好ましくは１．０から１．９の間、より好ましくは１．０から１．８の間、より好ましくは１．０から１．７の間、より好ましくは１．０から１．６の間、最も好ましくは１．０から１．５の間である。
【００４２】
この方法は、種々の溶媒、または溶媒の混合物中で実施してもよい。関与する様々な試薬および／または化合物の反応を可能にする任意の溶媒または溶媒の混合物を使用してもよい。例えば、この溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。他の実施形態では、溶媒は、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＣＣｌ４、あるいはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。溶媒の混合物を使用してもよく、この溶媒は、極性が異なっていてもよい。例えば、トルエンとＤＭＦの混合物を使用してもよい。
【００４３】
ある特定の実施形態では、反応の進行を例えば、分光手段（例えば、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳ）ならびに／あるいはクロマトグラフ手段（例えば、ＨＰＬＣおよび／またはＴＬＣ）によって監視してもよい。例えば、反応混合物アリコートを反応全体にわたり周期的にサンプリングし、分析して、変換比［式ＩＩＩの化合物］／［式Ｉの化合物］を決定してもよい。
【００４４】
本発明の第２の態様、および本発明の第３の態様の段階ｂ）に関する実施形態
チオエーテル（Ｉ）または（ＩＡ）のそれぞれ対応するスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩａ）への選択的酸化を引き起こす任意の酸化剤または条件を、チオエーテル（Ｉ）（または（ＩＡ））を対応するスルホキシドに選択的に酸化するために使用してもよい。
【００４５】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤は、Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏであってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、非特許文献３に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例９に記載されている。
【００４６】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は、シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシドであってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、特許文献４に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例１０に記載されている。
【００４７】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）および臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ３）であってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、非特許文献５に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例１１に記載されている。
【００４８】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は、テトラクロロ金（ＩＩＩ）酸水和物の存在下、Ｈ２Ｏ２であってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、非特許文献６に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例１２に記載されている。
【００４９】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は、適切な条件下、ＭＨＳＯ５（ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである）であってもよい。
【００５０】
パラグラフ［００６５］から［００８０］は、選択的酸化剤がＭＨＳＯ５（ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである）である実施形態に関する。
【００５１】
当業者であれば理解するように、ＫＨＳＯ５の存在下、式Ｉの化合物を酸化する段階は、反応条件が好都合の場合、（式ＩＶの）対応するスルホン
の形成を引き起こす可能性がある。
【００５２】
しかしながら、反応条件の慎重な制御は、所望の式ＩＩのスルフィニル化化合物（フィプロニル）の選択的形成を可能にする。例えば、使用するＭＨＳＯ５の量、反応温度、オキソンの添加速度、反応時間および／または溶媒系などの１つまたは複数のパラメータの制御は、酸化反応を対応する式ＩＶのスルホンに優先して、式ＩＩの化合物の選択的形成に方向付けるのを援助することができる。
【００５３】
ＭＨＳＯ５の量は、過剰では対応するスルホン（式ＩＶの化合物）の形成を引き起こし、一方、不足では不完全な変換を引き起こし、どちらの場合も不純な最終生成物が得られるので、酸化反応に影響を与える。したがって、この反応段階を実施するのに使用されるＭＨＳＯ５のモル量は、適正な注意が払われる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５は、１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．８、より好ましくは１．０〜１．６、最も好ましくは１．０〜１．４にわたる化合物Ｉ／ＭＨＳＯ５のモル比で使用される。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５（オキソン）である。
【００５４】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、反応温度を制御することによって全体または一部として達成される。したがって、ある特定の実施形態では、酸化反応は、−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にわたる温度で実施される。ある特定の例示的な実施形態では、酸化反応は−２０℃〜−５℃にわたる温度で実施される。ある特定の例示的な実施形態では、酸化反応は−１５℃±３℃で実施される。
【００５５】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、式Ｉの化合物を含む反応混合物へのＭＨＳＯ５の添加速度を制御することによって全体または一部として達成される。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化する段階において、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加する。ある特定の例示的な実施形態では、反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加する。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、反応温度を約−１０℃に維持しながら、ＫＨＳＯ５の添加を分けて実施する。
【００５６】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、酸化段階ｂ）を実施するのに使用される溶媒系を制御することによって全体または一部として達成される。
【００５７】
例えば、ある特定の例示的な実施形態では、溶媒は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸などの有機酸を含む。ある特定の例示的な実施形態では、有機酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。ある特定の例示的な実施形態では、ＴＦＡが、溶媒としてまたは溶媒系の一部として使用される場合、反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加する。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、反応温度を約−１０℃に維持しながら、ＫＨＳＯ５の添加を分けて実施する。反応時間は、実験的に最適化してもよい。ある特定の例示的な実施形態では、ＴＦＡが、溶媒としてまたは溶媒系の一部として使用される場合、酸化段階ｂ）は、例えば上記の温度範囲で、６〜１２時間、より好ましくは８〜１２時間、最も好ましくは約８時間にわたる期間実施することができる。
【００５８】
他の実施形態では、溶媒は、テトラフルオロプロパノール（ＴＦＰ）などのハロゲン化アルコールを含む。ある特定の例示的な実施形態では、溶媒はＴＦＰである。一般に、ＴＦＰが、溶媒としてまたは溶媒系の一部として使用される場合、酸化段階ｂ）を２５から５５℃の間、より好ましくは２５から４５℃の間、最も好ましくは２５から３０℃の間で実施することができる。反応時間は、実験的に最適化してもよい。ある特定の例示的な実施形態では、ＴＦＰが溶媒として、または溶媒系の一部として使用される場合、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加してもよく、酸化段階ｂ）を例えば上記の温度範囲で、２４〜７２時間、より好ましくは２４〜４８時間実施することができる。反応条件（例えば、オキソンの添加温度、反応時間および／または温度）を実験的に最適化してもよい。
【００５９】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、酸化反応時間（即ち、ＭＨＳＯ５（例えば、オキソン、またはＫＨＳＯ５）を式Ｉの化合物と反応させる時間）を制御することによって全体または一部として達成される。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化させる段階において、酸化反応が約−１５℃で実施される場合、ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と６〜１２時間、より好ましくは８〜１２時間、最も好ましくは約８時間にわたる期間反応させる。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、酸化反応を約−１５℃で約８時間実施する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成は、（ｉ）使用するＭＨＳＯ５の量、（ｉｉ）反応温度、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物を含む反応混合物へのＭＨＳＯ５の添加速度および（ｉｖ）酸化反応時間（即ち、ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と反応させる時間）を制御することによって、全体または一部として達成される。
【００６１】
したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化する段階において、ＴＦＡなどの有機酸を溶媒として、または溶媒系の一部として使用し、ならびに
（ｉ）式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５は、１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．８、より好ましくは１．０〜１．６、最も好ましくは１．０〜１．４にわたる化合物Ｉ／ＭＨＳＯ５のモル比で使用される。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５（オキソン）であり；
（ｉｉ）酸化反応を−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にわたる温度、最も好ましくは約−１５℃で実施し；
（ｉｉｉ）反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加し；
（ｉｖ）ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と、６〜１２時間、より好ましくは８〜１２時間にわたる期間、最も好ましくは約８時間反応させる。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、酸化反応を約−１５℃で約８時間実施する。
【００６２】
ある特定の実施形態では、酸化する段階をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸などの有機酸の存在下で実施する。ある特定の例示的な実施形態では、有機酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。
【００６３】
ある特定の実施形態では、有機酸をＭＨＳＯ５のモル量に対して、大過剰（＞１０当量）で使用する。ある特定の例示的な実施形態では、有機酸はＴＦＡである。
【００６４】
ある特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化する段階において、ＴＦＰなどのハロゲン化アルコールを溶媒として、または溶媒系の一部として使用し、ならびに
（ｉ）式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５を１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．８、より好ましくは１．０〜１．６、最も好ましくは１．０〜１．４にわたる化合物Ｉ／ＭＨＳＯ５のモル比で使用する。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５（オキソン）であり；
（ｉｉ）酸化反応を２５および５５℃の間、より好ましくは２５および４５℃の間、最も好ましくは２５および３０℃の間にわたる温度で実施し；
（ｉｉｉ）反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加し；
（ｉｖ）ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と、２４〜７２時間、より好ましくは２４〜４８時間にわたる期間反応させる。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、酸化反応を約２７〜３０℃で約４８時間実施する。
【００６５】
一般に、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、この方法の段階ｂ）は、種々の溶媒、または溶媒の混合物中で実施されてもよい。関与する様々な試薬および／または化合物の反応を可能にする、任意の溶媒または溶媒の混合物を使用してもよい。例えば、溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。他の実施形態では、溶媒は、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＣＣｌ４、またはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。溶媒の混合物を使用してもよく、この溶媒は極性が異なっていてもよい。ある特定の実施形態において、ＴＦＡなどの有機酸が溶媒として使用される。
【００６６】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、酸化反応の進行を例えば、分光手段（例えば、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳ）ならびに／あるいはクロマトグラフ手段（例えば、ＨＰＬＣおよび／またはＴＬＣ）によって監視してもよい。例えば、反応混合物アリコートを反応全体にわたり周期的にサンプリングし、分析して、変換比［式Ｉの化合物］／［式ＩＩの化合物］を決定し、および／または望ましくない式ＩＶのスルホンの存在／形成を監視してもよい。
【００６７】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、本発明の方法によって得られたフィプロニル（式ＩＩの生成物）を適切な溶媒中で再結晶してもよい。例えば、フィプロニルをトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの２つ以上の組合せなどの適切な溶媒系から再結晶してもよい。ある特定の例示的な実施形態では、フィプロニルをトルエンから再結晶する。
【００６８】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、本発明の方法は、純度＞９５．０％、より好ましくは≧９５．１％、さらに好ましくは≧９５．３％、さらに好ましくは≧９５．５％、さらに好ましくは≧９５．７％、さらに好ましくは≧９５．９％、さらに好ましくは≧９６．０％、さらに好ましくは≧９６．５％、さらに好ましくは≧９７．０％、さらに好ましくは≧９７．５％、さらに好ましくは≧９８．０％、さらに好ましくは≧９８．５％、さらに好ましくは≧９９．０％、さらに好ましくは≧９９．１％、さらに好ましくは≧９９．２％、さらに好ましくは≧９９．３％、さらに好ましくは≧９９．４％、さらに好ましくは≧９９．５％、さらに好ましくは≧９９．６％、さらに好ましくは≧９９．７％、さらに好ましくは≧９９．８％、さらに好ましくは≧９９．９％でフィプロニルの調製を可能にする。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の方法によって得られるフィプロニルは、９７から９８％にわたる純度を有する。ある特定の実施形態では、この純度をＨＰＬＣによって評価する。
【００６９】
別の態様では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、本発明の方法によって得られる式ＩＩＡの化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法によって得られる式ＩＩＡの化合物は、＞９５．０％、より好ましくは≧９５．１％、さらに好ましくは≧９５．３％、さらに好ましくは≧９５．５％、さらに好ましくは≧９５．７％、さらに好ましくは≧９５．９％、さらに好ましくは≧９６．０％、さらに好ましくは≧９６．５％、さらに好ましくは≧９７．０％、さらに好ましくは≧９７．５％、さらに好ましくは≧９８．０％、さらに好ましくは≧９８．５％、さらに好ましくは≧９９．０％、さらに好ましくは≧９９．１％、さらに好ましくは≧９９．２％、さらに好ましくは≧９９．３％、さらに好ましくは≧９９．４％、さらに好ましくは≧９９．５％、さらに好ましくは≧９９．６％、さらに好ましくは≧９９．７％、さらに好ましくは≧９９．８％、さらに好ましくは≧９９．９％の純度を有する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の方法によって得られる式ＩＩＡの化合物は、９７から９８％にわたる純度を有する。ある特定の実施形態では、この純度をＨＰＬＣによって評価する。
【００７０】
第４の態様において、治療用使用の駆虫用組成物の調製のための、本明細書に記載の方法によって得られたフィプロニルの使用を提供する。
【００７１】
第５の態様において、治療用使用の駆虫用組成物の調製のための、本明細書に記載の方法の使用を提供する。詳細には、本発明の第３の態様の様々な実施形態に記載された方法を実施する段階と、前記方法によって得られたフィプロニルを薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルと混合する段階とを含む駆虫薬を製造する方法を提供する。
【００７２】
上記第４および第５の態様のある特定の実施形態では、この駆虫用組成物は、獣医学の用途のために使用される。ある特定の実施形態では、この駆虫用組成物は、ネコおよびイヌなどの家畜を処理するために使用される。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の方法によって得られるフィプロニルは、ネコおよびイヌなどの家畜おけるノミおよびマダニなどの害虫を予防または根絶するための駆虫剤として使用される。
【００７３】
本発明の方法は、既知の方法と比較していくつかの利点を有する。
【００７４】
第１に、この方法は、式Ｉのチオエーテル中間体を技術的により容易に入手する機会を得ることを可能にする。このチオエーテルを調製する既知の方法は、典型的には、気体の、揮発性の、高価なおよび不安定なトリフルオロメチルスルフェニルクロリド（ＣＦ３ＳＣｌ）を使用することを伴う。対照的に、本発明の方法は、技術的により安全であり、およびガスの収納のための圧力設備の使用を必要としない試薬を使用する。
【００７５】
第２に、＜３．５％、好ましくは＜２．５％の過酸化を伴う式Ｉのチオエーテル中間体を好都合に入手する可能性は、それ自体として利点である。特に、本発明者らは、スルホキシドは、一般により反応性であり、式ＩＶの化合物までより酸化されやすく、これは望ましくない（＜３．５％、好ましくは＜２．５％）ことに注目する。したがって、本発明の方法は、より安定なスルフィドの形態でフィプロニルの貯蔵を可能にするものと見ることができる。したがって、本発明の方法は、フィプロニルを、最終酸化段階を実施するまでそのより安定なスルフィドの形態で調製し、貯蔵することができるので、大量のフィプロニルが、限定された（生成物の分解に起因する）損失で調製することができるという経済的利点をもたらす。
【００７６】
第３に、本発明の方法は、高純度（例えば、≧９６％）でのフィプロニルの調製を可能にする。したがって、この駆虫剤の合成は、その純度レベルが決定的ではない農業および／または園芸用使用とは対照的に、特に治療用使用に適している。
【００７７】
最後に、本発明の方法は、優れた収率でフィプロニルの調製を可能にする。
【００７８】
要約すると、本発明の方法は、実行可能および効率的な工業的プロセスに必要なすべての必須の特徴を有する。したがって、当技術分野で既知の他の方法とは異なり、本発明の方法は、特に「治療等級」フィプロニル（即ち、治療用使用に適している十分に純粋なフィプロニル）の大量生産に適している。
【００７９】
上で論じたように、本発明は、駆虫薬として使用するための、本発明の方法によって得られるフィプロニルを含む組成物を提供する。したがって、本発明の別の態様では、組成物が、本明細書に記載の本発明の方法によって得られるフィプロニルを含み、薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルを場合によって含む薬剤として許容される組成物を提供する。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数の追加の治療薬を場合によってさらに含む。
【００８０】
上記のように、本発明の薬剤として許容される組成物は、薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用される場合、これには、所望の特定の剤形に適合する、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等の任意のおよびすべてのものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０［非特許文献８］）には、薬剤として許容される組成物を処方するのに使用される様々な担体、およびこれらの調製のための既知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的作用を生じさせるまたはさもなければ薬剤として許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用するなど、本発明の化合物と適合性がない範囲にあるものを除いて、その使用は本発明の範囲内であるものと企図される。薬剤として許容される担体としての機能を果たすことのできる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬用ロウなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、ならびにリン酸塩緩衝液が含まれ、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相溶性滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤も、調剤者の判断により、組成物中に存在させることができる。
【００８１】
本発明の組成物の局所または経皮投与用剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが含まれる。この活性成分（フィプロニル）は、通常、無菌条件下、薬剤として許容される担体、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。
【００８２】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を好都合におよび有効に実施するためのキットに関する。一般に、薬剤パックまたはキットは、本発明の薬剤組成物の１種または複数の成分で充填された１つまたは複数の容器を含む。このようなキットは、液体の局所用形態の配送に特に適している。このようなキットは、好ましくは、いくつかの単位剤形を含み、これらの使用目的の順に並べた投与量を有するカードを含んでもよい。必要に応じて、例えば、数値、文字、または他のマーキングの形態の記憶の補助具を、あるいは用量を投与することができる治療スケジュールの日にちを示すカレンダーの差込物と共に提供することができる。このような容器（複数可）に場合によって付随するものは、医薬品の製造、使用または販売を管理する行政機関によって規定された書式の注意書であることができ、この注意書は、動物への投与のための製造、使用または販売の同機関による承認を示す。
【００８３】
等価物
以下の代表例は、本発明を例示するものとし、本発明の範囲を限定するものではなく、またはそのように解釈するべきではない。実際、本明細書に示され、記載されたものに加えて、以下の実施例および本明細書に引用された科学的および特許文献の参照を含むこの文書のすべての内容から、当業者であれば本発明の様々な修正およびこれらの多くの他の実施形態が明らかになる。これらの引用された参考文献の内容は、現況技術を例示するのを援助するために参照により本明細書に組み込むものとさらに理解するべきである。
【００８４】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態およびこれらの等価物における本発明の実施に適応することが可能な、重要な追加の情報、例示およびガイダンスを含む。
【００８５】
例示
本発明の方法、および実施するためのその縮小の方式は、以下の実施例によってさらに理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定しないものと理解される。現在知られているまたはさらに明らかになる本発明の変形は、本明細書に記載の通りおよび以下に特許請求されるように、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【実施例１】
【００８６】
ＣＦ３ＳＯ２Ｎａの工業規模の精製
５００Ｌの反応器中に、市販のＣＦ３ＳＯ２Ｎａ７５．０ｋｇ、続いて酢酸エチル２１０ｋｇを加えた。得られた混合物を２５±５℃で１時間撹拌した。ケイ素ゲル（１０．７ｋｇ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで遠心分離によってろ過した。このフィルターケーキ（残留物）を２００Ｌ反応器に加え、酢酸エチル７６．３ｋｇを添加した。得られた混合物を２５±５℃で１時間撹拌し、次いで遠心分離によってろ過した。フィルターケーキ（残留物）を反応器中に再導入し、この手順（酢酸エチルおよびろ過）を、酢酸エチル７６．３ｋｇを用いてもう一度反復した。この洗浄プロセスを２〜３回反復した。
【００８７】
ろ液を合わせ、純粋な脱イオン水１０６．６ｋｇを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。有機層を分離し、水１０６．６ｋｇを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却した。この水層と有機層を分離した。合わせた水層を１度にＣＨ２Ｃｌ２７３．５ｋｇで３回に分けて抽出した。有機層を減圧下、７０℃で濃縮した。残渣にトルエン（１００．０ｋｇ）を添加した。得られた混合物を真空下７０℃で蒸留し、残留する水を分離して除いた。残渣にトルエン８４．０ｋｇを添加した。ＣＦ３ＳＯ２Ｎａをトルエン中の溶液として貯蔵した。
【実施例２】
【００８８】
触媒ＰＴＳＡ−ＮＨＭｅ２の工業規模の調製
２００Ｌ反応器中にＰＴＳＡ７０．０ｋｇを加えた。Ｍｅ２ＮＨ（５８０５ｇ、３０％水溶液）を、２５±５℃で滴下で添加した。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いでこの溶液を真空下、７０±５℃で濃縮した。残渣にトルエン（１００．０ｋｇ）を添加した。残留する水を真空下、７０±５℃で共沸蒸留によって除去した。さらなる残留水がもはや分離し得ない場合、この混合物を２０±５℃まで冷却し、圧力窒素パージを用いて１．０ｍｍ多孔質チタン合金ろ過カートリッジでろ過した。フィルターケーキを真空下、７０±５℃で乾燥させた。
【実施例３】
【００８９】
式Ｉの化合物の工業規模の調製
２００Ｌ反応器中に、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（式ＩＩＩの化合物）１２．０ｋｇ、実施例１で得られたＣＦ３ＳＯ２Ｎａ１１．７ｋｇ、実施例２で得られた触媒ＰＴＳＡ・ＮＨＭｅ２１２．４ｋｇ、およびトルエン９０．８ｋｇを加えた。得られた混合物を室温で（２５＋／−５℃）で１５分間撹拌し、ＤＭＦ０．１１ｋｇを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０±２℃まで冷却し、ＰＣｌ３（５．１ｇ）をこの温度で滴下で添加した。得られた混合物を０±２℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで加温し、２０±５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を約６５〜７０℃まで加熱し、この温度で８時間撹拌した。
【００９０】
水（４８．０ｋｇ）および酢酸エチル１６．１ｋｇを添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、室温で冷却し、分離させた。有機層を真空下、６５℃で濃縮した。残渣にトルエン（３１．１ｋｇ）を添加した。得られた混合物を９０±５℃まで加熱し、次いで、緩徐に約１０〜１５℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±２℃で乾燥させた。この粗生成物の純度が＜９６％であった場合は、これをトルエンから再結晶した。
【実施例４】
【００９１】
式ＩＩの化合物の工業規模の調製
１００Ｌ反応器中に、実施例３で得られた粗生成物（または再結晶した生成物）１０．０ｋｇおよびＴＦＡ７４．０ｋｇを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで、−１５℃まで冷却した。オキソン（１３．９ｋｇ）を−１５±５℃で少しずつ添加した。得られた混合物をこの温度で、反応混合物中の出発材料（式Ｉの化合物）の量が≦１．５％になるまで、または反応混合物中に検出される対応するスルホン（式ＩＶの化合物）の量が≧２％になるまで撹拌した。次いで、反応混合物を脱イオン水２２０ｋｇ中のＮａ２ＳＯ３１２．０ｋｇの冷たい（−２０〜−１０℃）溶液中に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでろ過した。ペルオキシドの存在をＫＩ＋デンプン試験紙で点検した。フィルターケーキに酢酸エチル（４４．８ｋｇ）および水３０．０ｋｇを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で約８〜９に調整した。水層を分離し、酢酸エチル２６．９ｋｇで１回抽出した。合わせた有機層をブライン４０．０ｋｇで洗浄した。有機層を分離し、真空下、５０℃で濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｋｇ）を添加した。混合物を３５±５℃で３時間撹拌した。次いで、これを１０±５℃まで冷却し、２時間撹拌し、次いでろ過した。フィルターケーキにトルエン（７３．５ｋｇ）を添加した。得られた混合物を還流加熱し（約１０５℃）、ろ過し、次いで約１０〜１５℃まで緩徐に冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±５℃で乾燥させた。この粗生成物の純度が＜９６％であった場合は、トルエン中で再結晶して、純度を＞９６％に上昇させた。５０％の全体的収率が得られた。
【実施例５】
【００９２】
ＣＦ３ＳＯ２Ｎａの実験室規模の精製
温度計および機械的撹拌機を装備した１０Ｌ四口フラスコ中に、市販のＣＦ３ＳＯ２Ｎａ１．７５９ｋｇ、続いて酢酸エチル５．５０Ｌを加えた。得られた混合物を２０±５℃で１時間撹拌した。ケイ素ゲル（２５０ｇ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでろ過した。フィルターケーキ（残留物）をフラスコに加え、酢酸エチル２．０Ｌを添加した。得られた混合物を２０±５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。合わせたろ液に水２．５０Ｌを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却した。有機層を分離し、水２．５０Ｌを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却した。水層と有機層を分離した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２１．３０Ｌで抽出した。有機層を減圧下、７２℃で濃縮した。残渣にトルエン（１．００Ｌ）を添加した。得られた混合物を真空下、７２℃で共沸蒸留して、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａ７６７．７ｇを得た（７２．７％）。
【実施例６】
【００９３】
触媒ＰＴＳＡ−ＮＨＭｅ２の実験室規模の調製
温度計、滴下漏斗および機械的撹拌機を装備した２Ｌ四口フラスコ中に、ＰＴＳＡ５００．０ｇを加えた。Ｍｅ２ＮＨ（４１８．０ｇ、３０％水溶液）を２５±５℃で滴下で添加した。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いで溶液を真空下、７０±５℃で濃縮した。残渣にトルエン（３００．０ｍＬ）を添加した。残留する水を真空下、７０±５℃で共沸蒸留によって除去した。この蒸留をトルエン１６０．０ｍＬと共に反復した。残渣にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）１６０ｍＬを添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱し、この温度で（９０±５℃）１．５時間撹拌した。４℃まで冷却した後、混合物をろ過した。フィルターケーキを真空下、６５±５℃で乾燥させて、所望の生成物５６１．１ｇを得た（収率９８．３％）。
【実施例７】
【００９４】
式Ｉの化合物の実験室規模の調製
温度計、滴下漏斗および機械的撹拌機を装備した３Ｌ四口フラスコ中に、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（式ＩＩＩの化合物）２００ｇ、実施例５で得られたＣＦ３ＳＯ２Ｎａ１９４．４ｇ、実施例６で得られた触媒ＰＴＳＡ・ＮＨＭｅ２２０６．２ｇ、およびトルエン１７５０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温（２５＋／−５℃）で１５分間撹拌し、ＤＭＦ２．００ｍＬを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０±２℃まで冷却し、ＰＣｌ３（８５．０ｇ）をこの温度で滴下で添加した。得られた混合物を０±２℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで加温し、２０±５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を７０℃±５℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌した。
【００９５】
水（８００ｍＬ）および酢酸エチル３００ｍＬを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、室温で冷却し、分離した。有機層を真空下、５０℃で濃縮して、残渣３５０．７ｇを得た。残渣にトルエン（６００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０±５℃まで加熱し、次いで約１０〜１５℃まで緩徐に冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±２℃で乾燥させて、所望の生成物１８１．７ｇを得た（収率６６．７％、純度９７．７％）。
【００９６】
この反応は、種々の他の溶媒中でも優れた収率で実施された。例えば、チオエーテル（Ｉ）は、ＤＭＦがｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＣＣｌ４で置換された上記の実験的プロトコルを用いて、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（式ＩＩＩの化合物）から調製することができる。
【実施例８】
【００９７】
酸化剤としてオキソンを用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
温度計および機械的撹拌機を装備した１Ｌ四口フラスコ中に、実施例７で得られた粗生成物１００ｇおよびＴＦＡ７００ｍＬを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで−１５℃まで冷却した。オキソン（１３９．３ｇ）を−１５±５℃で少しずつ添加した。得られた混合物をこの温度で、反応混合物中の出発材料（式Ｉの化合物）の量が≦１．５％になるまで、または反応混合物中に検出される対応するスルホン（式ＩＶの化合物）の量が≧２％になるまで撹拌した。次いで反応混合物を水２２００ｇ中のＮａ２ＳＯ３１２０ｇの冷たい（−２０〜−１０℃）溶液中に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでろ過した。フィルターケーキに酢酸エチル（５００ｍＬ）および水３００ｍＬを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を用いて８に調整した。水層を分離し、酢酸エチル３００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機層をブライン４００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、真空下、５０℃で濃縮した。残渣にトルエン（８５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流加熱し（約１０５℃）、ろ過し、次いで約１０〜１５℃まで緩徐に冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±２℃で乾燥させた。この生成物にＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加した。混合物を２５〜３５℃で２時間撹拌し、次いでろ過した。この生成物にＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加した。混合物を２５〜３５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。この生成物にＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５〜３５℃で５時間撹拌し、次いでろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、所望の生成物５６．８ｇを得た（収率５５．４％、純度９７．１％）。
【実施例９】
【００９８】
酸化剤としてＨ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏを用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【００９９】
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した、０．５リットル三口丸底フラスコ中で、チオエーテル（Ｉ）１６．８４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を窒素下、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、３０％過酸化水素水溶液８．０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、温度を１８〜２２℃の範囲に維持しながら、ＴＬＣ分析によって溶液中に出発材料（Ｉ）が検出されなくなるまで２０分間撹拌した。反応混合物に、水（脱イオンした）２００ｍｌを加え、混合物を酢酸エチル１００ｍｌで４回抽出した（酢酸エチル総計４００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム約５０ｇで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）１５．１ｇ（８６％）を得た。
【０１００】
反応条件（例えば、使用するＥｔＯＨの量、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【実施例１０】
【０１０１】
酸化剤としてシクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド系を用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【０１０２】
ａ）シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシドの調製
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した０．５リットル三口丸底フラスコ中で、窒素下、ヨウ素１．０２ｇ（４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中に溶解し、シクロヘキサノン３．９２ｇ（４０ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液１８．１ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって監視して反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、水（脱イオンした）２００ｍｌを加え、混合物をジクロロメタン２００ｍｌで３回抽出した（ジクロロメタン総計６００ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム５０ｇで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、試薬シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド５．５０ｇ（９３％）を得た。
【０１０３】
大規模な反応に対しては、試薬シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシドの熱的安定性を含む安全面を十分に試験するべきである。
【０１０４】
ｂ）２の酸化反応
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した２５０ｍｌ三口丸底フラスコ中で、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のチオエーテル（Ｉ）８．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液をシクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド２．９６ｇ（２０ｍｍｏｌ、ａで調製）で処理した。反応混合物を、ＴＬＣ分析によって証明してすべての出発材料（Ｉ）が反応するまで６０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）７．９ｇ（９０％）を得た。
【０１０５】
反応条件（例えば、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【実施例１１】
【０１０６】
酸化剤としてＣＡＮで触媒された系を用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【０１０７】
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した０．５リットル三口丸底フラスコ中で、シリカゲル（無水）５０ｇを水（脱イオンした）２０ｍｌ中の硝酸セリウムアンモニウム１．１０ｇ（ＣＡＮ、２ｍｍｏｌ）および臭素酸ナトリウム３．３２ｇ（ＮａＢｒＯ３、２２ｍｍｏｌ）の溶液で５分間の滴下で処理し、淡黄色−橙色に着色した自由に流動する固体が得られるまで激しく撹拌した。ジクロロメタン２００ｍｌを添加した後、撹拌した不均一な混合物にジクロロメタン５０ｍｌ中のチオエーテル（Ｉ）８．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下で添加して、黄色−橙色は瞬時に消滅した。ＴＬＣ分析によって証明してすべての出発材料（Ｉ）が反応するまで、反応混合物を２０分間撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン６００ｍｌで洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）７．９ｇ（９０％）を得た。
【０１０８】
反応条件（例えば、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【実施例１２】
【０１０９】
金（ＩＩＩ）で触媒された酸化を用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【０１１０】
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した２００ｍｌ三口丸底フラスコ中で、メタノール１０ｍｌ中のチオエーテル（Ｉ）８．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、撹拌しながらテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸水和物８２ｍｇ（ＨＡｕＣｌ４×４Ｈ２Ｏ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、３０％過酸化水素水溶液４．０８ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＴＬＣによって監視してすべての出発材料（Ｉ）が消滅するまで、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル６０ｍｌで３回（総計１８０ｍｌで）抽出した。合わせた有機抽出物を水（脱イオンした）１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム約５０ｇで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）７．９ｇ（９０％）を得た。
【０１１１】
反応条件（例えば、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【比較例１３】
【０１１２】
既知の方法による、Ｎ−フェニルピラゾール出発材料（ＩＩＩ）の直接スルフィニル化を試験した。したがって、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２またはＰＢｒ３などのハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａを用いてスルフィニル化を試みた。
試験した反応試薬および条件を以下の表Ｉに示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
結果を以下の表ＩＩに示す。
【表２】
【０１１５】
ハロゲン化剤としてＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３が使用された場合、反応は所望の生成物、フィプロニルまで進行した。しかし、ＰＢｒ３では、所望の生成物が得られず、または少なくとも許容される収率で得られなかった（ＨＰＬＣによれば反応混合物中には、（ＩＩ）が約６％〜８％）。
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００７年１２月１９日に出願した米国特許仮出願第６１／０１４，７６９号および２００８年１月８日に出願した仏国特許出願第０８／５００８４号（これらの出願のそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込む）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、駆虫剤フィプロニル用中間体として有用である、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（以下式Ｉの化合物と呼ぶ）を調製する新規なおよび効率的な方法、および５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（以下式ＩＩの化合物またはフィプロニルと呼ぶ）を調製する方法に関する。
【０００３】
具体的には、構造式（ＩＩ）の化合物は、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３などの還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａを５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（以下式（ＩＩＩ）の化合物と呼ぶ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を高純度で調製し、次いで、式（Ｉ）の化合物を酸化剤と反応させて、スルフィドのスルホキシドへの選択的酸化を起こさせることによって調製することができる。ある特定の実施形態では、この酸化剤は、ＭＨＳＯ５（式中、Ｍはアルカリ金属カチオンである）である。
【０００４】
以下において、括弧（［ ］）内の文献は、先行技術文献の欄に列挙された文献である。
【背景技術】
【０００５】
フィプロニルは、農業および園芸業で広範に使用されている周知の殺虫剤である。その調製のための多くの方法が報告されている。最も重要なものは、式ＩＩＩのピラゾール前駆体を化学的に変換して、ピラゾール環の非置換部位上にトリフルオロメチルスルフィニル基の導入を達成することからなる。
【０００６】
複素環式化合物のスルフィニル化、即ち、ＲＳ（＝Ｏ）基の導入は、典型的には従来の２つの方法の１つで実施する。
【０００７】
第１のものは、試薬ＲＳＸと複素環式化合物との間で反応させて、スルフィド置換複素環を得て、次にこれを酸化することからなる。報告した方法で遭遇する問題点としては、（ｉ）実施するのが困難な酸化プロセス（例えば、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ２が使用されているが、これは、ｉｎ ｓｉｔｕでのフッ化水素の形成によって、工程を腐食性にする）、および（ｉｉ）出発試薬のあるもの（例えば、ＣＦ３ＳＣｌ）の毒性がある。
【０００８】
第２のものは、複素環の直接的スルフィニル化が関与する。例えば、中国特許第１１７６０７８Ｃ号［特許文献１］には、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの塩素化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２ＫとＣＦ３ＳＯ２Ｎａの混合物を用いたスルフィニル化プロセスが記載されている。しかし、この収率は、実験室規模で中位（７４〜８０％）であった。同様に、ＥＰ０６６８２６９［特許文献２］には、試薬ＲＳ（＝Ｏ）Ｘが複素環と反応して、所望のスルフィニル化化合物をもたらすことが関与する一工程スルフィニル化プロセスが記載されている。しかし、この反応は、特に、スルフィニル化プロセスを実施するのに試薬ＣＦ３ＳＯ２ＨまたはＣＦ３ＳＯ２Ｎａを使用する場合は、必ずしも所望通り進行するとは限らない。なぜなら、この場合は、潜在的に有害なＳＯＣｌ２またはホスゲンをさらに使用しなければならないからである。
【０００９】
第３のアプローチは、試薬ＲＸをジスルフィド中間体のＳ−Ｓ結合と反応させて、対応するスルフィドを得て、次にこれを酸化することからなる。例えば、欧州特許第０３７４０６１号［特許文献３］およびＪ−Ｌ．Ｃｌａｖｅｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、（１９９２）、３３７１〜３３７５［非特許文献１］には、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドの調製、ならびにこのジスルフィドの、６０℃で低圧（典型的には１３バール）のオートクレーブ中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ギ酸ナトリウムおよび二酸化硫黄の存在下、臭化トリフルオロメチルとの反応による殺虫剤として活性な５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾールへのさらなる変換が記載されている。しかし、より大きなスケールに関しては、この反応は非常に発熱性であり、容器中でかなりの圧力上昇が生じ、操作員の危険が伴う。さらに、ジスルフィド、ギ酸ナトリウム、二酸化硫黄およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物は、不安定であることが見出されている（典型的には、５０℃で２時間以内に望ましくない副生成物への５５％の分解が生じる）ので、臭化トリフルオロメチルを迅速に添加する必要がある（通常、０．５時間以内）。臭化トリフルオロメチルの迅速な添加に関するこの要求事項は、反応の発熱性と適合しない。
【００１０】
したがって、当技術分野で知られている方法は、厳しい制約を有する。
特に、これらの方法は、以下の事項の少なくとも１つで制約されることが多い。
− これらの方法が、毒性が高すぎる試薬を使用する；
− これらの方法が、取り扱い難いおよび／または有害な試薬を使用する；
− これらの方法が、いくぶんか腐食性の試薬を使用する；
− これらの方法が、スケールアップが困難であり、したがって、工業への適用には向かない傾向がある；
− これらの方法は、農業または園芸業で使用するための殺虫剤活性を有する化合物を調製することを目的とする。したがって、生成物の品質、特にその純度は、必ずしも治療用使用に適合するとは限らない；
− 収率が、実験室規模で中位である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中国特許第１１７６０７８Ｃ号
【特許文献２】ＥＰ０６６８２６９
【特許文献３】欧州特許第０３７４０６１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ−Ｌ．Ｃｌａｖｅｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、（１９９２）、３３７１〜３３７５
【非特許文献２】Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｍａｇｏｌｄａ，Ｒ．Ｌ．；Ｓｉｐｉｏ，Ｗ．Ｊ．；Ｂａｒｎｅｔｔｅ，Ｗ．Ｅ．；Ｌｙｓｅｎｋｏ，Ｚ．；Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｍ．Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０．１０２、３７８４
【非特許文献３】Ｋｈｏｄａｅｉら、「Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆａｎｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８（１１）１６８２
【非特許文献４】Ｙ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｒａｐｉｄ ｓｕｌｆｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｂｉｓｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８（４９）３４６３
【非特許文献５】Ａｌｉら、「Ｃｅｒｉｃ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｎｉｔｒａｔｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００７（２２）３５０７
【非特許文献６】Ｙｕ Ｙｕａｎ、Ｙｕｂｏ Ｂｉａｎ、「Ｇｏｌｄ（ＩＩＩ） ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７（４８）８５１８
【非特許文献７】Ｓ．Ｂ．Ｈａｌｌｉｇｕｄｉら、「Ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＳＢＡ−１５ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｕｎｇｓｔｅｎ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ：ａ ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ａｍｂｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７ ４８０６
【非特許文献８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、これらの欠点がない、効率的および工業的に実行可能な方法を開発することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、本発明は、フィプロニルを調製するための実行可能および効率的な方法であって、
ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階と、
ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物
を酸化する段階とを含み、
ここで、選択的酸化剤は、対応するスルホキシド、フィプロニルへの（Ｉ）の酸化を選択的に実施する方法を提供する。ある特定の実施形態では、選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法を実施する段階と、前記方法で得られたフィプロニルを薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルと混合する段階とを含む、駆虫薬を製造する実行可能な方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、前述の欠点を克服することを目的とする。即ち、本発明は、駆虫剤の調製のための改良された、より安全なまたはより実行可能な方法を提供することを追求する。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、フィプロニルの合成のための重要な中間体である、式Ｉの化合物を調製する好都合な方法を提供する。
【００１８】
第２の態様では、本発明は、フィプロニルを調製するための安全、高収率および工業的に適用可能な方法を提供する。本発明の方法は、治療用途に適するようにする、高純度のフィプロニルの調製を可能にする。
したがって、一態様では、式Ｉの化合物
を調製する方法であって、
還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階を含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、式ＩＩの化合物
を調製する方法であって、
適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で式Ｉの化合物
を酸化する段階を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、この選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【００２０】
第３の態様では、フィプロニルを調製する方法であって、
ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階と、
ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物
を酸化する段階と
を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、選択的酸化剤はＭＨＳＯ５であり、ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである。
【００２１】
ある特定の実施形態では、本発明の方法の段階ｂ）は、スルホン（ＩＶ）の形成がほとんど起こらないまたは起こらないように実施される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋を表す。特定の例示的な実施形態では、ＭはＫ＋である。
【００２３】
本明細書で使用される場合の「還元／ハロゲン化剤」という用語は、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａの硫黄原子における同時還元によって、化合物ＩＩＩのピラゾール環のスルフェニル化を果たすハロゲン化剤を指す。
【００２４】
本発明の重要な一態様は、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３などの選択されたハロゲン化剤はまた、ピラゾール環の硫黄官能化の過程においてＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａの硫黄を還元する能力を有し、それによって式Ｉのスルフィド化合物の形成をもたらすことの発見にある。
【００２５】
種々の塩素化剤が、類似の反応条件でピラゾール環のスルフィニル化を果たすことが報告されているので、これはまったく予想外であった。例えば、ＥＰ０６６８２６９［特許文献２］には、試薬ＲＳ（＝Ｏ）Ｘと複素環との反応が関与して、所望のスルフィニル化化合物をもたらす一工程スルフィニル化プロセスが記載されている。ＥＰ０６６８２６９によれば、ホスゲン、クロロホルメート、ＰＣｌ５およびＳＯＣｌ２などの典型的な塩素化剤は、試薬ＲＳＯＸとの組合せで、Ｘの性質に応じてピラゾール環の直接的スルフィニル化を果たすことができる。この同じ文献では、直接的スルフィニル化はまた、ＳＯＣｌ２またはホスゲンなどの塩素化剤との組合せでＣＦ３ＳＯ２ＨまたはＣＦ３ＳＯ２Ｎａの使用でも記載されていた。同様に、中国特許第１１７６０７８Ｃ号［特許文献１］には、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの塩素化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２ＫとＣＦ３ＳＯ２Ｎａとの混合物を用いたスルフィニル化プロセスが記載されている。これら２つの文献のどちらも、塩素化剤とＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａなどの試薬の組合せによるスルフィドを入手する可能性は報告されていなかった。実際、これらの両方のプロセスは、このようなスルフィドの形成、および所望のスルホキシド（例えば、フィプロニル）を得るのに次の酸化段階の必要性を回避する利点を有するものとして記載されていた。
【００２６】
本明細書で使用される場合の「選択的酸化剤」という用語は、チオエーテルの対応するスルホキシドへの選択的な酸化を果たし、同時にスルホンの形成を最小限に抑える酸化剤を指す。より特定すれば、本発明による「選択的酸化剤」は、チオエーテル（Ｉ）または（ＩＡ）の、それぞれ対応するスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩＡ）への選択的な酸化を果たす。この文脈で使用される場合の「選択的に」という用語は、対応するスルホンに優先して、所望のスルホキシド（ＩＩ）（または（ＩＩＡ））が支配的に形成されることを意味する。ある特定の実施形態では、本発明の方法の段階ｂ）は、スルホキシド（ＩＩ）およびその対応するスルホン（ＩＶ）（またはスルホキシド（ＩＩＡ）およびその対応するスルホン（ＩＶＡ））の形成を、＞５０：５０、例えば≧５５：４５、例えば≧６０：４０、例えば≧６５：３５、例えば≧７０：３０、例えば≧７５：２５、例えば≧８０：２０、例えば≧８５：１５、例えば≧９０：１０、例えば≧９５：５、例えば≧９６：４、例えば≧９７：３、例えば≧９８：２、例えば≧９９：１、例えば１００：０のスルホキシド：スルホンの比でもたらす。
【００２７】
この選択性の制御は、酸化剤それ自体の性質、またはそれが使用される反応条件、あるいは両方によってもよい。
【００２８】
チオエーテルの対応するスルホキシドへの選択的酸化を果たすための、このような選択的酸化剤、および適した反応条件は、当技術分野で知られている。
【００２９】
例えば、酸化剤の中でｍ−クロロ過安息香酸（「ＭＣＰＢＡ」）は、ジクロロメタン溶媒の存在下、低温（通常、−７８℃〜０℃）で、当量で使用された場合、スルフィド化合物を対応するスルホキシドに選択的に酸化することができ、一方、室温で、２当量で使用された場合、スルフィドは対応するスルホンに選択的に酸化することができることが報告されている（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｍａｇｏｌｄａ，Ｒ．Ｌ．；Ｓｉｐｉｏ，Ｗ．Ｊ．；Ｂａｒｎｅｔｔｅ，Ｗ．Ｅ．；Ｌｙｓｅｎｋｏ，Ｚ．；Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｍ．Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０．１０２、３７８４；［非特許文献２］）。
【００３０】
実際には、ＭＣＰＢＡは、商業的に６０〜８０％純度で売買されるために、正確な量を評価することができないので、典型的には過剰量で使用される。ＭＣＰＢＡはまた、比較的高価であり、副生成物としてのｍ−クロロ安息香酸を処理する問題を伴う。したがって、ＭＣＰＢＡは、工業規模に関するプロセスにはほとんど使用されない。しかしながら、ＭＣＰＢＡは（例えば、実験室規模に関する）工程のプロセスを実施するためには使用することができ、したがって、本発明の範囲に含まれるものとみなされる。
【００３１】
他の選択的酸化剤が報告されている。例えば、以下の最近の公表物を挙げることができる。
１．Ｋｈｏｄａｅｉら、「Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆａｎｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８（１１）１６８２［非特許文献３］；
２．Ｙ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｒａｐｉｄ ｓｕｌｆｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｂｉｓｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８（４９）３４６３［非特許文献４］；
３．Ａｌｉら、「Ｃｅｒｉｃ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｎｉｔｒａｔｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００７（２２）３５０７［非特許文献５］；
４．Ｙｕ Ｙｕａｎ、Ｙｕｂｏ Ｂｉａｎ、「Ｇｏｌｄ（ＩＩＩ） ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７（４８）８５１８［非特許文献６］；
５．Ｓ．Ｂ．Ｈａｌｌｉｇｕｄｉら、「Ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＳＢＡ−１５ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｕｎｇｓｔｅｎ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ：ａ ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｔｏ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ａｍｂｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７ ４８０６［非特許文献７］。
【００３２】
上記公表物は、すべてがスルホキシドへのモノ酸化に対する高い選択性を報告している。したがって、そこに記載された酸化方法は、所望のスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩＡ）への高い選択性を合理的に強く期待して、本発明の方法の段階ｂ）に適用してもよい。
【００３３】
これらの方法を実施する例示的な縮小が、実施例９から１２に例示されている。この実施例に例示した手順は、フィプロニル（ＩＩ）、より一般的には式（ＩＩＡ）の化合物を高収率および高純度で得るための最適条件を決めるために、当業者であれば修正および調整することができるものと理解される。
【００３４】
上記公表物および以下の実施例９から１２に記載された酸化剤は、本発明の範囲に含まれる。しかし、本発明の方法に使用するのに適した選択的酸化剤は、これらの例に限定されない。チオエーテル（Ｉ）または（ＩＡ）のそれぞれ対応するスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩａ）への選択的酸化を引き起こす任意の酸化剤または条件は、本発明の範囲に含まれると考えられるものと理解される。
【００３５】
例えば、本発明の別の重要な態様は、ＭＨＳＯ５、特にオキソン（ＫＨＳＯ５）は、式Ｉのスルフィドの、対応するスルホンの過剰な形成なしに、式ＩＩのスルホキシド（フィプロニル）への制御された酸化を可能にする有効な酸化剤であることの認識である。当業者であれば理解するように、克服するべき１つの問題は、「バランスが取れた」酸化力を有する酸化剤を識別することである。一方では、この酸化剤は、他のスルフィドより容易に酸化され難いトリフルオロメチルスルフィドなどの電子不足のスルフィドの酸化を可能にするために十分に反応性であるべきである。他方では、この酸化剤は、望ましくないスルホンの過剰な形成が起こるほど強力であるべきでない。本発明者らは、試薬ＭＨＳＯ５は、この目的を果たす適切な化学的特性を有することを認識している。本発明者らはまた、望ましくない式ＩＶのスルホン
に優先して、フィプロニルの選択的形成を可能にする適正な酸化反応条件を開発し、設計した。
【００３６】
本発明の第１の態様および本発明の第３の態様の段階ａ）に関する実施形態
ある特定の実施形態では、還元／ハロゲン化剤の少なくとも１当量が、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａのモル量に基づき使用される。ある特定の例示的な実施形態では、還元／ハロゲン化剤（ＲＨＡ）およびＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａは、１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．７、より好ましくは１．０〜１．５、最も好ましくは１．０〜１．３にわたるＲＨＡ／ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａのモル比で使用される。ある特定の例示的な実施形態では、還元／ハロゲン化剤は、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３である。ある特定の好ましい実施形態では、還元／ハロゲン化剤はＰＣｌ３である。
【００３７】
ある特定の実施形態では、ＲＳＯ２Ｎａの構造を有する試薬（ここで、Ｒは、Ｃ１〜４ハロアルキルである）を、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａの代わりに使用することができる。したがって、本発明は式ＩＡおよびＩＩＡの化合物
を調製する方法を提供する。
【００３８】
ある特定の実施形態では、本発明の方法の段階ｂ）は、スルホン（ＩＶＡ）
の形成がほとんど起こらないまたは起こらないように実施される。
【００３９】
ある特定の例示的な実施形態では、ＲはＣ１〜３ハロアルキル基を表す。ある特定の例示的な実施形態では、ＲはＣ１〜２ハロアルキル基を表す。ある特定の例示的な実施形態では、Ｒはハロメチル基である。ある特定の他の例示的な実施形態では、ＲはＣＦ３である。
【００４０】
ある特定の実施形態では、この方法は、アミンが一級、二級または三級アミンであるアミン塩の存在下で実施される。例えば、アミン塩は、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ピリジン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩またはトリエチルアミン塩であってもよい。ある特定の実施形態では、アミン塩は塩酸塩である。ある特定の実施形態では、アミン塩はスルホン酸塩である。ある特定の例示的な実施形態では、アミン塩は、メチルスルホン酸塩（メシレート）、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＴＳＡ、トシレート塩）である。ある特定の例示的な実施形態では、この方法は、ジメチルアミントシレート塩（ＮＨＭｅ２・ＰＴＳＡ）の存在下で実施される。
【００４１】
ある特定の実施形態では、アミン塩と式ＩＩＩの化合物の間のモル比は、＜１である（アミン塩は、触媒量で使用される）。ある特定の例示的な実施形態では、アミン塩と式ＩＩＩの化合物の間のモル比は、１．０から２．０の間、好ましくは１．０から１．９の間、より好ましくは１．０から１．８の間、より好ましくは１．０から１．７の間、より好ましくは１．０から１．６の間、最も好ましくは１．０から１．５の間である。
【００４２】
この方法は、種々の溶媒、または溶媒の混合物中で実施してもよい。関与する様々な試薬および／または化合物の反応を可能にする任意の溶媒または溶媒の混合物を使用してもよい。例えば、この溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。他の実施形態では、溶媒は、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＣＣｌ４、あるいはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。溶媒の混合物を使用してもよく、この溶媒は、極性が異なっていてもよい。例えば、トルエンとＤＭＦの混合物を使用してもよい。
【００４３】
ある特定の実施形態では、反応の進行を例えば、分光手段（例えば、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳ）ならびに／あるいはクロマトグラフ手段（例えば、ＨＰＬＣおよび／またはＴＬＣ）によって監視してもよい。例えば、反応混合物アリコートを反応全体にわたり周期的にサンプリングし、分析して、変換比［式ＩＩＩの化合物］／［式Ｉの化合物］を決定してもよい。
【００４４】
本発明の第２の態様、および本発明の第３の態様の段階ｂ）に関する実施形態
チオエーテル（Ｉ）または（ＩＡ）のそれぞれ対応するスルホキシド（ＩＩ）または（ＩＩａ）への選択的酸化を引き起こす任意の酸化剤または条件を、チオエーテル（Ｉ）（または（ＩＡ））を対応するスルホキシドに選択的に酸化するために使用してもよい。
【００４５】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤は、Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏであってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、非特許文献３に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例９に記載されている。
【００４６】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は、シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシドであってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、特許文献４に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例１０に記載されている。
【００４７】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）および臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ３）であってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、非特許文献５に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例１１に記載されている。
【００４８】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は、テトラクロロ金（ＩＩＩ）酸水和物の存在下、Ｈ２Ｏ２であってもよい。当業者であれば、本発明の方法の段階ｂ）を実施するために、非特許文献６に記載された方法および反応条件を適合させることができる。例示的な（しかし、限定的ではない）方法は、以下の実施例１２に記載されている。
【００４９】
ある特定の他の実施形態では、選択的酸化剤は、適切な条件下、ＭＨＳＯ５（ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである）であってもよい。
【００５０】
パラグラフ［００６５］から［００８０］は、選択的酸化剤がＭＨＳＯ５（ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである）である実施形態に関する。
【００５１】
当業者であれば理解するように、ＫＨＳＯ５の存在下、式Ｉの化合物を酸化する段階は、反応条件が好都合の場合、（式ＩＶの）対応するスルホン
の形成を引き起こす可能性がある。
【００５２】
しかしながら、反応条件の慎重な制御は、所望の式ＩＩのスルフィニル化化合物（フィプロニル）の選択的形成を可能にする。例えば、使用するＭＨＳＯ５の量、反応温度、オキソンの添加速度、反応時間および／または溶媒系などの１つまたは複数のパラメータの制御は、酸化反応を対応する式ＩＶのスルホンに優先して、式ＩＩの化合物の選択的形成に方向付けるのを援助することができる。
【００５３】
ＭＨＳＯ５の量は、過剰では対応するスルホン（式ＩＶの化合物）の形成を引き起こし、一方、不足では不完全な変換を引き起こし、どちらの場合も不純な最終生成物が得られるので、酸化反応に影響を与える。したがって、この反応段階を実施するのに使用されるＭＨＳＯ５のモル量は、適正な注意が払われる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５は、１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．８、より好ましくは１．０〜１．６、最も好ましくは１．０〜１．４にわたる化合物Ｉ／ＭＨＳＯ５のモル比で使用される。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５（オキソン）である。
【００５４】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、反応温度を制御することによって全体または一部として達成される。したがって、ある特定の実施形態では、酸化反応は、−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にわたる温度で実施される。ある特定の例示的な実施形態では、酸化反応は−２０℃〜−５℃にわたる温度で実施される。ある特定の例示的な実施形態では、酸化反応は−１５℃±３℃で実施される。
【００５５】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、式Ｉの化合物を含む反応混合物へのＭＨＳＯ５の添加速度を制御することによって全体または一部として達成される。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化する段階において、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加する。ある特定の例示的な実施形態では、反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加する。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、反応温度を約−１０℃に維持しながら、ＫＨＳＯ５の添加を分けて実施する。
【００５６】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、酸化段階ｂ）を実施するのに使用される溶媒系を制御することによって全体または一部として達成される。
【００５７】
例えば、ある特定の例示的な実施形態では、溶媒は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸などの有機酸を含む。ある特定の例示的な実施形態では、有機酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。ある特定の例示的な実施形態では、ＴＦＡが、溶媒としてまたは溶媒系の一部として使用される場合、反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加する。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、反応温度を約−１０℃に維持しながら、ＫＨＳＯ５の添加を分けて実施する。反応時間は、実験的に最適化してもよい。ある特定の例示的な実施形態では、ＴＦＡが、溶媒としてまたは溶媒系の一部として使用される場合、酸化段階ｂ）は、例えば上記の温度範囲で、６〜１２時間、より好ましくは８〜１２時間、最も好ましくは約８時間にわたる期間実施することができる。
【００５８】
他の実施形態では、溶媒は、テトラフルオロプロパノール（ＴＦＰ）などのハロゲン化アルコールを含む。ある特定の例示的な実施形態では、溶媒はＴＦＰである。一般に、ＴＦＰが、溶媒としてまたは溶媒系の一部として使用される場合、酸化段階ｂ）を２５から５５℃の間、より好ましくは２５から４５℃の間、最も好ましくは２５から３０℃の間で実施することができる。反応時間は、実験的に最適化してもよい。ある特定の例示的な実施形態では、ＴＦＰが溶媒として、または溶媒系の一部として使用される場合、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加してもよく、酸化段階ｂ）を例えば上記の温度範囲で、２４〜７２時間、より好ましくは２４〜４８時間実施することができる。反応条件（例えば、オキソンの添加温度、反応時間および／または温度）を実験的に最適化してもよい。
【００５９】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成が、酸化反応時間（即ち、ＭＨＳＯ５（例えば、オキソン、またはＫＨＳＯ５）を式Ｉの化合物と反応させる時間）を制御することによって全体または一部として達成される。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化させる段階において、酸化反応が約−１５℃で実施される場合、ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と６〜１２時間、より好ましくは８〜１２時間、最も好ましくは約８時間にわたる期間反応させる。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、酸化反応を約−１５℃で約８時間実施する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、対応する式ＩＶのスルホンに優先する、フィプロニルの選択的形成は、（ｉ）使用するＭＨＳＯ５の量、（ｉｉ）反応温度、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物を含む反応混合物へのＭＨＳＯ５の添加速度および（ｉｖ）酸化反応時間（即ち、ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と反応させる時間）を制御することによって、全体または一部として達成される。
【００６１】
したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化する段階において、ＴＦＡなどの有機酸を溶媒として、または溶媒系の一部として使用し、ならびに
（ｉ）式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５は、１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．８、より好ましくは１．０〜１．６、最も好ましくは１．０〜１．４にわたる化合物Ｉ／ＭＨＳＯ５のモル比で使用される。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５（オキソン）であり；
（ｉｉ）酸化反応を−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にわたる温度、最も好ましくは約−１５℃で実施し；
（ｉｉｉ）反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加し；
（ｉｖ）ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と、６〜１２時間、より好ましくは８〜１２時間にわたる期間、最も好ましくは約８時間反応させる。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、酸化反応を約−１５℃で約８時間実施する。
【００６２】
ある特定の実施形態では、酸化する段階をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸などの有機酸の存在下で実施する。ある特定の例示的な実施形態では、有機酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。
【００６３】
ある特定の実施形態では、有機酸をＭＨＳＯ５のモル量に対して、大過剰（＞１０当量）で使用する。ある特定の例示的な実施形態では、有機酸はＴＦＡである。
【００６４】
ある特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物を酸化する段階において、ＴＦＰなどのハロゲン化アルコールを溶媒として、または溶媒系の一部として使用し、ならびに
（ｉ）式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５を１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．８、より好ましくは１．０〜１．６、最も好ましくは１．０〜１．４にわたる化合物Ｉ／ＭＨＳＯ５のモル比で使用する。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５（オキソン）であり；
（ｉｉ）酸化反応を２５および５５℃の間、より好ましくは２５および４５℃の間、最も好ましくは２５および３０℃の間にわたる温度で実施し；
（ｉｉｉ）反応温度を−２０℃から−１０℃、より好ましくは−１５℃から−１０℃の間、最も好ましくは約−１０℃に維持しながら、ＭＨＳＯ５を少しずつ添加し；
（ｉｖ）ＭＨＳＯ５を式Ｉの化合物と、２４〜７２時間、より好ましくは２４〜４８時間にわたる期間反応させる。ある特定の例示的な実施形態では、ＭＨＳＯ５はＫＨＳＯ５であり、酸化反応を約２７〜３０℃で約４８時間実施する。
【００６５】
一般に、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、この方法の段階ｂ）は、種々の溶媒、または溶媒の混合物中で実施されてもよい。関与する様々な試薬および／または化合物の反応を可能にする、任意の溶媒または溶媒の混合物を使用してもよい。例えば、溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。他の実施形態では、溶媒は、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＣＣｌ４、またはこれらの２つ以上の組合せから選択してもよい。溶媒の混合物を使用してもよく、この溶媒は極性が異なっていてもよい。ある特定の実施形態において、ＴＦＡなどの有機酸が溶媒として使用される。
【００６６】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、酸化反応の進行を例えば、分光手段（例えば、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳ）ならびに／あるいはクロマトグラフ手段（例えば、ＨＰＬＣおよび／またはＴＬＣ）によって監視してもよい。例えば、反応混合物アリコートを反応全体にわたり周期的にサンプリングし、分析して、変換比［式Ｉの化合物］／［式ＩＩの化合物］を決定し、および／または望ましくない式ＩＶのスルホンの存在／形成を監視してもよい。
【００６７】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、本発明の方法によって得られたフィプロニル（式ＩＩの生成物）を適切な溶媒中で再結晶してもよい。例えば、フィプロニルをトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの２つ以上の組合せなどの適切な溶媒系から再結晶してもよい。ある特定の例示的な実施形態では、フィプロニルをトルエンから再結晶する。
【００６８】
ある特定の実施形態では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、本発明の方法は、純度＞９５．０％、より好ましくは≧９５．１％、さらに好ましくは≧９５．３％、さらに好ましくは≧９５．５％、さらに好ましくは≧９５．７％、さらに好ましくは≧９５．９％、さらに好ましくは≧９６．０％、さらに好ましくは≧９６．５％、さらに好ましくは≧９７．０％、さらに好ましくは≧９７．５％、さらに好ましくは≧９８．０％、さらに好ましくは≧９８．５％、さらに好ましくは≧９９．０％、さらに好ましくは≧９９．１％、さらに好ましくは≧９９．２％、さらに好ましくは≧９９．３％、さらに好ましくは≧９９．４％、さらに好ましくは≧９９．５％、さらに好ましくは≧９９．６％、さらに好ましくは≧９９．７％、さらに好ましくは≧９９．８％、さらに好ましくは≧９９．９％でフィプロニルの調製を可能にする。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の方法によって得られるフィプロニルは、９７から９８％にわたる純度を有する。ある特定の実施形態では、この純度をＨＰＬＣによって評価する。
【００６９】
別の態様では、選択的酸化剤に関するすべての上記実施形態に適用されるように、本発明の方法によって得られる式ＩＩＡの化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法によって得られる式ＩＩＡの化合物は、＞９５．０％、より好ましくは≧９５．１％、さらに好ましくは≧９５．３％、さらに好ましくは≧９５．５％、さらに好ましくは≧９５．７％、さらに好ましくは≧９５．９％、さらに好ましくは≧９６．０％、さらに好ましくは≧９６．５％、さらに好ましくは≧９７．０％、さらに好ましくは≧９７．５％、さらに好ましくは≧９８．０％、さらに好ましくは≧９８．５％、さらに好ましくは≧９９．０％、さらに好ましくは≧９９．１％、さらに好ましくは≧９９．２％、さらに好ましくは≧９９．３％、さらに好ましくは≧９９．４％、さらに好ましくは≧９９．５％、さらに好ましくは≧９９．６％、さらに好ましくは≧９９．７％、さらに好ましくは≧９９．８％、さらに好ましくは≧９９．９％の純度を有する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の方法によって得られる式ＩＩＡの化合物は、９７から９８％にわたる純度を有する。ある特定の実施形態では、この純度をＨＰＬＣによって評価する。
【００７０】
第４の態様において、治療用使用の駆虫用組成物の調製のための、本明細書に記載の方法によって得られたフィプロニルの使用を提供する。
【００７１】
第５の態様において、治療用使用の駆虫用組成物の調製のための、本明細書に記載の方法の使用を提供する。詳細には、本発明の第３の態様の様々な実施形態に記載された方法を実施する段階と、前記方法によって得られたフィプロニルを薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルと混合する段階とを含む駆虫薬を製造する方法を提供する。
【００７２】
上記第４および第５の態様のある特定の実施形態では、この駆虫用組成物は、獣医学の用途のために使用される。ある特定の実施形態では、この駆虫用組成物は、ネコおよびイヌなどの家畜を処理するために使用される。ある特定の例示的な実施形態では、本発明の方法によって得られるフィプロニルは、ネコおよびイヌなどの家畜おけるノミおよびマダニなどの害虫を予防または根絶するための駆虫剤として使用される。
【００７３】
本発明の方法は、既知の方法と比較していくつかの利点を有する。
【００７４】
第１に、この方法は、式Ｉのチオエーテル中間体を技術的により容易に入手する機会を得ることを可能にする。このチオエーテルを調製する既知の方法は、典型的には、気体の、揮発性の、高価なおよび不安定なトリフルオロメチルスルフェニルクロリド（ＣＦ３ＳＣｌ）を使用することを伴う。対照的に、本発明の方法は、技術的により安全であり、およびガスの収納のための圧力設備の使用を必要としない試薬を使用する。
【００７５】
第２に、＜３．５％、好ましくは＜２．５％の過酸化を伴う式Ｉのチオエーテル中間体を好都合に入手する可能性は、それ自体として利点である。特に、本発明者らは、スルホキシドは、一般により反応性であり、式ＩＶの化合物までより酸化されやすく、これは望ましくない（＜３．５％、好ましくは＜２．５％）ことに注目する。したがって、本発明の方法は、より安定なスルフィドの形態でフィプロニルの貯蔵を可能にするものと見ることができる。したがって、本発明の方法は、フィプロニルを、最終酸化段階を実施するまでそのより安定なスルフィドの形態で調製し、貯蔵することができるので、大量のフィプロニルが、限定された（生成物の分解に起因する）損失で調製することができるという経済的利点をもたらす。
【００７６】
第３に、本発明の方法は、高純度（例えば、≧９６％）でのフィプロニルの調製を可能にする。したがって、この駆虫剤の合成は、その純度レベルが決定的ではない農業および／または園芸用使用とは対照的に、特に治療用使用に適している。
【００７７】
最後に、本発明の方法は、優れた収率でフィプロニルの調製を可能にする。
【００７８】
要約すると、本発明の方法は、実行可能および効率的な工業的プロセスに必要なすべての必須の特徴を有する。したがって、当技術分野で既知の他の方法とは異なり、本発明の方法は、特に「治療等級」フィプロニル（即ち、治療用使用に適している十分に純粋なフィプロニル）の大量生産に適している。
【００７９】
上で論じたように、本発明は、駆虫薬として使用するための、本発明の方法によって得られるフィプロニルを含む組成物を提供する。したがって、本発明の別の態様では、組成物が、本明細書に記載の本発明の方法によって得られるフィプロニルを含み、薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルを場合によって含む薬剤として許容される組成物を提供する。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数の追加の治療薬を場合によってさらに含む。
【００８０】
上記のように、本発明の薬剤として許容される組成物は、薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用される場合、これには、所望の特定の剤形に適合する、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等の任意のおよびすべてのものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０［非特許文献８］）には、薬剤として許容される組成物を処方するのに使用される様々な担体、およびこれらの調製のための既知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的作用を生じさせるまたはさもなければ薬剤として許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用するなど、本発明の化合物と適合性がない範囲にあるものを除いて、その使用は本発明の範囲内であるものと企図される。薬剤として許容される担体としての機能を果たすことのできる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬用ロウなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、ならびにリン酸塩緩衝液が含まれ、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相溶性滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤も、調剤者の判断により、組成物中に存在させることができる。
【００８１】
本発明の組成物の局所または経皮投与用剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが含まれる。この活性成分（フィプロニル）は、通常、無菌条件下、薬剤として許容される担体、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。
【００８２】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を好都合におよび有効に実施するためのキットに関する。一般に、薬剤パックまたはキットは、本発明の薬剤組成物の１種または複数の成分で充填された１つまたは複数の容器を含む。このようなキットは、液体の局所用形態の配送に特に適している。このようなキットは、好ましくは、いくつかの単位剤形を含み、これらの使用目的の順に並べた投与量を有するカードを含んでもよい。必要に応じて、例えば、数値、文字、または他のマーキングの形態の記憶の補助具を、あるいは用量を投与することができる治療スケジュールの日にちを示すカレンダーの差込物と共に提供することができる。このような容器（複数可）に場合によって付随するものは、医薬品の製造、使用または販売を管理する行政機関によって規定された書式の注意書であることができ、この注意書は、動物への投与のための製造、使用または販売の同機関による承認を示す。
【００８３】
等価物
以下の代表例は、本発明を例示するものとし、本発明の範囲を限定するものではなく、またはそのように解釈するべきではない。実際、本明細書に示され、記載されたものに加えて、以下の実施例および本明細書に引用された科学的および特許文献の参照を含むこの文書のすべての内容から、当業者であれば本発明の様々な修正およびこれらの多くの他の実施形態が明らかになる。これらの引用された参考文献の内容は、現況技術を例示するのを援助するために参照により本明細書に組み込むものとさらに理解するべきである。
【００８４】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態およびこれらの等価物における本発明の実施に適応することが可能な、重要な追加の情報、例示およびガイダンスを含む。
【００８５】
例示
本発明の方法、および実施するためのその縮小の方式は、以下の実施例によってさらに理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定しないものと理解される。現在知られているまたはさらに明らかになる本発明の変形は、本明細書に記載の通りおよび以下に特許請求されるように、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【実施例１】
【００８６】
ＣＦ３ＳＯ２Ｎａの工業規模の精製
５００Ｌの反応器中に、市販のＣＦ３ＳＯ２Ｎａ７５．０ｋｇ、続いて酢酸エチル２１０ｋｇを加えた。得られた混合物を２５±５℃で１時間撹拌した。ケイ素ゲル（１０．７ｋｇ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで遠心分離によってろ過した。このフィルターケーキ（残留物）を２００Ｌ反応器に加え、酢酸エチル７６．３ｋｇを添加した。得られた混合物を２５±５℃で１時間撹拌し、次いで遠心分離によってろ過した。フィルターケーキ（残留物）を反応器中に再導入し、この手順（酢酸エチルおよびろ過）を、酢酸エチル７６．３ｋｇを用いてもう一度反復した。この洗浄プロセスを２〜３回反復した。
【００８７】
ろ液を合わせ、純粋な脱イオン水１０６．６ｋｇを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。有機層を分離し、水１０６．６ｋｇを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却した。この水層と有機層を分離した。合わせた水層を１度にＣＨ２Ｃｌ２７３．５ｋｇで３回に分けて抽出した。有機層を減圧下、７０℃で濃縮した。残渣にトルエン（１００．０ｋｇ）を添加した。得られた混合物を真空下７０℃で蒸留し、残留する水を分離して除いた。残渣にトルエン８４．０ｋｇを添加した。ＣＦ３ＳＯ２Ｎａをトルエン中の溶液として貯蔵した。
【実施例２】
【００８８】
触媒ＰＴＳＡ−ＮＨＭｅ２の工業規模の調製
２００Ｌ反応器中にＰＴＳＡ７０．０ｋｇを加えた。Ｍｅ２ＮＨ（５８０５ｇ、３０％水溶液）を、２５±５℃で滴下で添加した。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いでこの溶液を真空下、７０±５℃で濃縮した。残渣にトルエン（１００．０ｋｇ）を添加した。残留する水を真空下、７０±５℃で共沸蒸留によって除去した。さらなる残留水がもはや分離し得ない場合、この混合物を２０±５℃まで冷却し、圧力窒素パージを用いて１．０ｍｍ多孔質チタン合金ろ過カートリッジでろ過した。フィルターケーキを真空下、７０±５℃で乾燥させた。
【実施例３】
【００８９】
式Ｉの化合物の工業規模の調製
２００Ｌ反応器中に、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（式ＩＩＩの化合物）１２．０ｋｇ、実施例１で得られたＣＦ３ＳＯ２Ｎａ１１．７ｋｇ、実施例２で得られた触媒ＰＴＳＡ・ＮＨＭｅ２１２．４ｋｇ、およびトルエン９０．８ｋｇを加えた。得られた混合物を室温で（２５＋／−５℃）で１５分間撹拌し、ＤＭＦ０．１１ｋｇを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０±２℃まで冷却し、ＰＣｌ３（５．１ｇ）をこの温度で滴下で添加した。得られた混合物を０±２℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで加温し、２０±５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を約６５〜７０℃まで加熱し、この温度で８時間撹拌した。
【００９０】
水（４８．０ｋｇ）および酢酸エチル１６．１ｋｇを添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、室温で冷却し、分離させた。有機層を真空下、６５℃で濃縮した。残渣にトルエン（３１．１ｋｇ）を添加した。得られた混合物を９０±５℃まで加熱し、次いで、緩徐に約１０〜１５℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±２℃で乾燥させた。この粗生成物の純度が＜９６％であった場合は、これをトルエンから再結晶した。
【実施例４】
【００９１】
式ＩＩの化合物の工業規模の調製
１００Ｌ反応器中に、実施例３で得られた粗生成物（または再結晶した生成物）１０．０ｋｇおよびＴＦＡ７４．０ｋｇを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで、−１５℃まで冷却した。オキソン（１３．９ｋｇ）を−１５±５℃で少しずつ添加した。得られた混合物をこの温度で、反応混合物中の出発材料（式Ｉの化合物）の量が≦１．５％になるまで、または反応混合物中に検出される対応するスルホン（式ＩＶの化合物）の量が≧２％になるまで撹拌した。次いで、反応混合物を脱イオン水２２０ｋｇ中のＮａ２ＳＯ３１２．０ｋｇの冷たい（−２０〜−１０℃）溶液中に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでろ過した。ペルオキシドの存在をＫＩ＋デンプン試験紙で点検した。フィルターケーキに酢酸エチル（４４．８ｋｇ）および水３０．０ｋｇを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で約８〜９に調整した。水層を分離し、酢酸エチル２６．９ｋｇで１回抽出した。合わせた有機層をブライン４０．０ｋｇで洗浄した。有機層を分離し、真空下、５０℃で濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｋｇ）を添加した。混合物を３５±５℃で３時間撹拌した。次いで、これを１０±５℃まで冷却し、２時間撹拌し、次いでろ過した。フィルターケーキにトルエン（７３．５ｋｇ）を添加した。得られた混合物を還流加熱し（約１０５℃）、ろ過し、次いで約１０〜１５℃まで緩徐に冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±５℃で乾燥させた。この粗生成物の純度が＜９６％であった場合は、トルエン中で再結晶して、純度を＞９６％に上昇させた。５０％の全体的収率が得られた。
【実施例５】
【００９２】
ＣＦ３ＳＯ２Ｎａの実験室規模の精製
温度計および機械的撹拌機を装備した１０Ｌ四口フラスコ中に、市販のＣＦ３ＳＯ２Ｎａ１．７５９ｋｇ、続いて酢酸エチル５．５０Ｌを加えた。得られた混合物を２０±５℃で１時間撹拌した。ケイ素ゲル（２５０ｇ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでろ過した。フィルターケーキ（残留物）をフラスコに加え、酢酸エチル２．０Ｌを添加した。得られた混合物を２０±５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。合わせたろ液に水２．５０Ｌを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却した。有機層を分離し、水２．５０Ｌを加えた。得られた混合物を５０±５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却した。水層と有機層を分離した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２１．３０Ｌで抽出した。有機層を減圧下、７２℃で濃縮した。残渣にトルエン（１．００Ｌ）を添加した。得られた混合物を真空下、７２℃で共沸蒸留して、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａ７６７．７ｇを得た（７２．７％）。
【実施例６】
【００９３】
触媒ＰＴＳＡ−ＮＨＭｅ２の実験室規模の調製
温度計、滴下漏斗および機械的撹拌機を装備した２Ｌ四口フラスコ中に、ＰＴＳＡ５００．０ｇを加えた。Ｍｅ２ＮＨ（４１８．０ｇ、３０％水溶液）を２５±５℃で滴下で添加した。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いで溶液を真空下、７０±５℃で濃縮した。残渣にトルエン（３００．０ｍＬ）を添加した。残留する水を真空下、７０±５℃で共沸蒸留によって除去した。この蒸留をトルエン１６０．０ｍＬと共に反復した。残渣にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）１６０ｍＬを添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱し、この温度で（９０±５℃）１．５時間撹拌した。４℃まで冷却した後、混合物をろ過した。フィルターケーキを真空下、６５±５℃で乾燥させて、所望の生成物５６１．１ｇを得た（収率９８．３％）。
【実施例７】
【００９４】
式Ｉの化合物の実験室規模の調製
温度計、滴下漏斗および機械的撹拌機を装備した３Ｌ四口フラスコ中に、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（式ＩＩＩの化合物）２００ｇ、実施例５で得られたＣＦ３ＳＯ２Ｎａ１９４．４ｇ、実施例６で得られた触媒ＰＴＳＡ・ＮＨＭｅ２２０６．２ｇ、およびトルエン１７５０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温（２５＋／−５℃）で１５分間撹拌し、ＤＭＦ２．００ｍＬを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０±２℃まで冷却し、ＰＣｌ３（８５．０ｇ）をこの温度で滴下で添加した。得られた混合物を０±２℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで加温し、２０±５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を７０℃±５℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌した。
【００９５】
水（８００ｍＬ）および酢酸エチル３００ｍＬを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、室温で冷却し、分離した。有機層を真空下、５０℃で濃縮して、残渣３５０．７ｇを得た。残渣にトルエン（６００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０±５℃まで加熱し、次いで約１０〜１５℃まで緩徐に冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±２℃で乾燥させて、所望の生成物１８１．７ｇを得た（収率６６．７％、純度９７．７％）。
【００９６】
この反応は、種々の他の溶媒中でも優れた収率で実施された。例えば、チオエーテル（Ｉ）は、ＤＭＦがｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＣＣｌ４で置換された上記の実験的プロトコルを用いて、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（式ＩＩＩの化合物）から調製することができる。
【実施例８】
【００９７】
酸化剤としてオキソンを用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
温度計および機械的撹拌機を装備した１Ｌ四口フラスコ中に、実施例７で得られた粗生成物１００ｇおよびＴＦＡ７００ｍＬを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで−１５℃まで冷却した。オキソン（１３９．３ｇ）を−１５±５℃で少しずつ添加した。得られた混合物をこの温度で、反応混合物中の出発材料（式Ｉの化合物）の量が≦１．５％になるまで、または反応混合物中に検出される対応するスルホン（式ＩＶの化合物）の量が≧２％になるまで撹拌した。次いで反応混合物を水２２００ｇ中のＮａ２ＳＯ３１２０ｇの冷たい（−２０〜−１０℃）溶液中に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでろ過した。フィルターケーキに酢酸エチル（５００ｍＬ）および水３００ｍＬを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を用いて８に調整した。水層を分離し、酢酸エチル３００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機層をブライン４００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、真空下、５０℃で濃縮した。残渣にトルエン（８５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流加熱し（約１０５℃）、ろ過し、次いで約１０〜１５℃まで緩徐に冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下、６０±２℃で乾燥させた。この生成物にＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加した。混合物を２５〜３５℃で２時間撹拌し、次いでろ過した。この生成物にＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加した。混合物を２５〜３５℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。この生成物にＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５〜３５℃で５時間撹拌し、次いでろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、所望の生成物５６．８ｇを得た（収率５５．４％、純度９７．１％）。
【実施例９】
【００９８】
酸化剤としてＨ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏを用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【００９９】
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した、０．５リットル三口丸底フラスコ中で、チオエーテル（Ｉ）１６．８４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を窒素下、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、３０％過酸化水素水溶液８．０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、温度を１８〜２２℃の範囲に維持しながら、ＴＬＣ分析によって溶液中に出発材料（Ｉ）が検出されなくなるまで２０分間撹拌した。反応混合物に、水（脱イオンした）２００ｍｌを加え、混合物を酢酸エチル１００ｍｌで４回抽出した（酢酸エチル総計４００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム約５０ｇで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）１５．１ｇ（８６％）を得た。
【０１００】
反応条件（例えば、使用するＥｔＯＨの量、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【実施例１０】
【０１０１】
酸化剤としてシクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド系を用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【０１０２】
ａ）シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシドの調製
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した０．５リットル三口丸底フラスコ中で、窒素下、ヨウ素１．０２ｇ（４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中に溶解し、シクロヘキサノン３．９２ｇ（４０ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液１８．１ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって監視して反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、水（脱イオンした）２００ｍｌを加え、混合物をジクロロメタン２００ｍｌで３回抽出した（ジクロロメタン総計６００ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム５０ｇで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、試薬シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド５．５０ｇ（９３％）を得た。
【０１０３】
大規模な反応に対しては、試薬シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシドの熱的安定性を含む安全面を十分に試験するべきである。
【０１０４】
ｂ）２の酸化反応
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した２５０ｍｌ三口丸底フラスコ中で、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のチオエーテル（Ｉ）８．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液をシクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド２．９６ｇ（２０ｍｍｏｌ、ａで調製）で処理した。反応混合物を、ＴＬＣ分析によって証明してすべての出発材料（Ｉ）が反応するまで６０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）７．９ｇ（９０％）を得た。
【０１０５】
反応条件（例えば、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【実施例１１】
【０１０６】
酸化剤としてＣＡＮで触媒された系を用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【０１０７】
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した０．５リットル三口丸底フラスコ中で、シリカゲル（無水）５０ｇを水（脱イオンした）２０ｍｌ中の硝酸セリウムアンモニウム１．１０ｇ（ＣＡＮ、２ｍｍｏｌ）および臭素酸ナトリウム３．３２ｇ（ＮａＢｒＯ３、２２ｍｍｏｌ）の溶液で５分間の滴下で処理し、淡黄色−橙色に着色した自由に流動する固体が得られるまで激しく撹拌した。ジクロロメタン２００ｍｌを添加した後、撹拌した不均一な混合物にジクロロメタン５０ｍｌ中のチオエーテル（Ｉ）８．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下で添加して、黄色−橙色は瞬時に消滅した。ＴＬＣ分析によって証明してすべての出発材料（Ｉ）が反応するまで、反応混合物を２０分間撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン６００ｍｌで洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）７．９ｇ（９０％）を得た。
【０１０８】
反応条件（例えば、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【実施例１２】
【０１０９】
金（ＩＩＩ）で触媒された酸化を用いた式ＩＩの化合物の実験室規模の調製
【０１１０】
滴下漏斗、還流凝縮器、機械的撹拌機、温度計および不活性ガス供給源を装備した２００ｍｌ三口丸底フラスコ中で、メタノール１０ｍｌ中のチオエーテル（Ｉ）８．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、撹拌しながらテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸水和物８２ｍｇ（ＨＡｕＣｌ４×４Ｈ２Ｏ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、３０％過酸化水素水溶液４．０８ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＴＬＣによって監視してすべての出発材料（Ｉ）が消滅するまで、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル６０ｍｌで３回（総計１８０ｍｌで）抽出した。合わせた有機抽出物を水（脱イオンした）１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム約５０ｇで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、フィプロニル（ＩＩ）７．９ｇ（９０％）を得た。
【０１１１】
反応条件（例えば、反応時間等）、収率および純度を実験的に最適化してもよい。
【比較例１３】
【０１１２】
既知の方法による、Ｎ−フェニルピラゾール出発材料（ＩＩＩ）の直接スルフィニル化を試験した。したがって、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２またはＰＢｒ３などのハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３ＳＯ２Ｎａを用いてスルフィニル化を試みた。
試験した反応試薬および条件を以下の表Ｉに示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
結果を以下の表ＩＩに示す。
【表２】
【０１１５】
ハロゲン化剤としてＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３が使用された場合、反応は所望の生成物、フィプロニルまで進行した。しかし、ＰＢｒ３では、所望の生成物が得られず、または少なくとも許容される収率で得られなかった（ＨＰＬＣによれば反応混合物中には、（ＩＩ）が約６％〜８％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階と、
ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物
を酸化する段階とを含み、ここで、選択的酸化剤は、対応するスルホキシド、フィプロニルへの（Ｉ）の酸化を選択的に実施する、フィプロニルを調製するための方法。
【請求項２】
選択的酸化剤が、Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏ、シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド、硝酸セリウムアンモニウム／臭素酸ナトリウム、テトラクロロ金（ＩＩＩ）酸水和物の存在下でＨ２Ｏ２、またはＭＨＳＯ５（ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択的酸化剤がオキソン（ＫＨＳＯ５）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元／ハロゲン化剤が、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
還元／ハロゲン化剤が、ＰＣｌ３である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
前記方法の段階ａ）が、一級、二級または三級アミンの塩酸塩、メチルスルホン酸塩（メシレート）、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート塩）の存在下で実施される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法の段階ａ）が、ジメチルアミントシレート塩の存在下で実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
選択的酸化剤がＫＨＳＯ５であり、段階ｂ）において、式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５が、１．０〜２．０にわたる化合物Ｉ／ＫＨＳＯ５のモル比で使用される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ）において、オキソンが、溶媒としての有機酸中で反応温度を約−１０℃に維持しながら、少しずつ添加される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂ）において、酸化反応が、溶媒としての有機酸中で−１５℃±３℃で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＫＨＳＯ５を式Ｉの化合物と６〜１２時間にわたる期間反応させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項９、１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｂ）において、酸化反応が、溶媒としてのＴＦＰ中において２５℃〜３０℃で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＫＨＳＯ５を式Ｉの化合物と２４〜４８時間にわたる期間反応させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階ａ）が、ＤＭＦ、トルエン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実施される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法を実施する段階と、前記方法で得られたフィプロニルを薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルと混合する段階とを含む、駆虫薬を製造する方法。
【請求項１】
ａ）還元／ハロゲン化剤の存在下、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）ＯＮａを式ＩＩＩの化合物
と反応させる段階と、
ｂ）適切な条件下、選択的酸化剤の存在下で、段階ａ）で得られた式Ｉの化合物
を酸化する段階とを含み、ここで、選択的酸化剤は、対応するスルホキシド、フィプロニルへの（Ｉ）の酸化を選択的に実施する、フィプロニルを調製するための方法。
【請求項２】
選択的酸化剤が、Ｈ２Ｏ２／Ｔｆ２Ｏ、シクロヘキシリデンビスヒドロペルオキシド、硝酸セリウムアンモニウム／臭素酸ナトリウム、テトラクロロ金（ＩＩＩ）酸水和物の存在下でＨ２Ｏ２、またはＭＨＳＯ５（ここで、Ｍはアルカリ金属カチオンである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択的酸化剤がオキソン（ＫＨＳＯ５）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元／ハロゲン化剤が、ＰＣｌ３またはＰＢｒ３である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
還元／ハロゲン化剤が、ＰＣｌ３である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
前記方法の段階ａ）が、一級、二級または三級アミンの塩酸塩、メチルスルホン酸塩（メシレート）、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート塩）の存在下で実施される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法の段階ａ）が、ジメチルアミントシレート塩の存在下で実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
選択的酸化剤がＫＨＳＯ５であり、段階ｂ）において、式Ｉの化合物およびＭＨＳＯ５が、１．０〜２．０にわたる化合物Ｉ／ＫＨＳＯ５のモル比で使用される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ）において、オキソンが、溶媒としての有機酸中で反応温度を約−１０℃に維持しながら、少しずつ添加される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂ）において、酸化反応が、溶媒としての有機酸中で−１５℃±３℃で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＫＨＳＯ５を式Ｉの化合物と６〜１２時間にわたる期間反応させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項９、１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｂ）において、酸化反応が、溶媒としてのＴＦＰ中において２５℃〜３０℃で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＫＨＳＯ５を式Ｉの化合物と２４〜４８時間にわたる期間反応させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階ａ）が、ＤＭＦ、トルエン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実施される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法を実施する段階と、前記方法で得られたフィプロニルを薬剤として許容される担体、補助剤またはビヒクルと混合する段階とを含む、駆虫薬を製造する方法。
【公表番号】特表２０１１−５０７８２８（Ｐ２０１１−５０７８２８Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８９４２（Ｐ２０１０−５３８９４２）
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００３５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７８５３
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５１０１７０７０７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００３５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７８５３
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５１０１７０７０７）
【Ｆターム（参考）】
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