フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
【課題】優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石又は胆道運動亢進に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な下記一般式で表される新規なフェノキシ酢酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩の提供。
【解決手段】下記の一般式で表される化合物。（但し、一般式で、Ｒ１水酸基等、Ｒ２及びＲ３はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子等であり、他方が水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子等である。）
【解決手段】下記の一般式で表される化合物。（但し、一般式で、Ｒ１水酸基等、Ｒ２及びＲ３はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子等であり、他方が水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子等である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用である新規なフェノキシ酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
交感神経のβ−アドレナリン受容体にはβ１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
例えば、β１−アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。また、β３−アドレナリン受容体は主に脂肪細胞、胆嚢および腸管に存在し、その他に脳、肝臓、胃、前立腺等にも存在することが知られており、当該受容体を介する刺激により脂肪の分解亢進作用、腸管運動の抑制作用、グルコースの取り込み促進作用、抗うつ作用等が引き起こされることが報告されている（非特許文献１〜４参照）。
また、最近、ヒト膀胱にも主としてβ３−アドレナリン受容体が存在し、β３−アドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている（非特許文献５および６参照）。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤等として医療に供されている。
【０００３】
一方、β３−アドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等の予防または治療薬としての有用性が見出されており、現在、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発に向けて研究開発が盛んに行われているが、β３−アドレナリン受容体刺激薬は上市されるには至っていない（非特許文献１および非特許文献７参照）。
それ故、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が望まれている。
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１８巻，６号，５２９〜５４９ページ（１９９３年）
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９巻，３６９〜３７５ページ（１９９５年）
【非特許文献３】Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２８９巻，２２３〜２２８ページ（１９９５年）
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５１巻，２８８〜２９７ページ（１９９５年）
【非特許文献５】日本泌尿器科学会雑誌，８８巻，２号，１８３ページ（１９９７年）
【非特許文献６】Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ，１６巻，５号，３６３〜３６５ページ（１９９７年）
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１９巻，１９３〜２０１ページ（１９９２年）
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、一般式
【０００５】
【化１】
〔式中のＲ１は水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ２およびＲ３はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−ＮＨＣＯＲ５（式中のＲ５は水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【０００６】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。 本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤に関するものである。
【０００７】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。
【０００８】
本発明は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
【０００９】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての使用に関するものである。
【００１０】
本発明は、医薬組成物の必須成分としての前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩が優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を成すに至った。
【００１２】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいい、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、アルアルコキシ基とはフェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換された前記低級アルコキシ基をいい、モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは同種または異種の前記低級アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基をいい、ハロ低級アルキル基とは１〜５個の同種または異種の前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基をいい、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基とは同種または異種の前記低級アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基をいう。
【００１３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００１４】
例えば、本発明の化合物は、式
【００１５】
【化２】
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を、一般式
【００１６】
【化３】
〔式中のＲ１ａは低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ４ａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−ＮＨＣＯＲ５（式中のＲ５は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｘは脱離基であり、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ〕で表されるアルキル化剤を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下にアルキル化し、必要に応じ、常法に従い保護基を除去した後、所望により、エステル基またはアミド基を常法に従い加水分解することにより製造することができる。
【００１７】
また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物においてＲ１がアミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基である化合物は、前記式（ＩＩ）で表されるアミン化合物を一般式
【００１８】
【化４】
（式中のＲ１ｂは低級アルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下にアルキル化し、必要に応じ、常法に従いアルアルコキシ基の水酸基への変換、保護基の除去を行った後、常法に従い、対応するアミン化合物を用いてアミド化することにより製造することができる。
【００１９】
前記製造方法において出発原料として用いられる前記式（ＩＩ）で表されるアミン化合物は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０巻，７号，９７８〜９８１ページ（１９７７年））。
【００２０】
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物の製造方法の例を以下に示す。
【００２１】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物は、下記の方法１に従い製造することができる。
【００２２】
方法１
【００２３】
【化５】
（式中のＲ４ｂはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアルアルコキシ基であり、Ｘ１は塩素原子または臭素原子であり、Ｘ２は水素原子、塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＩＶ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬と反応させてフェノール性水酸基をアルキル化した後、一般式（ＶＩ）で表される酸ハロゲン化物を用いてフリーデルクラフツ反応を行いベンゼン環をアシル化し、必要に応じアセチル基を常法に従い塩素化または臭素化して一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元することにより、一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を製造する。
【００２４】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物は、下記の方法２に従い製造することができる。
【００２５】
方法２
【００２６】
【化６】
（式中のＲ４ｃは低級アルコキシ基またはアルアルコキシ基であり、Ｂｎはベンジル基を表し、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸リチウムの存在下にベンジルブロミドと反応させて、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＩＸ）で表される化合物のもう一方のフェノール性水酸基をクロロメチルメチルエーテルを用いて保護した後、ベンジル基を常法に従い除去して一般式（Ｘ）で表される化合物を製造する。一般式（Ｘ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬と反応させて、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩ）で表される化合物を酸性条件下で処理してメトキシメチル基を除去した後、常法に従いアセチル基にハロゲン原子を導入するか、一般式（ＸＩ）で表される化合物をピロリドンヒドロトリブロミド等を用いて酸性条件下で臭素化反応を行い、メトキシメチル基の除去と同時にアセチル基に臭素原子を導入し、一般式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を製造する。一般式（ＶＩＩｂ）で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元した後、フェノール性水酸基を常法に従いアルキル化またはアルアルキル化することにより、一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を製造する。
【００２７】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物は、下記の方法３に従い製造することができる。
【００２８】
方法３
【００２９】
【化７】
（式中のＲ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｃ、ＸおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化した後、トリフルオロ酢酸およびヘキサメチレンテトラミンを用いてベンゼン環をホルミル化し、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する。続いてホルミル基を常法に従いエポキシ基に変換した後、常法に従いエポキシ基を還元的に開裂し、一般式（ＸＩＶａ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶａ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を製造する。
【００３０】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物は、下記の方法４に従い製造することができる。
【００３１】
方法４
【００３２】
【化８】
（式中のＲ４ｄはハロゲン原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＢｎは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＶ）で表されるアニリン誘導体を常法に従いジアゾ化した後、加水分解してフェノール誘導体に変換す。このフェノール誘導体をベンジルブロミド等のハロゲン化ベンジルを用いて常法に従いベンジル化し、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下にエチレンオキシドと反応させた後、常法に従いベンジル基を除去し、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるフェノール誘導体を製造する。この一般式（ＸＶＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化し、一般式（ＸＩＶｂ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶｂ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換し、一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物を製造する。
【００３３】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物は、下記の方法５に従い製造することができる。
【００３４】
方法５
【００３５】
【化９】
（式中のＲ４ｅは保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ４ｆはニトロ基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体を常法に従いニトロ化した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式（ＸＩＶｃ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶｃ）で表される化合物のニトロ基を常法に従い還元し、アミン化合物に誘導した後、所望に応じアミノ基のアルキル化、保護基の導入を行い、一般式（ＸＩＶｄ）で表される化合物を製造する。
また、一般式（ＸＩＶｄ）化合物においてＲ４ｅがジメチルアミノ基である化合物は前記一般式（ＸＩＶｃ）で表される化合物をホルムアルデヒドの存在下に、常法に従い接触還元を行うことによっても製造することができる。
ここで得られた一般式（ＸＩＶｃ）または（ＸＩＶｄ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物を製造する。
【００３６】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｇ）で表される化合物は、下記の方法６に従い製造することができる。
【００３７】
方法６
【００３８】
【化１０】
（式中のＥｔはエチル基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ１、ＢｎおよびＭＯＭは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＩＸ）で表されるフェニル酢酸誘導体を常法に従いエステル化およびベンジル化して一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造する。一般式（ＸＸ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、生成したアルコール性水酸基をクロロメチルメチルエーテルを用いて常法に従い保護した後、シアン化銅等を用いてベンゼン環をシアノ化し、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造する。
この一般式（ＸＸＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化した後、更に、酸性条件下に処理してメトキシメチル基を除去し、一般式（ＸＩＶｅ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶｅ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｇ）で表される化合物を製造する。
【００３９】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｈ）で表される化合物は、下記の方法に従い製造することができる。
方法７
【００４０】
【化１１】
（式中のＲ１ａ、Ｘ、Ｘ１およびＥｔは前記と同じ意味をもつ）
式（ＸＸＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアルコール化合物を製造する。この一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアルコール化合物を塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト等の塩素化試薬を用いて反応を行った後、アルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｈ）で表される化合物を製造する。
【００４１】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｉ）で表される化合物は、下記の方法８に従い製造することができる。
【００４２】
方法８
【００４３】
【化１２】
（式中のＲ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１およびＢｎは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＸＩＶ）で表されるフェノール誘導体のフェノール性水酸基を常法に従いベンジル化した後、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応によりアルコール性水酸基を臭素原子に変換し、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＸＶ）で表される化合物のニトロ基を常法に従い還元した後、酸ハロゲン化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体を用いて、アミノ基をアミド基に変換し、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化を行うことにより、一般式（ＩＩＩｉ）で表される化合物を製造する。
【００４４】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｊ）で表される化合物は、下記の方法９に従い製造することができる。
【００４５】
方法９
【００４６】
【化１３】
（式中のＲ６およびＲ７は同じでも異なっていてもよくそれぞれ水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ＢｎおよびＭＯＭは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される安息香酸誘導体を常法に従いエステル化およびベンジル化した後、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド等を用いてＷｉｔｔｉｇ反応を行い、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるスチレン誘導体を製造する。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるスチレン誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン等のホウ素試薬および過酸化水素等の過酸化物を用いてヒドロホウ素化一酸化法を行いアルコール誘導体とした後、クロロメチルメチルエーテルを用いてアルコール性水酸基を保護し、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を一般式（ＸＸＸ）で表されるアミン化合物と反応させるか、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物をアルカリ加水分解し、得られた安息香酸誘導体を常法に従い酸塩化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体に導き、一般式（ＸＸＸ）で表されるアミン化合物と反応させて一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を酸性条件下で処理してメトキシメチル基を除去した後、アルコール性水酸基を常法に従い臭素原子に変換することにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化することにより、一般式（ＩＩＩｊ）で表される化合物を製造する。
【００４７】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｋ）で表される化合物は、下記の方法１０に従い製造することができる。
【００４８】
方法１０
【００４９】
【化１４】
（式中のＲ１ａおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化し、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応を行いアルコール性水酸基を臭素原子に変換した後、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト等の塩素化試薬を用いて反応を行うことにより、一般式（ＩＩＩｋ）で表される化合物を製造する。
【００５０】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｍ）で表される化合物は、下記の方法１１に従い製造することができる。
【００５１】
方法１１
【００５２】
【化１５】
（式中のＲ１ａ、Ｘ１およびＢｎは前記と同じ意味をもつ）
式（ＸＸＸＶ）で表される安息香酸エステル誘導体をジメチルアミンと反応させるか、常法に従い加水分解して安息香酸誘導体に変換し、この安息香酸誘導体を常法に従い酸塩化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体に誘導した後、ジメチルアミンと反応させて式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する。
式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン等のホウ素試薬および過酸化水素等の過酸化物を用いてヒドロホウ素化−酸化法を行いアルコール誘導体とした後、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応を行いアルコール性水酸基を臭素原子に変換し、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式（ＩＩＩｍ）で表される化合物を製造する。
【００５３】
前記製造方法において保護基を有するアミノ基および保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基とはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基として一般的に用いられる保護基で保護されたアミノ基およびモノ低級アルキルアミノ基をいい、脱離基とはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のＮ−アルキル化反応において一般的に用いられる脱離基をいう。
【００５４】
尚、前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は市販品として入手するか、文献記載の方法等により容易に製造することができる（国際出願公開ＷＯ９４／２２８３４号公報、国際出願公開ＷＯ９８／０７７１０号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，２１６９−２１７６ページ、Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４巻，１３２−１３３ページ（１９８１年）等）。
【００５５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体は、常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００５６】
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５７】
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。
【００５８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のβ３−アドレナリン受容体刺激作用は以下のようにして検討した。
即ち、フェレットの膀胱を摘出して標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて試験を行った。被験化合物未添加時の張力を１００％、フォルスコリン１０−５Ｍ添加後の張力を最大弛緩時張力０％として、被験化合物を累積的に添加し、張力を５０％減少させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値としてβ３−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした（日本泌尿器科学会雑誌，８９巻，２号，２７２ページ（１９９８年））。
例えば、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸のβ３−アドレナリン受容体刺激作用は、４．２×１０−９Ｍ（ＥＣ５０値）であった。
このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する優れたβ３−アドレナリン受容体刺激薬である。
【００５９】
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のβ１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用をそれぞれ以下のようにして検討した。
【００６０】
即ち、ラットの心房を用いてＭａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、イソプロテレノール１０−８Ｍ添加後の心拍数増加を１００％として、被験化合物を累積的に添加し、心拍数を５０％増加させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値としてβ１−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
【００６１】
また、妊娠ラットの子宮を摘出して標本を作製してＭａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、被験化合物添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、被験化合物を累積的に添加し、添加後５分間の子宮収縮高の和が添加前の５０％に減少したときの被験化合物濃度をＥＣ５０値としてβ２−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
【００６２】
例えば、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸のβ１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用はそれぞれ７．０×１０−５および１．４×１０−５（ＥＣ５０値）であり、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比し、β１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用が減弱された選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激薬である。
【００６３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、肥満症、高血糖症、下痢、過敏性腸症候群等の腸管運動亢進による疾患、うつ病、頻尿、尿失禁、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療薬として非常に有用な化合物である。
【００６４】
さらに、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は安全性が非常に高い化合物であり、ラットを用いた急性毒性試験において、例えば、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩は２ｇ／ｋｇ単回投与においても死亡例は観察されなかった。
【００６５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤等として経口的または非経口的に投与される。これらの医薬品製剤は一般的に用いられる製剤用の担体、賦形剤等を用いて、通常行われる製剤学的方法により調製することができる。
【００６６】
その投与量は対象となる患者の年齢、性別、体重、症状の度合いにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で１回または数回に分けて投与される。
【実施例】
【００６７】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００６８】
参考例１
２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−ブロモフェノール（３．０ｍｌ）のアセトン（５２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５．３６ｇ）およびブロモ酢酸エチル（３．４４ｍｌ）を加え、室温下に２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を、氷冷下、塩化アルミニウム（１０．４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（８６ｍｌ）懸濁液にブロモアセチルブロミド（２．２６ｍｌ）を加え３０分間撹拌した反応混合物に加え、室温下に２４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ〕酢酸エチル（４．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００６９】
参考例２
対応するフェノール誘導体を用いて、参考例１と同様の方法により以下の化合物を得た。
【００７０】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２，５−ジクロロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）
【００７２】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−エチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ）
【００７３】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−クロロ−５−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
【００７４】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ）
【００７５】
参考例３
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル
３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に炭酸リチウム（２．４４ｇ）およびベンジルブロミド（４．０ｍｌ）を加え、５０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（３／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−４／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ）を得た。氷冷撹拌下、得られた４’−ベンジルオキシ−３’−ヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）を加え１０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（１．２ｍｌ）を加え室温下に５．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシメトキシアセトフェノン（２．２８ｇ）を得た。
【００７６】
得られた４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシメトキシアセトフェノン（２．２８ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（６８７ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１．２１ｇ）およびブロモ酢酸エチル（１．０ｍｌ）を加え、４０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（５／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（４−アセチル−２−メトキシメトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【００７７】
２−（４−アセチル−２−メトキシメトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にピロリドンヒドロトリブロミド（２．９２ｇ）を加え、室温下に２１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝３／２／２）で精製した後、ヘキサン／ジエチルエーテル（１／１）で結晶化し、２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル（７８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００７８】
参考例４
クロロメチルメチルエーテルの代わりに臭化エチルを用いて、参考例３と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ）
【００７９】
参考例５
２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２．１２ｇ）のトリフルオロ酢酸（４．２９ｍｌ）溶液にトリエチルシラン（２．６７ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００８０】
参考例６
対応するフェノキシ酢酸エチル誘導体を用いて、参考例５と同様の方法により以下の化合物を得た。
【００８１】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００８２】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−エチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００８３】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００８４】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ）
【００８５】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジクロロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８６】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジフルオロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ）
【００８９】
参考例７
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２００ｍｇ）およびベンジルブロミド（０．１７ｍｌ）を加え、室温下に１３．５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（３／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−１７／３）で精製し、２−〔２−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０−７．５０（５Ｈ，ｍ）
【００９０】
参考例８
３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド
４−アセチル−２，６−ジクロロフェノール（１５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にピロリドンヒドロトリブロミド（４１８ｍｇ）および触媒量の濃硫酸を加え、室温下に５．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を減圧下に留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（１９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．３４（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（２Ｈ，ｓ）
【００９１】
参考例９
３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド
塩化アルミニウム（１７．８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１４９ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、ブロモアセチルブロミド（３．８８ｍｌ）を加え３０分間撹拌した後、２−フルオロアニソール（５．０ｍｌ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−５／１）で精製し、４’−（２−ブロモアセトキシ）−３’−フルオロフェナシルブロミド（４．１３ｇ）と不純物を含む３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（２．５７ｇ）を得た。得られた４’−（２−ブロモアセトキシ）−３’−フルオロフェナシルブロミド（４．１３ｇ）のエタノール（５８．３ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）を加え、室温下に２５分間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（６．０ｍｌ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物と上述の不純物を含んだ３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミドを合わせてシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（４．７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．３７（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ）
【００９２】
参考例１０
４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノール
３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（１８６ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５０７μｌ）溶液にトリエチルシラン（３４５μｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノール（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ）
【００９３】
参考例１１
対応するフェナシルブロミド誘導体を用いて参考例１０と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【００９４】
４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．８５−７．００（３Ｈ，ｍ）
【００９５】
参考例１２
５’−（２−ブロモエチル）−２’−ヒドロキシホルムアニリド
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．２８ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に硝酸（２．６ｍｌ）を加え、室温下に４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（５．３８ｇ）を得た。得られた４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（２．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．１７ｇ）およびベンジルブロミド（２．０ｍｌ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（９／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（３．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４２（１Ｈ，ｂｒ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００９６】
４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（２．１７ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に四臭化炭素（２．９０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．０８ｇ）を加え、室温下に２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−３／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルブロミド（２．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【００９７】
４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルブロミド（４．３２ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に２規定塩酸（２６ｍｌ）と鉄粉（３．０ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を２規定水酸化ナトリウム水溶液を用い塩基性とし、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かし、ギ酸／無水酢酸混液（３／５）（２．０ｍｌ）を加え、室温下に２０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２’−ベンジルオキシ−５’−（２−ブロモエチル）ホルムアニリド（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３０−８．８０（８Ｈ，ｍ）
【００９８】
２’−ベンジルオキシ−５’−（２−ブロモエチル）ホルムアニリド（５１０ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１００ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に４５分間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）で精製し、５’−（２−ブロモエチル）−２’−ヒドロキシホルムアニリド（３３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．８０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．６０（２Ｈ，ｍ），９．１０−１０．６０（２Ｈ，ｍ）
【００９９】
参考例１３
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノキシ〕酢酸メチル
４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノール（１０４ｍｇ）のアセトン（１．２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１３３ｍｇ）およびブロモ酢酸メチル（７３μｌ）を加え、室温下に３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノキシ〕酢酸メチル（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｓ）
【０１００】
参考例１４
対応するフェノール誘導体を用いて、参考例１３と同様の方法により以下の化合物を得た。
【０１０１】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．００（３Ｈ，ｍ）
【０１０２】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ホルミルアミノフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１５−１．４０（３Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．７５−７．１５（２Ｈ，ｍ），８．００−８．８０（３Ｈ，ｍ）
【０１０３】
参考例１５
４’−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（７．０５ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、４２％四フッ化ホウ素酸（１４．１ｍｌ）および亜硝酸イソアミル（５．５ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出結晶をろ取し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンジアゾニウム四フッ化ホウ素塩（８．６９ｇ）を得た。得られた４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンジアゾニウム四フッ化ホウ素塩（８．６９ｇ）の酢酸溶液（８０ｍｌ）を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１０４】
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３．７５ｇ）およびベンジルブロミド（２．５９ｍｌ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、ベンジル＝４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル＝エーテル（３．３７ｇ）を得た。得られたベンジル＝４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル＝エーテル（２．０５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に−１００℃撹拌下、１．４６モル濃度ｔｅｒｔ−ブチルリチウムペンタン溶液（１１．４ｍｌ）を加え５分間撹拌した後、過剰のエチレンオキシドを加え徐々に−５０℃まで昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（１．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８−７．４８（７Ｈ，ｍ）
【０１０５】
４’−ベンジルオキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（３２８ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（７３ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に３０分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、４’−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（１９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）
【０１０６】
参考例１６
３’−エトキシ−４’−ヒドロキシフェネチルアルコール
３’−エトキシ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物にメタノール（２０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流下に撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、３’−エトキシ−４’−ヒドロキフェネチルアルコール（７９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１０７】
参考例１７
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル
４’−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（１７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１７６ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（１１２μｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１０８】
参考例１８
対応するフェノール誘導体を用いて参考例１７と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１０９】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１１０】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８０−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ）
【０１１１】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５−３．８５（５Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０１１２】
２−２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０１１３】
参考例１９
２−〔２−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸（１．２６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に濃硫酸（５０μｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１．２６ｇ）を得た。得られた３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８５０ｍｇ）およびベンジルブロミド（６８２μｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェニル酢酸エチル（１．７２ｇ）を得た。水素化リチウムアルミニウム（２０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に氷冷撹拌下、４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェニル酢酸エチル（１．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水および飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェネチルアルコール（８３７ｍｇ）を得た。
【０１１４】
得られた４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェネチルアルコール（７８２ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６５μｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２３２μｌ）を加え、室温下に６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、ベンジル−２−ブロモ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル＝エーテル（８０４ｍｇ）を得た。ベンジル＝２−ブロモ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル＝エーテル（８０４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４５８ｍｇ）を加え、１２０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（７１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．４８（７Ｈ，ｍ）
【０１１５】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（７１１ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に３０分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（４９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１１６】
２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（４９６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４３５ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（２９２μｌ）を加え、室温下に２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、２−〔２−シアノ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（６１９ｍｇ）を得た。得られた２−〔２−シアノ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（５２２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に濃塩酸（２０μｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、２−〔２−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（４４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１１７】
参考例２０
２−〔５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
５−クロロ−２−メトキシフェノール（４８８ｍｇ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．２０ｇ）およびブロモ酢酸エチル（３７５μｌ）を加え、室温下に１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（５７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）
【０１１８】
２−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（６０６ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ヘキサメチレンテトラミン（３８２ｍｇ）を加え、６０℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（５−クロロ−４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（３５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【０１１９】
水素化ナトリウム（３５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３３５ｍｇ）を加え、室温、アルゴン雰囲気下に、３０分間撹拌した。反応混合物に室温撹拌下、２−（５−クロロ−４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（３４６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を滴下し、５０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−オキシラニルフェノキシ）酢酸エチル（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ）
【０１２０】
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−オキシラニルフェノキシ）酢酸エチル（１２９ｍｇ）の酢酸エチル（２．５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−〔５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ）
【０１２１】
参考例２１
２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１．１５ｇ）の塩化メチレン（４．３ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（４７８μｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（５４２ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、室温下に１０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ）
【０１２２】
参考例２２
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２２４ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ）および四臭化炭素（３９６ｍｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ヘキサン＝１／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１２３】
参考例２３
対応するヒドロキシエチル誘導体を用いて参考例２２と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１２４】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１２５】
２−（４−（２−ブロモエチル）−２−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【０１２６】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−シアノフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【０１２７】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ）
【０１２８】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０１２９】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−２−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ）
【０１３０】
参考例２４
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（６４０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（２５１μｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（５０４ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を加え、室温下に３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル中圧液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（６８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）
【０１３１】
参考例２５
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−カルバモイルフェノキシ〕酢酸エチル
５−ホルミルサリチル酸（２．５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に触媒量の濃硫酸を加え、加熱還流下に１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２．２９ｇ）とベンジルブロミド（２．０ｍｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸メチル（３．７８ｇ）を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）懸濁液に、室温撹拌下、１．５６モル濃度ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（７．２ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸メチル（２．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温しながら１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸メチル（２．６３ｇ）を得た。
【０１３２】
得られた２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸メチル（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に−２０℃撹拌下、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（７２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、室温下に１７．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（８．５ｍｌ）と３０％過酸化水素水（６．８ｍｌ）を加え、室温下に３時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１３３】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１．４３ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）とクロロメチルメチルエーテル（４６０μｌ）を加え、室温下に１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／３）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸メチル（１．１９ｇ）を得た。
【０１３４】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸メチル（１．３４ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、加熱還流下に４０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し２規定塩酸（５．０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１で結晶化させ、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸（１．２３ｇ）を得た。
【０１３５】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５０７ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（３ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１で結晶化し、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンズアミド（７００ｍｇ）を得た。
【０１３６】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンズアミド（７２１ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．７ｍｌ）を加え、加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（５１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１３７】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（５１９ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２９０μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４００ｍｇ）を順次加え、室温下に１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（６２７ｍｇ）を得た。
【０１３８】
２−ベンジルオキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（６２７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１６９ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、２−ヒドロキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（４６５ｍｇ）を得た。
【０１３９】
２−ヒドロキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（４６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（１９３ｍｇ）とブロモ酢酸エチル（１６０μｌ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−カルバモイルフェノキシ〕酢酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１４０】
参考例２６
２−〔２−ジメチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．２８ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に硝酸（２．６ｍｌ）を加え、室温下に４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（５．３８ｇ）を得た。
４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（６．００ｇ）のアセトン（７２．６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（７．５２ｇ）および２−ブロモ―Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．２５ｍｌ）を加え、室温下に２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、酢酸エチルより結晶化させ、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロフェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１４１】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロフェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６６ｇ）のエタノール（８．３ｍｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．６６ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（１６６ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気（５ｋｇｆ／ｃｍ２）下に２０時間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）で精製し、２−〔２−ジメチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７５−２．８５（８Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ）
【０１４２】
参考例２７
２−〔２−メトキシ−４−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（１．５３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２６ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２６ｇ）を加え、室温下に２４時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−〔２−メトキシ−４−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（２．０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）
【０１４３】
参考例２８
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕アセトアミドを用いて参考例２７と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕フェノキシ〕アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７８（６Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ）
【０１４５】
参考例２９
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸メチル（１．９５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に室温撹拌下、２規定水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍｌ）を加え、加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸を加え酸性とした後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン／ジエチルエーテル混液（２／１）で結晶化し、２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸（１．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１４６】
２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸（６０７ｍｇ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３５０μｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下に過剰量の５０％ジメチルアミン水溶液を加えた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／２／２）で精製し、２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニルベンズアミド（５４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８６（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．４５（７Ｈ，ｍ）
【０１４７】
２−ベンジルオキシ―Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニルベンズアミド（５６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−２０℃、アルゴン雰囲気撹拌下に９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（２５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温下に１４．５時間撹拌した。氷冷撹拌下に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）および３０％過酸化水素水（２．４ｍｌ）を加え、室温下に５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／２／２およびメタノール／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／１０／１０）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８５（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．４５（７Ｈ，ｍ）
【０１４８】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、四臭化炭素（３６６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモエチル）―Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１４９】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に１５分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（４２ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（３４μｌ）を加え、室温下に１６時間撹拌した。反応混合物を希塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテル−酢酸エチル混液（４／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル（７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ）
【０１５０】
実施例１
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（４７５ｍｇ）、２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（５２０ｍｇ）およびモレキュラシーブス４Ａパウダー（１．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍｌ）懸濁液を室温下に２日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（３５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（３Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−５．６°（ｃ＝０．８２，酢酸）
【０１５１】
実施例２
対応するフェノキシ酢酸誘導体を用いて実施例１と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１５２】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１５３】
２−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸メチル（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
【０１５４】
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−３．０５（５Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
２−〔２−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（３Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−７．１０（５Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２４＝−７．２°（ｃ＝０．５０，酢酸）
【０１５６】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．９０（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−７．５°（ｃ＝０．６７，酢酸）
【０１５７】
２−〔２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ）
【０１５８】
２−〔２−ベンジルオキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ）
【０１５９】
２−〔５−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−１０．５°（ｃ＝０．２１，酢酸）
【０１６０】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１６１】
２−〔２−エチル−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５−２．８０（７Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６２】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１６３】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０−５．００（３Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
【０１６４】
２−〔２−シアノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７６（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１６５】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０−５．０５（３Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ），９．３７（１Ｈ，ｓ）
【０１６６】
２−〔２−カルバモイル−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．８５（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０５（３Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６７】
２−〔２−ホルミルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル臭化水素酸塩（化合物１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８５−１．３０（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．８０−６．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−１０．８０（１２Ｈ，ｍ）
【０１６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕アセトアミド（化合物１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｂｒ），２．４５−２．８０（１１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．７０（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６９】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０１７０】
２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５５−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−６．８°（ｃ＝１．００，酢酸）
【０１７１】
２−〔２−（ジメチルアミノカルボニル）−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８５−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ）
【０１７２】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メチルフェノキシ〕酢酸エチル（化合物２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．５０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０１７３】
２−〔２，５−ジフルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１７４】
実施例３
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２４）
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（３２７ｍｇ）のエタノール（３．３ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４５ｍｌ）を加え、室温下に１５時間撹拌した。氷冷撹拌下に１規定塩酸（１．４５ｍｌ）を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え不溶物をろ取し、２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．９０（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝８．３°（ｃ＝０．６３，酢酸）
【０１７５】
実施例４
対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を用いて実施例３と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１７６】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−５．７°（ｃ＝１．０１，酢酸）
【０１７７】
２−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１７．２°（ｃ＝０．５０，ＤＭＳＯ）
【０１７８】
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−１３．１°（ｃ＝１．００，１規定塩酸）
【０１７９】
２−〔２−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．５５（３Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３６（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−８．２°（ｃ＝１．４９，酢酸）
【０１８０】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸（化合物２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６０−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−１１．０°（ｃ＝０．５１，酢酸）
【０１８１】
２−〔２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ）比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−８．０°（ｃ＝０．２０，酢酸）
【０１８２】
２−〔２−ベンジルオキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−３．５°（ｃ＝０．１７，酢酸）
【０１８３】
２−〔５−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸（化合物３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１６．８°（ｃ＝０．２５，ＤＭＳＯ）
【０１８４】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルフェノキシ〕酢酸（化合物３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７０−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−４．６°（ｃ＝１．０１，酢酸）
【０１８５】
２−〔２−エチル−４−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５５−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−８．７°（ｃ＝１．０４，酢酸）
【０１８６】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸（化合物３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−３０．５°（ｃ＝０．６１，ＤＭＳＯ）
【０１８７】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸塩酸塩（化合物３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−５．７°（ｃ＝１．０１，酢酸）
【０１８８】
２−〔２−シアノ−４−〔２〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−５．７°（ｃ＝１．０５，酢酸）
【０１８９】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−ニトロフェノキシ〕酢酸（化合物３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−４．４°（ｃ＝０．６３，１規定塩酸）
【０１９０】
２−〔２−カルバモイル−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１９１】
２−〔２−ホルミルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．２０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．６０−８．７０（８Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−９．６°（ｃ＝０．２５，酢酸）
【０１９２】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メトキシフェノキシ〕酢酸（化合物４１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−６．８°（ｃ＝１．００，酢酸）
【０１９３】
２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−７．２°（ｃ＝１．１０，１規定塩酸）
【０１９４】
２−〔２−（ジメチルアミノカルボニル）−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．７２（２Ｈ，ｂｒ），９．３６（１Ｈ，ｂｒ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−２．７°（ｃ＝０．３７，酢酸）
【０１９５】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メチルフェノキシ〕酢酸（化合物４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１９６】
２−〔２，５−ジフルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１９７】
実施例５
２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４６）
２−〔２−ベンジルオキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（９７ｍｇ）の酢酸（４ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（３０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に５０分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて不溶物をろ取し、２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−３．７°（ｃ＝０．２７，酢酸）
【０１９８】
実施例６
２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕アセトアミド（５０３ｍｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）に溶かし、室温下に２０時間撹拌した。氷冷撹拌下に１規定塩酸（６．０ｍｌ）を加えた後、反応混合物をイオン交換樹脂（日本練水株式会社、ダイヤイオンＨＰ−２０）を充填した中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール＝１／０〜１／１）で精製し、２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０−２．７５（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−１０．９°（ｃ＝１．０６，酢酸）
【０１９９】
実施例７
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩（化合物４８）
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（３９０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（５００μｌ）を加え１５分間撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１０．３°（ｃ＝１．００，エタノール）
【０２００】
実施例８
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩（化合物４９）
対応するフェノキシ酢酸誘導体を用いて、実施例７と同様にして２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．８５（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−７．１°（ｃ＝１．０４，エタノール）
【０２０１】
実施例９
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルメタンスルホン酸塩（化合物５０）
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（７７０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に室温撹拌下、メタンスルホン酸（７９μｌ）を加え３０分間撹拌後、析出物をろ取し、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルメタンスルホン酸塩（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４２（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．６５（２Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−８．８°（ｃ＝１．０５，メタノール）
【０２０２】
試験例１
β３−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット（体重１１００〜１４００ｇ）の膀胱を摘出し、長さ約１０ｍｍ、幅約２ｍｍの膀胱平滑筋標本を作製してＭａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し１ｇの負荷をかけた。膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出して記録した。被験化合物は約５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に加えた。薬効評価は、被験化合物処置前の膀胱平滑筋の張力を１００％、フォルスコリン１０−５Ｍ処置後の最大弛緩時張力を０％とし、５０％弛緩させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表１に示すとおりである。
【０２０３】
【表１】
【０２０４】
試験例２
β１−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系雄性ラット（体重２５０〜４００ｇ）の心房を摘出し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。心収縮力を張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、瞬時心拍計を介して心拍数を記録し、被験化合物を累積的に添加した。薬効はイソプロテレノール１０−８Ｍでの毎分の心拍数増加を１００％として、毎分の心拍数を５０％増加させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表２に示すとおりである。
【０２０５】
【表２】
【０２０６】
試験例３
β２−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１５ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出して記録した。被験化合物は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、被験化合物の添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、各濃度での被験化合物添加後５分間の子宮収縮高の和と比較し、５０％抑制する被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表３に示すとおりである。
【０２０７】
【表３】
【０２０８】
試験例４
急性毒性試験
４週齢のＩＣＲ系雄性ラットに、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩２ｇ／ｋｇを経口投与した後、経時的に２４時間観察したところ、死亡例は観察されなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用である新規なフェノキシ酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
交感神経のβ−アドレナリン受容体にはβ１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
例えば、β１−アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。また、β３−アドレナリン受容体は主に脂肪細胞、胆嚢および腸管に存在し、その他に脳、肝臓、胃、前立腺等にも存在することが知られており、当該受容体を介する刺激により脂肪の分解亢進作用、腸管運動の抑制作用、グルコースの取り込み促進作用、抗うつ作用等が引き起こされることが報告されている（非特許文献１〜４参照）。
また、最近、ヒト膀胱にも主としてβ３−アドレナリン受容体が存在し、β３−アドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている（非特許文献５および６参照）。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤等として医療に供されている。
【０００３】
一方、β３−アドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等の予防または治療薬としての有用性が見出されており、現在、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発に向けて研究開発が盛んに行われているが、β３−アドレナリン受容体刺激薬は上市されるには至っていない（非特許文献１および非特許文献７参照）。
それ故、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が望まれている。
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１８巻，６号，５２９〜５４９ページ（１９９３年）
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９巻，３６９〜３７５ページ（１９９５年）
【非特許文献３】Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２８９巻，２２３〜２２８ページ（１９９５年）
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５１巻，２８８〜２９７ページ（１９９５年）
【非特許文献５】日本泌尿器科学会雑誌，８８巻，２号，１８３ページ（１９９７年）
【非特許文献６】Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ，１６巻，５号，３６３〜３６５ページ（１９９７年）
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１９巻，１９３〜２０１ページ（１９９２年）
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、一般式
【０００５】
【化１】
〔式中のＲ１は水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ２およびＲ３はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−ＮＨＣＯＲ５（式中のＲ５は水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【０００６】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。 本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤に関するものである。
【０００７】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。
【０００８】
本発明は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
【０００９】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての使用に関するものである。
【００１０】
本発明は、医薬組成物の必須成分としての前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩が優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を成すに至った。
【００１２】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいい、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、アルアルコキシ基とはフェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換された前記低級アルコキシ基をいい、モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは同種または異種の前記低級アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基をいい、ハロ低級アルキル基とは１〜５個の同種または異種の前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基をいい、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基とは同種または異種の前記低級アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基をいう。
【００１３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００１４】
例えば、本発明の化合物は、式
【００１５】
【化２】
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を、一般式
【００１６】
【化３】
〔式中のＲ１ａは低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ４ａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−ＮＨＣＯＲ５（式中のＲ５は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｘは脱離基であり、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ〕で表されるアルキル化剤を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下にアルキル化し、必要に応じ、常法に従い保護基を除去した後、所望により、エステル基またはアミド基を常法に従い加水分解することにより製造することができる。
【００１７】
また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物においてＲ１がアミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基である化合物は、前記式（ＩＩ）で表されるアミン化合物を一般式
【００１８】
【化４】
（式中のＲ１ｂは低級アルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下にアルキル化し、必要に応じ、常法に従いアルアルコキシ基の水酸基への変換、保護基の除去を行った後、常法に従い、対応するアミン化合物を用いてアミド化することにより製造することができる。
【００１９】
前記製造方法において出発原料として用いられる前記式（ＩＩ）で表されるアミン化合物は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０巻，７号，９７８〜９８１ページ（１９７７年））。
【００２０】
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物の製造方法の例を以下に示す。
【００２１】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物は、下記の方法１に従い製造することができる。
【００２２】
方法１
【００２３】
【化５】
（式中のＲ４ｂはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアルアルコキシ基であり、Ｘ１は塩素原子または臭素原子であり、Ｘ２は水素原子、塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＩＶ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬と反応させてフェノール性水酸基をアルキル化した後、一般式（ＶＩ）で表される酸ハロゲン化物を用いてフリーデルクラフツ反応を行いベンゼン環をアシル化し、必要に応じアセチル基を常法に従い塩素化または臭素化して一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元することにより、一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を製造する。
【００２４】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物は、下記の方法２に従い製造することができる。
【００２５】
方法２
【００２６】
【化６】
（式中のＲ４ｃは低級アルコキシ基またはアルアルコキシ基であり、Ｂｎはベンジル基を表し、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸リチウムの存在下にベンジルブロミドと反応させて、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＩＸ）で表される化合物のもう一方のフェノール性水酸基をクロロメチルメチルエーテルを用いて保護した後、ベンジル基を常法に従い除去して一般式（Ｘ）で表される化合物を製造する。一般式（Ｘ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬と反応させて、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩ）で表される化合物を酸性条件下で処理してメトキシメチル基を除去した後、常法に従いアセチル基にハロゲン原子を導入するか、一般式（ＸＩ）で表される化合物をピロリドンヒドロトリブロミド等を用いて酸性条件下で臭素化反応を行い、メトキシメチル基の除去と同時にアセチル基に臭素原子を導入し、一般式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を製造する。一般式（ＶＩＩｂ）で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元した後、フェノール性水酸基を常法に従いアルキル化またはアルアルキル化することにより、一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を製造する。
【００２７】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物は、下記の方法３に従い製造することができる。
【００２８】
方法３
【００２９】
【化７】
（式中のＲ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｃ、ＸおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化した後、トリフルオロ酢酸およびヘキサメチレンテトラミンを用いてベンゼン環をホルミル化し、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する。続いてホルミル基を常法に従いエポキシ基に変換した後、常法に従いエポキシ基を還元的に開裂し、一般式（ＸＩＶａ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶａ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を製造する。
【００３０】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物は、下記の方法４に従い製造することができる。
【００３１】
方法４
【００３２】
【化８】
（式中のＲ４ｄはハロゲン原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＢｎは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＶ）で表されるアニリン誘導体を常法に従いジアゾ化した後、加水分解してフェノール誘導体に変換す。このフェノール誘導体をベンジルブロミド等のハロゲン化ベンジルを用いて常法に従いベンジル化し、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下にエチレンオキシドと反応させた後、常法に従いベンジル基を除去し、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるフェノール誘導体を製造する。この一般式（ＸＶＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化し、一般式（ＸＩＶｂ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶｂ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換し、一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物を製造する。
【００３３】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物は、下記の方法５に従い製造することができる。
【００３４】
方法５
【００３５】
【化９】
（式中のＲ４ｅは保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ４ｆはニトロ基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体を常法に従いニトロ化した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式（ＸＩＶｃ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶｃ）で表される化合物のニトロ基を常法に従い還元し、アミン化合物に誘導した後、所望に応じアミノ基のアルキル化、保護基の導入を行い、一般式（ＸＩＶｄ）で表される化合物を製造する。
また、一般式（ＸＩＶｄ）化合物においてＲ４ｅがジメチルアミノ基である化合物は前記一般式（ＸＩＶｃ）で表される化合物をホルムアルデヒドの存在下に、常法に従い接触還元を行うことによっても製造することができる。
ここで得られた一般式（ＸＩＶｃ）または（ＸＩＶｄ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物を製造する。
【００３６】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｇ）で表される化合物は、下記の方法６に従い製造することができる。
【００３７】
方法６
【００３８】
【化１０】
（式中のＥｔはエチル基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ１、ＢｎおよびＭＯＭは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＩＸ）で表されるフェニル酢酸誘導体を常法に従いエステル化およびベンジル化して一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造する。一般式（ＸＸ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、生成したアルコール性水酸基をクロロメチルメチルエーテルを用いて常法に従い保護した後、シアン化銅等を用いてベンゼン環をシアノ化し、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造する。
この一般式（ＸＸＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化した後、更に、酸性条件下に処理してメトキシメチル基を除去し、一般式（ＸＩＶｅ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＩＶｅ）で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｇ）で表される化合物を製造する。
【００３９】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｈ）で表される化合物は、下記の方法に従い製造することができる。
方法７
【００４０】
【化１１】
（式中のＲ１ａ、Ｘ、Ｘ１およびＥｔは前記と同じ意味をもつ）
式（ＸＸＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアルコール化合物を製造する。この一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアルコール化合物を塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト等の塩素化試薬を用いて反応を行った後、アルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式（ＩＩＩｈ）で表される化合物を製造する。
【００４１】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｉ）で表される化合物は、下記の方法８に従い製造することができる。
【００４２】
方法８
【００４３】
【化１２】
（式中のＲ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１およびＢｎは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＸＩＶ）で表されるフェノール誘導体のフェノール性水酸基を常法に従いベンジル化した後、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応によりアルコール性水酸基を臭素原子に変換し、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＸＶ）で表される化合物のニトロ基を常法に従い還元した後、酸ハロゲン化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体を用いて、アミノ基をアミド基に変換し、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化を行うことにより、一般式（ＩＩＩｉ）で表される化合物を製造する。
【００４４】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｊ）で表される化合物は、下記の方法９に従い製造することができる。
【００４５】
方法９
【００４６】
【化１３】
（式中のＲ６およびＲ７は同じでも異なっていてもよくそれぞれ水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ＢｎおよびＭＯＭは前記と同じ意味をもつ）
一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される安息香酸誘導体を常法に従いエステル化およびベンジル化した後、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド等を用いてＷｉｔｔｉｇ反応を行い、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるスチレン誘導体を製造する。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるスチレン誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン等のホウ素試薬および過酸化水素等の過酸化物を用いてヒドロホウ素化一酸化法を行いアルコール誘導体とした後、クロロメチルメチルエーテルを用いてアルコール性水酸基を保護し、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を一般式（ＸＸＸ）で表されるアミン化合物と反応させるか、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物をアルカリ加水分解し、得られた安息香酸誘導体を常法に従い酸塩化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体に導き、一般式（ＸＸＸ）で表されるアミン化合物と反応させて一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を酸性条件下で処理してメトキシメチル基を除去した後、アルコール性水酸基を常法に従い臭素原子に変換することにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する。
一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化することにより、一般式（ＩＩＩｊ）で表される化合物を製造する。
【００４７】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｋ）で表される化合物は、下記の方法１０に従い製造することができる。
【００４８】
方法１０
【００４９】
【化１４】
（式中のＲ１ａおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化し、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応を行いアルコール性水酸基を臭素原子に変換した後、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト等の塩素化試薬を用いて反応を行うことにより、一般式（ＩＩＩｋ）で表される化合物を製造する。
【００５０】
前記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で表される化合物のうち、下図において一般式（ＩＩＩｍ）で表される化合物は、下記の方法１１に従い製造することができる。
【００５１】
方法１１
【００５２】
【化１５】
（式中のＲ１ａ、Ｘ１およびＢｎは前記と同じ意味をもつ）
式（ＸＸＸＶ）で表される安息香酸エステル誘導体をジメチルアミンと反応させるか、常法に従い加水分解して安息香酸誘導体に変換し、この安息香酸誘導体を常法に従い酸塩化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体に誘導した後、ジメチルアミンと反応させて式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する。
式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン等のホウ素試薬および過酸化水素等の過酸化物を用いてヒドロホウ素化−酸化法を行いアルコール誘導体とした後、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応を行いアルコール性水酸基を臭素原子に変換し、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する。この一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式（Ｖ）で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式（ＩＩＩｍ）で表される化合物を製造する。
【００５３】
前記製造方法において保護基を有するアミノ基および保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基とはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基として一般的に用いられる保護基で保護されたアミノ基およびモノ低級アルキルアミノ基をいい、脱離基とはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のＮ−アルキル化反応において一般的に用いられる脱離基をいう。
【００５４】
尚、前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は市販品として入手するか、文献記載の方法等により容易に製造することができる（国際出願公開ＷＯ９４／２２８３４号公報、国際出願公開ＷＯ９８／０７７１０号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，２１６９−２１７６ページ、Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４巻，１３２−１３３ページ（１９８１年）等）。
【００５５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体は、常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００５６】
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５７】
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。
【００５８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のβ３−アドレナリン受容体刺激作用は以下のようにして検討した。
即ち、フェレットの膀胱を摘出して標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて試験を行った。被験化合物未添加時の張力を１００％、フォルスコリン１０−５Ｍ添加後の張力を最大弛緩時張力０％として、被験化合物を累積的に添加し、張力を５０％減少させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値としてβ３−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした（日本泌尿器科学会雑誌，８９巻，２号，２７２ページ（１９９８年））。
例えば、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸のβ３−アドレナリン受容体刺激作用は、４．２×１０−９Ｍ（ＥＣ５０値）であった。
このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する優れたβ３−アドレナリン受容体刺激薬である。
【００５９】
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のβ１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用をそれぞれ以下のようにして検討した。
【００６０】
即ち、ラットの心房を用いてＭａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、イソプロテレノール１０−８Ｍ添加後の心拍数増加を１００％として、被験化合物を累積的に添加し、心拍数を５０％増加させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値としてβ１−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
【００６１】
また、妊娠ラットの子宮を摘出して標本を作製してＭａｇｎｕｓ法に準じて試験を行い、被験化合物添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、被験化合物を累積的に添加し、添加後５分間の子宮収縮高の和が添加前の５０％に減少したときの被験化合物濃度をＥＣ５０値としてβ２−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
【００６２】
例えば、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸のβ１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用はそれぞれ７．０×１０−５および１．４×１０−５（ＥＣ５０値）であり、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比し、β１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用が減弱された選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激薬である。
【００６３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、肥満症、高血糖症、下痢、過敏性腸症候群等の腸管運動亢進による疾患、うつ病、頻尿、尿失禁、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療薬として非常に有用な化合物である。
【００６４】
さらに、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は安全性が非常に高い化合物であり、ラットを用いた急性毒性試験において、例えば、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩は２ｇ／ｋｇ単回投与においても死亡例は観察されなかった。
【００６５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤等として経口的または非経口的に投与される。これらの医薬品製剤は一般的に用いられる製剤用の担体、賦形剤等を用いて、通常行われる製剤学的方法により調製することができる。
【００６６】
その投与量は対象となる患者の年齢、性別、体重、症状の度合いにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で１回または数回に分けて投与される。
【実施例】
【００６７】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００６８】
参考例１
２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−ブロモフェノール（３．０ｍｌ）のアセトン（５２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５．３６ｇ）およびブロモ酢酸エチル（３．４４ｍｌ）を加え、室温下に２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を、氷冷下、塩化アルミニウム（１０．４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（８６ｍｌ）懸濁液にブロモアセチルブロミド（２．２６ｍｌ）を加え３０分間撹拌した反応混合物に加え、室温下に２４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ〕酢酸エチル（４．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００６９】
参考例２
対応するフェノール誘導体を用いて、参考例１と同様の方法により以下の化合物を得た。
【００７０】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２，５−ジクロロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）
【００７２】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−エチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ）
【００７３】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−クロロ−５−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
【００７４】
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ）
【００７５】
参考例３
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル
３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に炭酸リチウム（２．４４ｇ）およびベンジルブロミド（４．０ｍｌ）を加え、５０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（３／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−４／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ）を得た。氷冷撹拌下、得られた４’−ベンジルオキシ−３’−ヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）を加え１０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（１．２ｍｌ）を加え室温下に５．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシメトキシアセトフェノン（２．２８ｇ）を得た。
【００７６】
得られた４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシメトキシアセトフェノン（２．２８ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（６８７ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１．２１ｇ）およびブロモ酢酸エチル（１．０ｍｌ）を加え、４０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（５／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（４−アセチル−２−メトキシメトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【００７７】
２−（４−アセチル−２−メトキシメトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にピロリドンヒドロトリブロミド（２．９２ｇ）を加え、室温下に２１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝３／２／２）で精製した後、ヘキサン／ジエチルエーテル（１／１）で結晶化し、２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル（７８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００７８】
参考例４
クロロメチルメチルエーテルの代わりに臭化エチルを用いて、参考例３と同様の方法により以下の化合物を得た。
２−〔４−（２−ブロモアセチル）−２−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ）
【００７９】
参考例５
２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２．１２ｇ）のトリフルオロ酢酸（４．２９ｍｌ）溶液にトリエチルシラン（２．６７ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００８０】
参考例６
対応するフェノキシ酢酸エチル誘導体を用いて、参考例５と同様の方法により以下の化合物を得た。
【００８１】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００８２】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−エチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００８３】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００８４】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ）
【００８５】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジクロロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８６】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジフルオロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ）
【００８９】
参考例７
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２００ｍｇ）およびベンジルブロミド（０．１７ｍｌ）を加え、室温下に１３．５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（３／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−１７／３）で精製し、２−〔２−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０−７．５０（５Ｈ，ｍ）
【００９０】
参考例８
３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド
４−アセチル−２，６−ジクロロフェノール（１５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にピロリドンヒドロトリブロミド（４１８ｍｇ）および触媒量の濃硫酸を加え、室温下に５．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を減圧下に留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（１９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．３４（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（２Ｈ，ｓ）
【００９１】
参考例９
３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド
塩化アルミニウム（１７．８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１４９ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、ブロモアセチルブロミド（３．８８ｍｌ）を加え３０分間撹拌した後、２−フルオロアニソール（５．０ｍｌ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−５／１）で精製し、４’−（２−ブロモアセトキシ）−３’−フルオロフェナシルブロミド（４．１３ｇ）と不純物を含む３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（２．５７ｇ）を得た。得られた４’−（２−ブロモアセトキシ）−３’−フルオロフェナシルブロミド（４．１３ｇ）のエタノール（５８．３ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）を加え、室温下に２５分間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（６．０ｍｌ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物と上述の不純物を含んだ３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミドを合わせてシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、３’−フルオロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（４．７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．３７（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ）
【００９２】
参考例１０
４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノール
３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシフェナシルブロミド（１８６ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５０７μｌ）溶液にトリエチルシラン（３４５μｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノール（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ）
【００９３】
参考例１１
対応するフェナシルブロミド誘導体を用いて参考例１０と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【００９４】
４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．８５−７．００（３Ｈ，ｍ）
【００９５】
参考例１２
５’−（２−ブロモエチル）−２’−ヒドロキシホルムアニリド
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．２８ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に硝酸（２．６ｍｌ）を加え、室温下に４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（５．３８ｇ）を得た。得られた４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（２．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．１７ｇ）およびベンジルブロミド（２．０ｍｌ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル／酢酸エチル混液（９／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（３．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４２（１Ｈ，ｂｒ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００９６】
４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（２．１７ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に四臭化炭素（２．９０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．０８ｇ）を加え、室温下に２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−３／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルブロミド（２．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【００９７】
４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェネチルブロミド（４．３２ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に２規定塩酸（２６ｍｌ）と鉄粉（３．０ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を２規定水酸化ナトリウム水溶液を用い塩基性とし、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かし、ギ酸／無水酢酸混液（３／５）（２．０ｍｌ）を加え、室温下に２０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２’−ベンジルオキシ−５’−（２−ブロモエチル）ホルムアニリド（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３０−８．８０（８Ｈ，ｍ）
【００９８】
２’−ベンジルオキシ−５’−（２−ブロモエチル）ホルムアニリド（５１０ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１００ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に４５分間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）で精製し、５’−（２−ブロモエチル）−２’−ヒドロキシホルムアニリド（３３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．８０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．６０（２Ｈ，ｍ），９．１０−１０．６０（２Ｈ，ｍ）
【００９９】
参考例１３
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノキシ〕酢酸メチル
４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノール（１０４ｍｇ）のアセトン（１．２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１３３ｍｇ）およびブロモ酢酸メチル（７３μｌ）を加え、室温下に３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェノキシ〕酢酸メチル（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｓ）
【０１００】
参考例１４
対応するフェノール誘導体を用いて、参考例１３と同様の方法により以下の化合物を得た。
【０１０１】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．００（３Ｈ，ｍ）
【０１０２】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ホルミルアミノフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１５−１．４０（３Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．７５−７．１５（２Ｈ，ｍ），８．００−８．８０（３Ｈ，ｍ）
【０１０３】
参考例１５
４’−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（７．０５ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、４２％四フッ化ホウ素酸（１４．１ｍｌ）および亜硝酸イソアミル（５．５ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出結晶をろ取し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンジアゾニウム四フッ化ホウ素塩（８．６９ｇ）を得た。得られた４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンジアゾニウム四フッ化ホウ素塩（８．６９ｇ）の酢酸溶液（８０ｍｌ）を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１０４】
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３．７５ｇ）およびベンジルブロミド（２．５９ｍｌ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、ベンジル＝４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル＝エーテル（３．３７ｇ）を得た。得られたベンジル＝４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル＝エーテル（２．０５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に−１００℃撹拌下、１．４６モル濃度ｔｅｒｔ−ブチルリチウムペンタン溶液（１１．４ｍｌ）を加え５分間撹拌した後、過剰のエチレンオキシドを加え徐々に−５０℃まで昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（１．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８−７．４８（７Ｈ，ｍ）
【０１０５】
４’−ベンジルオキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（３２８ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（７３ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に３０分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、４’−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（１９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）
【０１０６】
参考例１６
３’−エトキシ−４’−ヒドロキシフェネチルアルコール
３’−エトキシ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物にメタノール（２０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流下に撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、３’−エトキシ−４’−ヒドロキフェネチルアルコール（７９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１０７】
参考例１７
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル
４’−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（１７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１７６ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（１１２μｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１０８】
参考例１８
対応するフェノール誘導体を用いて参考例１７と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１０９】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１１０】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８０−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ）
【０１１１】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５−３．８５（５Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０１１２】
２−２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０１１３】
参考例１９
２−〔２−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸（１．２６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に濃硫酸（５０μｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１．２６ｇ）を得た。得られた３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８５０ｍｇ）およびベンジルブロミド（６８２μｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェニル酢酸エチル（１．７２ｇ）を得た。水素化リチウムアルミニウム（２０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に氷冷撹拌下、４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェニル酢酸エチル（１．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水および飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製し、４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェネチルアルコール（８３７ｍｇ）を得た。
【０１１４】
得られた４’−ベンジルオキシ−３’−ブロモフェネチルアルコール（７８２ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６５μｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２３２μｌ）を加え、室温下に６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、ベンジル−２−ブロモ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル＝エーテル（８０４ｍｇ）を得た。ベンジル＝２−ブロモ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル＝エーテル（８０４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４５８ｍｇ）を加え、１２０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（７１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．４８（７Ｈ，ｍ）
【０１１５】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（７１１ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に３０分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（４９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１１６】
２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゾニトリル（４９６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４３５ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（２９２μｌ）を加え、室温下に２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、２−〔２−シアノ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（６１９ｍｇ）を得た。得られた２−〔２−シアノ−４−（２−メトキシメトキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（５２２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に濃塩酸（２０μｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、２−〔２−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（４４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１１７】
参考例２０
２−〔５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
５−クロロ−２−メトキシフェノール（４８８ｍｇ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．２０ｇ）およびブロモ酢酸エチル（３７５μｌ）を加え、室温下に１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（５７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）
【０１１８】
２−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（６０６ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ヘキサメチレンテトラミン（３８２ｍｇ）を加え、６０℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（５−クロロ−４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（３５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【０１１９】
水素化ナトリウム（３５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３３５ｍｇ）を加え、室温、アルゴン雰囲気下に、３０分間撹拌した。反応混合物に室温撹拌下、２−（５−クロロ−４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（３４６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を滴下し、５０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−オキシラニルフェノキシ）酢酸エチル（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ）
【０１２０】
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−オキシラニルフェノキシ）酢酸エチル（１２９ｍｇ）の酢酸エチル（２．５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−〔５−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ）
【０１２１】
参考例２１
２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１．１５ｇ）の塩化メチレン（４．３ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（４７８μｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（５４２ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、室温下に１０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ）
【０１２２】
参考例２２
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（２２４ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ）および四臭化炭素（３９６ｍｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ヘキサン＝１／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１２３】
参考例２３
対応するヒドロキシエチル誘導体を用いて参考例２２と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１２４】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１２５】
２−（４−（２−ブロモエチル）−２−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【０１２６】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−シアノフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【０１２７】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ）
【０１２８】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０１２９】
２−〔４−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−２−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ）
【０１３０】
参考例２４
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ブロモエチル）−３−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（６４０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（２５１μｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（５０４ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を加え、室温下に３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル中圧液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（６８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）
【０１３１】
参考例２５
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−カルバモイルフェノキシ〕酢酸エチル
５−ホルミルサリチル酸（２．５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に触媒量の濃硫酸を加え、加熱還流下に１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２．２９ｇ）とベンジルブロミド（２．０ｍｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸メチル（３．７８ｇ）を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）懸濁液に、室温撹拌下、１．５６モル濃度ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（７．２ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、２−ベンジルオキシ−５−ホルミル安息香酸メチル（２．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温しながら１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸メチル（２．６３ｇ）を得た。
【０１３２】
得られた２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸メチル（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に−２０℃撹拌下、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（７２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、室温下に１７．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（８．５ｍｌ）と３０％過酸化水素水（６．８ｍｌ）を加え、室温下に３時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１３３】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１．４３ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）とクロロメチルメチルエーテル（４６０μｌ）を加え、室温下に１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／３）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸メチル（１．１９ｇ）を得た。
【０１３４】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸メチル（１．３４ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、加熱還流下に４０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し２規定塩酸（５．０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１で結晶化させ、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸（１．２３ｇ）を得た。
【０１３５】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）安息香酸（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５０７ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（３ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１で結晶化し、２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンズアミド（７００ｍｇ）を得た。
【０１３６】
２−ベンジルオキシ−５−（２−メトキシメトキシエチル）ベンズアミド（７２１ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．７ｍｌ）を加え、加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（５１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１３７】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（５１９ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２９０μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４００ｍｇ）を順次加え、室温下に１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（６２７ｍｇ）を得た。
【０１３８】
２−ベンジルオキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（６２７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１６９ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、２−ヒドロキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（４６５ｍｇ）を得た。
【０１３９】
２−ヒドロキシ−５−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕ベンズアミド（４６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（１９３ｍｇ）とブロモ酢酸エチル（１６０μｌ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−カルバモイルフェノキシ〕酢酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１４０】
参考例２６
２−〔２−ジメチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．２８ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に硝酸（２．６ｍｌ）を加え、室温下に４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（５．３８ｇ）を得た。
４’−ヒドロキシ−３’−ニトロフェネチルアルコール（６．００ｇ）のアセトン（７２．６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（７．５２ｇ）および２−ブロモ―Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．２５ｍｌ）を加え、室温下に２０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、酢酸エチルより結晶化させ、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロフェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１４１】
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロフェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６６ｇ）のエタノール（８．３ｍｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．６６ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（１６６ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気（５ｋｇｆ／ｃｍ２）下に２０時間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）で精製し、２−〔２−ジメチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７５−２．８５（８Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ）
【０１４２】
参考例２７
２−〔２−メトキシ−４−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（１．５３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２６ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２６ｇ）を加え、室温下に２４時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−〔２−メトキシ−４−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（２．０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）
【０１４３】
参考例２８
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕アセトアミドを用いて参考例２７と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕フェノキシ〕アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７８（６Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ）
【０１４５】
参考例２９
２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸メチル（１．９５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に室温撹拌下、２規定水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍｌ）を加え、加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸を加え酸性とした後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン／ジエチルエーテル混液（２／１）で結晶化し、２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸（１．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１４６】
２−ベンジルオキシ−５−ビニル安息香酸（６０７ｍｇ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３５０μｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下に過剰量の５０％ジメチルアミン水溶液を加えた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／２／２）で精製し、２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニルベンズアミド（５４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８６（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．４５（７Ｈ，ｍ）
【０１４７】
２−ベンジルオキシ―Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニルベンズアミド（５６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−２０℃、アルゴン雰囲気撹拌下に９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（２５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温下に１４．５時間撹拌した。氷冷撹拌下に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）および３０％過酸化水素水（２．４ｍｌ）を加え、室温下に５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／２／２およびメタノール／ジエチルエーテル／塩化メチレン＝１／１０／１０）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８５（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．４５（７Ｈ，ｍ）
【０１４８】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、四臭化炭素（３６６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモエチル）―Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１４９】
２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に１５分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（４２ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（３４μｌ）を加え、室温下に１６時間撹拌した。反応混合物を希塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテル−酢酸エチル混液（４／１）で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１）で精製し、２−〔４−（２−ブロモエチル）−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル（７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ）
【０１５０】
実施例１
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（４７５ｍｇ）、２−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（５２０ｍｇ）およびモレキュラシーブス４Ａパウダー（１．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍｌ）懸濁液を室温下に２日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（３５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（３Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−５．６°（ｃ＝０．８２，酢酸）
【０１５１】
実施例２
対応するフェノキシ酢酸誘導体を用いて実施例１と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１５２】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１５３】
２−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸メチル（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
【０１５４】
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−３．０５（５Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
２−〔２−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（３Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−７．１０（５Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２４＝−７．２°（ｃ＝０．５０，酢酸）
【０１５６】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．９０（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−７．５°（ｃ＝０．６７，酢酸）
【０１５７】
２−〔２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ）
【０１５８】
２−〔２−ベンジルオキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ）
【０１５９】
２−〔５−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−１０．５°（ｃ＝０．２１，酢酸）
【０１６０】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１６１】
２−〔２−エチル−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５−２．８０（７Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６２】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１６３】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０−５．００（３Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
【０１６４】
２−〔２−シアノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７６（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１６５】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０−５．０５（３Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ），９．３７（１Ｈ，ｓ）
【０１６６】
２−〔２−カルバモイル−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．８５（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０５（３Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６７】
２−〔２−ホルミルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル臭化水素酸塩（化合物１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８５−１．３０（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．８０−６．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−１０．８０（１２Ｈ，ｍ）
【０１６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕アセトアミド（化合物１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｂｒ），２．４５−２．８０（１１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．７０（５Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６９】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０１７０】
２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５５−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−６．８°（ｃ＝１．００，酢酸）
【０１７１】
２−〔２−（ジメチルアミノカルボニル）−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８５−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ）
【０１７２】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メチルフェノキシ〕酢酸エチル（化合物２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．５０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０１７３】
２−〔２，５−ジフルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１７４】
実施例３
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２４）
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（３２７ｍｇ）のエタノール（３．３ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４５ｍｌ）を加え、室温下に１５時間撹拌した。氷冷撹拌下に１規定塩酸（１．４５ｍｌ）を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え不溶物をろ取し、２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．９０（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝８．３°（ｃ＝０．６３，酢酸）
【０１７５】
実施例４
対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を用いて実施例３と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【０１７６】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−５．７°（ｃ＝１．０１，酢酸）
【０１７７】
２−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１７．２°（ｃ＝０．５０，ＤＭＳＯ）
【０１７８】
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−１３．１°（ｃ＝１．００，１規定塩酸）
【０１７９】
２−〔２−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．５５（３Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３６（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−８．２°（ｃ＝１．４９，酢酸）
【０１８０】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸（化合物２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６０−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−１１．０°（ｃ＝０．５１，酢酸）
【０１８１】
２−〔２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ）比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−８．０°（ｃ＝０．２０，酢酸）
【０１８２】
２−〔２−ベンジルオキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−３．５°（ｃ＝０．１７，酢酸）
【０１８３】
２−〔５−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メトキシフェノキシ〕酢酸（化合物３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１６．８°（ｃ＝０．２５，ＤＭＳＯ）
【０１８４】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルフェノキシ〕酢酸（化合物３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７０−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−４．６°（ｃ＝１．０１，酢酸）
【０１８５】
２−〔２−エチル−４−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５５−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−８．７°（ｃ＝１．０４，酢酸）
【０１８６】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸（化合物３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−３０．５°（ｃ＝０．６１，ＤＭＳＯ）
【０１８７】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕酢酸塩酸塩（化合物３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−５．７°（ｃ＝１．０１，酢酸）
【０１８８】
２−〔２−シアノ−４−〔２〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−５．７°（ｃ＝１．０５，酢酸）
【０１８９】
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−ニトロフェノキシ〕酢酸（化合物３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−４．４°（ｃ＝０．６３，１規定塩酸）
【０１９０】
２−〔２−カルバモイル−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１９１】
２−〔２−ホルミルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（化合物４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．２０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．６０−８．７０（８Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−９．６°（ｃ＝０．２５，酢酸）
【０１９２】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メトキシフェノキシ〕酢酸（化合物４１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−６．８°（ｃ＝１．００，酢酸）
【０１９３】
２−〔５−クロロ−２−エトキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−７．２°（ｃ＝１．１０，１規定塩酸）
【０１９４】
２−〔２−（ジメチルアミノカルボニル）−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．７２（２Ｈ，ｂｒ），９．３６（１Ｈ，ｂｒ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−２．７°（ｃ＝０．３７，酢酸）
【０１９５】
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−５−メチルフェノキシ〕酢酸（化合物４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１９６】
２−〔２，５−ジフルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１９７】
実施例５
２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４６）
２−〔２−ベンジルオキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（９７ｍｇ）の酢酸（４ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（３０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下に５０分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて不溶物をろ取し、２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−３．７°（ｃ＝０．２７，酢酸）
【０１９８】
実施例６
２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（化合物４７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕アセトアミド（５０３ｍｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）に溶かし、室温下に２０時間撹拌した。氷冷撹拌下に１規定塩酸（６．０ｍｌ）を加えた後、反応混合物をイオン交換樹脂（日本練水株式会社、ダイヤイオンＨＰ−２０）を充填した中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール＝１／０〜１／１）で精製し、２−〔２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０−２．７５（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３２＝−１０．９°（ｃ＝１．０６，酢酸）
【０１９９】
実施例７
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩（化合物４８）
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（３９０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（５００μｌ）を加え１５分間撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１０．３°（ｃ＝１．００，エタノール）
【０２００】
実施例８
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩（化合物４９）
対応するフェノキシ酢酸誘導体を用いて、実施例７と同様にして２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．８５（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−７．１°（ｃ＝１．０４，エタノール）
【０２０１】
実施例９
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルメタンスルホン酸塩（化合物５０）
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル（７７０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に室温撹拌下、メタンスルホン酸（７９μｌ）を加え３０分間撹拌後、析出物をろ取し、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルメタンスルホン酸塩（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４２（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．６５（２Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−８．８°（ｃ＝１．０５，メタノール）
【０２０２】
試験例１
β３−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット（体重１１００〜１４００ｇ）の膀胱を摘出し、長さ約１０ｍｍ、幅約２ｍｍの膀胱平滑筋標本を作製してＭａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し１ｇの負荷をかけた。膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出して記録した。被験化合物は約５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に加えた。薬効評価は、被験化合物処置前の膀胱平滑筋の張力を１００％、フォルスコリン１０−５Ｍ処置後の最大弛緩時張力を０％とし、５０％弛緩させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表１に示すとおりである。
【０２０３】
【表１】
【０２０４】
試験例２
β１−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系雄性ラット（体重２５０〜４００ｇ）の心房を摘出し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。心収縮力を張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、瞬時心拍計を介して心拍数を記録し、被験化合物を累積的に添加した。薬効はイソプロテレノール１０−８Ｍでの毎分の心拍数増加を１００％として、毎分の心拍数を５０％増加させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表２に示すとおりである。
【０２０５】
【表２】
【０２０６】
試験例３
β２−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１５ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出して記録した。被験化合物は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、被験化合物の添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、各濃度での被験化合物添加後５分間の子宮収縮高の和と比較し、５０％抑制する被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表３に示すとおりである。
【０２０７】
【表３】
【０２０８】
試験例４
急性毒性試験
４週齢のＩＣＲ系雄性ラットに、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩２ｇ／ｋｇを経口投与した後、経時的に２４時間観察したところ、死亡例は観察されなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
〔式中のＲ１は水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ２およびＲ３はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−ＮＨＣＯＲ５（式中のＲ５は水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式：
【化２】
（式中のＲ１ｂは水酸基または低級アルキル基であり、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ４ｇは低級アルキル基、ハロゲン原子または水酸基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸、２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル）フェノキシ〕酢酸エチル、２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルから選択される請求項２記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤。
【請求項６】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法。
【請求項７】
肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての使用。
【請求項９】
医薬組成物の必須成分としての請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
一般式：
【化１】
〔式中のＲ１は水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ２およびＲ３はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−ＮＨＣＯＲ５（式中のＲ５は水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式：
【化２】
（式中のＲ１ｂは水酸基または低級アルキル基であり、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ４ｇは低級アルキル基、ハロゲン原子または水酸基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸、２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル）フェノキシ〕酢酸エチル、２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルから選択される請求項２記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤。
【請求項６】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法。
【請求項７】
肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての使用。
【請求項９】
医薬組成物の必須成分としての請求項１、２または３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造方法。
【公開番号】特開２００８−２７３９６５（Ｐ２００８−２７３９６５Ａ）
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１０２６５（Ｐ２００８−１１０２６５）
【出願日】平成２０年４月２１日（２００８．４．２１）
【分割の表示】特願２０００−５５９０７７（Ｐ２０００−５５９０７７）の分割
【原出願日】平成１１年７月５日（１９９９．７．５）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２１日（２００８．４．２１）
【分割の表示】特願２０００−５５９０７７（Ｐ２０００−５５９０７７）の分割
【原出願日】平成１１年７月５日（１９９９．７．５）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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