フラノース誘導体
本発明は、フラノース誘導体を調製するためのプロセス、前記プロセスにおいて使用されるフラノース中間体、およびアトルバスタチンの製造における前記誘導体の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラノース誘導体を調製するためのプロセス、前記プロセスにおいて使用されるフラノース中間体、およびアトルバスタチンの製造における前記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチンは、ヒトにおけるコレステロールの生合成において重要な酵素である３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の競合的阻害剤である。アトルバスタチンは、このため動脈硬化症および冠動脈性心疾患にとって公知のリスク因子である高脂質血症および高コレステロール血症などの障害の治療において非常に効果的な薬剤であることが証明されている。
【０００３】
アトルバスタチンは、化学的には［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸であり、商標名Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）でそのカルシウム塩として市販されている。
【０００４】
アトルバスタチンを調製するための多数のプロセスおよび重要な中間体は、例えば特許文献１および特許文献２から公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２５２８１６号
【特許文献３】米国特許第５，００３，０８０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Journal of American Chemical Society,(1977), 99, 182;Journal of Organic Chemistry, (1983), 48, 3566およびTetrahedron Letters, (1979), 26, 2433
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、アトルバスタチンの調製における、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノール、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ１−６アルキル、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ５、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表し、
アリールは炭素環を表し、
ヘテロシクリルは任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ５置換基で置換された複素環を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６または−ＮＲ５Ｒ６基を表し、
Ｘは、結合、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＳＮＲ６−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＳＯ２−から選択されるリンカーを表し、
ＹはＯまたはＳ原子を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
ｐは１〜４の整数を表す）の化合物の使用が提供される。
【０００８】
アトルバスタチンの製造における中間体としての本明細書に記載した化合物の使用は、多数の利点を提供する。例えば、本プロセスは単純で効率的かつ操作が容易であり、さらに優れた収率を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で１つの基もしくはその基の一部として使用する用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状飽和炭化水素基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが含まれる。
【００１０】
本明細書で使用する用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中、Ｃ１−６アルキルは、本明細書に規定したとおりである）を意味する。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが含まれる。
【００１１】
本明細書で使用する用語「Ｃ１−６アルカノール」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。かかる基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが含まれる。
【００１２】
本明細書で使用する用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。かかる基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが含まれる。
【００１３】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００１４】
本明細書で使用する用語「ハロＣ１−６アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で規定したＣ１−６アルキル基を意味する。かかる基の例にはフルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で規定したＣ１−６アルコキシ基を意味する。かかる基の例には、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用する用語「アリール」は少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６−１２単環式または二環式炭化水素環を意味する。かかる基の例にはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の単環式芳香族環、８〜１０員の縮合二環式芳香族環、４〜７員の飽和もしくは部分飽和単環式環または８〜１２員の飽和もしくは部分飽和縮合二環式環を意味する。
【００１８】
かかる単環式芳香族環の例には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが含まれる。
【００１９】
かかる縮合芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが含まれる。
【００２０】
かかる飽和もしくは部分飽和単環式環には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが含まれる。
【００２１】
かかる飽和もしくは部分飽和二環式環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が様々に異なる光学的配置で存在する可能性があることは理解されるであろう。例えば一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ）ａ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の化合物において示した立体化学的配置を有する。式（Ｉ）ａの化合物によって示される立体化学的配置は、アトルバスタチンの最適なジアステレオ異性体を調製するという利点を提供する。したがって、光学的に純粋なアトルバスタチンが調製できる。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれもＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルを表す。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素を表さない。
【００２５】
一実施形態において、Ｒ３は、１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で任意に置換されたＣ２−６アルケニル、−Ｘ−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏを表す。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ３は１つ以上のＲ７基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＯ２または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）で任意に置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ３は１つ以上のＲ７基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ２）で任意に置換されたＣ２−６アルケニルを表す。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ３は１つ以上のＣ１−６アルキル基、例えば式（ｉ）：
【化３】
の基で任意に置換された−Ｘ−ヘテロシクリルを表す。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏ（例えば、−Ｃ（Ｈ）＝Ｏ）を表す。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ４は水素、−ＯＲ５、−Ｘ−ヘテロシクリルまたはＣ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表す。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ４は水素を表す。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ５（例えば、−ＯＨ）を表す。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−ＳＯ２−イミダゾール）を表す。また別の実施形態において、Ｒ４は式（ｉｉ）：
【化４】
の基を表す。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５（例えば、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−ＣＨ３）を表す。
【００３５】
本発明の第２の態様によれば、式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりであり、ｎは１〜４の整数を表す）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりであり、Ｐ１は、カルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）、ベンジル、ｐ−メトキシフェニルまたは酢酸塩（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）基などの適切な保護基を表す）の化合物を脱保護する工程、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりである）の化合物を水素化する工程を含むプロセスが提供される。
【００３６】
工程（ａ）は、典型的には、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での加水分解反応を含む。
【００３７】
工程（ｂ）は、典型的には、水素化反応、例えばラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下での式（ＩＶ）の化合物と水素との反応を含む。
【００３８】
一実施形態において、ｎは１〜３の整数を表す。別の実施形態において、ｎは２を表す。
【００３９】
式（ＩＩＩ）（式中、ｎは２を表し、Ｐ１は−ＣＯＯＣＨ３を表す）の化合物は、下記のスキーム１：
【表１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記で規定したとおりである）にしたがって調製できる。
【００４０】
工程（ｉ）は、典型的には、適切な溶媒の存在下でウィッティヒ試薬を用いて式（Ｖ）の化合物を縮合させ、式（ＶＩ）の化合物を得る、ウィッティヒ反応を含む。一実施形態において、ウィッティヒ試薬はトリエチルホスホノアセテートであり、溶媒は１，２−ジメトキシエタンである。
【００４１】
工程（ｉｉ）は、適切な触媒の存在下で式（ＶＩ）の化合物と水素とを反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることを含む。一実施形態において、触媒はラネーニッケルであり、溶媒はエタノールである。
【００４２】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、式（ＶＩＩ）の化合物と例えばアンモニアなどの適切なアミンとを反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４３】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を例えば塩素または臭素（例えば、臭素）などの適切なハロゲン原子および適切な塩基（例えば、メトキシドナトリウム）と反応させ、その後加水分解を行い、式（ＩＩＩ）ａの化合物を得る、ホフマン転位反応を含む。一実施形態において、ホフマン転位反応は、式（ＩＩＩ）ａの化合物を得るため、追加的に酢酸塩、典型的には酢酸第二水銀を含んでもよい。
【００４４】
式（ＩＶ）（式中、ｎは２を表す）の化合物は、下記のスキーム２：
【表２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記で規定したとおりである）にしたがって調製できる。
【００４５】
工程（ｉ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、無水メタノール）中の適切な塩基（例えば、メトキシドナトリウム）の存在下で式（Ｖ）の化合物を適切なニトロアルカン（例えば、ニトロメタン）と反応させ、式（ＩＸ）の化合物を得るヘンリー（ニトロアルドール）反応を含む。一実施形態において、ニトロアルカンはニトロメタンであり、塩基はメトキシドナトリウムであり、溶媒は無水メタノールである。
【００４６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、脱離条件下で式（ＩＸ）の化合物を反応させ、式（Ｘ）の化合物を得ることを含む。一実施形態において、脱離条件は式（ＩＸ）の化合物を脱水剤と反応させ、式（Ｘ）の化合物を産生することを含む。典型的な脱水剤には、酸無水物およびジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。別の実施形態において、式（ＩＸ）のニトロアルコールを無水物と、典型的には酢酸無水物と反応させ、ニトロエステルを形成する。このニトロエステルは、次に、弱塩基、例えば酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムと反応させ、式（Ｘ）の化合物を形成することができる。
【００４７】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適切な溶媒中で式（Ｘ）の化合物を還元剤と反応させ、式（ＩＶ）ａの化合物を得ることを含む。一実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、溶媒はメタノールである。
【００４８】
式（Ｖ）の化合物は、下記のスキーム３：
【表３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記で規定したとおりである）にしたがって調製できる。
【００４９】
工程（ｉ）は、典型的には、塩化スルフリルおよび適切な触媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で式（ＸＩ）の化合物とイミダゾールとを反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物を産生することを含む。
【００５０】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で式（ＸＩＩ）の化合物とチオ酢酸カリウムとを反応させ、式（ＸＩＩＩ）の化合物を産生することを含む。
【００５１】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で適切な触媒（例えば、ラネーニッケル）の存在下で水素化反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物を産生することを含む。
【００５２】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適切な酸（例えば、塩酸水溶液）の存在下で式（ＸＩＶ）の化合物を反応させ、式（ＸＶ）の化合物を産生することを含む。
【００５３】
工程（ｖ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、エタノール）の存在下で式（ＸＶ）の化合物と酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）とを反応させ、式（Ｖ）の化合物を産生する酸化反応を含む。
【００５４】
式（ＸＩ）の化合物は公知である、または公知の方法によって（例えば、Ｄ−グルコースから）調製できる。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１）、
【化８】
３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２）、
【化９】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５）、
【化１０】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６）、
【化１１】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７）、
【化１２】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８）、
【化１３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９）、
【化１４】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０）、
【化１５】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１）、および
【化１６】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２）
【化１７】
から選択される化合物が提供される。
【００５６】
本発明のさらに別の態様によれば、アトルバスタチンを調製するためのプロセスであって、以下の：
（ａ）式（ＩＩ）ａ：
【化１８】
の化合物を式（ＸＶＩ）：
【化１９】
の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩ）：
【化２０】
の化合物を産生する工程と、
（ｂ）上記に規定した式（ＸＶＩＩ）の化合物を反応させ
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２１】
の化合物を産生する工程と
（ｃ）上記に規定した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、アトルバスタチンを産生する工程とを含むプロセスが提供される。
【００５７】
工程（ａ）は、典型的には、適切な温度（例えば、室温）で適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびｎ−ヘプタン）および適切な物質（例えば、ピバル酸およびトルエン）中での反応を含む。
【００５８】
工程（ｂ）は、典型的には、トリフルオロ酢酸水溶液を用いた式（ＸＶＩＩ）の化合物の処理を含む。
【００５９】
工程（ｃ）は、典型的には、１炭素ホモログ化を含むウィッティヒ反応を含む。そのような反応は当業者には容易に明らかであろうが、非特許文献１に記載されている。
【００６０】
式（ＩＩ）ａの化合物は本明細書に記載した方法にしたがって調製できる。
【００６１】
式（ＸＶＩ）の化合物は例えば特許文献３における式（ＸＶＩＩ）の化合物から公知である。
【００６２】
下記の非限定的な実施例によって本発明を以下で具体的に説明する。
【実施例１】
【００６３】
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１）
【化２２】
【００６４】
無水ジクロロメタン（３，５９０ｍＬ）中の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（２５０ｇ、９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０〜−５℃で０．５時間をかけてイミダゾール（４４０ｇ、６４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液をこの温度で１時間にわたり攪拌し、それにジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化スルフリルの溶液（１４９ｍＬ）を滴下した。０〜−５℃で５時間後に、反応混合液を室温になるまでそのまま温め、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって示されるように反応が完了するまでこの温度で攪拌し続けた。
【００６５】
反応の完了後、沈降した塩を濾過し、濾液は水を用いて洗浄した（３×１，０００ｍＬ）。次に有機層を、１０％塩酸水溶液（１０×１，０００ｍＬ）、水（１×１，０００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１，０００ｍＬ）、水（１×１，０００ｍＬ）および最後に食塩水（２×１，０００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、固体として表題生成物（Ｅ１）が得られた（３２０ｇ、収率９５％）。
【実施例２】
【００６６】
３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２）
【化２３】
【００６７】
７．３ｇ（６３．９３ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを、２５ｍＬのジメチルホルムアミド中の１０．０ｇ（２５．６４ｍｍｏｌ）の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１に記載したように調製できる）の攪拌溶液へ加えた。この反応混合液を５時間にわたり７５〜８５℃で加熱した。
【００６８】
ＴＬＣによって示されるように反応の完了後に、反応混合液は５０ｍＬの酢酸エチルおよび２５ｍＬの水を用いて希釈した。２５ｇの木炭を加え、この反応液を０．５時間にわたり５５〜６０℃で維持し、濾過した。濾液は、水（１０×２５ｍＬ）および食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、主として表題化合物（Ｅ２；７．５ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【実施例３】
【００６９】
３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ３）
【化２４】
【００７０】
実施例２に記載した方法によって得られた、主として７．５ｇの３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２に記載したように調製できる）を含有する粗反応混合液をメタノール中に溶解させ、１００ｍＬのメタノール中の新しく調製したラネーニッケル（ニッケル−アルミニウム合金から調製、６０ｇ）のスラリーへ加えた。この反応混合液を１５時間にわたり室温で攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で還元させると表題生成物（Ｅ３）（５ｇ、８８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【実施例４】
【００７１】
３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ４）
【化２５】
【００７２】
２００ｍＬの塩酸水溶液（０．０１Ｎ）中の５．０ｇ（２０．４９ｍｍｏｌ）の３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ３に記載したように調製できる）のスラリーを１２時間にわたり室温で攪拌した。ＴＬＣによって示されるように反応の完了後、重炭酸ナトリウムを加えることによって反応混合液を中和し、１００ｍＬのｎ−ヘキサンを用いて抽出して非極性有機不純物を除去した。
【００７３】
水性反応混合液を次に酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、５０℃の減圧下で濃縮すると、４ｇの表題化合物（Ｅ４）が得られた。
【実施例５】
【００７４】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５）
【化２６】
【００７５】
６４ｍＬ中の水の中の８．４ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を、０〜１０℃で６４ｍＬのエタノール中の８．０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）の３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ４に記載したように調製できる）の低温溶液へ滴下した。この反応混合液を室温になるまでそのまま温め、１時間にわたり攪拌すると、ＴＬＣによって示されるように反応は完了した。沈降した塊を濾過し、濾液を７５℃の減圧下で粘性シロップに濃縮した。それに１００ｍＬの酢酸エチルを加え、完全に溶液中に混ざるまで１５分間にわたり室温で攪拌した。
【００７６】
酢酸エチル溶液を食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で還元させると表題生成物（Ｅ５）（６．５ｇ、９６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【実施例６】
【００７７】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６）
【化２７】
【００７８】
１６．５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に溶解させた１１ｇ（４９ｍｍｏｌ）のトリエチルホスホノアセテートを０〜５℃の窒素雰囲気下で、１６．５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の１．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムのスラリーへ加えた。この反応混合液を０〜５℃で攪拌した。６．５ｇ（３７．７９ｍｍｏｌ）の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５に記載したように調製できる）を３３ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に溶解させ、０〜５℃の窒素雰囲気下で反応混合液へ滴下した。この反応混合液をそのまま温め、この温度で１時間にわたり攪拌すると、反応混合液のＴＬＣは反応の完了を示した。
【００７９】
この反応は、５０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。１５分後、１５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機層を水（１×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を７５℃の減圧下で濃縮すると、粘性シロップとして表題化合物（Ｅ６）が得られた；収量（９ｇ、９４％）。
【実施例７】
【００８０】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７）
【化２８】
【００８１】
４５ｍＬのエタノール中の新しく調製したラネーニッケル（１８ｇのニッケル−アルミニウム合金によりおよそ９．０ｇのラネーニッケルが生じた）のスラリーを、４５ｍＬのエタノール中に溶解させた９ｇ（３７．１９ｍｍｏｌｅ）のエチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６に記載したように調製できる）に加えた。この反応混合液は、ＴＬＣによって示されるように水素化が完了するまで、室温の水素雰囲気中で攪拌した。
【００８２】
この反応混合液を濾過し、ラネーニッケル残留物は１８ｍＬのエタノールを用いて洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ７；９．０ｇ、９９％）。
【実施例８】
【００８３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８）
【化２９】
【００８４】
９０ｍＬのアンモニア水溶液を９ｇ（３６．８９ｍｍｏｌｅ）のエチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７に記載したように調製できる）に加え、この反応混合液を１５時間にわたり室温で攪拌すると、反応はＴＬＣによって示されるように完了した。
【００８５】
この反応混合液を次に酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ８；６．８ｇ、８５．８％）。
【実施例９】
【００８６】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９）
【化３０】
【００８７】
４．６４ｇ（６０．５ｍｍｏｌｅ）の臭素を、５０ｍＬのメタノール中の新しく調製したメトキシドナトリウム（２．１ｇのナトリウムから調製した）の低温溶液に−４５℃で滴下した。この反応混合液を臭素の色が消失するまで−４５℃で維持した。３２．５ｍＬのジオキサンおよび１９．５ｍＬのメタノール中の６．５ｇ（３０．２３ｍｍｏｌｅ）の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８に記載したように調製できる）の溶液をこの反応混合液へ−４５℃で滴下した。この反応混合液を次に室温になるまでそのまま温め、次に浴温度が５５〜６０℃に達するまで緩徐に加熱した。５５〜６０℃で１時間後、反応混合液を酢酸で中和し、５０℃未満の減圧下で濃縮し、ジオキサンおよびメタノールを除去した。
【００８８】
１５０ｍＬの酢酸エチルを混合液に加え、水（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、ホフマン転位した表題化合物が得られた（Ｅ９；４．５ｇ、６１％）。
【実施例１０】
【００８９】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０）
【化３１】
【００９０】
２．１ｍＬのニトロメタンを０〜５℃で無水メタノール中の２．１ｇ（１２．２ｍｍｏｌｅ）の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５に記載したように調製できる）の溶液に加えた。次に２．１ｇ（３８．８７ｍｍｏｌｅ）のメトキシドナトリウムを加え、この反応混合液を０〜５０℃で０．５時間にわたり攪拌した。反応混合液は室温になるまでそのままにした。室温で２時間後、反応混合液を氷酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。
【００９１】
酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（１×３０ｍＬ）および食塩水（１×３０ｍＬ）で抽出した。次に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）、最後に食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、以下の化合物：
【化３２】
の２．４ｇの粗ジアステレオマー混合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【００９２】
３．４ｇの酢酸ナトリウムを室温で、上述したように調製した１．７ｇ（７．３ｍｍｏｌｅ）の粗ジアステレオマー混合物および１０ｍＬの酢酸無水物に加えた。この反応混合液を、浴温度が６０℃に達するまで緩徐に加熱した。６０℃で２．５〜３時間後、この反応混合液の温度を再び７５〜８０℃に上昇させた。この温度で０．５時間後、反応混合液を２００ｍＬの水の２０ｇの炭酸水素ナトリウムの氷温溶液中へ注入し、１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１５ｍＬ）、水（３×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、油としての１．４ｇの表題化合物（Ｅ１０）が得られた。
【実施例１１】
【００９３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１）
【化３３】
【００９４】
０．７５ｇ（１９．８２ｍｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムを、２０ｍＬのメタノール中の１．４ｇ（６．５１ｍｍｏｌｅ）の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０に記載したように調製できる）の攪拌溶液へ０〜５℃で加えた。０〜５℃で１０分後、１ｍＬの水を反応混合液に加えて反応をクエンチさせ、１０％塩酸水溶液を用いて酸性化した。この混合液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、その後酢酸エチルを用いて抽出した（３×１０ｍＬ）。
【００９５】
抽出物は、５％塩酸水溶液（３×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）および食塩水（１×５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、０．６ｇの表題化合物（Ｅ１１）が得られた。
【実施例１２】
【００９６】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２）
【化３４】
【００９７】
手順Ａ
アンモニア中の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１に記載したように調製できる）のスラリーを圧力下でラネーニッケル触媒上で水素化すると、表題化合物（Ｅ１２）が得られた。
【００９８】
手順Ｂ
３５ｍＬの水酸化ナトリウム（１Ｎ）を室温の３．５ｇ（１４．２９ｍｍｏｌｅ）の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９に記載したように調製できる）に加え、次に浴温度が８０〜８５℃に達するまで緩徐に加熱した。８０〜８５℃で１０時間の後、この反応混合液を室温まで冷却し、次に酢酸エチルを用いて抽出した（２×１００ｍＬ、３×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ１２；２．０ｇ、７４％）。
【実施例１３】
【００９９】
３，５−ジデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１３）
【化３５】
【０１００】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２に記載したように調製できる）（０．６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で（±）４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］−γ−オキソ−Ｎ，β−ジフェニルベンゼンブタンアミド（特許文献３に記載の化合物ＸＶＩＩ）（１．０ｇ）、ピバル酸（０．３２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を加えた。
【０１０１】
この反応混合液を次に緩徐に加熱して、水を共沸除去しながら還流させた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によって示されるように反応が完了した後（通常、２４〜３０時間の還流を要する）、反応混合液を室温になるまでそのまま冷まし、両方の層を分離するために、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。
【０１０２】
有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および最後に食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ１３）（１．５ｇ）。
【実施例１４】
【０１０３】
３，５−ジデオキシ−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−（αおよびβ）−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１４）
【化３６】
【０１０４】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の水溶液（ＴＦＡ：水、１．５ｍＬ：０．５ｍＬ）を０〜１０℃で３，５−ジデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１３に記載したように調製できる）に加えた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によって示されるように反応が完了すると（０〜１０℃で４時間）、この反応混合液を冷水で希釈し、次に固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。沈降した固体を濾過し、ｎ−ヘキサンでスラリー化し、次に濾過した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水（２×２５ｍＬ）、および最後に食塩水（１×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ１４）（０．４ｇ）。
【実施例１５】
【０１０５】
［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｅ１５）
【化３７】
【０１０６】
表題化合物（アトロバスタチン；Ｅ１５）は、３，５−ジデオキシ−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−（αおよびβ）−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１４に記載したように調製できる）を、１炭素ホモログ化を含むウィッティヒ反応にかけることによって調製できる。そのような反応は当業者には容易に明らかであろうが、非特許文献１に記載されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラノース誘導体を調製するためのプロセス、前記プロセスにおいて使用されるフラノース中間体、およびアトルバスタチンの製造における前記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチンは、ヒトにおけるコレステロールの生合成において重要な酵素である３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の競合的阻害剤である。アトルバスタチンは、このため動脈硬化症および冠動脈性心疾患にとって公知のリスク因子である高脂質血症および高コレステロール血症などの障害の治療において非常に効果的な薬剤であることが証明されている。
【０００３】
アトルバスタチンは、化学的には［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸であり、商標名Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）でそのカルシウム塩として市販されている。
【０００４】
アトルバスタチンを調製するための多数のプロセスおよび重要な中間体は、例えば特許文献１および特許文献２から公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２５２８１６号
【特許文献３】米国特許第５，００３，０８０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Journal of American Chemical Society,(1977), 99, 182;Journal of Organic Chemistry, (1983), 48, 3566およびTetrahedron Letters, (1979), 26, 2433
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、アトルバスタチンの調製における、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノール、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ１−６アルキル、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ５、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表し、
アリールは炭素環を表し、
ヘテロシクリルは任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ５置換基で置換された複素環を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６または−ＮＲ５Ｒ６基を表し、
Ｘは、結合、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＳＮＲ６−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＳＯ２−から選択されるリンカーを表し、
ＹはＯまたはＳ原子を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
ｐは１〜４の整数を表す）の化合物の使用が提供される。
【０００８】
アトルバスタチンの製造における中間体としての本明細書に記載した化合物の使用は、多数の利点を提供する。例えば、本プロセスは単純で効率的かつ操作が容易であり、さらに優れた収率を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で１つの基もしくはその基の一部として使用する用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状飽和炭化水素基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが含まれる。
【００１０】
本明細書で使用する用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中、Ｃ１−６アルキルは、本明細書に規定したとおりである）を意味する。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが含まれる。
【００１１】
本明細書で使用する用語「Ｃ１−６アルカノール」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。かかる基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが含まれる。
【００１２】
本明細書で使用する用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。かかる基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが含まれる。
【００１３】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００１４】
本明細書で使用する用語「ハロＣ１−６アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で規定したＣ１−６アルキル基を意味する。かかる基の例にはフルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で規定したＣ１−６アルコキシ基を意味する。かかる基の例には、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用する用語「アリール」は少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６−１２単環式または二環式炭化水素環を意味する。かかる基の例にはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の単環式芳香族環、８〜１０員の縮合二環式芳香族環、４〜７員の飽和もしくは部分飽和単環式環または８〜１２員の飽和もしくは部分飽和縮合二環式環を意味する。
【００１８】
かかる単環式芳香族環の例には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが含まれる。
【００１９】
かかる縮合芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが含まれる。
【００２０】
かかる飽和もしくは部分飽和単環式環には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが含まれる。
【００２１】
かかる飽和もしくは部分飽和二環式環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が様々に異なる光学的配置で存在する可能性があることは理解されるであろう。例えば一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ）ａ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の化合物において示した立体化学的配置を有する。式（Ｉ）ａの化合物によって示される立体化学的配置は、アトルバスタチンの最適なジアステレオ異性体を調製するという利点を提供する。したがって、光学的に純粋なアトルバスタチンが調製できる。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれもＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルを表す。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素を表さない。
【００２５】
一実施形態において、Ｒ３は、１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で任意に置換されたＣ２−６アルケニル、−Ｘ−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏを表す。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ３は１つ以上のＲ７基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＯ２または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）で任意に置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ３は１つ以上のＲ７基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ２）で任意に置換されたＣ２−６アルケニルを表す。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ３は１つ以上のＣ１−６アルキル基、例えば式（ｉ）：
【化３】
の基で任意に置換された−Ｘ−ヘテロシクリルを表す。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏ（例えば、−Ｃ（Ｈ）＝Ｏ）を表す。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ４は水素、−ＯＲ５、−Ｘ−ヘテロシクリルまたはＣ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表す。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ４は水素を表す。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ５（例えば、−ＯＨ）を表す。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−ＳＯ２−イミダゾール）を表す。また別の実施形態において、Ｒ４は式（ｉｉ）：
【化４】
の基を表す。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５（例えば、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−ＣＨ３）を表す。
【００３５】
本発明の第２の態様によれば、式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりであり、ｎは１〜４の整数を表す）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりであり、Ｐ１は、カルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）、ベンジル、ｐ−メトキシフェニルまたは酢酸塩（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）基などの適切な保護基を表す）の化合物を脱保護する工程、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりである）の化合物を水素化する工程を含むプロセスが提供される。
【００３６】
工程（ａ）は、典型的には、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での加水分解反応を含む。
【００３７】
工程（ｂ）は、典型的には、水素化反応、例えばラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下での式（ＩＶ）の化合物と水素との反応を含む。
【００３８】
一実施形態において、ｎは１〜３の整数を表す。別の実施形態において、ｎは２を表す。
【００３９】
式（ＩＩＩ）（式中、ｎは２を表し、Ｐ１は−ＣＯＯＣＨ３を表す）の化合物は、下記のスキーム１：
【表１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記で規定したとおりである）にしたがって調製できる。
【００４０】
工程（ｉ）は、典型的には、適切な溶媒の存在下でウィッティヒ試薬を用いて式（Ｖ）の化合物を縮合させ、式（ＶＩ）の化合物を得る、ウィッティヒ反応を含む。一実施形態において、ウィッティヒ試薬はトリエチルホスホノアセテートであり、溶媒は１，２−ジメトキシエタンである。
【００４１】
工程（ｉｉ）は、適切な触媒の存在下で式（ＶＩ）の化合物と水素とを反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることを含む。一実施形態において、触媒はラネーニッケルであり、溶媒はエタノールである。
【００４２】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、式（ＶＩＩ）の化合物と例えばアンモニアなどの適切なアミンとを反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４３】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を例えば塩素または臭素（例えば、臭素）などの適切なハロゲン原子および適切な塩基（例えば、メトキシドナトリウム）と反応させ、その後加水分解を行い、式（ＩＩＩ）ａの化合物を得る、ホフマン転位反応を含む。一実施形態において、ホフマン転位反応は、式（ＩＩＩ）ａの化合物を得るため、追加的に酢酸塩、典型的には酢酸第二水銀を含んでもよい。
【００４４】
式（ＩＶ）（式中、ｎは２を表す）の化合物は、下記のスキーム２：
【表２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記で規定したとおりである）にしたがって調製できる。
【００４５】
工程（ｉ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、無水メタノール）中の適切な塩基（例えば、メトキシドナトリウム）の存在下で式（Ｖ）の化合物を適切なニトロアルカン（例えば、ニトロメタン）と反応させ、式（ＩＸ）の化合物を得るヘンリー（ニトロアルドール）反応を含む。一実施形態において、ニトロアルカンはニトロメタンであり、塩基はメトキシドナトリウムであり、溶媒は無水メタノールである。
【００４６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、脱離条件下で式（ＩＸ）の化合物を反応させ、式（Ｘ）の化合物を得ることを含む。一実施形態において、脱離条件は式（ＩＸ）の化合物を脱水剤と反応させ、式（Ｘ）の化合物を産生することを含む。典型的な脱水剤には、酸無水物およびジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。別の実施形態において、式（ＩＸ）のニトロアルコールを無水物と、典型的には酢酸無水物と反応させ、ニトロエステルを形成する。このニトロエステルは、次に、弱塩基、例えば酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムと反応させ、式（Ｘ）の化合物を形成することができる。
【００４７】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適切な溶媒中で式（Ｘ）の化合物を還元剤と反応させ、式（ＩＶ）ａの化合物を得ることを含む。一実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、溶媒はメタノールである。
【００４８】
式（Ｖ）の化合物は、下記のスキーム３：
【表３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記で規定したとおりである）にしたがって調製できる。
【００４９】
工程（ｉ）は、典型的には、塩化スルフリルおよび適切な触媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で式（ＸＩ）の化合物とイミダゾールとを反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物を産生することを含む。
【００５０】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で式（ＸＩＩ）の化合物とチオ酢酸カリウムとを反応させ、式（ＸＩＩＩ）の化合物を産生することを含む。
【００５１】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で適切な触媒（例えば、ラネーニッケル）の存在下で水素化反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物を産生することを含む。
【００５２】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適切な酸（例えば、塩酸水溶液）の存在下で式（ＸＩＶ）の化合物を反応させ、式（ＸＶ）の化合物を産生することを含む。
【００５３】
工程（ｖ）は、典型的には、適切な溶媒（例えば、エタノール）の存在下で式（ＸＶ）の化合物と酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）とを反応させ、式（Ｖ）の化合物を産生する酸化反応を含む。
【００５４】
式（ＸＩ）の化合物は公知である、または公知の方法によって（例えば、Ｄ−グルコースから）調製できる。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１）、
【化８】
３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２）、
【化９】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５）、
【化１０】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６）、
【化１１】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７）、
【化１２】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８）、
【化１３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９）、
【化１４】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０）、
【化１５】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１）、および
【化１６】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２）
【化１７】
から選択される化合物が提供される。
【００５６】
本発明のさらに別の態様によれば、アトルバスタチンを調製するためのプロセスであって、以下の：
（ａ）式（ＩＩ）ａ：
【化１８】
の化合物を式（ＸＶＩ）：
【化１９】
の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩ）：
【化２０】
の化合物を産生する工程と、
（ｂ）上記に規定した式（ＸＶＩＩ）の化合物を反応させ
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２１】
の化合物を産生する工程と
（ｃ）上記に規定した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、アトルバスタチンを産生する工程とを含むプロセスが提供される。
【００５７】
工程（ａ）は、典型的には、適切な温度（例えば、室温）で適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびｎ−ヘプタン）および適切な物質（例えば、ピバル酸およびトルエン）中での反応を含む。
【００５８】
工程（ｂ）は、典型的には、トリフルオロ酢酸水溶液を用いた式（ＸＶＩＩ）の化合物の処理を含む。
【００５９】
工程（ｃ）は、典型的には、１炭素ホモログ化を含むウィッティヒ反応を含む。そのような反応は当業者には容易に明らかであろうが、非特許文献１に記載されている。
【００６０】
式（ＩＩ）ａの化合物は本明細書に記載した方法にしたがって調製できる。
【００６１】
式（ＸＶＩ）の化合物は例えば特許文献３における式（ＸＶＩＩ）の化合物から公知である。
【００６２】
下記の非限定的な実施例によって本発明を以下で具体的に説明する。
【実施例１】
【００６３】
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１）
【化２２】
【００６４】
無水ジクロロメタン（３，５９０ｍＬ）中の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（２５０ｇ、９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０〜−５℃で０．５時間をかけてイミダゾール（４４０ｇ、６４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液をこの温度で１時間にわたり攪拌し、それにジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化スルフリルの溶液（１４９ｍＬ）を滴下した。０〜−５℃で５時間後に、反応混合液を室温になるまでそのまま温め、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって示されるように反応が完了するまでこの温度で攪拌し続けた。
【００６５】
反応の完了後、沈降した塩を濾過し、濾液は水を用いて洗浄した（３×１，０００ｍＬ）。次に有機層を、１０％塩酸水溶液（１０×１，０００ｍＬ）、水（１×１，０００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１，０００ｍＬ）、水（１×１，０００ｍＬ）および最後に食塩水（２×１，０００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、固体として表題生成物（Ｅ１）が得られた（３２０ｇ、収率９５％）。
【実施例２】
【００６６】
３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２）
【化２３】
【００６７】
７．３ｇ（６３．９３ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを、２５ｍＬのジメチルホルムアミド中の１０．０ｇ（２５．６４ｍｍｏｌ）の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１に記載したように調製できる）の攪拌溶液へ加えた。この反応混合液を５時間にわたり７５〜８５℃で加熱した。
【００６８】
ＴＬＣによって示されるように反応の完了後に、反応混合液は５０ｍＬの酢酸エチルおよび２５ｍＬの水を用いて希釈した。２５ｇの木炭を加え、この反応液を０．５時間にわたり５５〜６０℃で維持し、濾過した。濾液は、水（１０×２５ｍＬ）および食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、主として表題化合物（Ｅ２；７．５ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【実施例３】
【００６９】
３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ３）
【化２４】
【００７０】
実施例２に記載した方法によって得られた、主として７．５ｇの３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２に記載したように調製できる）を含有する粗反応混合液をメタノール中に溶解させ、１００ｍＬのメタノール中の新しく調製したラネーニッケル（ニッケル−アルミニウム合金から調製、６０ｇ）のスラリーへ加えた。この反応混合液を１５時間にわたり室温で攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で還元させると表題生成物（Ｅ３）（５ｇ、８８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【実施例４】
【００７１】
３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ４）
【化２５】
【００７２】
２００ｍＬの塩酸水溶液（０．０１Ｎ）中の５．０ｇ（２０．４９ｍｍｏｌ）の３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ３に記載したように調製できる）のスラリーを１２時間にわたり室温で攪拌した。ＴＬＣによって示されるように反応の完了後、重炭酸ナトリウムを加えることによって反応混合液を中和し、１００ｍＬのｎ−ヘキサンを用いて抽出して非極性有機不純物を除去した。
【００７３】
水性反応混合液を次に酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、５０℃の減圧下で濃縮すると、４ｇの表題化合物（Ｅ４）が得られた。
【実施例５】
【００７４】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５）
【化２６】
【００７５】
６４ｍＬ中の水の中の８．４ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を、０〜１０℃で６４ｍＬのエタノール中の８．０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）の３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース（Ｅ４に記載したように調製できる）の低温溶液へ滴下した。この反応混合液を室温になるまでそのまま温め、１時間にわたり攪拌すると、ＴＬＣによって示されるように反応は完了した。沈降した塊を濾過し、濾液を７５℃の減圧下で粘性シロップに濃縮した。それに１００ｍＬの酢酸エチルを加え、完全に溶液中に混ざるまで１５分間にわたり室温で攪拌した。
【００７６】
酢酸エチル溶液を食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で還元させると表題生成物（Ｅ５）（６．５ｇ、９６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【実施例６】
【００７７】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６）
【化２７】
【００７８】
１６．５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に溶解させた１１ｇ（４９ｍｍｏｌ）のトリエチルホスホノアセテートを０〜５℃の窒素雰囲気下で、１６．５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の１．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムのスラリーへ加えた。この反応混合液を０〜５℃で攪拌した。６．５ｇ（３７．７９ｍｍｏｌ）の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５に記載したように調製できる）を３３ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に溶解させ、０〜５℃の窒素雰囲気下で反応混合液へ滴下した。この反応混合液をそのまま温め、この温度で１時間にわたり攪拌すると、反応混合液のＴＬＣは反応の完了を示した。
【００７９】
この反応は、５０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。１５分後、１５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機層を水（１×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を７５℃の減圧下で濃縮すると、粘性シロップとして表題化合物（Ｅ６）が得られた；収量（９ｇ、９４％）。
【実施例７】
【００８０】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７）
【化２８】
【００８１】
４５ｍＬのエタノール中の新しく調製したラネーニッケル（１８ｇのニッケル−アルミニウム合金によりおよそ９．０ｇのラネーニッケルが生じた）のスラリーを、４５ｍＬのエタノール中に溶解させた９ｇ（３７．１９ｍｍｏｌｅ）のエチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６に記載したように調製できる）に加えた。この反応混合液は、ＴＬＣによって示されるように水素化が完了するまで、室温の水素雰囲気中で攪拌した。
【００８２】
この反応混合液を濾過し、ラネーニッケル残留物は１８ｍＬのエタノールを用いて洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ７；９．０ｇ、９９％）。
【実施例８】
【００８３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８）
【化２９】
【００８４】
９０ｍＬのアンモニア水溶液を９ｇ（３６．８９ｍｍｏｌｅ）のエチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７に記載したように調製できる）に加え、この反応混合液を１５時間にわたり室温で攪拌すると、反応はＴＬＣによって示されるように完了した。
【００８５】
この反応混合液を次に酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ８；６．８ｇ、８５．８％）。
【実施例９】
【００８６】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９）
【化３０】
【００８７】
４．６４ｇ（６０．５ｍｍｏｌｅ）の臭素を、５０ｍＬのメタノール中の新しく調製したメトキシドナトリウム（２．１ｇのナトリウムから調製した）の低温溶液に−４５℃で滴下した。この反応混合液を臭素の色が消失するまで−４５℃で維持した。３２．５ｍＬのジオキサンおよび１９．５ｍＬのメタノール中の６．５ｇ（３０．２３ｍｍｏｌｅ）の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８に記載したように調製できる）の溶液をこの反応混合液へ−４５℃で滴下した。この反応混合液を次に室温になるまでそのまま温め、次に浴温度が５５〜６０℃に達するまで緩徐に加熱した。５５〜６０℃で１時間後、反応混合液を酢酸で中和し、５０℃未満の減圧下で濃縮し、ジオキサンおよびメタノールを除去した。
【００８８】
１５０ｍＬの酢酸エチルを混合液に加え、水（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、ホフマン転位した表題化合物が得られた（Ｅ９；４．５ｇ、６１％）。
【実施例１０】
【００８９】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０）
【化３１】
【００９０】
２．１ｍＬのニトロメタンを０〜５℃で無水メタノール中の２．１ｇ（１２．２ｍｍｏｌｅ）の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５に記載したように調製できる）の溶液に加えた。次に２．１ｇ（３８．８７ｍｍｏｌｅ）のメトキシドナトリウムを加え、この反応混合液を０〜５０℃で０．５時間にわたり攪拌した。反応混合液は室温になるまでそのままにした。室温で２時間後、反応混合液を氷酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。
【００９１】
酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（１×３０ｍＬ）および食塩水（１×３０ｍＬ）で抽出した。次に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）、最後に食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、以下の化合物：
【化３２】
の２．４ｇの粗ジアステレオマー混合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程にかけた。
【００９２】
３．４ｇの酢酸ナトリウムを室温で、上述したように調製した１．７ｇ（７．３ｍｍｏｌｅ）の粗ジアステレオマー混合物および１０ｍＬの酢酸無水物に加えた。この反応混合液を、浴温度が６０℃に達するまで緩徐に加熱した。６０℃で２．５〜３時間後、この反応混合液の温度を再び７５〜８０℃に上昇させた。この温度で０．５時間後、反応混合液を２００ｍＬの水の２０ｇの炭酸水素ナトリウムの氷温溶液中へ注入し、１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１５ｍＬ）、水（３×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、油としての１．４ｇの表題化合物（Ｅ１０）が得られた。
【実施例１１】
【００９３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１）
【化３３】
【００９４】
０．７５ｇ（１９．８２ｍｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムを、２０ｍＬのメタノール中の１．４ｇ（６．５１ｍｍｏｌｅ）の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０に記載したように調製できる）の攪拌溶液へ０〜５℃で加えた。０〜５℃で１０分後、１ｍＬの水を反応混合液に加えて反応をクエンチさせ、１０％塩酸水溶液を用いて酸性化した。この混合液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、その後酢酸エチルを用いて抽出した（３×１０ｍＬ）。
【００９５】
抽出物は、５％塩酸水溶液（３×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）および食塩水（１×５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、０．６ｇの表題化合物（Ｅ１１）が得られた。
【実施例１２】
【００９６】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２）
【化３４】
【００９７】
手順Ａ
アンモニア中の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１に記載したように調製できる）のスラリーを圧力下でラネーニッケル触媒上で水素化すると、表題化合物（Ｅ１２）が得られた。
【００９８】
手順Ｂ
３５ｍＬの水酸化ナトリウム（１Ｎ）を室温の３．５ｇ（１４．２９ｍｍｏｌｅ）の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９に記載したように調製できる）に加え、次に浴温度が８０〜８５℃に達するまで緩徐に加熱した。８０〜８５℃で１０時間の後、この反応混合液を室温まで冷却し、次に酢酸エチルを用いて抽出した（２×１００ｍＬ、３×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ１２；２．０ｇ、７４％）。
【実施例１３】
【００９９】
３，５−ジデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１３）
【化３５】
【０１００】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２に記載したように調製できる）（０．６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で（±）４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］−γ−オキソ−Ｎ，β−ジフェニルベンゼンブタンアミド（特許文献３に記載の化合物ＸＶＩＩ）（１．０ｇ）、ピバル酸（０．３２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を加えた。
【０１０１】
この反応混合液を次に緩徐に加熱して、水を共沸除去しながら還流させた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によって示されるように反応が完了した後（通常、２４〜３０時間の還流を要する）、反応混合液を室温になるまでそのまま冷まし、両方の層を分離するために、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。
【０１０２】
有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、および最後に食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ１３）（１．５ｇ）。
【実施例１４】
【０１０３】
３，５−ジデオキシ−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−（αおよびβ）−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１４）
【化３６】
【０１０４】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の水溶液（ＴＦＡ：水、１．５ｍＬ：０．５ｍＬ）を０〜１０℃で３，５−ジデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１３に記載したように調製できる）に加えた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によって示されるように反応が完了すると（０〜１０℃で４時間）、この反応混合液を冷水で希釈し、次に固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。沈降した固体を濾過し、ｎ−ヘキサンでスラリー化し、次に濾過した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水（２×２５ｍＬ）、および最後に食塩水（１×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（Ｅ１４）（０．４ｇ）。
【実施例１５】
【０１０５】
［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｅ１５）
【化３７】
【０１０６】
表題化合物（アトロバスタチン；Ｅ１５）は、３，５−ジデオキシ−６−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド］−（αおよびβ）−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１４に記載したように調製できる）を、１炭素ホモログ化を含むウィッティヒ反応にかけることによって調製できる。そのような反応は当業者には容易に明らかであろうが、非特許文献１に記載されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンの調製における、式（Ｉ）：
【化３８】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノール、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ１−６アルキル、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ５、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表し、
アリールは炭素環を表し、
ヘテロシクリルは任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ５置換基で置換された複素環を表し、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６または−ＮＲ５Ｒ６基を表し、
Ｘは、結合、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＳＮＲ６−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＳＯ２−から選択されるリンカーを表し、
ＹはＯまたはＳ原子を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
ｐは１〜４の整数を表す）の化合物の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ）ａ
【化３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載したとおりである）の化合物であること、を特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すこと、を特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルを表すこと、を特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３は１つ以上のＲ７基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、１つ以上のＲ７基で任意に置換されたＣ２−６アルケニル、−Ｘ−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏを表すこと、
を特徴とする先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｏまたは式（ｉ）
【化４０】
の基を表すこと、を特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ４は、水素、−ＯＲ５、−Ｘ−ヘテロシクリルまたはＣ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表すこと、を特徴とする先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−ＣＨ３または式（ｉｉ）：
【化４１】
の基を表すこと、を特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化４２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載したとおりであり、ｎは１〜４の整数を表す）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりであり、Ｐ１は、カルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）、ベンジル、ｐ−メトキシフェニルまたは酢酸塩（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）基などの適切な保護基を表す）の化合物を脱保護する工程、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりである）の化合物を水素化する工程を含むこと、を特徴とする方法。
【請求項１０】
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１）、
【化４５】
３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２）、
【化４６】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５）、
【化４７】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６）、
【化４８】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７）、
【化４９】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８）、
【化５０】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９）、
【化５１】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０）、
【化５２】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１）、および
【化５３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２）
【化５４】
から選択されること、を特徴とする化合物。
【請求項１１】
アトルバスタチンを調製するためのプロセスであって、以下の：
（ａ）式（ＩＩ）ａ：
【化５５】
の化合物を式（ＸＶＩ）：
【化５６】
の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩ）：
【化５７】
の化合物を産生する工程と、
（ｂ）上記に規定した式（ＸＶＩＩ）の化合物を反応させ
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化５８】
の化合物を産生する工程と、
（ｃ）上記に規定した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、アトルバスタチンを産生する工程とを含むこと、
を特徴とするプロセス。
【請求項１】
アトルバスタチンの調製における、式（Ｉ）：
【化３８】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノール、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ１−６アルキル、任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ７基で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−ＯＲ５、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表し、
アリールは炭素環を表し、
ヘテロシクリルは任意に１つ以上（例えば、１〜３つ）のＲ５置換基で置換された複素環を表し、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯＲ６または−ＮＲ５Ｒ６基を表し、
Ｘは、結合、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＳＮＲ６−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＳＯ２−から選択されるリンカーを表し、
ＹはＯまたはＳ原子を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
ｐは１〜４の整数を表す）の化合物の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ）ａ
【化３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載したとおりである）の化合物であること、を特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すこと、を特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルを表すこと、を特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３は１つ以上のＲ７基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、１つ以上のＲ７基で任意に置換されたＣ２−６アルケニル、−Ｘ−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏを表すこと、
を特徴とする先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｏまたは式（ｉ）
【化４０】
の基を表すこと、を特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ４は、水素、−ＯＲ５、−Ｘ−ヘテロシクリルまたはＣ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ５を表すこと、を特徴とする先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−ＣＨ３または式（ｉｉ）：
【化４１】
の基を表すこと、を特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化４２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載したとおりであり、ｎは１〜４の整数を表す）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりであり、Ｐ１は、カルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）、ベンジル、ｐ−メトキシフェニルまたは酢酸塩（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）基などの適切な保護基を表す）の化合物を脱保護する工程、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりである）の化合物を水素化する工程を含むこと、を特徴とする方法。
【請求項１０】
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（イミダゾール−１−スルホニル）−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｅ１）、
【化４５】
３−Ｓ−アセチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−チオ−α−Ｄ−アロフラノース（Ｅ２）、
【化４６】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントジアルド−１，４−フラノース（Ｅ５）、
【化４７】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプト−５−エノエート−１，４−フラノース（Ｅ６）、
【化４８】
エチル３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタノエート−１，４−フラノース（Ｅ７）、
【化４９】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ヘプタミド−１，４−フラノース（Ｅ８）、
【化５０】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−メトキシカルボニルアミド−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ９）、
【化５１】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘクス−５−エノフラノース（Ｅ１０）、
【化５２】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニトロ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１１）、および
【化５３】
３，５，６−トリデオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−アミノ−α−Ｄ−エリスロ−ヘキソフラノース（Ｅ１２）
【化５４】
から選択されること、を特徴とする化合物。
【請求項１１】
アトルバスタチンを調製するためのプロセスであって、以下の：
（ａ）式（ＩＩ）ａ：
【化５５】
の化合物を式（ＸＶＩ）：
【化５６】
の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩ）：
【化５７】
の化合物を産生する工程と、
（ｂ）上記に規定した式（ＸＶＩＩ）の化合物を反応させ
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化５８】
の化合物を産生する工程と、
（ｃ）上記に規定した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、アトルバスタチンを産生する工程とを含むこと、
を特徴とするプロセス。
【公表番号】特表２０１０−５２９１８１（Ｐ２０１０−５２９１８１Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１７１８（Ｐ２０１０−５１１７１８）
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００２００８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２３８６
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０９３４２２０１）シービーズィー ケミカルズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００２００８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２３８６
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０９３４２２０１）シービーズィー ケミカルズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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