ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
異なるブロムフェナクナトリウムの調製、結晶化／再結晶化、乾燥及び／又は水和技術に使用される相互転換。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年１０月１５日に特許出願された米国仮特許出願第６１／２５１９２５号、及び２００９年１１月１２日に特許出願された英国仮特許出願第０９１９７５７．５号に基づく優先権を主張したものであり、これら特許出願の明細書等に開示された事項は、そのまま本明細書の中に包摂される。
【０００２】
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの新規の多形体、それらの製造に対する新規の再生可能な方法、及び、そのような多形体を含む医薬組成物に関する。
【関連技術の考察】
【０００３】
ブロムフェナクナトリウム（２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩であり、また時々、ナトリウム２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）酢酸フェニルセスキ水和物と呼ばれ、実験式Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＮａＯ３・１．５Ｈ２Ｏを有する）は、鎮痛作用を伴う非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。それは、経口懸濁液として、商標名ＤＵＲＡＣＴで当初は市販されたが、急性肝不全を引き起こす薬物性の肝毒性のため、１９９８年に米国のマーケットから撤退した。最近、ブロムフェナクナトリウムは、点眼薬として、商標名ＸＩＢＲＯＭで販売されている。食品医薬品局が、術後炎症、白内障及び屈折矯正手術後の痛みの軽減、及び白内障手術後の黄斑浮腫の処置等を包含する、眼科手術で使用するこの製品を、２００５年に承認した。ＸＩＢＲＯＭ点眼薬は、ｐＨ８．３を伴う０．０９％無菌局所眼科処方と提供される、溶液のｍＬ当たり０．９ｍｇのブロムフェナク遊離酸に相当する、１．０３５ｍｇブロムフェナクナトリウムを含む。
【０００４】
ブロムフェナクナトリウムに関する文献の調査は、その結晶構造、又は異なる多形体の可能性に関する如何なる文献も提供されていなかった。製剤原料の固体特性に関する情報は重要である。例えば、異なる形態は、著しく異なる溶解度を有してもよい。また製剤原料の取り扱い、及び安定性は、明らかに固形形態に依存する。
【０００５】
多形体とは、「一種以上の別結晶種において、結晶化する化合物の能力」として定義され、且つ、同じ化学成分の異なる結晶配列が、多形体と呼ばれる。同じ化合物の多形体は、原子の内部配列の違いにより生じ、及び、異なる自由エネルギーひいては溶解度、化学安定性、融点、密度、流動性、バイオアベイラビリティ等、異なる物理的特性を有する。
【発明の概要】
【０００６】
ブロムフェナクナトリウムが、三種に明確に定義され、且つ、一貫して再生可能な結晶形態、及びこれらの結晶形態の特定の混合物で製造できることが、今般、見出された。更に、これらの結晶形態を相互転換することに対して、信頼性があり、且つ、測定可能な方法が開発された。本発明により提供されたブロムフェナクナトリウム多形体は、医薬的処方物における有用な活性成分である。
【０００７】
本発明の一の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが提供され、望ましくは、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。このブロムフェナクナトリウムの多形体は、高い結晶性の一貫性のある多形体、且つ、安定したセスキ水和物である。ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。本発明は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、高純度形態で得られることを可能にする。とりわけ、大変低いレベルの残余水酸化ナトリウム及び他の試薬（ブロムフェナクナトリウムの合成から繰越された）を有するブロムフェナクナトリウムフォームＩ、有機溶媒、工程不純物、及びブロムフェナクナトリウム分解産物が製造されてもよい。
【０００８】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが提供される。ブロムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり１．５モル以下の水を含む（例えば、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり約１モルの水）ブロムフェナクナトリウムの水和物である。
【０００９】
本発明のまた別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、提供される。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、ブロムフェナクナトリウムの非含水多形体で、水及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液からブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを、水、少なくとも一種のアルコール、及び少なくとも一の芳香族炭化水素の混合液中で、水酸化ナトリウムで処理し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物を得て、且つ、少なくとも一種の非溶媒を、そのブロムフェナクナトリウム反応混合物と混合することを含む。
【００１０】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIを含んでなる混合物はまた、本発明により提供される。そのような混合物は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、初期固形物を産出し、且つ、真空下で、その初期固形物を乾燥することにより、製造されてもよい。
【００１１】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩをブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化する方法が、本発明によりまた提供され、真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することを含む。
【００１２】
本発明はまた、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化する方法を提供し、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、その物質を結晶化又は再結晶化することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化される。
【００１４】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル以下の水を含む中間産物を生成し、且つ、その中間産物を水和させることを含む。
【００１５】
本発明のまた他の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化されてもよい。
【００１６】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混合液からブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、中間産物を得て、且つ、真空化で、その中間産物を乾燥することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３】図３は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図４】図４は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５】図５は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図６】図６は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに対する推定ＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７は、本発明を介して実現されることができる、ある多形体相互変換について、図解形式で示す。
【本発明のある実施態様についての詳細な説明】
【００１８】
本発明の主題であるブロムフェナクナトリウム多形体の製造のため、出発原料として使用されるブロムフェナクナトリウムが、当該技術で周知のいかなる方法を使用して合成されてもよい。例えば、ブロムフェナクナトリウムは、Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７号、１３７９ページ〜１３８８ページ（１９８４）又は米国特許第４６８３２４２号（実施例７４）に示されているように製造されてよい、参考のために、これら文献の記述は本願明細書の一部として包含される。
【００１９】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、本発明により提供されるブロムフェナクの高結晶状の多形体であり、安定したセスキ水和物である。図１は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ａは、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ特有のｄ間隔／％の強度パターンを記載する（＜２．０％の相対的強度を有するピークは記載されていない。）。ブロムフェナクナトリウムフォームＩの粉末Ｘ線回折パターンは、約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２．４°で２−θとして表される主要ピークを有してもよい。図２は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、精製され、且つ、分離され、それにより、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。本発明の文脈における「実質的に含まない」は、粉末Ｘ線回折パターンが、他のブロムフェナクナトリウム多形体と関連した目に見えるピークを全く示さないことを意味する。
【００２０】
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないだけでなく、大変高いレベルの化学純度をも有するブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可能にする。即ち、本発明によって製造されたブロムフェナクナトリウムフォームＩは、工程不純物（即ち、ブロムフェナクナトリウムに構造的に関連する不純物、且つ、ブロムフェナクナトリウムの前駆体等、合成工程の間、繰越される又は製造される不純物）、ブロムフェナクナトリウムの分解産物、又、製造の工程から繰越される残留溶媒、金属又は試薬等、ブロムフェナクナトリウムに関連しない物質を、実質的に含まない。例えば、一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品が、高圧液体クロマトグラフィーにより測定されたように、いかなる工程における不純物又はブロムフェナクナトリウム分解産物のＡＵＣ０．１５％以上（別の方法では、ＡＵＣ０．１０％以下）で含まない。別の実施例として、本発明は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、水中に溶解される際、相対的に低ｐＨにより証明されるように、残余水酸化ナトリウムを実質的に含まないブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可能にする。残余水酸化ナトリウムの高レベルが、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品の吸湿性を増加することが見出された。（即ち、それが、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル以上の水を吸収する大きな傾向を示す。）望ましくは、そのような溶液のｐＨは、１１以下、又は、より望ましくは、１０．６以下である。別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、全体で２００ｐｐｍ以下、又は、１５０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含んでもよい。また他の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、高周波誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）により測定されるように、全体で１００ｐｐｍ以下のアルミニウム、ホウ素、及びマンガン、及び／又は、これらの元素の各々の３０ｐｐｍ以下を含んでもよい。
表Ａ．
【表１】
【００２１】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを、結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフェナクナトリウムは、対応するインドロンの加水分解等、適切な前駆体から、ブロムフェナクナトリウムを、合成することにより得られる初期又は粗反応生成物であってもよい。ブロムフェナクナトリウムの出発原料はまた、例えば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIであってもよい。他のブロムフェナクナトリウム多形体を実質的に含まないブロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶を製造することに加えて、そのような結晶化及び再結晶化のプロセスが、ブロムフェナクナトリウム出発原料中の（未反応又は残余試薬、副生成物等）、他の不純物の除去又は削減を、促進する更なる利点を提供する。例えば、ブロムフェナクナトリウム出発原料が、化学不純物、及び／又は、少量の一種以上の他のブロムフェナク多形体で汚染されるブロムフェナクナトリウムフォームＩのサンプルでもよく、再結晶化が、このサンプルの化学的、及び／又は、多形体純度を改善するのに効果的である。
【００２２】
本発明の一の態様において、結晶化又は再結晶化が、水、及びジアルコキシアルカンの混合液に、その出発ブロムフェナクナトリウムを溶解することにより実施され、初期溶液を製造する。この溶媒混合液は、例えば、約４０℃〜約９０℃の温度まで、ブロムフェナクナトリウムの溶解を促進するために加熱されてもよい。次に、一種以上の非溶媒が、初期溶液に添加され、及び結果として生じた混合液が冷却され（攪拌等、攪拌する又はしないで）、それにより所望のブロムフェナクナトリウムフォームＩの結晶を、溶液から、沈殿させることが可能である。例えば、その混合液は、約−１０℃〜約２０℃の温度に冷却されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームＩの種晶が、結晶化プロセスを促進し、又は加速するために添加されてもよい。ブロムフェナクナトリウムの初期サンプルが、難溶解性の不純物で汚染されるなら、そのような不純物を除去するために、非溶媒の添加に続き（冷却前に）、初期溶液、及び／又は、その混合液をろ過することが望ましい。ブロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶は、ろ過、デカンテーション、又は遠心分離等、いかなる従来の分離技術により、母液から集められ、且つ、分離されてもよい。次に、更に所望すれば、洗浄、及び／又は、乾燥等、更なる精製、又は処理手順を課される。分離された母液は、結晶化又は再結晶化の手順において、再利用のため、追加のブロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶、及び／又は、精製溶媒を回収するために、更に処理されてもよい。これらの技術は、他のブロムフェナクナトリウム多形体のための、本明細書に示された他の結晶化／再結晶化プロセスの実践と関連において直ちに使用に適用されてよい。
【００２３】
適切なジアルキアルカンは、１、２−ジメトキシエタン、１、２−ジメトキシプロパン、２、２−ジメトキシプロパン、ジエトキシメタン、１、１−ジエトキシエタン、１、２−ジエトキシエタン等、２以上のＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で置換された炭化水素、及びこれらの混合物を含むが、限定されるわけではない。本明細書で使用されるように、非溶媒という用語は、所望の製品（即ち、結晶化又は再結晶化された製品）が、不溶、又は、本質的に不溶である溶媒を意味する。従って、非溶媒の機能は、溶媒混合液中で、製品の溶解度を減らし、且つ、それにより回収された沈殿結晶の収率を向上させることである。適切な非溶媒は、ジアルキルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル等、とりわけＣ４−Ｃ１０のジアルキルエーテル、及びこれらの混合物を含む。一のとりわけ有利な実施態様において、その溶媒混合液は、水、１、２−ジメトキシエタン、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含んでなる。
【００２４】
ブロムフェナクナトリウム出発原料が、ブロムフェナクナトリウム出発原料を製造するために使用されるインドロン加水分解法から繰越された残余ナトリウム（水酸化ナトリウム等）の望ましくない高レベルで、汚染されているなら、以下の方法が、残余ナトリウム汚染物質を含まない、又は実質的に含まない、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを得るために、続けられてもよい。ブロムフェナクナトリウム出発原料が、効果的な温度で（５５℃〜８０℃等）、水性ジアルコキシアルカン混合液（１、２−ジメトキシエタン中に１０−２０％ｖ／ｖの水（３−８ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム）等）に溶解され、溶液を形成する（混合液が、加熱前にその混合液を介して、窒素等の入口ガスを泡立てることにより脱気されてもよい。）。次に、この溶液は、水層が形成するまで、沈殿させることが許される（その水層は、残余ナトリウム汚染物質の少なくとも一部を含むだろう。）。有機層は、水層から分離される。有機層がまだ温かい間に（ブロムフェナクナトリウムの早すぎる結晶化を避けるために）、不溶不純物を除去するために、ろ過が行われてもよい。次に、有機層が、湿ったスラリーを形成するために濃縮される（真空下等で）。次にこの湿ったスラリーは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、非溶媒と共に混合される。従って、結晶性の、精製ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、ろ過により回収され、且つ、洗浄（例えば、非溶媒の付加量で）及び乾燥（ブロムフェナクナトリウムモル当り１．５モル以下の水が最終産物において存在するように、過剰乾燥を避けるために注意しながら）されてもよい。
【００２５】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウム出発原料が、５０℃〜７５℃で、１、２−ジメトキシエタン（１０−１４ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリム出発原料）中の、８−１２％ｖ／ｖ水の混合物中で溶解され、溶液を形成する。この溶液は、いかなる不溶不純物を除去するために、まだ暖かい間に、ろ過され、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の（８−１２ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム出発原料）、１５−２５％ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンの混合液と共に混合されてもよい。その結果として生じる混合液を０℃〜１５℃の温度に、数時間以上（４時間〜８時間等）冷却することで、高い結晶性の製品としてブロムフェナクナトリウムフォームＩを提供し、母液から分離され、且つ、乾燥されてもよい。必要ならば（例えば、結晶性の製品から有機溶媒を除去するために使用される乾燥条件が、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り水１．５分子未満をもたらす場合等）、それにより得られた製品の水和反応が、実施され、その安定したセスキ水和物が、存在する単一多形体であることを確認してもよい。
【００２６】
水和反応は、製品を、水に、とりわけ水蒸気に曝すことにより、実施されてもよい。例えば、その製品が、真空下で、密閉型室内に配置されてもよく、且つ、水蒸気（例えば、湿った空気又は湿った窒素の形態で）を、密閉型室の中で抽気されてもよい。別の方法として、その製品は、液体水の源泉を含む密閉型室内で、およそ大気圧で、湿った大気に曝されてもよい。
【００２７】
そう所望するなら、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを製造する上記で示された方法が、ブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物である製品を提供するために、適応、及び、変更されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームIIが、つまり、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り１水分子を含む、ブロムフェナクナトリウムの一水和物と見られている多形体であり、且つ、約１１．３、１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．０、２２．７、２９．０、３１．８、３４．１及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。真空下で、上記で示されるような結晶化プロセスにおいて、最初に得られる結晶製品を乾燥することで、セスキ水和物から水和反応の一部水の除去、及び、ＸＲＰＤにより証明されるようにフォームIIの多形体の形成をもたらす。真空乾燥条件は、得られる製品のフォームIIの多形体含有量を変化させるために、調整されてもよい。例えば、より高い乾燥温度、低圧、及び増加する乾燥時間が、存在するブロムフェナクナトリウムフォームIIの量を、一般に全て増加させる。そのようなパラメーターが、実質的に純粋な形で（いかなるブロムフェナクナトリウムフォームＩ又はいかなる他の多形体を実質的に含まない。）、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを提供するために、選択されてもよいと考えられる。しかし、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが、安定していないので、大気水分、又は他の水源から保護され、水和反応、且つ、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ等、別の多形体への転化から、それを保護するべきである。
【００２８】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、有機層、及び水層を形成するのに効果的な時間及び温度で、ブロムフェナクナトリウムフォームIII、水、及びジアルコキシアルカン（１、２ジメトキシエタン等）の混合液を加熱する（望ましくは脱気後）ことを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIから製造されてもよい。水層の分離、且つ、任意にろ過に続き、有機層が、所望のブロムフェナクナトリウムフォームＩの沈殿／結晶化を引き起こすのに効果的な一種以上の非溶媒（ジアルキルエーテル等）と共に、濃縮及び混合されてもよい。従って、固体で得られるブロムフェナクナトリウムフォームＩが、所望するなら、ろ過、デカンテーション、遠心分離等により、母液から分離、洗浄（非溶媒等で）、且つ、乾燥されてもよい（上記で示されるように、実質的に純粋なブロムフェナクナトリウムフォームＩが所望なら、過剰に過酷な乾燥条件は避けられるべきである。）。
【００２９】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、水和反応の水を全く含まない本発明により提供されるブロムフェナクの結晶性多形体である。水中の溶解度が、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、又はブロムフェナクナトリウムの他の水和物に対して観察された溶解率より、著しく低い。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、安定していることが発見され、且つ、水を吸着する傾向がほとんど示されない（１７時間、３０℃〜３５℃の真空オーブン（５ｍｍＨｇ）中で、湿った窒素「水和反応」条件に課せられたサンプルの水分含有量は変化しなかった。）。図３は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ｂは、ブロムフェナクナトリウムフォームIII特有のｄ−間隔／％強度パターンを記載する。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの粉末Ｘ線回折パターンは、約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、及び２８．１°で２−θとして表される主要ピークを有してもよい。図４は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲ回折を示す。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、ブロムフェナクナトリウムのその他の物理的な形態を実質的に含まないように、精製され、且つ、分離される。
表Ｂ．
【表２】
【００３０】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、水、及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化、及び／又は、再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。水が、溶媒混合液中に存在し、結晶化／再結晶化の間、形成されるブロムフェナクナトリウム結晶の中に組み込まれることが見込められるという事実にかんがみて、この結果は驚きだった。少なくとも一種のアルコールは、一以上のＣ１−Ｃ４アルコール、とりわけエタノール又は２−プロパノールの少なくとも一種を含んでもよい。水、及び２−プロパノール（約２％〜約８％ｖ／ｖ水等を含む）を含んでなる溶媒混合液が、実質的に純粋な形で、ブロムフェナクナトリウムフォームIII多形体を得るために、結晶化又は再結晶化溶媒として使用するのにとりわけ適していることが発見された。例えば、ブロムフェナクナトリウム出発原料は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、及び／又は、フォームＩ及びフォームIIの多形体の混合物であってもよい。
【００３１】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、水、少なくとも一種のアルコール、及び少なくとも一の芳香族炭化水素を含んでなる溶剤中で、水酸化ナトリウム等、ナトリウム含有ベースを用いて、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを処理することを含み、少なくとも一種の非溶媒と混合される反応混合液を得る。インドールー２−オンを、対応するナトリウム塩に転化するのに効果的な温度（例えば約５０℃〜約９０℃）及び時間（例えば約３時間〜約２５時間）で、非溶媒と混合される前に、その反応混合液を加熱することが望ましい。そのような加熱に続いて、反応混合液は、非溶媒を添加する前に、いくらか冷却されてもよい（例えば約２０℃〜約４０℃まで）。非溶媒を添加することが、固体で、所望のブロムフェナクナトリウムフォームIIIの結晶化、又は、沈殿をもたらし、次に、ろ過、遠心分離、デカンテーション又は他の分離方法により、母液から分離され、適切な溶媒で洗浄され（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、非溶媒）及び乾燥されてもよい。適切なアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、Ｃ１−Ｃ４アルコール、及び、これらの混合物を含む。適切な芳香族炭化水素は、一だけの芳香環を含み、且つ、Ｃ１−Ｃ４アルキル族又はハロゲン等、水素以外の一以上の置換基で任意に置換された芳香族炭化水素を含む。トルエンとキシレンは、有益な芳香族炭化水素の例である。適切な非溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、アルキルエーテルを含むが、これに限定されるわけではない。望ましく使用される非溶媒の量は、反応混合物中に存在するブロムフェナクナトリウムの少なくとも大部分の沈殿を生じさせるのに十分である。本発明の一の実施態様において、その溶媒及び試薬溶液（例えば水酸化ナトリウム溶液）は、その溶媒又は試薬溶液を介して窒素等、入口ガスを泡立てる等により、使用前に脱気される。
【００３２】
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの一の多形体を、異なるブロムフェナク多形体に転化する方法を更に提供する。図７は、概略形式で、可能なある相互変換を示す。図７に記載される特別な溶媒システムは、説明のためだけで、いかなる方法に限定することを目的としていない。また、本明細書で使用されるように、「結晶化」（または「結晶化すること」）及び「再結晶化」（又は「再結晶化すること」）という用語は、完全な溶液が、そのプロセスのある時点で、実現されるプロセスだけでなく、結晶化又は再結晶化される物質が、いかなる時点において、決して完全に溶解されないプロセスも含むことを目的としている。即ち、この相互変換は、転化される、又は処理される物質の少なくとも一部が、溶解されないままでいる（即ち、その物質／溶媒混合液は、完全な溶液よりむしろ、液状媒質で固体のスラリーの形状をとる。）方法を使用して実現されてもよい。
【００３３】
前述したように、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに、少なくとも部分的に転化されてもよい。また、前述したように、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることにより、ブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化される。
【００３４】
更に、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又はブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物から選択された物質が、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、その物質を結晶化又は再結晶化することを含む方法により、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化されてもよい。適切なアルコール及び結晶化／再結晶化条件が、一般に、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造と関連して、前述されたアルコール及び結晶化／再結晶化条件に類似する。
【００３５】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化する方法はまた、本発明により提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及び、ジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル未満の水を含む中間産物を産出し、且つ、その中間産物を水和させることを含む。適切なジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル、及び水和条件が、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造に関連して、一般的に、前述のジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル及び水和条件に類似する。
【００３６】
本発明により提供されるブロムフェナクナトリウム多形体は、様々な疾患又は病気、とりわけ炎症性疾患の処理において採用される製剤処方において、活性成分として有用である。その多形体は、個々の、実質的に純粋な多形体として（即ち、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的な形態を実質的に含まない）、又は二種以上の異なるブロムフェナクナトリウム多形体の混合物として、利用されてもよい。ブロムフェナクナトリウム、及び類似のベンゾイルフェニル酢酸塩の医学的用途が、この技術分野でよく周知されおり、且つ、米国特許第４０４５５７６号、４１２６６３５号、４１８２７７４号、４６８３２４２号、及び４９１０２２５号等（各公開公報の内容は、参照するために、本明細書に全て包含される。）で示されている。本発明による、ブロムフェナクナトリウム多形体は、使用最終目的のため、所望される、又は、必要とされるように、担体、溶剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、希釈剤、充填剤等、一種以上の添加剤と共に処方されてもよい。製剤処方が、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏等、固体又は液体の形態でもよい。
【００３７】
例えば、本発明のブロムフェナクナトリウム多形体が、炎症性眼疾患、及び鼻又は耳の疾患に対する、局所的に投与された治療的組成における有効成分として使用される。
【００３８】
眼科用組成が、目への局所的な投与に対する様々な既知の組成と類似した方法で、点眼薬、眼軟膏剤等の形態で、製造（処方）される。従って、本発明による、ブロムフェナクナトリウム多形体、又はブロムフェナクナトリウム多形体混合物は、水性、又は非水性の溶液中で製造される、又は眼科使用に適した軟膏ベースと共に混合される。滅菌蒸留水等、点眼薬の製造で一般に使用される水性ベースが、水性ベースとして適切に使用されてもよい。必要ならば、点眼薬のｐＨが、目への局所的な投与に適したレベルまで調整される。一の実施態様において、適切な緩衝材が、ｐＨの調整において添加される。点眼薬のｐＨは、とりわけ、ブロムフェナクナトリウム有効成分の安定性及び局所眼刺激性に払われる十分な配慮を伴って、選択されるべきである。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムを含む水性組成の安定性が、水溶性高分子及び亜硫酸塩を包含し、且つ、ｐＨを６．０−９．０．望ましくは約７．５−８．５に調整することにより、向上される。実例となる適切な水溶性高分子は、ポリビニルピロリドン、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸のナトリウム塩等を含む。水溶性高分子濃度は、溶液の全重量に基づき、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の範囲でもよい。適切な亜硫酸塩は、溶液の全重量に基づき、通常、約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％の範囲である、亜硫酸塩濃度を有する亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等を含む。ｐＨ調整は、水酸化ナトリウム又は塩酸等と共に通常実施され、且つ、緩衝材溶液は、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はリン酸ナトリウム及び酢酸、ホウ酸又はリン酸各々の併用により製造されてもよい。その眼科用組成は、別の種類の抗炎症薬、鎮痛剤、抗菌剤等、一種以上の追加の薬剤有効成分を含んでもよい。
【００３９】
そのような眼科用組成の製造において、一種以上の等張化剤、殺菌剤又は防腐剤、キレート剤、増粘剤等が、点眼製造製造の一般慣行により、その組成に添加されてもよい。適切な等張化剤は、とりわけ、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルコース及び塩化ナトリウムを含む。実例となる防腐剤は、パラーオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、パラクロローメタキシレノール、クロロクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸、及びこれらの塩、チメロサール、クロロブタノール等を含む。キレート剤は、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は縮合リン酸のナトリウム塩でもよい。眼軟膏剤の形態の眼科用組成の製造において、軟膏ベースは、ワセリン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の中から選択される。
【００４０】
眼科用組成は、ブロムフェナクナトリウム多形体、又は多形体混合物を、目への局所的投与に対するベース又は賦形剤中に、包含することにより製造されてもよい。液体製剤を製造するために、有効成分の濃度は、重量の約０．００１％〜約１０％の範囲でもよく、望ましくは、重量の約０．０１％〜約５％の範囲である。軟膏は、重量の約０．００１％〜約１０％、望ましくは重量の約０．０１％〜約５％の濃度で、ブロムフェナクナトリウム多形体又は多形体混合物を使用することにより製造されてもよい。眼科用組成は、例えば、以下のスケジュールのいずれかにより、投与されてもよい。点眼薬の形態において、投与量当り１滴〜数滴が、臨床症状によって、一日１〜４回の頻度で注入される。この投薬量は、症状に従って、調整されてもよい。
【実施例１】
【００４１】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームIII多形体の製造（ブロムフェナクナトリウムフォームIII）
【００４２】
この反応に使用される溶媒（トルエン及びエタノール）は、使用前に、窒素ガスを泡立てることにより、脱気された。７―（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンの溶液（Ｗａｌｓｈ、Ｄ．Ａ．、Ｍｏｒａｎ、Ｈ．Ｗ、Ｓａｍｂｌｅｅ、Ｄ．Ａ．、Ｕｗａｙｄａｈ、Ｉ．Ｍ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ、Ｊｒ．、Ｗ．Ｊ．、Ｓａｎｃｉｌｉｏ、Ｌ．Ｆ．、Ｄａｎｎｅｎｂｕｒｇ、Ｗ．Ｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７、１３７９−１３８８により製造された、２２１ｇ、０．７ｍｏｌ）が、脱気されたエタノール（０．４Ｋｇ）及び脱気されたトルエン（１．４Ｋｇ）中に、製造され、且つ、窒素ガスを泡立てることにより、更に脱気された。水中（６５ｇ）に水酸化ナトリウムの溶液（６４ｇ、１．６１モル）が、製造され、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、且つ、一部で、攪拌された７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オン溶液に添加された。その結果生じた混合液は、更に、脱気され、窒素ガス雰囲気を維持しながら、１５時間、６８℃〜７２℃に加熱された。
【００４３】
次にその混合液は、２８℃に冷却され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．７Ｋｇ）が添加され、且つ、２時間攪拌後、その固形物がろ過された。ろ過された産物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条件下で、環境温度で、フィルター上で乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸（２８４ｇ）のナトリウム塩のフォームIII多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【実施例２】
【００４４】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ多形体の製造（フォームIII多形体をフォームＩ多形体へ転化）
【００４５】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームIII多形体（実施例１により製造された）の２８４ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ、且つ、水（２０８ｇ）及び１、２―ジメトキシエタン（１．０Ｋｇ）の混合液が添加された。攪拌された懸濁液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、３０分間、６５℃〜７１℃で加熱された。この結果生じた混合物は、１０分間、そのまま沈殿され、且つ、低水層の除去後、有機層が、６７℃まで冷却され、ろ過された。この溶液は、３６℃の真空内で、湿気のあるスラリーに濃縮された。その湿気のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０Ｋｇ）が添加され、且つ、その混合液は１時間、攪拌された。その結果生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物、のナトリウム塩（２４３ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【実施例３】
【００４６】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ多形体の再結晶化
【００４７】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸セスキ水和物のナトリウム塩、フォームＩ多形体の２４２ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ、且つ、水（２６２ｇ）及び１、２ジメトキシエタン（２．１Ｋｇ）の混合液が添加された。攪拌された懸濁液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、１０分間、又は、溶液が得られるまで、６５℃〜７０℃に加熱された。この結果生じた溶液は、６８℃まで冷却され、且つ、６０±５℃で維持された被覆導管の中でろ過された。６０±５℃で温度を維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｋｇ）中に、１、２−ジメトキシエタン（０．４Ｋｇ）の溶液が製造され、且つ、充填された。次に、その攪拌された混合液は約６時間を通して、１０℃まで冷却され、且つ、1時間、６℃〜１０℃に維持された。その結果生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×０．８Ｋｇ）で洗浄され、且つ、１時間、環境温度で、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、ＨＰＬＣにより９９．９５％の化学純度を伴う黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１４８ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【００４８】
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物、のナトリウム塩、フォームＩ多形体分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（２Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ及び７．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．０、１７４．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３−カルボキシレートイオンに対し計算されるＨＲＭＳ（ＥＳ）、３３１．９９２２[Ｍ]＋及び３３３．９９０２[Ｍ]＋、発見された３３１．９９０７[Ｍ]＋及び３３３．９８９３[Ｍ]＋。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３５３８、３４１６、３３２３、３２５０−２９００（ｂｒ）、１６１８、１５６７、１４３７、１４１６、１３９１、１３１９、１２４４、１１７２、１０６７、１０１３、９７１、９２０、８４０、８０２及び７５２ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｎａ．１．５Ｈ２Ｏに対して計算された分析は、Ｃ、４７．０２；Ｈ、３．６８；Ｎ、３．６６；Ｂｒ、２０．８５。発見された：Ｃ、４７．１３；Ｈ、３．６２；Ｎ、３．８０；Ｂｒ、２０．３５。セスキ水和物に対して計算された、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、７．０５％。発見された、７．２％。約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４及び３２．４°で２−θとして表されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
【実施例４】
【００４９】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ及びフォームII多形体の製造（フォームＩ多形体をフォームＩ及びフォームII多形体の混合物へ転化）
【００５０】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸セスキ水和物のナトリウム塩、フォームＩ多形体（１４８ｇ）は、６時間、３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾燥され、且つ次に、１２時間、３０℃〜３２℃の真空下で（１．２ｍｍＨｇ〜１．６ｍｍＨｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩の（１４３ｇ）フォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【００５１】
図５は、ブロムフェナクナトリウムのフォームＩ及びフォームII多形体の混合物の代表的なサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。そのような混合物に対する特徴的なｄ−間隔／％強度パターンが、表Ｃに記載される。（＞２．０％の相対的な強度を有するピークだけが、記載される。）図６は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに対する推定されたＸＲＰＤパターンを示す。（即ち、フォームII多形体に起因する主要ピーク）表Ｄは、そのような混合物中のブロムフェナクナトリウムフォームIIに起因する特徴的なｄ−間隔／％強度パターンを記載する。
表Ｃ．
【表３】
表Ｄ．
【表４】
【実施例５】
【００５２】
フォームＩ及びフォームIIの混合物をフォームＩ多形体への転化（グローブバッグ中の水和反応）
【００５３】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ及びII多形体混合物、の１１７．０ｇ部分を含むトレーが、グローブバッグ中の水を含むトレーと平行に配置された。そのバッグは、窒素下で、密封され、且つ、その製品は、環境温度で、５時間、湿気を与えることが許され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１１７．３ｇ）の実質的に純粋なフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【実施例６】
【００５４】
フォームＩ多形体の製造のプロセス（湿った窒素ブリードを使用して乾燥／水和反応）
【００５５】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の１、２−ジメトキシエタンの１０％ｖ／ｖ水―１、２−ジメトキシエタンー２０％ｖ／ｖから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（５ｇ）が、低く湿った窒素ガスブリードで、５時間、３０℃〜３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（４．４ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。これらの条件は、セスキ水和物が得られることを保証しながら、ブロムフェナクナトリウムから残余有機溶媒の除去に効果的であることが発見された。（即ち、水分含有量は、ブロムフェナクナトリウム１モル当り、水１．５モル以下に減少されない。）
【実施例７】
【００５６】
フォームＩ及びフォームII多形体の混合物の製造（湿った窒素ブリードを使用する水和反応）
【００５７】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の１、２−ジメトキシエタンの１０％ｖ／ｖ水―２０％ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（２６．６ｇ）が、４時間、３０℃〜３５℃の真空下で、且つ、次に、低く湿った窒素ガスブリードで、１０時間、３１℃〜３３℃の高真空下で（３０〜５０ｍｍ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（２６．２ｇ）のフォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。実施例６と対照的に、これらの乾燥条件は、ブロムフェナクトリウムの一水和物と見られる、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを形成するために、十分な水を除去するのに効果的であった。
【実施例８】
【００５８】
フォームＩ多形体の安定性
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ多形体（０．６ｇ）が、プラスチックバッグ中の水（２０ｇ）を含む皿と平行に乾燥用の皿に配置された。そのバッグは、窒素下で密封され、且つ、その産物は、１９時間、湿気を与えることが許された。その産物（０．６ｇ）のＸＲＰＤ及び含水量分析が、多形体フォームに変化が無かったことを示した。
【実施例９】
【００５９】
フォームＩ及びフォームII多形体をフォームIII多形体への転化
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ／フォームII多形体混合物（１０ｇ）に、５％ｖ／ｖ水性２−プロパノール（１００ｍＬ）が添加され、且つ、攪拌された混合物は、１時間、窒素下で、６０℃〜７０℃に加熱及び維持された。その混合物は、室温まで冷却され、及び１時間、攪拌された。結果として生じた濃厚スラリーは、ろ過され、２−プロパノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、且つ、１６時間、３０℃〜４０℃の真空下で（１．５ｍｍＨｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム塩、（９ｇ）のフォームIII多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム塩、フォームIII多形体の分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２９（２Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．０、１７４．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。カルボキシレートイオンに対しＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３４．１及び３３２．１[Ｍ]＋、２９０．１、２８８．１（ＣＯ２の損失）。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７、３３２７、３０４８、２９２１、１６２３、１５４７、１４３２、１４１１、１３２２、１２８０、１２３７、１１７９、１０６０、１００５、９６３、９３８、８４０、８２３、７９８及び７６０ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｎａに対して計算された分析は、Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．１１；Ｎ、３．９３；Ｂｒ、２２．４４。発見：Ｃ、５０．６２；Ｈ、３．０６；Ｎ、３．９３；Ｂｒ、２２．１９。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、発見、０．５６％。約１２．２、１２．４、１４．１、１５．５、１６．３、１７．８、１８．３、１９．６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、２６．７、２６．８、２７．２、２８．１、２８．５、２９．７、３０．７、３１．０、３１．７、３４．９、３５．７、３６．２、３８．３、３８．７、３９．４、４３．４、４６．９、４７．８及び４９．０°で２−θとして表されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
【発明の分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年１０月１５日に特許出願された米国仮特許出願第６１／２５１９２５号、及び２００９年１１月１２日に特許出願された英国仮特許出願第０９１９７５７．５号に基づく優先権を主張したものであり、これら特許出願の明細書等に開示された事項は、そのまま本明細書の中に包摂される。
【０００２】
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの新規の多形体、それらの製造に対する新規の再生可能な方法、及び、そのような多形体を含む医薬組成物に関する。
【関連技術の考察】
【０００３】
ブロムフェナクナトリウム（２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩であり、また時々、ナトリウム２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）酢酸フェニルセスキ水和物と呼ばれ、実験式Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＮａＯ３・１．５Ｈ２Ｏを有する）は、鎮痛作用を伴う非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。それは、経口懸濁液として、商標名ＤＵＲＡＣＴで当初は市販されたが、急性肝不全を引き起こす薬物性の肝毒性のため、１９９８年に米国のマーケットから撤退した。最近、ブロムフェナクナトリウムは、点眼薬として、商標名ＸＩＢＲＯＭで販売されている。食品医薬品局が、術後炎症、白内障及び屈折矯正手術後の痛みの軽減、及び白内障手術後の黄斑浮腫の処置等を包含する、眼科手術で使用するこの製品を、２００５年に承認した。ＸＩＢＲＯＭ点眼薬は、ｐＨ８．３を伴う０．０９％無菌局所眼科処方と提供される、溶液のｍＬ当たり０．９ｍｇのブロムフェナク遊離酸に相当する、１．０３５ｍｇブロムフェナクナトリウムを含む。
【０００４】
ブロムフェナクナトリウムに関する文献の調査は、その結晶構造、又は異なる多形体の可能性に関する如何なる文献も提供されていなかった。製剤原料の固体特性に関する情報は重要である。例えば、異なる形態は、著しく異なる溶解度を有してもよい。また製剤原料の取り扱い、及び安定性は、明らかに固形形態に依存する。
【０００５】
多形体とは、「一種以上の別結晶種において、結晶化する化合物の能力」として定義され、且つ、同じ化学成分の異なる結晶配列が、多形体と呼ばれる。同じ化合物の多形体は、原子の内部配列の違いにより生じ、及び、異なる自由エネルギーひいては溶解度、化学安定性、融点、密度、流動性、バイオアベイラビリティ等、異なる物理的特性を有する。
【発明の概要】
【０００６】
ブロムフェナクナトリウムが、三種に明確に定義され、且つ、一貫して再生可能な結晶形態、及びこれらの結晶形態の特定の混合物で製造できることが、今般、見出された。更に、これらの結晶形態を相互転換することに対して、信頼性があり、且つ、測定可能な方法が開発された。本発明により提供されたブロムフェナクナトリウム多形体は、医薬的処方物における有用な活性成分である。
【０００７】
本発明の一の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが提供され、望ましくは、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。このブロムフェナクナトリウムの多形体は、高い結晶性の一貫性のある多形体、且つ、安定したセスキ水和物である。ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。本発明は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、高純度形態で得られることを可能にする。とりわけ、大変低いレベルの残余水酸化ナトリウム及び他の試薬（ブロムフェナクナトリウムの合成から繰越された）を有するブロムフェナクナトリウムフォームＩ、有機溶媒、工程不純物、及びブロムフェナクナトリウム分解産物が製造されてもよい。
【０００８】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが提供される。ブロムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり１．５モル以下の水を含む（例えば、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり約１モルの水）ブロムフェナクナトリウムの水和物である。
【０００９】
本発明のまた別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、提供される。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、ブロムフェナクナトリウムの非含水多形体で、水及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液からブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを、水、少なくとも一種のアルコール、及び少なくとも一の芳香族炭化水素の混合液中で、水酸化ナトリウムで処理し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物を得て、且つ、少なくとも一種の非溶媒を、そのブロムフェナクナトリウム反応混合物と混合することを含む。
【００１０】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIを含んでなる混合物はまた、本発明により提供される。そのような混合物は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、初期固形物を産出し、且つ、真空下で、その初期固形物を乾燥することにより、製造されてもよい。
【００１１】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩをブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化する方法が、本発明によりまた提供され、真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することを含む。
【００１２】
本発明はまた、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化する方法を提供し、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、その物質を結晶化又は再結晶化することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化される。
【００１４】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル以下の水を含む中間産物を生成し、且つ、その中間産物を水和させることを含む。
【００１５】
本発明のまた他の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化されてもよい。
【００１６】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混合液からブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、中間産物を得て、且つ、真空化で、その中間産物を乾燥することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３】図３は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図４】図４は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５】図５は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図６】図６は、本発明によれば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに対する推定ＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７は、本発明を介して実現されることができる、ある多形体相互変換について、図解形式で示す。
【本発明のある実施態様についての詳細な説明】
【００１８】
本発明の主題であるブロムフェナクナトリウム多形体の製造のため、出発原料として使用されるブロムフェナクナトリウムが、当該技術で周知のいかなる方法を使用して合成されてもよい。例えば、ブロムフェナクナトリウムは、Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７号、１３７９ページ〜１３８８ページ（１９８４）又は米国特許第４６８３２４２号（実施例７４）に示されているように製造されてよい、参考のために、これら文献の記述は本願明細書の一部として包含される。
【００１９】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、本発明により提供されるブロムフェナクの高結晶状の多形体であり、安定したセスキ水和物である。図１は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ａは、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ特有のｄ間隔／％の強度パターンを記載する（＜２．０％の相対的強度を有するピークは記載されていない。）。ブロムフェナクナトリウムフォームＩの粉末Ｘ線回折パターンは、約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２．４°で２−θとして表される主要ピークを有してもよい。図２は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、精製され、且つ、分離され、それにより、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。本発明の文脈における「実質的に含まない」は、粉末Ｘ線回折パターンが、他のブロムフェナクナトリウム多形体と関連した目に見えるピークを全く示さないことを意味する。
【００２０】
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないだけでなく、大変高いレベルの化学純度をも有するブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可能にする。即ち、本発明によって製造されたブロムフェナクナトリウムフォームＩは、工程不純物（即ち、ブロムフェナクナトリウムに構造的に関連する不純物、且つ、ブロムフェナクナトリウムの前駆体等、合成工程の間、繰越される又は製造される不純物）、ブロムフェナクナトリウムの分解産物、又、製造の工程から繰越される残留溶媒、金属又は試薬等、ブロムフェナクナトリウムに関連しない物質を、実質的に含まない。例えば、一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品が、高圧液体クロマトグラフィーにより測定されたように、いかなる工程における不純物又はブロムフェナクナトリウム分解産物のＡＵＣ０．１５％以上（別の方法では、ＡＵＣ０．１０％以下）で含まない。別の実施例として、本発明は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、水中に溶解される際、相対的に低ｐＨにより証明されるように、残余水酸化ナトリウムを実質的に含まないブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可能にする。残余水酸化ナトリウムの高レベルが、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品の吸湿性を増加することが見出された。（即ち、それが、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル以上の水を吸収する大きな傾向を示す。）望ましくは、そのような溶液のｐＨは、１１以下、又は、より望ましくは、１０．６以下である。別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、全体で２００ｐｐｍ以下、又は、１５０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含んでもよい。また他の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、高周波誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）により測定されるように、全体で１００ｐｐｍ以下のアルミニウム、ホウ素、及びマンガン、及び／又は、これらの元素の各々の３０ｐｐｍ以下を含んでもよい。
表Ａ．
【表１】
【００２１】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを、結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフェナクナトリウムは、対応するインドロンの加水分解等、適切な前駆体から、ブロムフェナクナトリウムを、合成することにより得られる初期又は粗反応生成物であってもよい。ブロムフェナクナトリウムの出発原料はまた、例えば、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIであってもよい。他のブロムフェナクナトリウム多形体を実質的に含まないブロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶を製造することに加えて、そのような結晶化及び再結晶化のプロセスが、ブロムフェナクナトリウム出発原料中の（未反応又は残余試薬、副生成物等）、他の不純物の除去又は削減を、促進する更なる利点を提供する。例えば、ブロムフェナクナトリウム出発原料が、化学不純物、及び／又は、少量の一種以上の他のブロムフェナク多形体で汚染されるブロムフェナクナトリウムフォームＩのサンプルでもよく、再結晶化が、このサンプルの化学的、及び／又は、多形体純度を改善するのに効果的である。
【００２２】
本発明の一の態様において、結晶化又は再結晶化が、水、及びジアルコキシアルカンの混合液に、その出発ブロムフェナクナトリウムを溶解することにより実施され、初期溶液を製造する。この溶媒混合液は、例えば、約４０℃〜約９０℃の温度まで、ブロムフェナクナトリウムの溶解を促進するために加熱されてもよい。次に、一種以上の非溶媒が、初期溶液に添加され、及び結果として生じた混合液が冷却され（攪拌等、攪拌する又はしないで）、それにより所望のブロムフェナクナトリウムフォームＩの結晶を、溶液から、沈殿させることが可能である。例えば、その混合液は、約−１０℃〜約２０℃の温度に冷却されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームＩの種晶が、結晶化プロセスを促進し、又は加速するために添加されてもよい。ブロムフェナクナトリウムの初期サンプルが、難溶解性の不純物で汚染されるなら、そのような不純物を除去するために、非溶媒の添加に続き（冷却前に）、初期溶液、及び／又は、その混合液をろ過することが望ましい。ブロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶は、ろ過、デカンテーション、又は遠心分離等、いかなる従来の分離技術により、母液から集められ、且つ、分離されてもよい。次に、更に所望すれば、洗浄、及び／又は、乾燥等、更なる精製、又は処理手順を課される。分離された母液は、結晶化又は再結晶化の手順において、再利用のため、追加のブロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶、及び／又は、精製溶媒を回収するために、更に処理されてもよい。これらの技術は、他のブロムフェナクナトリウム多形体のための、本明細書に示された他の結晶化／再結晶化プロセスの実践と関連において直ちに使用に適用されてよい。
【００２３】
適切なジアルキアルカンは、１、２−ジメトキシエタン、１、２−ジメトキシプロパン、２、２−ジメトキシプロパン、ジエトキシメタン、１、１−ジエトキシエタン、１、２−ジエトキシエタン等、２以上のＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で置換された炭化水素、及びこれらの混合物を含むが、限定されるわけではない。本明細書で使用されるように、非溶媒という用語は、所望の製品（即ち、結晶化又は再結晶化された製品）が、不溶、又は、本質的に不溶である溶媒を意味する。従って、非溶媒の機能は、溶媒混合液中で、製品の溶解度を減らし、且つ、それにより回収された沈殿結晶の収率を向上させることである。適切な非溶媒は、ジアルキルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル等、とりわけＣ４−Ｃ１０のジアルキルエーテル、及びこれらの混合物を含む。一のとりわけ有利な実施態様において、その溶媒混合液は、水、１、２−ジメトキシエタン、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含んでなる。
【００２４】
ブロムフェナクナトリウム出発原料が、ブロムフェナクナトリウム出発原料を製造するために使用されるインドロン加水分解法から繰越された残余ナトリウム（水酸化ナトリウム等）の望ましくない高レベルで、汚染されているなら、以下の方法が、残余ナトリウム汚染物質を含まない、又は実質的に含まない、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを得るために、続けられてもよい。ブロムフェナクナトリウム出発原料が、効果的な温度で（５５℃〜８０℃等）、水性ジアルコキシアルカン混合液（１、２−ジメトキシエタン中に１０−２０％ｖ／ｖの水（３−８ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム）等）に溶解され、溶液を形成する（混合液が、加熱前にその混合液を介して、窒素等の入口ガスを泡立てることにより脱気されてもよい。）。次に、この溶液は、水層が形成するまで、沈殿させることが許される（その水層は、残余ナトリウム汚染物質の少なくとも一部を含むだろう。）。有機層は、水層から分離される。有機層がまだ温かい間に（ブロムフェナクナトリウムの早すぎる結晶化を避けるために）、不溶不純物を除去するために、ろ過が行われてもよい。次に、有機層が、湿ったスラリーを形成するために濃縮される（真空下等で）。次にこの湿ったスラリーは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、非溶媒と共に混合される。従って、結晶性の、精製ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、ろ過により回収され、且つ、洗浄（例えば、非溶媒の付加量で）及び乾燥（ブロムフェナクナトリウムモル当り１．５モル以下の水が最終産物において存在するように、過剰乾燥を避けるために注意しながら）されてもよい。
【００２５】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウム出発原料が、５０℃〜７５℃で、１、２−ジメトキシエタン（１０−１４ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリム出発原料）中の、８−１２％ｖ／ｖ水の混合物中で溶解され、溶液を形成する。この溶液は、いかなる不溶不純物を除去するために、まだ暖かい間に、ろ過され、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の（８−１２ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム出発原料）、１５−２５％ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンの混合液と共に混合されてもよい。その結果として生じる混合液を０℃〜１５℃の温度に、数時間以上（４時間〜８時間等）冷却することで、高い結晶性の製品としてブロムフェナクナトリウムフォームＩを提供し、母液から分離され、且つ、乾燥されてもよい。必要ならば（例えば、結晶性の製品から有機溶媒を除去するために使用される乾燥条件が、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り水１．５分子未満をもたらす場合等）、それにより得られた製品の水和反応が、実施され、その安定したセスキ水和物が、存在する単一多形体であることを確認してもよい。
【００２６】
水和反応は、製品を、水に、とりわけ水蒸気に曝すことにより、実施されてもよい。例えば、その製品が、真空下で、密閉型室内に配置されてもよく、且つ、水蒸気（例えば、湿った空気又は湿った窒素の形態で）を、密閉型室の中で抽気されてもよい。別の方法として、その製品は、液体水の源泉を含む密閉型室内で、およそ大気圧で、湿った大気に曝されてもよい。
【００２７】
そう所望するなら、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを製造する上記で示された方法が、ブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物である製品を提供するために、適応、及び、変更されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームIIが、つまり、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り１水分子を含む、ブロムフェナクナトリウムの一水和物と見られている多形体であり、且つ、約１１．３、１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．０、２２．７、２９．０、３１．８、３４．１及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。真空下で、上記で示されるような結晶化プロセスにおいて、最初に得られる結晶製品を乾燥することで、セスキ水和物から水和反応の一部水の除去、及び、ＸＲＰＤにより証明されるようにフォームIIの多形体の形成をもたらす。真空乾燥条件は、得られる製品のフォームIIの多形体含有量を変化させるために、調整されてもよい。例えば、より高い乾燥温度、低圧、及び増加する乾燥時間が、存在するブロムフェナクナトリウムフォームIIの量を、一般に全て増加させる。そのようなパラメーターが、実質的に純粋な形で（いかなるブロムフェナクナトリウムフォームＩ又はいかなる他の多形体を実質的に含まない。）、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを提供するために、選択されてもよいと考えられる。しかし、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが、安定していないので、大気水分、又は他の水源から保護され、水和反応、且つ、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ等、別の多形体への転化から、それを保護するべきである。
【００２８】
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、有機層、及び水層を形成するのに効果的な時間及び温度で、ブロムフェナクナトリウムフォームIII、水、及びジアルコキシアルカン（１、２ジメトキシエタン等）の混合液を加熱する（望ましくは脱気後）ことを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIから製造されてもよい。水層の分離、且つ、任意にろ過に続き、有機層が、所望のブロムフェナクナトリウムフォームＩの沈殿／結晶化を引き起こすのに効果的な一種以上の非溶媒（ジアルキルエーテル等）と共に、濃縮及び混合されてもよい。従って、固体で得られるブロムフェナクナトリウムフォームＩが、所望するなら、ろ過、デカンテーション、遠心分離等により、母液から分離、洗浄（非溶媒等で）、且つ、乾燥されてもよい（上記で示されるように、実質的に純粋なブロムフェナクナトリウムフォームＩが所望なら、過剰に過酷な乾燥条件は避けられるべきである。）。
【００２９】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、水和反応の水を全く含まない本発明により提供されるブロムフェナクの結晶性多形体である。水中の溶解度が、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、又はブロムフェナクナトリウムの他の水和物に対して観察された溶解率より、著しく低い。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、安定していることが発見され、且つ、水を吸着する傾向がほとんど示されない（１７時間、３０℃〜３５℃の真空オーブン（５ｍｍＨｇ）中で、湿った窒素「水和反応」条件に課せられたサンプルの水分含有量は変化しなかった。）。図３は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ｂは、ブロムフェナクナトリウムフォームIII特有のｄ−間隔／％強度パターンを記載する。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの粉末Ｘ線回折パターンは、約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、及び２８．１°で２−θとして表される主要ピークを有してもよい。図４は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲ回折を示す。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、ブロムフェナクナトリウムのその他の物理的な形態を実質的に含まないように、精製され、且つ、分離される。
表Ｂ．
【表２】
【００３０】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、水、及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化、及び／又は、再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。水が、溶媒混合液中に存在し、結晶化／再結晶化の間、形成されるブロムフェナクナトリウム結晶の中に組み込まれることが見込められるという事実にかんがみて、この結果は驚きだった。少なくとも一種のアルコールは、一以上のＣ１−Ｃ４アルコール、とりわけエタノール又は２−プロパノールの少なくとも一種を含んでもよい。水、及び２−プロパノール（約２％〜約８％ｖ／ｖ水等を含む）を含んでなる溶媒混合液が、実質的に純粋な形で、ブロムフェナクナトリウムフォームIII多形体を得るために、結晶化又は再結晶化溶媒として使用するのにとりわけ適していることが発見された。例えば、ブロムフェナクナトリウム出発原料は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、及び／又は、フォームＩ及びフォームIIの多形体の混合物であってもよい。
【００３１】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、水、少なくとも一種のアルコール、及び少なくとも一の芳香族炭化水素を含んでなる溶剤中で、水酸化ナトリウム等、ナトリウム含有ベースを用いて、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを処理することを含み、少なくとも一種の非溶媒と混合される反応混合液を得る。インドールー２−オンを、対応するナトリウム塩に転化するのに効果的な温度（例えば約５０℃〜約９０℃）及び時間（例えば約３時間〜約２５時間）で、非溶媒と混合される前に、その反応混合液を加熱することが望ましい。そのような加熱に続いて、反応混合液は、非溶媒を添加する前に、いくらか冷却されてもよい（例えば約２０℃〜約４０℃まで）。非溶媒を添加することが、固体で、所望のブロムフェナクナトリウムフォームIIIの結晶化、又は、沈殿をもたらし、次に、ろ過、遠心分離、デカンテーション又は他の分離方法により、母液から分離され、適切な溶媒で洗浄され（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、非溶媒）及び乾燥されてもよい。適切なアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、Ｃ１−Ｃ４アルコール、及び、これらの混合物を含む。適切な芳香族炭化水素は、一だけの芳香環を含み、且つ、Ｃ１−Ｃ４アルキル族又はハロゲン等、水素以外の一以上の置換基で任意に置換された芳香族炭化水素を含む。トルエンとキシレンは、有益な芳香族炭化水素の例である。適切な非溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、アルキルエーテルを含むが、これに限定されるわけではない。望ましく使用される非溶媒の量は、反応混合物中に存在するブロムフェナクナトリウムの少なくとも大部分の沈殿を生じさせるのに十分である。本発明の一の実施態様において、その溶媒及び試薬溶液（例えば水酸化ナトリウム溶液）は、その溶媒又は試薬溶液を介して窒素等、入口ガスを泡立てる等により、使用前に脱気される。
【００３２】
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの一の多形体を、異なるブロムフェナク多形体に転化する方法を更に提供する。図７は、概略形式で、可能なある相互変換を示す。図７に記載される特別な溶媒システムは、説明のためだけで、いかなる方法に限定することを目的としていない。また、本明細書で使用されるように、「結晶化」（または「結晶化すること」）及び「再結晶化」（又は「再結晶化すること」）という用語は、完全な溶液が、そのプロセスのある時点で、実現されるプロセスだけでなく、結晶化又は再結晶化される物質が、いかなる時点において、決して完全に溶解されないプロセスも含むことを目的としている。即ち、この相互変換は、転化される、又は処理される物質の少なくとも一部が、溶解されないままでいる（即ち、その物質／溶媒混合液は、完全な溶液よりむしろ、液状媒質で固体のスラリーの形状をとる。）方法を使用して実現されてもよい。
【００３３】
前述したように、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに、少なくとも部分的に転化されてもよい。また、前述したように、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることにより、ブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化される。
【００３４】
更に、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又はブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合物から選択された物質が、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、その物質を結晶化又は再結晶化することを含む方法により、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化されてもよい。適切なアルコール及び結晶化／再結晶化条件が、一般に、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造と関連して、前述されたアルコール及び結晶化／再結晶化条件に類似する。
【００３５】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化する方法はまた、本発明により提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン、及び、ジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル未満の水を含む中間産物を産出し、且つ、その中間産物を水和させることを含む。適切なジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル、及び水和条件が、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造に関連して、一般的に、前述のジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル及び水和条件に類似する。
【００３６】
本発明により提供されるブロムフェナクナトリウム多形体は、様々な疾患又は病気、とりわけ炎症性疾患の処理において採用される製剤処方において、活性成分として有用である。その多形体は、個々の、実質的に純粋な多形体として（即ち、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的な形態を実質的に含まない）、又は二種以上の異なるブロムフェナクナトリウム多形体の混合物として、利用されてもよい。ブロムフェナクナトリウム、及び類似のベンゾイルフェニル酢酸塩の医学的用途が、この技術分野でよく周知されおり、且つ、米国特許第４０４５５７６号、４１２６６３５号、４１８２７７４号、４６８３２４２号、及び４９１０２２５号等（各公開公報の内容は、参照するために、本明細書に全て包含される。）で示されている。本発明による、ブロムフェナクナトリウム多形体は、使用最終目的のため、所望される、又は、必要とされるように、担体、溶剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、希釈剤、充填剤等、一種以上の添加剤と共に処方されてもよい。製剤処方が、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏等、固体又は液体の形態でもよい。
【００３７】
例えば、本発明のブロムフェナクナトリウム多形体が、炎症性眼疾患、及び鼻又は耳の疾患に対する、局所的に投与された治療的組成における有効成分として使用される。
【００３８】
眼科用組成が、目への局所的な投与に対する様々な既知の組成と類似した方法で、点眼薬、眼軟膏剤等の形態で、製造（処方）される。従って、本発明による、ブロムフェナクナトリウム多形体、又はブロムフェナクナトリウム多形体混合物は、水性、又は非水性の溶液中で製造される、又は眼科使用に適した軟膏ベースと共に混合される。滅菌蒸留水等、点眼薬の製造で一般に使用される水性ベースが、水性ベースとして適切に使用されてもよい。必要ならば、点眼薬のｐＨが、目への局所的な投与に適したレベルまで調整される。一の実施態様において、適切な緩衝材が、ｐＨの調整において添加される。点眼薬のｐＨは、とりわけ、ブロムフェナクナトリウム有効成分の安定性及び局所眼刺激性に払われる十分な配慮を伴って、選択されるべきである。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムを含む水性組成の安定性が、水溶性高分子及び亜硫酸塩を包含し、且つ、ｐＨを６．０−９．０．望ましくは約７．５−８．５に調整することにより、向上される。実例となる適切な水溶性高分子は、ポリビニルピロリドン、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸のナトリウム塩等を含む。水溶性高分子濃度は、溶液の全重量に基づき、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の範囲でもよい。適切な亜硫酸塩は、溶液の全重量に基づき、通常、約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％の範囲である、亜硫酸塩濃度を有する亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等を含む。ｐＨ調整は、水酸化ナトリウム又は塩酸等と共に通常実施され、且つ、緩衝材溶液は、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はリン酸ナトリウム及び酢酸、ホウ酸又はリン酸各々の併用により製造されてもよい。その眼科用組成は、別の種類の抗炎症薬、鎮痛剤、抗菌剤等、一種以上の追加の薬剤有効成分を含んでもよい。
【００３９】
そのような眼科用組成の製造において、一種以上の等張化剤、殺菌剤又は防腐剤、キレート剤、増粘剤等が、点眼製造製造の一般慣行により、その組成に添加されてもよい。適切な等張化剤は、とりわけ、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルコース及び塩化ナトリウムを含む。実例となる防腐剤は、パラーオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、パラクロローメタキシレノール、クロロクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸、及びこれらの塩、チメロサール、クロロブタノール等を含む。キレート剤は、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は縮合リン酸のナトリウム塩でもよい。眼軟膏剤の形態の眼科用組成の製造において、軟膏ベースは、ワセリン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の中から選択される。
【００４０】
眼科用組成は、ブロムフェナクナトリウム多形体、又は多形体混合物を、目への局所的投与に対するベース又は賦形剤中に、包含することにより製造されてもよい。液体製剤を製造するために、有効成分の濃度は、重量の約０．００１％〜約１０％の範囲でもよく、望ましくは、重量の約０．０１％〜約５％の範囲である。軟膏は、重量の約０．００１％〜約１０％、望ましくは重量の約０．０１％〜約５％の濃度で、ブロムフェナクナトリウム多形体又は多形体混合物を使用することにより製造されてもよい。眼科用組成は、例えば、以下のスケジュールのいずれかにより、投与されてもよい。点眼薬の形態において、投与量当り１滴〜数滴が、臨床症状によって、一日１〜４回の頻度で注入される。この投薬量は、症状に従って、調整されてもよい。
【実施例１】
【００４１】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームIII多形体の製造（ブロムフェナクナトリウムフォームIII）
【００４２】
この反応に使用される溶媒（トルエン及びエタノール）は、使用前に、窒素ガスを泡立てることにより、脱気された。７―（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンの溶液（Ｗａｌｓｈ、Ｄ．Ａ．、Ｍｏｒａｎ、Ｈ．Ｗ、Ｓａｍｂｌｅｅ、Ｄ．Ａ．、Ｕｗａｙｄａｈ、Ｉ．Ｍ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ、Ｊｒ．、Ｗ．Ｊ．、Ｓａｎｃｉｌｉｏ、Ｌ．Ｆ．、Ｄａｎｎｅｎｂｕｒｇ、Ｗ．Ｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７、１３７９−１３８８により製造された、２２１ｇ、０．７ｍｏｌ）が、脱気されたエタノール（０．４Ｋｇ）及び脱気されたトルエン（１．４Ｋｇ）中に、製造され、且つ、窒素ガスを泡立てることにより、更に脱気された。水中（６５ｇ）に水酸化ナトリウムの溶液（６４ｇ、１．６１モル）が、製造され、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、且つ、一部で、攪拌された７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オン溶液に添加された。その結果生じた混合液は、更に、脱気され、窒素ガス雰囲気を維持しながら、１５時間、６８℃〜７２℃に加熱された。
【００４３】
次にその混合液は、２８℃に冷却され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．７Ｋｇ）が添加され、且つ、２時間攪拌後、その固形物がろ過された。ろ過された産物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条件下で、環境温度で、フィルター上で乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸（２８４ｇ）のナトリウム塩のフォームIII多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【実施例２】
【００４４】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ多形体の製造（フォームIII多形体をフォームＩ多形体へ転化）
【００４５】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームIII多形体（実施例１により製造された）の２８４ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ、且つ、水（２０８ｇ）及び１、２―ジメトキシエタン（１．０Ｋｇ）の混合液が添加された。攪拌された懸濁液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、３０分間、６５℃〜７１℃で加熱された。この結果生じた混合物は、１０分間、そのまま沈殿され、且つ、低水層の除去後、有機層が、６７℃まで冷却され、ろ過された。この溶液は、３６℃の真空内で、湿気のあるスラリーに濃縮された。その湿気のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０Ｋｇ）が添加され、且つ、その混合液は１時間、攪拌された。その結果生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物、のナトリウム塩（２４３ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【実施例３】
【００４６】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ多形体の再結晶化
【００４７】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸セスキ水和物のナトリウム塩、フォームＩ多形体の２４２ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ、且つ、水（２６２ｇ）及び１、２ジメトキシエタン（２．１Ｋｇ）の混合液が添加された。攪拌された懸濁液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、１０分間、又は、溶液が得られるまで、６５℃〜７０℃に加熱された。この結果生じた溶液は、６８℃まで冷却され、且つ、６０±５℃で維持された被覆導管の中でろ過された。６０±５℃で温度を維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｋｇ）中に、１、２−ジメトキシエタン（０．４Ｋｇ）の溶液が製造され、且つ、充填された。次に、その攪拌された混合液は約６時間を通して、１０℃まで冷却され、且つ、1時間、６℃〜１０℃に維持された。その結果生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×０．８Ｋｇ）で洗浄され、且つ、１時間、環境温度で、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、ＨＰＬＣにより９９．９５％の化学純度を伴う黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１４８ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【００４８】
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物、のナトリウム塩、フォームＩ多形体分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（２Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ及び７．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．０、１７４．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３−カルボキシレートイオンに対し計算されるＨＲＭＳ（ＥＳ）、３３１．９９２２[Ｍ]＋及び３３３．９９０２[Ｍ]＋、発見された３３１．９９０７[Ｍ]＋及び３３３．９８９３[Ｍ]＋。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３５３８、３４１６、３３２３、３２５０−２９００（ｂｒ）、１６１８、１５６７、１４３７、１４１６、１３９１、１３１９、１２４４、１１７２、１０６７、１０１３、９７１、９２０、８４０、８０２及び７５２ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｎａ．１．５Ｈ２Ｏに対して計算された分析は、Ｃ、４７．０２；Ｈ、３．６８；Ｎ、３．６６；Ｂｒ、２０．８５。発見された：Ｃ、４７．１３；Ｈ、３．６２；Ｎ、３．８０；Ｂｒ、２０．３５。セスキ水和物に対して計算された、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、７．０５％。発見された、７．２％。約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４及び３２．４°で２−θとして表されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
【実施例４】
【００４９】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ及びフォームII多形体の製造（フォームＩ多形体をフォームＩ及びフォームII多形体の混合物へ転化）
【００５０】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸セスキ水和物のナトリウム塩、フォームＩ多形体（１４８ｇ）は、６時間、３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾燥され、且つ次に、１２時間、３０℃〜３２℃の真空下で（１．２ｍｍＨｇ〜１．６ｍｍＨｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩の（１４３ｇ）フォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【００５１】
図５は、ブロムフェナクナトリウムのフォームＩ及びフォームII多形体の混合物の代表的なサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。そのような混合物に対する特徴的なｄ−間隔／％強度パターンが、表Ｃに記載される。（＞２．０％の相対的な強度を有するピークだけが、記載される。）図６は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに対する推定されたＸＲＰＤパターンを示す。（即ち、フォームII多形体に起因する主要ピーク）表Ｄは、そのような混合物中のブロムフェナクナトリウムフォームIIに起因する特徴的なｄ−間隔／％強度パターンを記載する。
表Ｃ．
【表３】
表Ｄ．
【表４】
【実施例５】
【００５２】
フォームＩ及びフォームIIの混合物をフォームＩ多形体への転化（グローブバッグ中の水和反応）
【００５３】
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ及びII多形体混合物、の１１７．０ｇ部分を含むトレーが、グローブバッグ中の水を含むトレーと平行に配置された。そのバッグは、窒素下で、密封され、且つ、その製品は、環境温度で、５時間、湿気を与えることが許され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１１７．３ｇ）の実質的に純粋なフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
【実施例６】
【００５４】
フォームＩ多形体の製造のプロセス（湿った窒素ブリードを使用して乾燥／水和反応）
【００５５】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の１、２−ジメトキシエタンの１０％ｖ／ｖ水―１、２−ジメトキシエタンー２０％ｖ／ｖから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（５ｇ）が、低く湿った窒素ガスブリードで、５時間、３０℃〜３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（４．４ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。これらの条件は、セスキ水和物が得られることを保証しながら、ブロムフェナクナトリウムから残余有機溶媒の除去に効果的であることが発見された。（即ち、水分含有量は、ブロムフェナクナトリウム１モル当り、水１．５モル以下に減少されない。）
【実施例７】
【００５６】
フォームＩ及びフォームII多形体の混合物の製造（湿った窒素ブリードを使用する水和反応）
【００５７】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の１、２−ジメトキシエタンの１０％ｖ／ｖ水―２０％ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（２６．６ｇ）が、４時間、３０℃〜３５℃の真空下で、且つ、次に、低く湿った窒素ガスブリードで、１０時間、３１℃〜３３℃の高真空下で（３０〜５０ｍｍ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（２６．２ｇ）のフォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。実施例６と対照的に、これらの乾燥条件は、ブロムフェナクトリウムの一水和物と見られる、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを形成するために、十分な水を除去するのに効果的であった。
【実施例８】
【００５８】
フォームＩ多形体の安定性
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ多形体（０．６ｇ）が、プラスチックバッグ中の水（２０ｇ）を含む皿と平行に乾燥用の皿に配置された。そのバッグは、窒素下で密封され、且つ、その産物は、１９時間、湿気を与えることが許された。その産物（０．６ｇ）のＸＲＰＤ及び含水量分析が、多形体フォームに変化が無かったことを示した。
【実施例９】
【００５９】
フォームＩ及びフォームII多形体をフォームIII多形体への転化
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ／フォームII多形体混合物（１０ｇ）に、５％ｖ／ｖ水性２−プロパノール（１００ｍＬ）が添加され、且つ、攪拌された混合物は、１時間、窒素下で、６０℃〜７０℃に加熱及び維持された。その混合物は、室温まで冷却され、及び１時間、攪拌された。結果として生じた濃厚スラリーは、ろ過され、２−プロパノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、且つ、１６時間、３０℃〜４０℃の真空下で（１．５ｍｍＨｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム塩、（９ｇ）のフォームIII多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム塩、フォームIII多形体の分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２９（２Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．０、１７４．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。カルボキシレートイオンに対しＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３４．１及び３３２．１[Ｍ]＋、２９０．１、２８８．１（ＣＯ２の損失）。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７、３３２７、３０４８、２９２１、１６２３、１５４７、１４３２、１４１１、１３２２、１２８０、１２３７、１１７９、１０６０、１００５、９６３、９３８、８４０、８２３、７９８及び７６０ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｎａに対して計算された分析は、Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．１１；Ｎ、３．９３；Ｂｒ、２２．４４。発見：Ｃ、５０．６２；Ｈ、３．０６；Ｎ、３．９３；Ｂｒ、２２．１９。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、発見、０．５６％。約１２．２、１２．４、１４．１、１５．５、１６．３、１７．８、１８．３、１９．６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、２６．７、２６．８、２７．２、２８．１、２８．５、２９．７、３０．７、３１．０、３１．７、３４．９、３５．７、３６．２、３８．３、３８．７、３９．４、４３．４、４６．９、４７．８及び４９．０°で２−θとして表されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２．４°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項２】
図１で示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項３】
ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項１に記載された、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項４】
表Ａに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項５】
図２に実質的に従った、ＦＴ−ＩＲスペクトルによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項６】
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶剤とを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造方法。
【請求項７】
前記溶媒混合液が、水と、１、２−ジメトキシエタンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含んでなるものである、請求項６に記載された方法。
【請求項８】
約１１．３、１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．０、２２．７、２９．０、３１．８、３４．１、及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。
【請求項９】
図６に示されることに実質的に従った、主要ピークを示す、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。
【請求項１０】
表Ｄに示されることにに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。
【請求項１１】
約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、及び、２８．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１２】
ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項１１に記載されたブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１３】
図３に示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１４】
図４に示されることに実質的に従った、ＦＴ−ＩＲスペクトルによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１５】
表Ｂに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１６】
水と、及び少なくとも一種のアルコールとを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一種のアルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールの少なくとも一種を包含してなるものである、請求項１６に記載された方法。
【請求項１８】
前記ブロムフェナクナトリウムが、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンの加水分解により製造されてなり、
前記溶媒混合液が、少なくとも一の芳香族炭化水素と、及び少なくとも一種の非溶媒とをさらに含んでなる、請求項１６に記載された方法。
【請求項１９】
前記溶媒混合液が、水と、及び２−プロパノールとを含んでなり、或いは、水と、エタノールと、トルエンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとを含んでなるものである、請求項１６に記載された方法。
【請求項２０】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造方法であって、
水と、少なくとも一種のアルコールと、及び少なくとも一の芳香族炭化水素との混合液中で、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを、水酸化ナトリウムで処理し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物を得てなり、及び
少なくとも一種の非溶媒を、前記ブロムフェナクナトリウム反応混合物と混合することを含んでなる、製造方法。
【請求項２１】
前記少なくとも一種のアルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールの少なくとも一種を含んでなり、及び
前記少なくとも一の芳香族炭化水素が、一つの芳香環を含む少なくとも一の芳香族炭化水素を含んでなるものである、請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、ブロムフェナクナトリウムフォームIIと、及び、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIとからなる群から選択された少なくとも一種のブロムフェナクナトリウム多形体と、及び薬学的に許容される担体又はその希釈剤とを含んでなる、薬学的処方物。
【請求項２３】
眼科投与形態における投与に適した処方がなされてなる、請求項２２に記載された薬学的処方物。
【請求項２４】
治療を必要とするヒト患者に、ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、ブロムフェナクナトリウムフォームIIと、及びブロムフェナクナトリウムフォームIIIとからなる群から選択された少なくとも一種のブロムフェナクナトリウム多形体を治療的に有効な量で、投与してなることを含んでなる、疾患の治療方法。
【請求項２５】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、及びブロムフェナクナトリウムフォームIIとからなる混合物。
【請求項２６】
図５に示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。
【請求項２７】
ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項２５に記載された混合物。
【請求項２８】
表Ｃに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。
【請求項２９】
約８．６、１２．３、１５．２、１６．４、１７．２、１８．４、１８．７、２０．６、２０．９、２３．４、２６．６、３０．２、３０．７、及び３４．０°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。
【請求項３０】
請求項２５の混合物を製造する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶剤とを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、最初の固形物を得てなり、及び
真空下で、前記最初の固形物を乾燥することを含んでなる、製造方法。
【請求項３１】
前記溶媒混合液が、水と、１、２−ジメトキシエタンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとを含んでなるものである、請求項３０に記載された方法。
【請求項３２】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化する方法であって、
真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することを含んでなる、方法。
【請求項３３】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又はブロムフェナクナトリウムフォームＩと及びブロムフェナクナトリウムフォームIIとの混合物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化する方法であって、
水と、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、前記物質を結晶化又は再結晶化することを含んでなる、方法。
【請求項３４】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化する方法であって、
前記ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることを含んでなる方法。
【請求項３５】
水和させることが、湿った窒素ブリードを用いて真空下で、又は、囲いの中で、湿潤雰囲気を使用し、大気圧での何れかで実施されてなる、請求項３４に記載された方法。
【請求項３６】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームＩに転化する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び、少なくとも一種の非溶媒とからなる溶媒混合液から、前記ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、ブロムフェナクナトリウムのモル当り、水１．５モル以下を含む中間産物を産出してなり、及び
前記中間産物を水和させることを含んでなる、方法。
【請求項３７】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームIIに転化する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶媒とを含んでなるる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、中間産物を得てなり、及び
真空下で、前記中間産物を乾燥することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームＩに転化する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶媒とを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、方法。
【請求項１】
約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２．４°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項２】
図１で示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項３】
ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項１に記載された、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項４】
表Ａに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項５】
図２に実質的に従った、ＦＴ−ＩＲスペクトルによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。
【請求項６】
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶剤とを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造方法。
【請求項７】
前記溶媒混合液が、水と、１、２−ジメトキシエタンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含んでなるものである、請求項６に記載された方法。
【請求項８】
約１１．３、１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．０、２２．７、２９．０、３１．８、３４．１、及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。
【請求項９】
図６に示されることに実質的に従った、主要ピークを示す、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。
【請求項１０】
表Ｄに示されることにに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。
【請求項１１】
約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、及び、２８．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１２】
ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項１１に記載されたブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１３】
図３に示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１４】
図４に示されることに実質的に従った、ＦＴ−ＩＲスペクトルによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１５】
表Ｂに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。
【請求項１６】
水と、及び少なくとも一種のアルコールとを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一種のアルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールの少なくとも一種を包含してなるものである、請求項１６に記載された方法。
【請求項１８】
前記ブロムフェナクナトリウムが、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンの加水分解により製造されてなり、
前記溶媒混合液が、少なくとも一の芳香族炭化水素と、及び少なくとも一種の非溶媒とをさらに含んでなる、請求項１６に記載された方法。
【請求項１９】
前記溶媒混合液が、水と、及び２−プロパノールとを含んでなり、或いは、水と、エタノールと、トルエンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとを含んでなるものである、請求項１６に記載された方法。
【請求項２０】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造方法であって、
水と、少なくとも一種のアルコールと、及び少なくとも一の芳香族炭化水素との混合液中で、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを、水酸化ナトリウムで処理し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物を得てなり、及び
少なくとも一種の非溶媒を、前記ブロムフェナクナトリウム反応混合物と混合することを含んでなる、製造方法。
【請求項２１】
前記少なくとも一種のアルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールの少なくとも一種を含んでなり、及び
前記少なくとも一の芳香族炭化水素が、一つの芳香環を含む少なくとも一の芳香族炭化水素を含んでなるものである、請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、ブロムフェナクナトリウムフォームIIと、及び、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIとからなる群から選択された少なくとも一種のブロムフェナクナトリウム多形体と、及び薬学的に許容される担体又はその希釈剤とを含んでなる、薬学的処方物。
【請求項２３】
眼科投与形態における投与に適した処方がなされてなる、請求項２２に記載された薬学的処方物。
【請求項２４】
治療を必要とするヒト患者に、ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、ブロムフェナクナトリウムフォームIIと、及びブロムフェナクナトリウムフォームIIIとからなる群から選択された少なくとも一種のブロムフェナクナトリウム多形体を治療的に有効な量で、投与してなることを含んでなる、疾患の治療方法。
【請求項２５】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、及びブロムフェナクナトリウムフォームIIとからなる混合物。
【請求項２６】
図５に示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。
【請求項２７】
ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項２５に記載された混合物。
【請求項２８】
表Ｃに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによることを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。
【請求項２９】
約８．６、１２．３、１５．２、１６．４、１７．２、１８．４、１８．７、２０．６、２０．９、２３．４、２６．６、３０．２、３０．７、及び３４．０°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。
【請求項３０】
請求項２５の混合物を製造する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶剤とを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、最初の固形物を得てなり、及び
真空下で、前記最初の固形物を乾燥することを含んでなる、製造方法。
【請求項３１】
前記溶媒混合液が、水と、１、２−ジメトキシエタンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとを含んでなるものである、請求項３０に記載された方法。
【請求項３２】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化する方法であって、
真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することを含んでなる、方法。
【請求項３３】
ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又はブロムフェナクナトリウムフォームＩと及びブロムフェナクナトリウムフォームIIとの混合物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化する方法であって、
水と、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、前記物質を結晶化又は再結晶化することを含んでなる、方法。
【請求項３４】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化する方法であって、
前記ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることを含んでなる方法。
【請求項３５】
水和させることが、湿った窒素ブリードを用いて真空下で、又は、囲いの中で、湿潤雰囲気を使用し、大気圧での何れかで実施されてなる、請求項３４に記載された方法。
【請求項３６】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームＩに転化する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び、少なくとも一種の非溶媒とからなる溶媒混合液から、前記ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、ブロムフェナクナトリウムのモル当り、水１．５モル以下を含む中間産物を産出してなり、及び
前記中間産物を水和させることを含んでなる、方法。
【請求項３７】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームIIに転化する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶媒とを含んでなるる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、中間産物を得てなり、及び
真空下で、前記中間産物を乾燥することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームＩに転化する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶媒とを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１３−５０８２７２（Ｐ２０１３−５０８２７２Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３４２１０（Ｐ２０１２−５３４２１０）
【出願日】平成２２年９月２７日（２０１０．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０３７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４６７３３
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５９０００４７１８）ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー (152)
【氏名又は名称原語表記】ＪＯＨＮＳＯＮ ＭＡＴＴＨＥＹ ＰＵＢＬＩＣ ＬＩＭＩＴＥＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２７日（２０１０．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０３７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４６７３３
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５９０００４７１８）ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー (152)
【氏名又は名称原語表記】ＪＯＨＮＳＯＮ ＭＡＴＴＨＥＹ ＰＵＢＬＩＣ ＬＩＭＩＴＥＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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