プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
本発明は、式VIIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、式中、Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、Ｏ又はＮ−（ＣＨ２）ｎＲ１９であり、ｎは、１、２又は３であり、ｍは、１又は２であり、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いはＲ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。さらなる態様は、前記化合物を含む医薬組成物、及び増殖性疾患等の治療におけるその使用に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VIII
【化１】
(VIII)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ−（ＣＨ２）ｎＲ１９であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
式VIIIａ
【化２】
(VIIIa)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物である請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、Ｈである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立に、アルキルであり、より好ましくは、メチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ４’が、一緒になってスピロシクロアルキル基、より好ましくは、スピロＣ３シクロアルキル基を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ＯＲ８であり、より好ましくは、ＯＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１９が、シクロプロピルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記
【表１】
から選択される請求項１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１１】
式VI
【化３】
(VI)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ又はアルキルであり、前記アルキル基は、Ｒ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１２】
式VII
【化４】
(VII)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項３〜８のいずれかに規定した通りである、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記
【表２】
から選択される請求項１１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１５】
下記
【表３】
から選択される請求項１２に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１６】
下記
【表４】
から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１７】
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
増殖性疾患が、癌又は白血病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
対象に治療有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項２２】
対象に治療有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、ＰＬＫ依存性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
（ｉ）直接又は式（III）の化合物の単離を介して、式（II）の化合物を式（IV）の化合物に変換するステップと、
（ii）前記式（IV）の化合物を請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物に変換するステップと
を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。
【化５】
(II) (III) (IV)
【請求項２４】
ステップ（ｉ）が、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮＨ４Ｃｌ及びＦｅと共に式（II）の化合物を加熱することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬品における使用のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
増殖性疾患の治療のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
式VIII
【化１】
(VIII)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ−（ＣＨ２）ｎＲ１９であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
式VIIIａ
【化２】
(VIIIa)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物である請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、Ｈである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立に、アルキルであり、より好ましくは、メチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ４’が、一緒になってスピロシクロアルキル基、より好ましくは、スピロＣ３シクロアルキル基を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ＯＲ８であり、より好ましくは、ＯＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１９が、シクロプロピルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記
【表１】
から選択される請求項１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１１】
式VI
【化３】
(VI)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ又はアルキルであり、前記アルキル基は、Ｒ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１２】
式VII
【化４】
(VII)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項３〜８のいずれかに規定した通りである、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記
【表２】
から選択される請求項１１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１５】
下記
【表３】
から選択される請求項１２に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１６】
下記
【表４】
から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項１７】
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
増殖性疾患が、癌又は白血病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
対象に治療有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項２２】
対象に治療有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、ＰＬＫ依存性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
（ｉ）直接又は式（III）の化合物の単離を介して、式（II）の化合物を式（IV）の化合物に変換するステップと、
（ii）前記式（IV）の化合物を請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物に変換するステップと
を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。
【化５】
(II) (III) (IV)
【請求項２４】
ステップ（ｉ）が、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮＨ４Ｃｌ及びＦｅと共に式（II）の化合物を加熱することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬品における使用のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
増殖性疾患の治療のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５４０５０９（Ｐ２０１０−５４０５０９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２６３６４（Ｐ２０１０−５２６３６４）
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００３３０５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４０５５６
【国際公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【出願人】（５０６１３８０３０）サイクラセル リミテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００３３０５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４０５５６
【国際公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【出願人】（５０６１３８０３０）サイクラセル リミテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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