ベシル酸アムロジピン含有錠剤
【課題】ベシル酸アムロジピンを長期間安定に含有することができる錠剤の提供。
【解決手段】ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する錠剤であって、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しない錠剤、その錠剤が酸化チタン又は酸化鉄を含有する被覆剤で被覆されて成る錠剤、さらには、錠剤の全重量に対してＤ−マンニトールが５０〜９０重量％であり、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％である錠剤。
【解決手段】ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する錠剤であって、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しない錠剤、その錠剤が酸化チタン又は酸化鉄を含有する被覆剤で被覆されて成る錠剤、さらには、錠剤の全重量に対してＤ−マンニトールが５０〜９０重量％であり、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％である錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベシル酸アムロジピン（日本医薬品一般的名称）を長期間安定に含有することができる錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベシル酸アムロジピンは、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、アムロジピンは、光や空気中の湿気の影響を受け易く、長期保存をする上で安定性に問題があることが知られている。そこで、その安定化を図るため、たとえば酸化鉄を含有する被覆剤で被覆した錠剤等が提案されている。
【特許文献１】特開２００３−１０４８８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、ベシル酸アムロジピンを長期間安定に含有することができる錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、賦形剤として一般的な乳糖及び結晶セルロースを使用すると、湿度条件下において錠剤の吸湿が起こり安定性に問題があること、Ｄ−マンニトールと無水リン酸カルシウムを使用すると所期の目的を達成する錠剤が得られることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００５】
すなわち、本発明によれば、
［１］ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する錠剤であって、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないことを特徴とする錠剤、
［２］錠剤が酸化チタン又は酸化鉄を含有する被覆剤で被覆されて成る前記［１］記載の錠剤、
［３］錠剤の全重量に対してＤ−マンニトールが５０〜９０重量％であり、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％である前記［１］又は［２］に記載の錠剤を提供することができる。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の錠剤によれば、安定性に問題があるベシル酸アムロジピンを長期間安定に維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において使用されるベシル酸アムロジピンの原末は、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径（光散乱法による測定値）が５μｍ〜１００μｍのものが好ましく、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。
本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムのほか、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
本発明において使用される結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン等が挙げられる。
なお、Ｄ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムの使用量は、錠剤の全体の重量中、Ｄ−マンニトールが５０〜９０重量％程度、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％程度がそれぞれ好ましい。
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等が挙げられ、なかでもカルボキシメチルセルロースカルシウムが好ましい。
さらに、滑沢剤としてタルクやステアリン酸マグネシウム等を使用することができる。
本発明において被覆剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース等の常用基材とともに酸化チタンやタルクや三二酸化鉄や黄色三二酸化鉄を混合して用いることができる。
【実施例１】
【０００８】
結晶セルロース６２．０３ｇ、無水リン酸水素カルシウム３０．０ｇ、ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）３．４７ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９K型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
結晶セルロース ６２．０３
無水リン酸水素カルシウム ３０．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
カルボキシメチルスターチナトリウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【実施例２】
【０００９】
（１）素錠
Ｄ−マンニトール３２２．１２ｇ、無水リン酸水素カルシウム４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｌ８．０ｇを水１５２．０ｇに溶解した結合液にベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）１３．８８ｇを懸濁して得られた造粒液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS３０メッシュの篩にて篩過した顆粒２８８．０ｇに、カルボキシメチルセルロースカルシウム９．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９K型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
Ｄ−マンニトール ８０．５３
無水リン酸水素カルシウム １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１０】
（２）被覆錠
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６．５ｇをエタノール９０ｇと水 ９０ｇの混合液に加え、撹拌し溶解させた。これに酸化チタン３．０ｇとタルク０．５ｇを加え、撹拌してコーティング液を調製した。
次に（１）で製造した素錠をコーティング機に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧することにより、被覆錠とし、乾燥させて下記組成の錠剤を得た（１錠当たり１０４．０ｍｇ）。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
Ｄ−マンニトール ８０．５３
無水リン酸水素カルシウム １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１
【００１１】
比較例１
ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）の安定保持に関する比較実験に供するため、実施例１と同様にして下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
結晶セルロース ６２．０３
乳糖 ３０．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
カルボキシメチルスターチナトリウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１２】
比較例２
ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）の安定保持に関する比較実験に供するため、実施例２と同様にして下記組成の被覆錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
結晶セルロース ８０．５３
無水リン酸水素カルシウム １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１
【００１３】
試験例１（苛酷試験での錠剤中のベシル酸アムロジピン残存率）
（１）試験方法
実施例１、２及び比較例１、２で得た錠剤について各２０錠をとり、それぞれ開放した硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から７及び１４日経過後、各錠剤中のベシル酸アムロジピンの残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ残存百分率（％）を算出し、下記の結果を得た。
保存開始時（％） ７日経過後（％） １４日経過後（％）
実施例１ ９９．９２ ９８．５７ −
比較例１ ９９．８４ ９１．８１ −
実施例２ ９９．９６ − ９９．３０
比較例２ ９９．８７ − ９７．１５
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、また、実施例２の錠剤は、比較例２の錠剤と比べてベシル酸アムロジピンを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００１４】
本発明によれば、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、安定性に問題があるベシル酸アムロジピンを、長期間安定に保持した安全な錠剤を医療現場に提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベシル酸アムロジピン（日本医薬品一般的名称）を長期間安定に含有することができる錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベシル酸アムロジピンは、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、アムロジピンは、光や空気中の湿気の影響を受け易く、長期保存をする上で安定性に問題があることが知られている。そこで、その安定化を図るため、たとえば酸化鉄を含有する被覆剤で被覆した錠剤等が提案されている。
【特許文献１】特開２００３−１０４８８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、ベシル酸アムロジピンを長期間安定に含有することができる錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、賦形剤として一般的な乳糖及び結晶セルロースを使用すると、湿度条件下において錠剤の吸湿が起こり安定性に問題があること、Ｄ−マンニトールと無水リン酸カルシウムを使用すると所期の目的を達成する錠剤が得られることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００５】
すなわち、本発明によれば、
［１］ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する錠剤であって、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないことを特徴とする錠剤、
［２］錠剤が酸化チタン又は酸化鉄を含有する被覆剤で被覆されて成る前記［１］記載の錠剤、
［３］錠剤の全重量に対してＤ−マンニトールが５０〜９０重量％であり、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％である前記［１］又は［２］に記載の錠剤を提供することができる。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の錠剤によれば、安定性に問題があるベシル酸アムロジピンを長期間安定に維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において使用されるベシル酸アムロジピンの原末は、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径（光散乱法による測定値）が５μｍ〜１００μｍのものが好ましく、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。
本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムのほか、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
本発明において使用される結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン等が挙げられる。
なお、Ｄ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムの使用量は、錠剤の全体の重量中、Ｄ−マンニトールが５０〜９０重量％程度、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％程度がそれぞれ好ましい。
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等が挙げられ、なかでもカルボキシメチルセルロースカルシウムが好ましい。
さらに、滑沢剤としてタルクやステアリン酸マグネシウム等を使用することができる。
本発明において被覆剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース等の常用基材とともに酸化チタンやタルクや三二酸化鉄や黄色三二酸化鉄を混合して用いることができる。
【実施例１】
【０００８】
結晶セルロース６２．０３ｇ、無水リン酸水素カルシウム３０．０ｇ、ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）３．４７ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム３．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９K型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
結晶セルロース ６２．０３
無水リン酸水素カルシウム ３０．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
カルボキシメチルスターチナトリウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【実施例２】
【０００９】
（１）素錠
Ｄ−マンニトール３２２．１２ｇ、無水リン酸水素カルシウム４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｌ８．０ｇを水１５２．０ｇに溶解した結合液にベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）１３．８８ｇを懸濁して得られた造粒液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS３０メッシュの篩にて篩過した顆粒２８８．０ｇに、カルボキシメチルセルロースカルシウム９．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９K型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
Ｄ−マンニトール ８０．５３
無水リン酸水素カルシウム １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１０】
（２）被覆錠
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６．５ｇをエタノール９０ｇと水 ９０ｇの混合液に加え、撹拌し溶解させた。これに酸化チタン３．０ｇとタルク０．５ｇを加え、撹拌してコーティング液を調製した。
次に（１）で製造した素錠をコーティング機に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧することにより、被覆錠とし、乾燥させて下記組成の錠剤を得た（１錠当たり１０４．０ｍｇ）。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
Ｄ−マンニトール ８０．５３
無水リン酸水素カルシウム １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１
【００１１】
比較例１
ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）の安定保持に関する比較実験に供するため、実施例１と同様にして下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
結晶セルロース ６２．０３
乳糖 ３０．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
カルボキシメチルスターチナトリウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１２】
比較例２
ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）の安定保持に関する比較実験に供するため、実施例２と同様にして下記組成の被覆錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ３．４７
結晶セルロース ８０．５３
無水リン酸水素カルシウム １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１
【００１３】
試験例１（苛酷試験での錠剤中のベシル酸アムロジピン残存率）
（１）試験方法
実施例１、２及び比較例１、２で得た錠剤について各２０錠をとり、それぞれ開放した硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から７及び１４日経過後、各錠剤中のベシル酸アムロジピンの残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ残存百分率（％）を算出し、下記の結果を得た。
保存開始時（％） ７日経過後（％） １４日経過後（％）
実施例１ ９９．９２ ９８．５７ −
比較例１ ９９．８４ ９１．８１ −
実施例２ ９９．９６ − ９９．３０
比較例２ ９９．８７ − ９７．１５
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、また、実施例２の錠剤は、比較例２の錠剤と比べてベシル酸アムロジピンを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００１４】
本発明によれば、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、安定性に問題があるベシル酸アムロジピンを、長期間安定に保持した安全な錠剤を医療現場に提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する錠剤であって、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないことを特徴とする錠剤
【請求項２】
錠剤が酸化チタン又は酸化鉄を含有する被覆剤で被覆されて成る請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤の全重量に対してＤ−マンニトールが５０〜９０重量％であり、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％である請求項１又は請求項２に記載の錠剤。
【請求項１】
ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する錠剤であって、賦形剤としてＤ−マンニトールと無水リン酸水素カルシウムを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないことを特徴とする錠剤
【請求項２】
錠剤が酸化チタン又は酸化鉄を含有する被覆剤で被覆されて成る請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤の全重量に対してＤ−マンニトールが５０〜９０重量％であり、無水リン酸水素カルシウムが５〜４０重量％である請求項１又は請求項２に記載の錠剤。
【公開番号】特開２００８−１３４８９（Ｐ２００８−１３４８９Ａ）
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１８６２１７（Ｐ２００６−１８６２１７）
【出願日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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