ベンゾジアゼピノン化合物およびそれを使用する治療方法
本発明は、１，４−ベンゾジアゼピノン化合物、薬学的組成物、ならびに自己免疫障害、慢性炎症性疾患、および過剰増殖性疾患を治療する方法を提供する。例えば、１，４−ベンゾジアゼピノン化合物および薬学的組成物は、関節リウマチ、移植片対宿主病、および炎症性大腸炎等の治療に有用であることが企図される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物であって、
【化１】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１が、ＣｌまたはＦであり、
Ｘ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【化２】
または
【化３】
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
Ｒ６が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ＺがＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６と置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎが１または２であり、
式Ｉによって表される化合物における立体中心の立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項２】
Ｘ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が水素またはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が
【化４】
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がクロロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化５】
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素でないことを条件とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチル、またはプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ４が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＩＡによって表され、
【化６】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２が、
【化７】
または
【化８】
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、
Ｚがヒドロキシエチル、ヒドロキシルプロピル、またはヒドロキシブチルであり、
ｎが１または２であり、
式ＩＡによって表される化合物における立体中心の立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化９】
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素でないことを条件とする、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣｌであり、ｎが１である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩによって表される化合物であって、
【化１０】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【化１１】
または
【化１２】
であり、
Ｒ３が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｎが１または２であり、
式ＩＩによって表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項１９】
Ｘが水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が
【化１３】
である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＣｌである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１である、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が
【化１４】
である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩによって表される化合物であって、
【化１５】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｘ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ３が、各事例において独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ５、またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２を表し、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｍおよびｎが独立して、１または２であり、
式ＩＩＩによって表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項２７】
Ｘ１がＣｌである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２が水素である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が水素である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がハロゲンである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がＣＬまたはＦである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３がメチルである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが１である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが２である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが１である、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
表１〜４に列挙される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９にいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、ぜんそく、表皮過形成、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、前記疾患の症状を改善するためにそれを必要とする患者に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患が、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、または乾癬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、関節リウマチ、移植片対宿主病、または炎症性大腸炎である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者がヒトである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法であって、前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴアーゼを阻害するために、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物へ曝露することを含む、方法。
【請求項４６】
前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼが、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼである、請求項４５に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物であって、
【化１】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１が、ＣｌまたはＦであり、
Ｘ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【化２】
または
【化３】
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
Ｒ６が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ＺがＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６と置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎが１または２であり、
式Ｉによって表される化合物における立体中心の立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項２】
Ｘ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が水素またはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が
【化４】
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がクロロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化５】
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素でないことを条件とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチル、またはプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ４が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＩＡによって表され、
【化６】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２が、
【化７】
または
【化８】
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、
Ｚがヒドロキシエチル、ヒドロキシルプロピル、またはヒドロキシブチルであり、
ｎが１または２であり、
式ＩＡによって表される化合物における立体中心の立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化９】
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素でないことを条件とする、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣｌであり、ｎが１である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩによって表される化合物であって、
【化１０】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【化１１】
または
【化１２】
であり、
Ｒ３が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｎが１または２であり、
式ＩＩによって表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項１９】
Ｘが水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が
【化１３】
である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＣｌである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１である、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が
【化１４】
である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩによって表される化合物であって、
【化１５】
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｘ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ３が、各事例において独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ５、またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２を表し、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｍおよびｎが独立して、１または２であり、
式ＩＩＩによって表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項２７】
Ｘ１がＣｌである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２が水素である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が水素である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がハロゲンである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がＣＬまたはＦである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３がメチルである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが１である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが２である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが１である、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
表１〜４に列挙される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９にいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、ぜんそく、表皮過形成、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、前記疾患の症状を改善するためにそれを必要とする患者に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患が、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、または乾癬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、関節リウマチ、移植片対宿主病、または炎症性大腸炎である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者がヒトである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法であって、前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴアーゼを阻害するために、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物へ曝露することを含む、方法。
【請求項４６】
前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼが、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼである、請求項４５に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０５２５８（Ｐ２０１３−５０５２５８Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９９２９（Ｐ２０１２−５２９９２９）
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９２８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３５１２４
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５０６２７７４１０）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９２８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３５１２４
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５０６２７７４１０）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (19)
【Ｆターム（参考）】
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