ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製
本発明は、ペプチドケトエポキシド化合物の結晶、その調製方法及び関連する薬学的組成物に関するものである。本発明は、また、アミノ酸ケトエポキシドを調製する方法に関するものである。具体的には、アリルケトン化合物が立体選択的に所望のケトエポキシド化合物に変換される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化３８】
の化合物の結晶を調製する方法であって、
（i）有機溶媒で式（II）の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iii）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、及びアセトン、又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、及びメチルエチルケトンから選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を冷却するステップ、前記溶液の体積を減少させるステップ又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記非溶媒が水である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記結晶を洗浄するステップをさらに含む、請求項１乃至６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
前記洗浄ステップが、非溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、又はそれらの組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記洗浄ステップが、非溶媒及び前記有機溶媒の組み合わせで洗浄するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記非溶媒が水である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化３９】
の構造を有する化合物の結晶。
【請求項１４】
実質的に図１に示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項１３に記載の化合物の結晶。
【請求項１５】
約205℃から約215℃の融点を有する、請求項１３に記載の化合物の結晶。
【請求項１６】
約211℃から約213℃の融点を有する、請求項１３に記載の化合物の結晶。
【請求項１７】
実質的に図２に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項１３乃至１６に記載の化合物の結晶。
【請求項１８】
2θ値6.10；8.10；9.32；10.10；11.00；12.14；122.50；13.64；13.94；17.14；17.52；18.44；20.38；21.00；22.26；
23.30；24.66；25.98；26.02；27.84；28.00；28.16；29.98；30.46；32.98；33.22；34.52；39.46を有する、請求項１３乃至１６のいずれか一つに記載化合物の結晶。
【請求項１９】
式（ＩＩ）：
【化４０】
〔式中、前記塩が、クエン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩から選ばれる。〕の化合物の塩の結晶を調製する方法であって、
（i）有機溶媒で式（II）の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）クエン酸、酒石酸、トリフロオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸及び臭化水素酸から選ばれる酸を添加するステップ；
（iii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iｖ）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項２０】
前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、及びMTBE、又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記有機溶媒が、THF及びアセトニトリルの混合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップ、又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項１９乃至２１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２３】
前記溶液を過飽和にするステップが、前記溶液を周囲の温度以下に冷却するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記結晶を洗浄するステップをさらに含む、請求項１９乃至２３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２５】
前記洗浄ステップが、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、及びMTBE、又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記洗浄ステップが、アセトニトリルで洗浄するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項１９乃至２６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２８】
前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項１９乃至２７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩ）：
【化４１】
の構造を有する化合物の塩の結晶〔ここにおいて、前記塩がクエン酸塩である。〕。
【請求項３０】
実質的に図１１に示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項２９に記載の化合物の結晶。
【請求項３１】
約180℃から約190℃の融点を有する、請求項２９に記載の化合物の結晶。
【請求項３２】
約184℃から約188℃の融点を有する、請求項３１に記載の化合物の結晶。
【請求項３３】
実質的に図１２に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項２９乃至３２に記載の化合物の結晶。
【請求項３４】
2θ値4.40；7.22；9.12；
12.36；13.35；14.34；15.54；16.14；16.54；17.00；18.24；
18.58；19.70；19.90；20.30；20.42；21.84；22.02；23.34；23.84；24.04；24.08；24.48；24.76；25.48；26.18；28.14；28.20；28.64；29.64；31.04；31.84；33.00；33.20；34.06；34.30；34.50；35.18；37.48；37.90；39.48を有する、請求項２９乃至３２のいずれか一つに記載化合物の結晶。
【請求項３５】
式（III）：
【化４２】
〔式中、Xが適切なあらゆるカウンターイオンである。〕の化合物の結晶の調製のための方法であって、
（i）有機溶媒中で式（ＩＶ）：
【化４３】
〔式中、PGが適切な保護基である。〕の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）適切な酸を加えるステップ；
（iii）前記の溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iv）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項３６】
PGが、Boc及びCbzから選ばれ、かつXがトリフルオロアセテートである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記の有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記の有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップ、又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項３５乃至３８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度以下に冷却するステップ、及び前記の溶液の体積を減少させるステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記非溶媒がヘキサン又はヘプタンである、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記の結晶を洗浄するステップを更に含む、請求項３５乃至４１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４３】
前記洗浄ステップが、非溶媒、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、及びメチルｔ−ブチルエーテル、又はあらゆるそれらの混合物から選ばれた液体で洗浄するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
洗浄ステップが、非溶媒で洗浄するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記非溶媒がヘキサン又はヘプタンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項３５乃至４５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４７】
前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項３５乃至４６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４８】
式（III）：
【化４４】
〔式中、Xがトリフルオロアセテートである。〕の構造を有する化合物の結晶。
【請求項４９】
実質的に図９に示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項４８に記載の化合物の結晶。
【請求項５０】
実質的に図１０に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項４８又は４９に記載の化合物の結晶。
【請求項５１】
2θ値8.84；15.18；15.32；16.20；16.82；17.66；18.26；19.10；21.20；22.58；23.06；23.52；25.32；26.58；28.60；30.08；30.48；30.84；32.20；36.14；37.12を有する、請求項４８乃至５０のいずれか一つに記載の化合物の結晶。
【請求項５２】
式（II）：
【化４５】
の化合物の結晶の調製のための方法であって、
（i）式（IV）：
【化４６】
〔式中、PGが適切な保護基である。〕の化合物の溶液を第一の有機溶媒で調製するステップ、
（ii）適切な酸を添加するステップ、
（iii）前記の溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ、及び
（iv）前記の結晶を単離し、式（III）の化合物の結晶を提供するステップ、
（v）式（III）：
【化４７】
〔式中、Xが適切なカウンターイオンである。〕の化合物の結晶を、
式（v）：
【化４８】
の化合物と第二の有機溶媒中で反応させるステップ、
（vi）前記第二の有機溶媒中で式（II）の化合物を調製するステップ、
（vii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ、及び
（viii）前記結晶を単離し、式（II）の化合物の結晶を提供するステップ、
を含む、方法。
【請求項５３】
アミノ酸ケト−エポキシドを合成する方法であって、
スキーム（I）：
【化４９】
〔式中、R1が、それ自体任意に置換されていてもよい、保護基又は更なるアミノ酸鎖から選ばれ、
R2が、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、又は
R3が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、及びC1-6アラルキルから選ばれ、及び
前記の方法が、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP、DMA、THF及びニトロメタンから選ばれる共溶媒の存在下で次亜塩素酸ナトリウム水溶液又は次亜塩素酸カルシウム水溶液による、立体選択的エポキシ化を含む。〕に従いアミノ酸ケト−エポキシドを合成する、方法。
【請求項５４】
R1が保護基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
R1が電子吸引性保護基である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
R1が、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンゾイル（Bz）、トリクロロエトキシカルボニル（Troc）及びベンジルオキシカルボニル（Cbz）から選ばれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
R1がBocである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
R2が水素である、請求項５３乃至５７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５９】
R3が水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルから選ばれる、請求項５３乃至５９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６０】
R3がC1-6アルキルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
R3がイソブチルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
R3がC1-6アラルキルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
R3がフェニルメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル及び2-フェニルエチルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記共溶媒がNMP及びピリジンから選ばれる、請求項５３乃至６３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６５】
前記共溶媒がピリジンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記生成物がジアステレオマーとして98%以上の純度であるように、前記エポキシ化が実施される、請求項５３乃至６５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６７】
スキーム（I）における前記化合物が以下の立体化学を有する、請求項５３乃至６６のいずれか一つに記載の方法。
【化５０】
【請求項６８】
必要ならば、前記保護基を除去するステップ及びアミノ酸鎖と結合させるステップをさらに含む、請求項５３乃至６７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６９】
前記アミノ酸鎖が３個のアミノ酸を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アミノ酸鎖が２個のアミノ酸を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
癌、自己免疫疾患、移植片又はトランスプラント関連の障害、神経系変性疾患（neurodegenerative disease）、線維症関連障害、虚血関連障害、感染症（ウイルス、寄生虫、原核生物）及び骨の喪失に関連する疾患から選ばれる疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１３の化合物の結晶を投与するステップを含む、方法。
【請求項１】
式（II）：
【化３８】
の化合物の結晶を調製する方法であって、
（i）有機溶媒で式（II）の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iii）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、及びアセトン、又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、及びメチルエチルケトンから選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を冷却するステップ、前記溶液の体積を減少させるステップ又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記非溶媒が水である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記結晶を洗浄するステップをさらに含む、請求項１乃至６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
前記洗浄ステップが、非溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、又はそれらの組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記洗浄ステップが、非溶媒及び前記有機溶媒の組み合わせで洗浄するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記非溶媒が水である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化３９】
の構造を有する化合物の結晶。
【請求項１４】
実質的に図１に示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項１３に記載の化合物の結晶。
【請求項１５】
約205℃から約215℃の融点を有する、請求項１３に記載の化合物の結晶。
【請求項１６】
約211℃から約213℃の融点を有する、請求項１３に記載の化合物の結晶。
【請求項１７】
実質的に図２に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項１３乃至１６に記載の化合物の結晶。
【請求項１８】
2θ値6.10；8.10；9.32；10.10；11.00；12.14；122.50；13.64；13.94；17.14；17.52；18.44；20.38；21.00；22.26；
23.30；24.66；25.98；26.02；27.84；28.00；28.16；29.98；30.46；32.98；33.22；34.52；39.46を有する、請求項１３乃至１６のいずれか一つに記載化合物の結晶。
【請求項１９】
式（ＩＩ）：
【化４０】
〔式中、前記塩が、クエン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩から選ばれる。〕の化合物の塩の結晶を調製する方法であって、
（i）有機溶媒で式（II）の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）クエン酸、酒石酸、トリフロオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸及び臭化水素酸から選ばれる酸を添加するステップ；
（iii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iｖ）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項２０】
前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、及びMTBE、又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記有機溶媒が、THF及びアセトニトリルの混合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップ、又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項１９乃至２１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２３】
前記溶液を過飽和にするステップが、前記溶液を周囲の温度以下に冷却するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記結晶を洗浄するステップをさらに含む、請求項１９乃至２３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２５】
前記洗浄ステップが、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、及びMTBE、又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記洗浄ステップが、アセトニトリルで洗浄するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項１９乃至２６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２８】
前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項１９乃至２７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩ）：
【化４１】
の構造を有する化合物の塩の結晶〔ここにおいて、前記塩がクエン酸塩である。〕。
【請求項３０】
実質的に図１１に示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項２９に記載の化合物の結晶。
【請求項３１】
約180℃から約190℃の融点を有する、請求項２９に記載の化合物の結晶。
【請求項３２】
約184℃から約188℃の融点を有する、請求項３１に記載の化合物の結晶。
【請求項３３】
実質的に図１２に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項２９乃至３２に記載の化合物の結晶。
【請求項３４】
2θ値4.40；7.22；9.12；
12.36；13.35；14.34；15.54；16.14；16.54；17.00；18.24；
18.58；19.70；19.90；20.30；20.42；21.84；22.02；23.34；23.84；24.04；24.08；24.48；24.76；25.48；26.18；28.14；28.20；28.64；29.64；31.04；31.84；33.00；33.20；34.06；34.30；34.50；35.18；37.48；37.90；39.48を有する、請求項２９乃至３２のいずれか一つに記載化合物の結晶。
【請求項３５】
式（III）：
【化４２】
〔式中、Xが適切なあらゆるカウンターイオンである。〕の化合物の結晶の調製のための方法であって、
（i）有機溶媒中で式（ＩＶ）：
【化４３】
〔式中、PGが適切な保護基である。〕の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）適切な酸を加えるステップ；
（iii）前記の溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iv）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項３６】
PGが、Boc及びCbzから選ばれ、かつXがトリフルオロアセテートである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記の有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記の有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップ、又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項３５乃至３８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度以下に冷却するステップ、及び前記の溶液の体積を減少させるステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記非溶媒がヘキサン又はヘプタンである、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記の結晶を洗浄するステップを更に含む、請求項３５乃至４１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４３】
前記洗浄ステップが、非溶媒、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、及びメチルｔ−ブチルエーテル、又はあらゆるそれらの混合物から選ばれた液体で洗浄するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
洗浄ステップが、非溶媒で洗浄するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記非溶媒がヘキサン又はヘプタンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項３５乃至４５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４７】
前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項３５乃至４６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４８】
式（III）：
【化４４】
〔式中、Xがトリフルオロアセテートである。〕の構造を有する化合物の結晶。
【請求項４９】
実質的に図９に示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項４８に記載の化合物の結晶。
【請求項５０】
実質的に図１０に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項４８又は４９に記載の化合物の結晶。
【請求項５１】
2θ値8.84；15.18；15.32；16.20；16.82；17.66；18.26；19.10；21.20；22.58；23.06；23.52；25.32；26.58；28.60；30.08；30.48；30.84；32.20；36.14；37.12を有する、請求項４８乃至５０のいずれか一つに記載の化合物の結晶。
【請求項５２】
式（II）：
【化４５】
の化合物の結晶の調製のための方法であって、
（i）式（IV）：
【化４６】
〔式中、PGが適切な保護基である。〕の化合物の溶液を第一の有機溶媒で調製するステップ、
（ii）適切な酸を添加するステップ、
（iii）前記の溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ、及び
（iv）前記の結晶を単離し、式（III）の化合物の結晶を提供するステップ、
（v）式（III）：
【化４７】
〔式中、Xが適切なカウンターイオンである。〕の化合物の結晶を、
式（v）：
【化４８】
の化合物と第二の有機溶媒中で反応させるステップ、
（vi）前記第二の有機溶媒中で式（II）の化合物を調製するステップ、
（vii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ、及び
（viii）前記結晶を単離し、式（II）の化合物の結晶を提供するステップ、
を含む、方法。
【請求項５３】
アミノ酸ケト−エポキシドを合成する方法であって、
スキーム（I）：
【化４９】
〔式中、R1が、それ自体任意に置換されていてもよい、保護基又は更なるアミノ酸鎖から選ばれ、
R2が、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、又は
R3が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、及びC1-6アラルキルから選ばれ、及び
前記の方法が、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP、DMA、THF及びニトロメタンから選ばれる共溶媒の存在下で次亜塩素酸ナトリウム水溶液又は次亜塩素酸カルシウム水溶液による、立体選択的エポキシ化を含む。〕に従いアミノ酸ケト−エポキシドを合成する、方法。
【請求項５４】
R1が保護基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
R1が電子吸引性保護基である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
R1が、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンゾイル（Bz）、トリクロロエトキシカルボニル（Troc）及びベンジルオキシカルボニル（Cbz）から選ばれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
R1がBocである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
R2が水素である、請求項５３乃至５７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５９】
R3が水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルから選ばれる、請求項５３乃至５９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６０】
R3がC1-6アルキルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
R3がイソブチルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
R3がC1-6アラルキルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
R3がフェニルメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル及び2-フェニルエチルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記共溶媒がNMP及びピリジンから選ばれる、請求項５３乃至６３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６５】
前記共溶媒がピリジンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記生成物がジアステレオマーとして98%以上の純度であるように、前記エポキシ化が実施される、請求項５３乃至６５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６７】
スキーム（I）における前記化合物が以下の立体化学を有する、請求項５３乃至６６のいずれか一つに記載の方法。
【化５０】
【請求項６８】
必要ならば、前記保護基を除去するステップ及びアミノ酸鎖と結合させるステップをさらに含む、請求項５３乃至６７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６９】
前記アミノ酸鎖が３個のアミノ酸を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アミノ酸鎖が２個のアミノ酸を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
癌、自己免疫疾患、移植片又はトランスプラント関連の障害、神経系変性疾患（neurodegenerative disease）、線維症関連障害、虚血関連障害、感染症（ウイルス、寄生虫、原核生物）及び骨の喪失に関連する疾患から選ばれる疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１３の化合物の結晶を投与するステップを含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５４０６３７（Ｐ２０１０−５４０６３７Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７９９５（Ｐ２０１０−５２７９９５）
【出願日】平成２０年１０月３日（２００８．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１４４３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５４９７
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５１００９４１１５）オニキス セラピューティクス， インク． (5)
【氏名又は名称原語表記】ＯＮＹＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３３３ Ａｌｌｅｒｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ ９４０８０ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月３日（２００８．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１４４３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５４９７
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５１００９４１１５）オニキス セラピューティクス， インク． (5)
【氏名又は名称原語表記】ＯＮＹＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３３３ Ａｌｌｅｒｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ ９４０８０ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
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