開示されるものは、複数の性質の驚くべき組み合わせを有する、新規ホスファチジルセリン結合性構築物、および、ある範囲の、その診断性および治療性接合体である。この新規構築物は、疾患においてホスファチジルセリン標的に効果的に結合し、その破壊を促進し、および、結合される画像用または治療用因子を疾患部位に特異的に送達する。さらにまた開示されるものは、腫瘍血管標的輸送、癌の診断および治療、および、ウイルス感染およびその他の疾患の治療のために、本新規構築物組成物、治療接合体、および、それらの組み合わせを使用する方法である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも第１のホスファチジルセリン結合性タンパク質に作動可能に結合した抗体Ｆｃ領域を含む構築物。
【請求項２】
前記ホスファチジルセリン結合性タンパク質が、プロテインＣ、プロテインＳ、ＩＩ因子（プロトロンビン）、Ｖ因子、ＶＩＩ因子、ＩＸ因子、またはＸ因子である、請求項１に記載の構築物。
【請求項３】
前記ホスファチジルセリン結合性タンパク質が、Ｍｅｒ、ＰＳ−結合性スカベンジャーレセプター、α_５β_３インテグリン、ＣＲ３補体レセプター、またはＣＲ４補体レセプターである、請求項１に記載の構築物。
【請求項４】
前記ホスファチジルセリン結合性タンパク質が、ホスファチジルセリンレセプターのＰＳｒである、請求項１に記載の構築物。
【請求項５】
前記ホスファチジルセリン結合性タンパク質が、β２−糖タンパク質Ｉ（β２ＧＰＩ）である、請求項１に記載の構築物。
【請求項６】
前記抗体Ｆｃ領域が、２個のβ２ＧＰＩポリペプチドに作動可能に結合し、各β２ＧＰＩポリペプチドは、β２ＧＰＩの少なくともドメインＶを含む、請求項１に記載の構築物。
【請求項７】
前記抗体Ｆｃ領域が、２個のβ２ＧＰＩポリペプチドに作動可能に結合し、各ポリペプチドがβ２ＧＰＩの少なくともドメインＶを含み、前記β２ＧＰＩポリペプチドは、前記Ｆｃ領域に結合されると、二量体を形成する、請求項６に記載の構築物。
【請求項８】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、β２ＧＰＩの、少なくともドメインＶを含み、かつ、β２ＧＰＩのドメインＩを実質的に欠く、請求項７に記載の構築物。
【請求項９】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、β２ＧＰＩの、少なくともドメインＩＶおよびドメインＶを含む、請求項７に記載の構築物。
【請求項１０】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、β２ＧＰＩの、少なくともドメインＩＩＩ、ドメインＩＶ、およびドメインＶを含む、請求項９に記載の構築物。
【請求項１１】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、β２ＧＰＩの、少なくともドメインＩＩ、ドメインＩＩＩ、ドメインＩＶ、およびドメインＶを含む、請求項１０に記載の構築物。
【請求項１２】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、β２ＧＰＩの、少なくともドメインＩ、ドメインＩＩ、ドメインＩＩＩ、ドメインＩＶ、およびドメインＶを含む、請求項１１に記載の構築物。
【請求項１３】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、β２ＧＰＩの、少なくともニックドメインＶを含む、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の構築物。
【請求項１４】
前記β２ＧＰＩポリペプチドが、それぞれ、ヒトのβ２ＧＰＩポリペプチドである、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の構築物。
【請求項１５】
前記抗体Ｆｃ領域が、抗体ヒンジ、および、抗体重鎖定常ドメインＣ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の構築物。
【請求項１６】
前記抗体Ｆｃ領域が、抗体ヒンジ、抗体重鎖定常ドメインＣ_Ｈ２とＣ_Ｈ３、および、抗体重鎖定常ドメインＣ_Ｈ１またはＣ_Ｈ４の内の少なくとも一つを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の構築物。
【請求項１７】
前記抗体Ｆｃ領域が、ヒトの抗体Ｆｃ領域である、請求項１〜１６のいずれかに記載の構築物。
【請求項１８】
前記抗体Ｆｃ領域が、ヒトのＩｇＧ１（γ１）、またはヒトのＩｇＧ３（γ３）抗体由来のＦｃ領域である、請求項１〜１７のいずれかに記載の構築物。
【請求項１９】
前記抗体Ｆｃ領域が、マウスのＩｇＧ２ａ（γ２ａ）、またはマウスのＩｇＧ２ｂ（γ２ｂ）抗体由来のＦｃ領域である、請求項６から１６のいずれか１項に記載の構築物。
【請求項２０】
前記抗体Ｆｃ領域が、前記ホスファチジルセリン結合タンパク質に、直接的共有結合によってまたは化学的架橋リンカーを介して、作動可能に結合する、請求項１〜１９のいずれかに記載の構築物。
【請求項２１】
前記抗体Ｆｃ領域が、前記ホスファチジルセリン結合タンパク質に対し、組み換え発現によって融合タンパク質として作動可能に結合される、請求項１〜２０のいずれかに記載の構築物。
【請求項２２】
前記構築物が、少なくとも第１の生物学的因子に作動可能にさらに結合する、請求項１〜２１のいずれかに記載の構築物。
【請求項２３】
前記構築物が、少なくとも第１の治療因子に作動可能にさらに結合する、請求項２２に記載の構築物。
【請求項２４】
前記構築物が、抗細胞性因子または細胞傷害性因子に作動可能にさらに結合する、請求項２３に記載の構築物。
【請求項２５】
前記構築物が、リシン、ゲロニン、アブリン、ジフテリア、シュードモナス、または百日咳菌毒素に作動可能にさらに結合する、請求項２４に記載の構築物。
【請求項２６】
前記構築物が、サイトカインおよびケモカインに作動可能にさらに結合する、請求項２３に記載の構築物。
【請求項２７】
前記構築物が、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、インターフェロン、またはＬＥＣに作動可能にさらに結合する、請求項２６に記載の構築物。
【請求項２８】
前記構築物が、Ｖ型ＡＴＰアーゼインヒビターに作動可能にさらに結合する、請求項２３に記載の構築物。
【請求項２９】
前記構築物が、サリチリハラミド、コンカナマイシン、またはバフィロマイシンに作動可能にさらに結合する、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３０】
前記構築物が、タンパク質合成インヒビターに作動可能にさらに結合する、請求項２３に記載の構築物。
【請求項３１】
前記構築物が、シンベリン、ペデリン、イルシニアスタチンＡに作動可能にさらに結合する、請求項３０に記載の構築物。
【請求項３２】
前記構築物が、化学療法剤、抗脈管形成剤、アポトーシス誘発剤、抗チューブリン剤、抗生物質、放射性同位元素、または凝固剤に作動可能にさらに結合する、請求項２３に記載の構築物。
【請求項３３】
前記構築物が、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、コンブレタスタチン、ドキソルビシン、またはアドリアマイシンに作動可能にさらに結合する、請求項３２に記載の構築物。
【請求項３４】
前記構築物が、砒素の放射性同位元素に作動可能にさらに結合する、請求項３２に記載の構築物。
【請求項３５】
前記構築物が、短縮型組織因子に作動可能にさらに結合する、請求項３２に記載の構築物。
【請求項３６】
前記構築物が、抗ウイルス剤に作動可能にさらに結合する、請求項２３に記載の構築物。
【請求項３７】
前記構築物が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、またはプロテアーゼインヒビターに作動可能にさらに結合する、請求項３６に記載の構築物。
【請求項３８】
前記構築物が、ＡＺＴ、シドフォビル、またはリバビリンに作動可能にさらに結合する、請求項３６に記載の構築物。
【請求項３９】
前記構築物が、少なくとも第１の診断、画像、または検出可能剤に作動可能にさらに結合する、請求項２２に記載の構築物。
【請求項４０】
前記構築物が、Ｘ線検出可能な化合物、放射性イオン、核磁気スピン共鳴同位元素、ＣＥＳＴ、またはパラＣＥＳＴ剤に作動可能にさらに結合する、請求項３９に記載の構築物。
【請求項４１】
前記構築物が、薬学的組成物の内部に含まれる、請求項１〜４０のいずれかに記載の構築物。
【請求項４２】
前記薬学的組成物は、少なくとも第２の治療因子をさらに含む、請求項４１に記載の構築物。
【請求項４３】
前記少なくとも第２の治療因子は、抗癌剤、抗脈管形成剤、または抗ウイルス剤である、請求項４２に記載の構築物。
【請求項４４】
前記薬学的組成物は、ナノ粒子、リポソーム、またはステルス処理リポソーム組成物である、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の構築物。
【請求項４５】
前記薬学的組成物は、リポソーム、またはステルス処理リポソーム組成物であり、前記構築物は、前記リポソームの外膜に作動可能に連結し、かつ、少なくとも第２の治療剤が、前記リポソームのコア内に含まれる、請求項４４に記載の構築物。
【請求項４６】
治療に用いられる、請求項１〜４５のいずれかに記載の構築物。
【請求項４７】
脈管形成の抑制に用いられる、請求項１３に記載の構築物。
【請求項４８】
癌の治療または予防に用いられる、請求項１〜４７のいずれかに記載の構築物。
【請求項４９】
ウイルス感染の治療または予防に用いられる、請求項１〜４８のいずれかに記載の構築物。
【請求項５０】
脈管形成を抑制することによって疾患を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１３に記載の構築物の使用。
【請求項５１】
黄斑変性、加齢性黄斑変性、関節炎、関節リウマチ、アテローム硬化症、糖尿病網膜症、甲状腺過形成、グレーヴズ病、血管腫、血管新生緑内障、および乾癬を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１３に記載の構築物の使用。
【請求項５２】
癌を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１から４９のいずれか１項に記載の構築物の使用。
【請求項５３】
ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１から４９のいずれか１項に記載の構築物の使用。
【請求項５４】
脈管形成疾患を有する動物を治療する方法であって、脈管形成を抑制し、前記動物における前記疾患を治療するのに有効な量で、請求項１３に記載の構築物を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記動物は、黄斑変性、加齢性黄斑変性、関節炎、関節リウマチ、アテローム硬化症、糖尿病網膜症、甲状腺過形成、グレーヴズ病、血管腫、血管新生緑内障、または乾癬を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記動物が癌を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記動物がヒト患者である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
腫瘍を有する動物を治療する方法であって、前記動物における前記腫瘍を治療するのに有効な量で、請求項１から４９のいずれか１項に記載の構築物を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
前記構築物が、腫瘍血管内皮細胞の腔の表面に露出したホスファチジルセリンに結合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記構築物が、腫瘍細胞の表面に露出したホスファチジルセリンに結合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
治療有効量の、少なくとも第２の治療因子、または抗癌剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記動物がヒト患者である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
ウイルス複製、感染、または伝播を抑制する方法であって、細胞の集団を、前記細胞集団においてウイルスの複製、感染、または伝播を抑制するのに有効な量で、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の構築物に接触させることを含む、方法。
【請求項６４】
前記細胞集団は、動物の中に局在化し、前記構築物は前記動物に投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記動物がヒト患者である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ウイルス感染を有する動物を治療する方法であって、前記動物におけるウイルスの複製または伝播を抑制するのに有効な量で、請求項１から４９のいずれか１項に記載の構築物を前記動物に投与し、それによって前記ウイルス感染を治療することを含む、方法。
【請求項６７】
前記構築物が、ウイルス感染細胞の表面に露出されるホスファチジルセリンに結合する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記構築物が、ウイルス粒子の表面に露出されるホスファチジルセリンに結合する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
治療的有効量の、少なくとも第２の治療因子、または抗ウイルス剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記動物は、ＣＭＶ、ＲＳＶ、肝炎、インフルエンザ、ＨＩＶ、ヘルペス、パラミクソウイルス、またはアレナウイルスを患う、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記動物は、ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ＡＩＤＳ、ウイルス性肺炎または呼吸器疾患、またはラッサ熱を患う、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記動物はヒト患者である、請求項６６に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２４】

【公表番号】特表２００８−５２８５２１（Ｐ２００８−５２８５２１Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２４１８（Ｐ２００７−５５２４１８）
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２９６４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９１２０
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５９１２１７４０３）ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム (49)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ　ＯＦ　ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　ＯＦ　ＴＥＸＡＳ　ＳＹＳＴＥＭ
【出願人】（５０７２４７２２１）ペレグリン　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】