ホスフィニックアミノ酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃａｍｉｎｏａｃｉｄｓ）の新規な誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）を有するホスフィニックアミノ酸の新規な誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明によれば、Ｒ１は、水素、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルチオアルキルを表し、Ｒ２は、水素、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオアルキル、場合により置換されるアリールアルキルを表し、Ｒ３は、場合により置換されるフェニル、インドリルを表し、その異性体、ならびにその薬学的に許容され得る塩基または酸付加塩を表す。あるいは、Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されるフェニルである場合、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すこともでき、Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、その薬学的に許容され得る塩基の付加塩、ならびにその水和物および溶媒和物を表す。本発明のホスフィニックアミノ酸の新規な誘導体は、アンギオテンシン変換酵素およびエンドセリン変換酵素の両方を阻害する能力により特徴づけられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なホスフィニックアミノ酸化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の新規なホスフィニックアミノ酸化合物は、アンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）およびエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）を同時に阻害する注目すべき性質を有する。
【０００３】
血管作用性ペプチド類−一方の血管収縮剤（アンギオテンシンII、エンドセリン−１）と他方の血管拡張剤（ナトリウム排泄増加性因子、ブラジキニン）−の間に存在するバランスは、動脈圧を調節する際の重要な要素を構成する。それらのペプチドの合成および分解は、様々な酵素の制御下にあり、そのうち３種の亜鉛メタロプロペテーゼが、重要な役割を担うと思われる：（すなわち）
− 一方で、アンギオテンシンＩ（不活性デカペプチド）をアンギオテンシンII（活性オクタペプチド）に変換し、他方で、ブラジキニンを不活性ペプチドに分解するアンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）、
− ビッグエンドセリン−１を開裂して、エンドセリン−１を形成し、ブラジキニンの分解に、より少ない程度に関与していると思われるエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）、
− 動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）およびブラジキニンを不活性化して、不活性ペプチド類を形成する中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）。
【０００４】
アンギオテンシンIIは、血管収縮剤であり、抗ナトリウム排泄増加性オクタペプチドである。エンドセリンは、血管収縮剤であり、システイン残基に結合する、２個のジスルフィド架橋を含む約２０のアミノ酸からなる、抗ナトリウム排泄増加性ポリペプチドである。ブラジキニンは、血管拡張剤であり、ナトリウム排泄増加性ナノペプチドである。
【０００５】
アンギオテンシンII、エンドセリンおよびブラジキニンは、現在のところ、血管緊張(vascular tone)、心臓血管の再構築(remodeling)および水電解質恒常性（hydroelectrolytic homeostasis）を調節することに関与すると考えられる、最も重要なポリペプチドである。それらの代謝は、基本的には、３種の酵素：ＡＣＥ、ＥＣＥおよびＮＥＰにより制御されている。
【０００６】
動脈高血圧および他の心臓血管病は、血管収縮ペプチドに好都合な、ペプチドバランスの不平衡を特徴とし、それは、腎・心臓血管領域で、全体的な相反作用（水およびナトリウム滞留、心臓血管肥大など）を働かせる。選択的ＡＣＥ阻害剤により、１９８０年代になされた、大きな治療的進歩にも拘わらず、高血圧患者の血圧制御および彼らの寿命期待（主要な心臓血管危険因子への有利な作用）を更に改善するためには、新規な化合物の開発が必要であることが見出されてきている。
【０００７】
従って、３種のメタロプロテアーゼ：ＡＣＥ、ＥＣＥおよびＮＥＰは、心臓血管疾患の処置用の、見込みのあるターゲットのようである。それゆえ、アンギオテンシンIIおよびエンドセリン−１の相反する血管収縮効果に立ち向かい、ＡＮＰおよびブラジキニンの防御的血管拡張効果を促進するために、ＡＣＥ、ＮＥＰおよびＥＣＥ阻害剤が開発されてきた。
【０００８】
これらの活性の１つおよび他のものを有する数多くの化合物が公知である。多数の特許出願が、ＡＣＥおよびＥＣＥ阻害剤として有用であり、および、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤およびＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤として有用であるアミノ酸化合物を記載している。
【０００９】
抗高血圧剤として、数年間使用されている選択的ＡＣＥ阻害剤が、特許明細書 ＵＳ ４３９６７７２に記載されている。記載された化合物の式は：
【００１０】
【化２５】
【００１１】
を含む。
【００１２】
特許明細書 ＷＯ ９７／３２８７４およびＵＳ ５４７６８４７は、ＥＣＥ阻害剤である化合物を記載する。記載された化合物の式は、
・ 特許明細書 ＷＯ ９７／３２８７４の
【００１３】
【化２６】
【００１４】
・特許明細書 ＵＳ ５４７６８４７の
【００１５】
【化２７】
【００１６】
を含む。
【００１７】
特許出願 ＷＯ ９５／３５３０２によれば、心臓血管疾患の処置に有用な、ＥＣＥ阻害活性を有する特定のホスフィン酸化合物が公知である。記載された化合物の式は：
【００１８】
【化２８】
【００１９】
を含む。
【００２０】
ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤（「バソペプチダーゼ阻害剤」類）が合成され、臨床的に試験されている。ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤は、特許明細書 ＷＯ ９７／２４３４１、ＷＯ ９６／２２９９８、ＷＯ ９３／０８１４２およびＥＰ ０７２３９７４に記載されている。記載された化合物は、ペプチドの硫黄化誘導体である。
Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 1996, 6(11), 1257-1260には、心臓血管疾患の処置に有用な、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害活性を有するホスフィン酸化合物が記載されている。それらの化合物の式は：
【００２１】
【化２９】
【００２２】
を含む。
【００２３】
それらの化合物は、選択的ＡＣＥ阻害剤よりも大きな抗高血圧効果を有する。それにもかわらず、それらは、おそらく、過剰なブラジキニンに関連するであろう、特に、血管性浮腫に関係する重大な第二の作用を有する（Trends in Pharmacological Sci., 2001, 22, 106-109; The Lancet, 2001, 358, 1525-1532）。これにより、結果として、最先端のＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤（例えば、オマパトリレート）の臨床開発が中止された（Curr Opin Investig Drugs, 2001, 2, 1414-1422）。先行技術に記載される、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤の薬理学的性質は、エンドセリン系の主要な心臓血管的役割（Jornal of Hypertension, 1998, 16(8), 1081-1098）およびエンドセリン−１の分解におけるＮＥＰのかかわりあい（J. Biol. Chem., 1990, 265, 14150-14155）を見落している。したがって、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤を用いる処置は、エンドセリン−１のレベルの上昇という結果をもたらし、それが、長期にわたり、予測される治療的利益を損なうと立証することができる。
【００２４】
最後に、ＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤が、Life Science, 2000, 67(9), 1025-1033およびNaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 358(1, suppl 1): R 513-514 (Abstr)に記載されている。それらの化合物の式は：
・ Life Sciencesでは、
【００２５】
【化３０】
【００２６】
・ Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.では
【００２７】
【化３１】
【００２８】
である。
【００２９】
ＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤を有することへの興味は、エンドセリンのレベルを低下させながら、ナトリウム排泄増加性ペプチドのレベルを上昇させ、それにより、心臓血管および腎臓の疾患の処置に有利となる、付加効果または相乗効果を得ることである。
【００３０】
それにもかわらず、ＮＥＰがインビボで、ブラジキニンの分解において、最も重要な担い手の一つであるから、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤についての臨床開発中止は、バソペプチダーゼの、他の複数の阻害剤（ＮＥＰの組合せ的阻害、即ち、ＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤またはＥＣＥ／ＡＣＥ／ＮＥＰ三種混合阻害剤を含む）の開発を明らかに無効にしてきた。
【００３１】
その一方で、ＡＣＥ／ＥＣＥ混合阻害剤にかわるものが見込みがあり、増加する血管効果及び使用での良好な安全性を予測させる。そのような化合物は、２種の強力な血管収縮ペプチド：アンギオテンシンIIおよびエンドセリン−１の形成を減少させ、ブラジキニンのレベルを適度に上昇させることを可能にしなければならない。
【００３２】
その上、アンギオテンシンおよびエンドセリン系は、まさに独立して機能するが、相互作用的に機能することに気がつくところが興味深い。この２つの系の間の「掛け合い問答」が、実験レベルでも臨床レベルでも研究されてきた。アンギオテンシンIIの特定の心臓血管効果の仲介者としてのエンドセリン−１の役割が、特に探求されてきた（Hypertension, 1997, 30, 29-34; Cardiovasc. Res., 1999, 43, 300-307; Hypertension, 2002, 40, 840-846; Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003, 30, 278-283; Hypertension, 2002, 39, 715-720; Hypertension, 2003, 42, 825-830; Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003, 13, 1093-1096）。まとめると、得られるデータは、それらの系のうちの一方の阻害が他方の系の異常過敏を起こし、それが、相互の制御（counter-regulation）を避けながら、それらの性質それぞれの治療能力を強化するために、「混合阻害」法に賛成することを示唆する。
【００３３】
最後に、ＡＣＥ／ＥＣＥ混合阻害の概念、つまり、その方法で予測される治療的利益の証拠が、これまで、３つの治療方向（動脈高血圧、心不全および腎保護）において、実験レベルで解析されてきた。その概念の証拠は、一般に、２種の選択的化合物の組合せ（一方は、アンギオテンシン系を遮断するための、選択的ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンIIＡＴ１受容体ブロッカーであり、他方は、エンドセリン−１ＥＴＡ受容体ブロッカーまたはエンドセリン−１ ＥＴＡ／ＥＴＢ混合受容体ブロッカー、または、稀な例では、エンドセリン遮断用のＥＣＥ阻害剤）により提供されてきた。
【００３４】
文献は、その概念を広く支持している。治療的利益は、動物において、動脈高血圧（J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000, 36, S337-S341; Clin. Sci., 2002, 103, 363S-366S; Am. J. Hypertens., 2003, 16, 324-328）および心不全（Cardiovasc. Res., 2002, 54, 85-94; Circulation, 2002, 106, 1159-1164）において、構造レベルまたは機能レベルのいずれかで実証されている。特定の標的臓器、例えば、腎臓および脳の保護が、強く予測される（J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12,2572-2584）。それら全ての前臨床結果の臨床へ反映が、混合処置により、正常化される多数の患者であろう。「血圧」利点が、長期にわたって、動脈高血圧の標的臓器（即ち、心臓血管、腎臓および脳レベルでの「標的臓器の損傷」の予防）をよりよく保護することにより、そして特定の危険因子についての好ましい効果により、長期にわたって完全になり、それにより、動脈高血圧の合併症を予防するであろう。
【００３５】
本発明は、ＮＥＰについての阻害を発揮せずに、ＡＣＥ／ＥＣＥ混合阻害剤として挙動する新規な化合物を提供する目的を有する。
【００３６】
本発明の化合物は、従って、動脈高血圧およびその合併症（肺動脈高血圧、心筋虚血、狭心症、心不全、血管症、腎障害、糖尿病性網膜症、動脈硬化症および血管形成後の再狭窄、急性または慢性腎不全、卒中およびくも膜下出血を含む脳血管疾患、ならびに末梢性虚血を含む）の処置に非常に有効である。
【００３７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化３２】
【００３９】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、アリールカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性があり、アリール部分が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基により、場合により置換されている、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ基により、場合により置換されているフェニル基を表すか、またはＲ３は、３−インドリル基を表し、あるいは
Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表す場合、Ｒ１は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すこともでき、Ｒ２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩、ならびにその水和物および溶媒和物に関する。
【００４０】
薬学的に許容され得る塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられる。
【００４１】
本発明の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子を表す化合物である。
【００４２】
本発明の第２の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ３がヒドロキシ基により置換されるフェニル基を表す化合物である。
【００４３】
本発明の第３の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がヒドロキシ基により置換されるフェニル基を表す化合物である。
【００４４】
本発明の好ましい化合物としては、より具体的には、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
が挙げられる。
【００４５】
好ましい化合物の、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００４６】
本発明は、また、式（I）で示される化合物の製造方法に関し、その方法は、出発原料として、ジフェニルメタンアミン クロリドを用い、それを、ホスフィン酸：Ｈ３ＰＯ２の存在下、フェニルアセトアルデヒド、および塩酸と反応させて、式（II）：
【００４７】
【化３３】
【００４８】
で示される化合物を得、式（II）で示される化合物を水性臭化水素酸の作用に付し、式（III）：
【００４９】
【化３４】
【００５０】
で示される化合物を得、式（III）で示される化合物を、塩基性媒体中、クロロギ酸ベンジルと反応させて、式（IV）：
【００５１】
【化３５】
【００５２】
で示される化合物を得、式（IV）で示される化合物を、Ｒ−（＋）−Ｎ，Ｎ−（フェニル）（エチル）アミンの存在下に置き、その後、塩酸の作用に付し、式（IV）で示される化合物のＲ鏡像異性体である式（Ｒ−IV）：
【００５３】
【化３６】
【００５４】
で示される化合物を得、式（Ｒ−IV）で示される化合物を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下、式（Ｖ）：
【００５５】
【化３７】
【００５６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｒ−VI）：
【００５７】
【化３８】
【００５８】
で示される化合物を得、式（Ｒ−VI）で示される化合物を水酸化ナトリウムの溶液と反応させて、式（Ｒ−VII）：
【００５９】
【化３９】
【００６０】
で示される化合物を得、式（Ｖ−II）で示される化合物を、
１）ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（VIII）：
【００６１】
【化４０】
【００６２】
（式中、Ｒ’２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’３は、フェニル（直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により、場合により置換されている）および３−インドリルから選択される基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−IX）：
【００６３】
【化４１】
【００６４】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ，Ｓ−IX）で示される化合物を、塩基性媒体中、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在、ベンズアルドキシムと反応させて、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）：
【００６５】
【化４２】
【００６６】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）で示される化合物を酸媒体中に置き、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００６７】
【化４３】
【００６８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
２）あるいは、式（Ｒ,Ｓ−IX）で示される化合物と同様の条件に付し、式（Ｒ−XI）：
【００６９】
【化４４】
【００７０】
で示される化合物を得、式（Ｒ−XI）で示される化合物を、
Ａ／ ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（XII）：
【００７１】
【化４５】
【００７２】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりであり、ＰＧＡは、当業者に周知のフェノール官能基用の保護基（T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley-
Interscience, New-York, 1981）を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XIII）：
【００７３】
【化４６】
【００７４】
（式中、Ｒ２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ，Ｓ−XIII）で示される化合物のフェノール官能基を、当業者に周知の、有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００７５】
【化４７】
【００７６】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
Ｂ／ または、本明細書の前述と同様の条件下で、式（XIV）：
【００７７】
【化４８】
【００７８】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XV）：
【００７９】
【化４９】
【００８０】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ，Ｓ−XV）で示される化合物を、
α）ヨウ化ナトリウム、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４およびトリエチルアミンの存在下、式（XVI）：
【００８１】
【化５０】
【００８２】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ、他とは独立して、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XVII）：
【００８３】
【化５１】
【００８４】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
β）もしくは、ＰｙＢＯＰおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、式（XVIII）：
【００８５】
【化５２】
【００８６】
（式中、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XIX）：
【００８７】
【化５３】
【００８８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｒ，Ｓ−XVII）および（Ｒ，Ｓ−XIX）で示される化合物は、式（Ｒ，Ｓ−XX）：
【００８９】
【化５４】
【００９０】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を構成し、式（Ｒ，Ｓ−XX）で示される化合物のフェノール官能基およびカルボン酸官能基を当業者に周知の、有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００９１】
【化５５】
【００９２】
（式中、Ｒ１は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）で示される化合物を、所望により、従来の分離技術により、それらの立体異性体に分離し、必要に応じて、従来の精製技術により精製して、所望により、薬学的に許容され得る塩基で、それらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００９３】
式（XII）：
【００９４】
【化５６】
【００９５】
で示される化合物を、式（XXI）：
【００９６】
【化５７】
【００９７】
（式中、ＰＧＡは、先に定義したとおりであり、ＰＧＢは、当業者に周知の、アミン官能基用の保護基（T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley-
Interscience, New-York, 1981）を表す）
で示される化合物から出発して得ることができる、すなわち、式（XXI）で示される化合物を
ａ）ＮａＩ、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４およびＮＥｔ３の存在下、式（XXII）：
【００９８】
【化５８】
【００９９】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物と反応させて、式（XXIII）：
【０１００】
【化５９】
【０１０１】
（式中、ＰＧＡ、ＰＧＢおよびＲ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
ｂ）または、ＥＤＣ・ＨＣｌおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下、式（XXIV）：
【０１０２】
【化６０】
【０１０３】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物と反応させて、先に定義した式（XVIII）で示される化合物を得て、
式（XXIII）で示される化合物のアミン官能基を、当業者に周知の、有機合成の慣用的技術により脱保護する。
【０１０４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組合せて含む医薬組成物にも関する。
【０１０５】
本発明による医薬組成物としては、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮(per- ortrans-cutaneous)、経直腸、舌下、眼内または呼吸器投与用に適したもの、および、特に、錠剤または糖剤、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル、グロセット（glossettes）、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、および注射可能もしくは飲用可能なアンプルが挙げられる。
【０１０６】
有用な用量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応の性質ならびに関連の処置により変動し、１回以上の投与において、０．１ｍｇ〜１ｇ／２４時間の範囲内である。
【０１０７】
以下の実施例は、いかなる態様においても、本発明を限定することなく、本発明を示す。以下の製造例は、本発明の化合物、または本発明の製造において使用される合成中間体を結果として生じる。
【０１０８】
使用される出発原料は、市販の生成物であるか、または公知の製造方法に従い、製造される。
【０１０９】
実施例に記載される化合物の構造は、慣用的分光法（赤外、ＮＭＲ、質量分析）により測定された。
【０１１０】
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）化合物は、絶対配置（５Ｓ,８Ｓ,１１Ｓ）および（５Ｒ,８Ｒ,１１Ｓ）を有する２種のジアステレオ異性体のラセミ混合物を意味するものと理解される。
【０１１１】
製造例１：エチル ２−メチレン−４−ペンチノアート
無水(absolute)エタノール２８０mlにナトリウム５．０ｇを溶解することにより製造した、ＥｔＯｎａの溶液に、ジメチル マロナート３４．９ｇを緩やかに添加する。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、その後、無水エタノール１００ml中の３−ブロモ−１−プロピン３８．８mlを混合物に滴下する。反応混合物をその温度で１２時間撹拌する。減圧下での蒸発後、残渣をジエチルエーテルに取り、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で蒸発させる。得られる油状物を無水エタノール１００mlに取り、その後、ＫＯＨ（エタノール３４０ml中の１２．２ｇ）の溶液を滴下する。周囲温度で１．５時間撹拌した後、エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。水相をアイスバスの補助により冷却し、２Ｍ ＨＣｌでpH〜１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、その後、減圧下で蒸発させる。ピリジン３５．０ml、パラホルムアルデヒド１３．４ｇおよびピペリジン１．８５mlを得られた残渣に添加し、反応混合物を１００〜１０５℃で３時間撹拌する。周囲温度で冷却した後、混合物をジエチルエーテル４００mlで希釈し、有機相を水、２Ｍ ＨＣｌ、５％ ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で逐次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０℃）／ジエチルエーテル：９．５／０．５〜８／１２）により、予測される生成物を単離することを可能にする。
Ｒｆ＝０．３１（石油エーテル（４０〜６０℃）／ジエチルエーテル：９．５／０．５）
【０１１２】
製造例２：２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−４−ペンチン酸
【０１１３】
ステップＡ：１−（ベンズヒドリルアミノ）−２−フェニルエチルホスフィン酸
Ｈ３ＰＯ２の５０％水溶液５１．１mlを、９０％エタノール７５０ml中のジフェニルメタンアミンクロリド１０９．５ｇの懸濁液に添加し、その後、反応混合物を８５〜９０℃に加熱する。その温度で、エタノール１７５ml中のフェニルアセトアルデヒド５８．４mlを３時間かけて添加し、３時間加熱を続け、次に、周囲温度で１６時間撹拌する。生成する沈殿をろ別し、低温エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させることにより、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１１４】
ステップＢ：１−アミノ−２−フェニルエチルホスフィン酸
臭化水素酸５００ml中の上記ステップＡの化合物１８１．１ｇを、１１０〜１２０℃で２時間加熱する。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出する。水相を濃縮して、無水エタノール６００mlを残渣に添加する。予め冷却したプロピレンオキシド６０mlを、０℃に保持した反応混合物に緩やかに添加する。冷却すると沈殿する、予測される生成物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させる。
【０１１５】
ステップＣ：１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチルホスフィン酸
４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液１１０mlを、水１２０ml中のステップＢの化合物４９．４ｇの懸濁液に添加する。反応混合物を０℃にし、その後、クロロギ酸ベンジル４５．５mlを１時間かけて添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、溶液のpHを９〜１０にしながら、周囲温度で４時間撹拌する。その後、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、ジエチルエーテルで抽出した。６Ｍ 塩酸を添加することにより、水相を酸性化する。予測される生成物が沈殿し、ろ別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、その後、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。
【０１１６】
ステップＤ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチルホスフィン酸
無水エタノール１０００ml中の上記ステップＣの化合物８３．４ｇの溶液を、加熱還流する。エタノール１７０ml中のＲ−（＋）−Ｎ，Ｎ−（フェニル）（エチル）アミン３４．４mlの溶液を、反応混合物に緩やかに添加する。１５分後、反応混合物を周囲温度にして、４℃で一晩冷却する。生成する沈殿をろ別し、無水タノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。固体を無水エタノール４４５mlで再結晶化させる。得られる塩を６Ｍ 塩酸３００mlに懸濁させ、２〜３時間撹拌する。固体をろ別し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、その後、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。
光学回転［α］２０Ｄ＝−４６．７°（絶対エタノール中の１％）
【０１１７】
ステップＥ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−［２−（エトキシカルボニル）−４−ペンチニル］ホスフィン酸
製造例１の化合物１．３mmolを、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１時間加熱する、上記ステップＤの化合物1mmolとＨＭＤＳ ５mmolとの混合物に滴下する。反応混合物を１００〜１０５℃で更に３時間加熱する。その後、７０℃に冷却し、無水エタノールをアルゴン雰囲気下で少量ずつ添加する。その温度で、更に１５分間、撹拌を続ける。その後、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸：７／０．３／０．３）により、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１１８】
ステップＦ：２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−４−ペンチン酸
エタノール９ml中の上記ステップＥの化合物１mmolの溶液を、０℃に冷却する。１Ｍ 水酸化ナトリウム５〜６mmolを少量ずつ添加し、その後、反応混合物を周囲温度で６〜８時間撹拌する。２Ｍ ＨＣｌでの酸性化後、エタノールを蒸発させ、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から沈殿させることにより、予測される生成物を得る。
【０１１９】
製造例３：３−［（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロパン酸
【０１２０】
ステップＡ：２−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−４−ペンチン酸
文献（A. Makaritis et al., Chem. Eur. J. 2003, 9, 2079-2094）に記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１２１】
ステップＢ：３−［（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロパン酸
文献（A. Makaritis et al., Chem. Eur. J. 2003, 9, 2079-2094）に記載される手順に従い、ベンズアルデヒドオキシムを用いて、上記ステップＡの化合物上で、１，３−双極子付加環化を実行する。
【０１２２】
実施例１：
（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１２３】
ステップＡ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−［２−（｛［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ペンチニル］ホスフィン酸
ジクロロメタン２０ml中の製造例２の化合物１mmolの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン３mmol、１−トリプトファンメチルエステル クロリド１mmol、ＨＯＢｔ１mmolおよびＥＤＣ・ＨＣｌ ４mmolを添加する。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈する。その後、１Ｍ 塩酸を添加して、二相を形成させる。有機相を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮する。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から、沈殿させることにより、予測される生成物を得る。
【０１２４】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−｛３−｛［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−２−［（３−フェニル−４−イソキサゾリル）メチル］プロピル｝ホスフィン酸
ベンズアルドキシム６mmolをクロロホルム５mlに溶解し、その溶液にピリジン２滴を添加する。その後、Ｎ−クロロスクミンイミド６mmolを添加して、周囲温度での１０分間撹拌後、反応混合物を４５℃で３〜４時間撹拌する。その後、上記ステップＡの化合物１mmolおよびトリエチルアミン７mmolを添加する。反応混合物を４５℃で９６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｍ ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から、沈殿させることにより、予測される生成物を得る。
【０１２５】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−４−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１２６】
ステップＥの化合物の代わりに、上記ステップＢの化合物を用い、製造例１のステップＦの手順に従い、生成物を得る。
【０１２７】
ステップＤ：（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−４−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
２５０×３０mm AITカラム（固定相：５μm、孔径１００ÅのKromasil C18ビーズ）を用い、アセトニトリル４０％および８３．３mM ギ酸アンモニウム６０％の組成の、pH６．４の緩衝液で、イソクラティックモードで、上記ステップＣの化合物を精製することにより、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を得た。
質量分析（ＥＳ／ＭＳ）＝７３３．２Ｄａ。
【０１２８】
実施例２：
（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１２９】
ステップＡ：２−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ペンチニル−（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）−ホスフィン酸
１−トリプトファンメチルエステル クロリドの代わりに、Ｌ−フェニルアラニン Ｏ−ジ−tert−ブチルエステル クロリドを用い、実施例１のステップＡに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３０】
ステップＢ：３−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロピル（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）−ホスフィン酸
上記ステップＡの化合物を用い、実施例１のステップＢに記載される手順に従い、この化合物を得る。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸：７／０．３／０．３）により精製する。
【０１３１】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＢの化合物を、８５／２．５／１０／２．５の割合の、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルアミン、ジクロロメタンおよび水と反応させることにより、生成物を得る。
【０１３２】
ステップＤ：（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
セミ分取用２５０×１０mm AITカラム（固定相：１０μm、孔径１００ÅのKromasil C18ビーズ）を用い、イソクラティックモードで、上記ステップＣの化合物を精製することにより、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を得た。酸条件下でのイソクラティック溶出：アセトニトリル５２％；トリフルオロ酢酸０．１％。
質量分析（ＥＳ／ＭＳ）＝６９４．３Ｄａ。
【０１３３】
実施例３：
（５Ｒ,８Ｒ,１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１３４】
ステップＡ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−［２−（｛［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−（４−tert−ブトキシベンジル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ペンチニル］ホスフィン酸
１−トリプトファンメチルエステル クロリドの代わりに、Ｌ−チロシン Ｏ−ジ−tert−ブチルエステル クロリドを用い、実施例１のステップＡに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３５】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−｛３−｛［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−（４−tert−ブトキシベンジル）−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロピル｝ホスフィン酸
上記ステップＡの化合物を用い、実施例２のステップＢに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３６】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＢの化合物を用い、実施例３のステップＣに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３７】
ステップＤ：（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
セミ分取用２５０×１０mm AITカラム（固定相：１０μm、孔径１００ÅのKromasil C18ビーズ）を用い、イソクラティックモードで、上記ステップＣの化合物を精製することにより、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を得る。酸条件下でのイソクラティック溶出：アセトニトリル４３％；トリフルオロ酢酸０．１％。
質量分析（ＥＳ／ＭＳ）＝７１１．３Ｄａ。
【０１３８】
実施例４：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１６−テトラオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３，１５−トリオキサ−４，１０−ジアザ−１７，１７−ジメチルオクタデカン−６−ホスフィン酸
【０１３９】
ステップＡ：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニルアラニン
pH１２になるまで、水酸化カリウムをＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシフェニルアラニン１０mmolの溶液に添加する。反応混合物をアイスバスで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ １．５当量を添加し、その後、固体水酸化カリウムを添加することにより、溶液のpHを１２に保持しながら、混合物を周囲温度に戻す。２時間後に、Ｂｏｃ２Ｏ０．５当量を更に添加する。１８時間後に、混合物を減圧下で濃縮し、水相をＥｔ２Ｏ／石油エーテルの混合物（１／１）で抽出する。pH１になるまで、水相を２Ｍ ＨＣｌで低温状態で、酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出する。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９．５／０．５）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１４０】
ステップＢ：［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）オキシ］メチル ピバラート
クロロホルム１５ml中の上記ステップＡの化合物２．５mmolの溶液に、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４（０．５当量）、トリエチルアミン（２当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）およびクロロメチル ピバラート（２当量）を添加する。反応混合物を１８時間還流し、その後、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、２回の０．５Ｍ ＨＣｌ、２回の５％ＮａＨＣＯ３および水で抽出する。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９．９／０．１〜ら９．５／０．５）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１４１】
ステップＣ：［（２−アミノ−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）オキシ］メチル−２，２−ジメチル プロパノアート 塩酸
上記ステップＢの化合物２mmolをエタノール／水の混合物（２／１）に溶解し、pHが１になるまで、０．５Ｍ ＨＣｌ数滴を添加する。反応混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（３００mg）の存在下、水素フラスコ（hydrogen flask）の補助により水素化する。２．５時間後に、混合物をCeliteでろ過し、その後、蒸発乾固して、予測される生成物を得る。
【０１４２】
ステップＤ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−３，９，１２，１６−テトラオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３，１５−トリオキサ−４，１０−ジアザ−１７，１７−ジメチルオクタデカン−６−ホスフィン酸
ジクロロメタン７ml中の製造例３の化合物１．３mmolの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン３当量、上記ステップＣの化合物１当量、ＨＯＢｔ １当量およびＥＤＣ・ＨＣｌ ５当量を添加する。反応混合物を７５分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルの混合物（９／１）５０mlに溶解し、その後、４回の１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、３回の５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、２回の５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、および、その後ブラインで抽出する。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸：９．５／０．４／０．１）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１４３】
ステップＥ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１６−テトラオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３，１５−トリオキサ−４，１０−ジアザ−１７，１７−ジメチルオクタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＤの化合物１mmolを、ギ酸１０mlおよびトリイソプロピルシラン２００μlに溶解する。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２回のブライン、２回の５％ＮａＨＣＯ３、ブライン、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで抽出する。有機相を濃縮して、予測の生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例５：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−６−ホスフィン酸
【０１４５】
ステップＡ：２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝エチル プロパノアート
無水エタノール５ml中の実施例４のステップＡの化合物４mmolの溶液に、ＨＯＢｔ（１．１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１当量）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＤＩＰＥＡ（１．１当量）を添加する。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、２回の０．５Ｍ ＨＣｌ、２回の５％ＮａＨＣＯ３および水で抽出する。水相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮して、予測される生成物を得る。
【０１４６】
ステップＢ：２−アミノ−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝エチル プロパノアート 塩酸
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＣの手順に従い、生成物を得る。
【０１４７】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＢの化合物を用い、実施例４のステップＤの手順に従い、生成物を得る。
【０１４８】
ステップＤ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＣの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順により、生成物を得た。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝７４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例６：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１７−テトラオキソ−１，１７−ジフェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１６−チアヘプタデカン−６−ホスフィン酸
【０１５０】
ステップＡ：２−（ベンゾイルスルファニル）−３−（４−tert−ブトキシフェニル）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル プロパノアート
実施例４のステップＡの化合物の代わりに、ＦｍｏｃＴｙｒ（ＯＢｕｔ）（ＯＨ）を用い、そしてジクロロメタン中の無水エタノールの代わりに、ＰｈＣＯＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（文献：I. Lefebvre et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3941-3950に記載されている）を用い、実施例５のステップＡの手順に従い、化合物を得る。
【０１５１】
ステップＢ：２−（ベンゾイルスルファニル）−２−アミノ−３−（４−tert−ブトキシフェニル）エチル プロパノアート
上記ステップＡの化合物１．５mmolをジメチルホルムアミド１２mlおよびジエチルアミン３当量に溶解する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、３回の水、およびブラインで抽出する。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９．５／０．５）と、その後の、石油エーテル／ジエチルエーテルの混合物（２／１）からの沈殿が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１５２】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−tert−ブトキシベンジル）−３，９，１２，１７−テトラオキソ−１，１７−ジフェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１６−チアヘプタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＢの化合物を用い、実施例４のステップＤの手順に従い、生成物を得る。
【０１５３】
ステップＤ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１７−テトラオキソ−１，１７−ジフェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１６−チアヘプタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＣの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８７４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５４】
実施例７：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−４−（tert−ブトキシベンジル）−６−［２−（エタンチオアート）エトキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１５５】
ステップＡ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−tert−ブトキシベンジル）−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１４，１４−ジメチルペンタデカン−６−ホスフィン酸
製造例３の化合物およびＨＣｌ・ＨＴｙｒ（ＯＢｕｔ）ＯＢｕｔを用い、実施例４のステップＤの手順に従い、生成物を得る。
【０１５６】
ステップＢ：tert−ブチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−４−（tert−ブトキシベンジル）−６−［２−（エタンチオアート）エトキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
上記ステップＡの化合物０．３６mmolをジメチルホルムアミド４mlに溶解し、その後、ＤＩＰＥＡ ３当量、ＣＨ３ＣＯＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（I. Lefebvre et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3941-3950）３当量およびＰｙＰＯＢ ３当量を添加する。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈する。有機相を、４回の１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、３回の５％ＮＨ４ＨＣＯ３、２回の１Ｍ ＨＣｌ、および、その後ブラインで抽出する。有機相を乾燥させ、その後、濃縮する。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９．８／０．２）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１５７】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−４−（tert−ブトキシベンジル）−６−［２−（エタンチオアート）エトキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＢの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例８：
エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−エトキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
【０１５９】
ステップＡ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−６−エトキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
実施例５のステップＣの化合物およびエタノールを用い、実施例７のステップＢの手順に従い、生成物を得る。
【０１６０】
ステップＢ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−エトキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝７６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；７９０．３（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
【０１６１】
実施例９：
エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
【０１６２】
ステップＡ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
実施例５のステップＣの化合物およびＢｒＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣＯＥｔ（M. Neuenschwander et al., Helv. Chim. acta, 1978, 61, 2047-2058）を用い、実施例７のステップＢの手順に従い、生成物を得る。
【０１６３】
ステップＢ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＡＰＣＩ）＝８６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋；８８５．５（Ｍ＋ＮＨ４＋）＋。
【０１６４】
実施例１０：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１６５】
ステップＡ：tert−ブチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−tert−ブトキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
実施例５のステップＣの化合物の代わりに実施例７のステップＡの化合物を用い、実施例９のステップＡの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝９７４．５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
【０１６６】
ステップＢ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８３８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
本発明の化合物の薬理学的研究
【０１６８】
実施例Ａ：
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）およびエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）についての、インビトロの阻害効果
【０１６９】
特異性を比較するために、実施例の化合物を、２種の酵素：ＡＣＥ（組換えヒト型）およびＥＣＥ（イソフォームＥＣＥ−１ｃの組換えヒト型）について、試験した。
【０１７０】
試験は、９６穴プレート中で、重復して実施された。クエンチされた蛍光基質を添加する前に、阻害剤を、酵素と共に、４５分間インキュベートした。発光した蛍光を検出し、Fluoroscan Ascentプレートリーダー（Thermo-Labsystems）で測定した。用いた蛍光発生基質は、ＡＣＥでは、Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＤｐａＣＯＯＨ（５μM）であり、そしてＥＣＥでは、Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｃ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）ＣＯＯＨ（５μM；R&D Systems）である。
【０１７１】
本発明の化合物は、ＡＣＥおよびＥＣＥの良好な阻害を示し、それぞれ、ＩＣ５０値が２５nMおよび８nMである。
【０１７２】
得られた結果を、以下の表にまとめる。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】
実施例Ｂ：
医薬組成物
実施例１の化合物 ５ｇ
小麦でんぷん ２０ｇ
とうもろこしデンプン ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
のうちの５ｍｇをそれぞれ含む錠剤１０００錠。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なホスフィニックアミノ酸化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の新規なホスフィニックアミノ酸化合物は、アンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）およびエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）を同時に阻害する注目すべき性質を有する。
【０００３】
血管作用性ペプチド類−一方の血管収縮剤（アンギオテンシンII、エンドセリン−１）と他方の血管拡張剤（ナトリウム排泄増加性因子、ブラジキニン）−の間に存在するバランスは、動脈圧を調節する際の重要な要素を構成する。それらのペプチドの合成および分解は、様々な酵素の制御下にあり、そのうち３種の亜鉛メタロプロペテーゼが、重要な役割を担うと思われる：（すなわち）
− 一方で、アンギオテンシンＩ（不活性デカペプチド）をアンギオテンシンII（活性オクタペプチド）に変換し、他方で、ブラジキニンを不活性ペプチドに分解するアンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）、
− ビッグエンドセリン−１を開裂して、エンドセリン−１を形成し、ブラジキニンの分解に、より少ない程度に関与していると思われるエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）、
− 動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）およびブラジキニンを不活性化して、不活性ペプチド類を形成する中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）。
【０００４】
アンギオテンシンIIは、血管収縮剤であり、抗ナトリウム排泄増加性オクタペプチドである。エンドセリンは、血管収縮剤であり、システイン残基に結合する、２個のジスルフィド架橋を含む約２０のアミノ酸からなる、抗ナトリウム排泄増加性ポリペプチドである。ブラジキニンは、血管拡張剤であり、ナトリウム排泄増加性ナノペプチドである。
【０００５】
アンギオテンシンII、エンドセリンおよびブラジキニンは、現在のところ、血管緊張(vascular tone)、心臓血管の再構築(remodeling)および水電解質恒常性（hydroelectrolytic homeostasis）を調節することに関与すると考えられる、最も重要なポリペプチドである。それらの代謝は、基本的には、３種の酵素：ＡＣＥ、ＥＣＥおよびＮＥＰにより制御されている。
【０００６】
動脈高血圧および他の心臓血管病は、血管収縮ペプチドに好都合な、ペプチドバランスの不平衡を特徴とし、それは、腎・心臓血管領域で、全体的な相反作用（水およびナトリウム滞留、心臓血管肥大など）を働かせる。選択的ＡＣＥ阻害剤により、１９８０年代になされた、大きな治療的進歩にも拘わらず、高血圧患者の血圧制御および彼らの寿命期待（主要な心臓血管危険因子への有利な作用）を更に改善するためには、新規な化合物の開発が必要であることが見出されてきている。
【０００７】
従って、３種のメタロプロテアーゼ：ＡＣＥ、ＥＣＥおよびＮＥＰは、心臓血管疾患の処置用の、見込みのあるターゲットのようである。それゆえ、アンギオテンシンIIおよびエンドセリン−１の相反する血管収縮効果に立ち向かい、ＡＮＰおよびブラジキニンの防御的血管拡張効果を促進するために、ＡＣＥ、ＮＥＰおよびＥＣＥ阻害剤が開発されてきた。
【０００８】
これらの活性の１つおよび他のものを有する数多くの化合物が公知である。多数の特許出願が、ＡＣＥおよびＥＣＥ阻害剤として有用であり、および、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤およびＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤として有用であるアミノ酸化合物を記載している。
【０００９】
抗高血圧剤として、数年間使用されている選択的ＡＣＥ阻害剤が、特許明細書 ＵＳ ４３９６７７２に記載されている。記載された化合物の式は：
【００１０】
【化２５】
【００１１】
を含む。
【００１２】
特許明細書 ＷＯ ９７／３２８７４およびＵＳ ５４７６８４７は、ＥＣＥ阻害剤である化合物を記載する。記載された化合物の式は、
・ 特許明細書 ＷＯ ９７／３２８７４の
【００１３】
【化２６】
【００１４】
・特許明細書 ＵＳ ５４７６８４７の
【００１５】
【化２７】
【００１６】
を含む。
【００１７】
特許出願 ＷＯ ９５／３５３０２によれば、心臓血管疾患の処置に有用な、ＥＣＥ阻害活性を有する特定のホスフィン酸化合物が公知である。記載された化合物の式は：
【００１８】
【化２８】
【００１９】
を含む。
【００２０】
ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤（「バソペプチダーゼ阻害剤」類）が合成され、臨床的に試験されている。ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤は、特許明細書 ＷＯ ９７／２４３４１、ＷＯ ９６／２２９９８、ＷＯ ９３／０８１４２およびＥＰ ０７２３９７４に記載されている。記載された化合物は、ペプチドの硫黄化誘導体である。
Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 1996, 6(11), 1257-1260には、心臓血管疾患の処置に有用な、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害活性を有するホスフィン酸化合物が記載されている。それらの化合物の式は：
【００２１】
【化２９】
【００２２】
を含む。
【００２３】
それらの化合物は、選択的ＡＣＥ阻害剤よりも大きな抗高血圧効果を有する。それにもかわらず、それらは、おそらく、過剰なブラジキニンに関連するであろう、特に、血管性浮腫に関係する重大な第二の作用を有する（Trends in Pharmacological Sci., 2001, 22, 106-109; The Lancet, 2001, 358, 1525-1532）。これにより、結果として、最先端のＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤（例えば、オマパトリレート）の臨床開発が中止された（Curr Opin Investig Drugs, 2001, 2, 1414-1422）。先行技術に記載される、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤の薬理学的性質は、エンドセリン系の主要な心臓血管的役割（Jornal of Hypertension, 1998, 16(8), 1081-1098）およびエンドセリン−１の分解におけるＮＥＰのかかわりあい（J. Biol. Chem., 1990, 265, 14150-14155）を見落している。したがって、ＡＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤を用いる処置は、エンドセリン−１のレベルの上昇という結果をもたらし、それが、長期にわたり、予測される治療的利益を損なうと立証することができる。
【００２４】
最後に、ＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤が、Life Science, 2000, 67(9), 1025-1033およびNaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 358(1, suppl 1): R 513-514 (Abstr)に記載されている。それらの化合物の式は：
・ Life Sciencesでは、
【００２５】
【化３０】
【００２６】
・ Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.では
【００２７】
【化３１】
【００２８】
である。
【００２９】
ＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤を有することへの興味は、エンドセリンのレベルを低下させながら、ナトリウム排泄増加性ペプチドのレベルを上昇させ、それにより、心臓血管および腎臓の疾患の処置に有利となる、付加効果または相乗効果を得ることである。
【００３０】
それにもかわらず、ＮＥＰがインビボで、ブラジキニンの分解において、最も重要な担い手の一つであるから、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤についての臨床開発中止は、バソペプチダーゼの、他の複数の阻害剤（ＮＥＰの組合せ的阻害、即ち、ＥＣＥ／ＮＥＰ混合阻害剤またはＥＣＥ／ＡＣＥ／ＮＥＰ三種混合阻害剤を含む）の開発を明らかに無効にしてきた。
【００３１】
その一方で、ＡＣＥ／ＥＣＥ混合阻害剤にかわるものが見込みがあり、増加する血管効果及び使用での良好な安全性を予測させる。そのような化合物は、２種の強力な血管収縮ペプチド：アンギオテンシンIIおよびエンドセリン−１の形成を減少させ、ブラジキニンのレベルを適度に上昇させることを可能にしなければならない。
【００３２】
その上、アンギオテンシンおよびエンドセリン系は、まさに独立して機能するが、相互作用的に機能することに気がつくところが興味深い。この２つの系の間の「掛け合い問答」が、実験レベルでも臨床レベルでも研究されてきた。アンギオテンシンIIの特定の心臓血管効果の仲介者としてのエンドセリン−１の役割が、特に探求されてきた（Hypertension, 1997, 30, 29-34; Cardiovasc. Res., 1999, 43, 300-307; Hypertension, 2002, 40, 840-846; Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003, 30, 278-283; Hypertension, 2002, 39, 715-720; Hypertension, 2003, 42, 825-830; Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003, 13, 1093-1096）。まとめると、得られるデータは、それらの系のうちの一方の阻害が他方の系の異常過敏を起こし、それが、相互の制御（counter-regulation）を避けながら、それらの性質それぞれの治療能力を強化するために、「混合阻害」法に賛成することを示唆する。
【００３３】
最後に、ＡＣＥ／ＥＣＥ混合阻害の概念、つまり、その方法で予測される治療的利益の証拠が、これまで、３つの治療方向（動脈高血圧、心不全および腎保護）において、実験レベルで解析されてきた。その概念の証拠は、一般に、２種の選択的化合物の組合せ（一方は、アンギオテンシン系を遮断するための、選択的ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンIIＡＴ１受容体ブロッカーであり、他方は、エンドセリン−１ＥＴＡ受容体ブロッカーまたはエンドセリン−１ ＥＴＡ／ＥＴＢ混合受容体ブロッカー、または、稀な例では、エンドセリン遮断用のＥＣＥ阻害剤）により提供されてきた。
【００３４】
文献は、その概念を広く支持している。治療的利益は、動物において、動脈高血圧（J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000, 36, S337-S341; Clin. Sci., 2002, 103, 363S-366S; Am. J. Hypertens., 2003, 16, 324-328）および心不全（Cardiovasc. Res., 2002, 54, 85-94; Circulation, 2002, 106, 1159-1164）において、構造レベルまたは機能レベルのいずれかで実証されている。特定の標的臓器、例えば、腎臓および脳の保護が、強く予測される（J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12,2572-2584）。それら全ての前臨床結果の臨床へ反映が、混合処置により、正常化される多数の患者であろう。「血圧」利点が、長期にわたって、動脈高血圧の標的臓器（即ち、心臓血管、腎臓および脳レベルでの「標的臓器の損傷」の予防）をよりよく保護することにより、そして特定の危険因子についての好ましい効果により、長期にわたって完全になり、それにより、動脈高血圧の合併症を予防するであろう。
【００３５】
本発明は、ＮＥＰについての阻害を発揮せずに、ＡＣＥ／ＥＣＥ混合阻害剤として挙動する新規な化合物を提供する目的を有する。
【００３６】
本発明の化合物は、従って、動脈高血圧およびその合併症（肺動脈高血圧、心筋虚血、狭心症、心不全、血管症、腎障害、糖尿病性網膜症、動脈硬化症および血管形成後の再狭窄、急性または慢性腎不全、卒中およびくも膜下出血を含む脳血管疾患、ならびに末梢性虚血を含む）の処置に非常に有効である。
【００３７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化３２】
【００３９】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、アリールカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性があり、アリール部分が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基により、場合により置換されている、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ基により、場合により置換されているフェニル基を表すか、またはＲ３は、３−インドリル基を表し、あるいは
Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表す場合、Ｒ１は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すこともでき、Ｒ２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩、ならびにその水和物および溶媒和物に関する。
【００４０】
薬学的に許容され得る塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられる。
【００４１】
本発明の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子を表す化合物である。
【００４２】
本発明の第２の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ３がヒドロキシ基により置換されるフェニル基を表す化合物である。
【００４３】
本発明の第３の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がヒドロキシ基により置換されるフェニル基を表す化合物である。
【００４４】
本発明の好ましい化合物としては、より具体的には、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
が挙げられる。
【００４５】
好ましい化合物の、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００４６】
本発明は、また、式（I）で示される化合物の製造方法に関し、その方法は、出発原料として、ジフェニルメタンアミン クロリドを用い、それを、ホスフィン酸：Ｈ３ＰＯ２の存在下、フェニルアセトアルデヒド、および塩酸と反応させて、式（II）：
【００４７】
【化３３】
【００４８】
で示される化合物を得、式（II）で示される化合物を水性臭化水素酸の作用に付し、式（III）：
【００４９】
【化３４】
【００５０】
で示される化合物を得、式（III）で示される化合物を、塩基性媒体中、クロロギ酸ベンジルと反応させて、式（IV）：
【００５１】
【化３５】
【００５２】
で示される化合物を得、式（IV）で示される化合物を、Ｒ−（＋）−Ｎ，Ｎ−（フェニル）（エチル）アミンの存在下に置き、その後、塩酸の作用に付し、式（IV）で示される化合物のＲ鏡像異性体である式（Ｒ−IV）：
【００５３】
【化３６】
【００５４】
で示される化合物を得、式（Ｒ−IV）で示される化合物を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下、式（Ｖ）：
【００５５】
【化３７】
【００５６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｒ−VI）：
【００５７】
【化３８】
【００５８】
で示される化合物を得、式（Ｒ−VI）で示される化合物を水酸化ナトリウムの溶液と反応させて、式（Ｒ−VII）：
【００５９】
【化３９】
【００６０】
で示される化合物を得、式（Ｖ−II）で示される化合物を、
１）ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（VIII）：
【００６１】
【化４０】
【００６２】
（式中、Ｒ’２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’３は、フェニル（直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により、場合により置換されている）および３−インドリルから選択される基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−IX）：
【００６３】
【化４１】
【００６４】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ，Ｓ−IX）で示される化合物を、塩基性媒体中、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在、ベンズアルドキシムと反応させて、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）：
【００６５】
【化４２】
【００６６】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）で示される化合物を酸媒体中に置き、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００６７】
【化４３】
【００６８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
２）あるいは、式（Ｒ,Ｓ−IX）で示される化合物と同様の条件に付し、式（Ｒ−XI）：
【００６９】
【化４４】
【００７０】
で示される化合物を得、式（Ｒ−XI）で示される化合物を、
Ａ／ ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（XII）：
【００７１】
【化４５】
【００７２】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりであり、ＰＧＡは、当業者に周知のフェノール官能基用の保護基（T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley-
Interscience, New-York, 1981）を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XIII）：
【００７３】
【化４６】
【００７４】
（式中、Ｒ２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ，Ｓ−XIII）で示される化合物のフェノール官能基を、当業者に周知の、有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００７５】
【化４７】
【００７６】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
Ｂ／ または、本明細書の前述と同様の条件下で、式（XIV）：
【００７７】
【化４８】
【００７８】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XV）：
【００７９】
【化４９】
【００８０】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ，Ｓ−XV）で示される化合物を、
α）ヨウ化ナトリウム、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４およびトリエチルアミンの存在下、式（XVI）：
【００８１】
【化５０】
【００８２】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ、他とは独立して、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XVII）：
【００８３】
【化５１】
【００８４】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
β）もしくは、ＰｙＢＯＰおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、式（XVIII）：
【００８５】
【化５２】
【００８６】
（式中、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ，Ｓ−XIX）：
【００８７】
【化５３】
【００８８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｒ，Ｓ−XVII）および（Ｒ，Ｓ−XIX）で示される化合物は、式（Ｒ，Ｓ−XX）：
【００８９】
【化５４】
【００９０】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を構成し、式（Ｒ，Ｓ−XX）で示される化合物のフェノール官能基およびカルボン酸官能基を当業者に周知の、有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００９１】
【化５５】
【００９２】
（式中、Ｒ１は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）で示される化合物を、所望により、従来の分離技術により、それらの立体異性体に分離し、必要に応じて、従来の精製技術により精製して、所望により、薬学的に許容され得る塩基で、それらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００９３】
式（XII）：
【００９４】
【化５６】
【００９５】
で示される化合物を、式（XXI）：
【００９６】
【化５７】
【００９７】
（式中、ＰＧＡは、先に定義したとおりであり、ＰＧＢは、当業者に周知の、アミン官能基用の保護基（T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley-
Interscience, New-York, 1981）を表す）
で示される化合物から出発して得ることができる、すなわち、式（XXI）で示される化合物を
ａ）ＮａＩ、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４およびＮＥｔ３の存在下、式（XXII）：
【００９８】
【化５８】
【００９９】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物と反応させて、式（XXIII）：
【０１００】
【化５９】
【０１０１】
（式中、ＰＧＡ、ＰＧＢおよびＲ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
ｂ）または、ＥＤＣ・ＨＣｌおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下、式（XXIV）：
【０１０２】
【化６０】
【０１０３】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物と反応させて、先に定義した式（XVIII）で示される化合物を得て、
式（XXIII）で示される化合物のアミン官能基を、当業者に周知の、有機合成の慣用的技術により脱保護する。
【０１０４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組合せて含む医薬組成物にも関する。
【０１０５】
本発明による医薬組成物としては、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮(per- ortrans-cutaneous)、経直腸、舌下、眼内または呼吸器投与用に適したもの、および、特に、錠剤または糖剤、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル、グロセット（glossettes）、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、および注射可能もしくは飲用可能なアンプルが挙げられる。
【０１０６】
有用な用量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応の性質ならびに関連の処置により変動し、１回以上の投与において、０．１ｍｇ〜１ｇ／２４時間の範囲内である。
【０１０７】
以下の実施例は、いかなる態様においても、本発明を限定することなく、本発明を示す。以下の製造例は、本発明の化合物、または本発明の製造において使用される合成中間体を結果として生じる。
【０１０８】
使用される出発原料は、市販の生成物であるか、または公知の製造方法に従い、製造される。
【０１０９】
実施例に記載される化合物の構造は、慣用的分光法（赤外、ＮＭＲ、質量分析）により測定された。
【０１１０】
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）化合物は、絶対配置（５Ｓ,８Ｓ,１１Ｓ）および（５Ｒ,８Ｒ,１１Ｓ）を有する２種のジアステレオ異性体のラセミ混合物を意味するものと理解される。
【０１１１】
製造例１：エチル ２−メチレン−４−ペンチノアート
無水(absolute)エタノール２８０mlにナトリウム５．０ｇを溶解することにより製造した、ＥｔＯｎａの溶液に、ジメチル マロナート３４．９ｇを緩やかに添加する。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、その後、無水エタノール１００ml中の３−ブロモ−１−プロピン３８．８mlを混合物に滴下する。反応混合物をその温度で１２時間撹拌する。減圧下での蒸発後、残渣をジエチルエーテルに取り、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で蒸発させる。得られる油状物を無水エタノール１００mlに取り、その後、ＫＯＨ（エタノール３４０ml中の１２．２ｇ）の溶液を滴下する。周囲温度で１．５時間撹拌した後、エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。水相をアイスバスの補助により冷却し、２Ｍ ＨＣｌでpH〜１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、その後、減圧下で蒸発させる。ピリジン３５．０ml、パラホルムアルデヒド１３．４ｇおよびピペリジン１．８５mlを得られた残渣に添加し、反応混合物を１００〜１０５℃で３時間撹拌する。周囲温度で冷却した後、混合物をジエチルエーテル４００mlで希釈し、有機相を水、２Ｍ ＨＣｌ、５％ ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で逐次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０℃）／ジエチルエーテル：９．５／０．５〜８／１２）により、予測される生成物を単離することを可能にする。
Ｒｆ＝０．３１（石油エーテル（４０〜６０℃）／ジエチルエーテル：９．５／０．５）
【０１１２】
製造例２：２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−４−ペンチン酸
【０１１３】
ステップＡ：１−（ベンズヒドリルアミノ）−２−フェニルエチルホスフィン酸
Ｈ３ＰＯ２の５０％水溶液５１．１mlを、９０％エタノール７５０ml中のジフェニルメタンアミンクロリド１０９．５ｇの懸濁液に添加し、その後、反応混合物を８５〜９０℃に加熱する。その温度で、エタノール１７５ml中のフェニルアセトアルデヒド５８．４mlを３時間かけて添加し、３時間加熱を続け、次に、周囲温度で１６時間撹拌する。生成する沈殿をろ別し、低温エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させることにより、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１１４】
ステップＢ：１−アミノ−２−フェニルエチルホスフィン酸
臭化水素酸５００ml中の上記ステップＡの化合物１８１．１ｇを、１１０〜１２０℃で２時間加熱する。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出する。水相を濃縮して、無水エタノール６００mlを残渣に添加する。予め冷却したプロピレンオキシド６０mlを、０℃に保持した反応混合物に緩やかに添加する。冷却すると沈殿する、予測される生成物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させる。
【０１１５】
ステップＣ：１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチルホスフィン酸
４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液１１０mlを、水１２０ml中のステップＢの化合物４９．４ｇの懸濁液に添加する。反応混合物を０℃にし、その後、クロロギ酸ベンジル４５．５mlを１時間かけて添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、溶液のpHを９〜１０にしながら、周囲温度で４時間撹拌する。その後、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、ジエチルエーテルで抽出した。６Ｍ 塩酸を添加することにより、水相を酸性化する。予測される生成物が沈殿し、ろ別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、その後、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。
【０１１６】
ステップＤ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチルホスフィン酸
無水エタノール１０００ml中の上記ステップＣの化合物８３．４ｇの溶液を、加熱還流する。エタノール１７０ml中のＲ−（＋）−Ｎ，Ｎ−（フェニル）（エチル）アミン３４．４mlの溶液を、反応混合物に緩やかに添加する。１５分後、反応混合物を周囲温度にして、４℃で一晩冷却する。生成する沈殿をろ別し、無水タノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。固体を無水エタノール４４５mlで再結晶化させる。得られる塩を６Ｍ 塩酸３００mlに懸濁させ、２〜３時間撹拌する。固体をろ別し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、その後、Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。
光学回転［α］２０Ｄ＝−４６．７°（絶対エタノール中の１％）
【０１１７】
ステップＥ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−［２−（エトキシカルボニル）−４−ペンチニル］ホスフィン酸
製造例１の化合物１．３mmolを、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１時間加熱する、上記ステップＤの化合物1mmolとＨＭＤＳ ５mmolとの混合物に滴下する。反応混合物を１００〜１０５℃で更に３時間加熱する。その後、７０℃に冷却し、無水エタノールをアルゴン雰囲気下で少量ずつ添加する。その温度で、更に１５分間、撹拌を続ける。その後、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸：７／０．３／０．３）により、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１１８】
ステップＦ：２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−４−ペンチン酸
エタノール９ml中の上記ステップＥの化合物１mmolの溶液を、０℃に冷却する。１Ｍ 水酸化ナトリウム５〜６mmolを少量ずつ添加し、その後、反応混合物を周囲温度で６〜８時間撹拌する。２Ｍ ＨＣｌでの酸性化後、エタノールを蒸発させ、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から沈殿させることにより、予測される生成物を得る。
【０１１９】
製造例３：３−［（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロパン酸
【０１２０】
ステップＡ：２−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−４−ペンチン酸
文献（A. Makaritis et al., Chem. Eur. J. 2003, 9, 2079-2094）に記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１２１】
ステップＢ：３−［（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロパン酸
文献（A. Makaritis et al., Chem. Eur. J. 2003, 9, 2079-2094）に記載される手順に従い、ベンズアルデヒドオキシムを用いて、上記ステップＡの化合物上で、１，３−双極子付加環化を実行する。
【０１２２】
実施例１：
（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１２３】
ステップＡ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−［２−（｛［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ペンチニル］ホスフィン酸
ジクロロメタン２０ml中の製造例２の化合物１mmolの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン３mmol、１−トリプトファンメチルエステル クロリド１mmol、ＨＯＢｔ１mmolおよびＥＤＣ・ＨＣｌ ４mmolを添加する。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈する。その後、１Ｍ 塩酸を添加して、二相を形成させる。有機相を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮する。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から、沈殿させることにより、予測される生成物を得る。
【０１２４】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−｛３−｛［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−２−［（３−フェニル−４−イソキサゾリル）メチル］プロピル｝ホスフィン酸
ベンズアルドキシム６mmolをクロロホルム５mlに溶解し、その溶液にピリジン２滴を添加する。その後、Ｎ−クロロスクミンイミド６mmolを添加して、周囲温度での１０分間撹拌後、反応混合物を４５℃で３〜４時間撹拌する。その後、上記ステップＡの化合物１mmolおよびトリエチルアミン７mmolを添加する。反応混合物を４５℃で９６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｍ ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から、沈殿させることにより、予測される生成物を得る。
【０１２５】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−４−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１２６】
ステップＥの化合物の代わりに、上記ステップＢの化合物を用い、製造例１のステップＦの手順に従い、生成物を得る。
【０１２７】
ステップＤ：（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−４−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
２５０×３０mm AITカラム（固定相：５μm、孔径１００ÅのKromasil C18ビーズ）を用い、アセトニトリル４０％および８３．３mM ギ酸アンモニウム６０％の組成の、pH６．４の緩衝液で、イソクラティックモードで、上記ステップＣの化合物を精製することにより、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を得た。
質量分析（ＥＳ／ＭＳ）＝７３３．２Ｄａ。
【０１２８】
実施例２：
（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１２９】
ステップＡ：２−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ペンチニル−（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）−ホスフィン酸
１−トリプトファンメチルエステル クロリドの代わりに、Ｌ−フェニルアラニン Ｏ−ジ−tert−ブチルエステル クロリドを用い、実施例１のステップＡに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３０】
ステップＢ：３−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロピル（（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）−ホスフィン酸
上記ステップＡの化合物を用い、実施例１のステップＢに記載される手順に従い、この化合物を得る。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸：７／０．３／０．３）により精製する。
【０１３１】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＢの化合物を、８５／２．５／１０／２．５の割合の、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルアミン、ジクロロメタンおよび水と反応させることにより、生成物を得る。
【０１３２】
ステップＤ：（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
セミ分取用２５０×１０mm AITカラム（固定相：１０μm、孔径１００ÅのKromasil C18ビーズ）を用い、イソクラティックモードで、上記ステップＣの化合物を精製することにより、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を得た。酸条件下でのイソクラティック溶出：アセトニトリル５２％；トリフルオロ酢酸０．１％。
質量分析（ＥＳ／ＭＳ）＝６９４．３Ｄａ。
【０１３３】
実施例３：
（５Ｒ,８Ｒ,１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１３４】
ステップＡ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−［２−（｛［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−（４−tert−ブトキシベンジル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ペンチニル］ホスフィン酸
１−トリプトファンメチルエステル クロリドの代わりに、Ｌ−チロシン Ｏ−ジ−tert−ブチルエステル クロリドを用い、実施例１のステップＡに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３５】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル−｛３−｛［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−（４−tert−ブトキシベンジル）−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−２−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］プロピル｝ホスフィン酸
上記ステップＡの化合物を用い、実施例２のステップＢに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３６】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＢの化合物を用い、実施例３のステップＣに記載される手順に従い、この化合物を得る。
【０１３７】
ステップＤ：（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
セミ分取用２５０×１０mm AITカラム（固定相：１０μm、孔径１００ÅのKromasil C18ビーズ）を用い、イソクラティックモードで、上記ステップＣの化合物を精製することにより、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオ異性体を得る。酸条件下でのイソクラティック溶出：アセトニトリル４３％；トリフルオロ酢酸０．１％。
質量分析（ＥＳ／ＭＳ）＝７１１．３Ｄａ。
【０１３８】
実施例４：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１６−テトラオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３，１５−トリオキサ−４，１０−ジアザ−１７，１７−ジメチルオクタデカン−６−ホスフィン酸
【０１３９】
ステップＡ：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニルアラニン
pH１２になるまで、水酸化カリウムをＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシフェニルアラニン１０mmolの溶液に添加する。反応混合物をアイスバスで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ １．５当量を添加し、その後、固体水酸化カリウムを添加することにより、溶液のpHを１２に保持しながら、混合物を周囲温度に戻す。２時間後に、Ｂｏｃ２Ｏ０．５当量を更に添加する。１８時間後に、混合物を減圧下で濃縮し、水相をＥｔ２Ｏ／石油エーテルの混合物（１／１）で抽出する。pH１になるまで、水相を２Ｍ ＨＣｌで低温状態で、酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出する。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９．５／０．５）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１４０】
ステップＢ：［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）オキシ］メチル ピバラート
クロロホルム１５ml中の上記ステップＡの化合物２．５mmolの溶液に、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４（０．５当量）、トリエチルアミン（２当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）およびクロロメチル ピバラート（２当量）を添加する。反応混合物を１８時間還流し、その後、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、２回の０．５Ｍ ＨＣｌ、２回の５％ＮａＨＣＯ３および水で抽出する。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９．９／０．１〜ら９．５／０．５）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１４１】
ステップＣ：［（２−アミノ−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）オキシ］メチル−２，２−ジメチル プロパノアート 塩酸
上記ステップＢの化合物２mmolをエタノール／水の混合物（２／１）に溶解し、pHが１になるまで、０．５Ｍ ＨＣｌ数滴を添加する。反応混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（３００mg）の存在下、水素フラスコ（hydrogen flask）の補助により水素化する。２．５時間後に、混合物をCeliteでろ過し、その後、蒸発乾固して、予測される生成物を得る。
【０１４２】
ステップＤ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−３，９，１２，１６−テトラオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３，１５−トリオキサ−４，１０−ジアザ−１７，１７−ジメチルオクタデカン−６−ホスフィン酸
ジクロロメタン７ml中の製造例３の化合物１．３mmolの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン３当量、上記ステップＣの化合物１当量、ＨＯＢｔ １当量およびＥＤＣ・ＨＣｌ ５当量を添加する。反応混合物を７５分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルの混合物（９／１）５０mlに溶解し、その後、４回の１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、３回の５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、２回の５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、および、その後ブラインで抽出する。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸：９．５／０．４／０．１）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１４３】
ステップＥ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１６−テトラオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３，１５−トリオキサ−４，１０−ジアザ−１７，１７−ジメチルオクタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＤの化合物１mmolを、ギ酸１０mlおよびトリイソプロピルシラン２００μlに溶解する。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２回のブライン、２回の５％ＮａＨＣＯ３、ブライン、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで抽出する。有機相を濃縮して、予測の生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例５：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−６−ホスフィン酸
【０１４５】
ステップＡ：２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝エチル プロパノアート
無水エタノール５ml中の実施例４のステップＡの化合物４mmolの溶液に、ＨＯＢｔ（１．１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１当量）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＤＩＰＥＡ（１．１当量）を添加する。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、２回の０．５Ｍ ＨＣｌ、２回の５％ＮａＨＣＯ３および水で抽出する。水相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮して、予測される生成物を得る。
【０１４６】
ステップＢ：２−アミノ−３−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝エチル プロパノアート 塩酸
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＣの手順に従い、生成物を得る。
【０１４７】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＢの化合物を用い、実施例４のステップＤの手順に従い、生成物を得る。
【０１４８】
ステップＤ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザペンタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＣの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順により、生成物を得た。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝７４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例６：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１７−テトラオキソ−１，１７−ジフェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１６−チアヘプタデカン−６−ホスフィン酸
【０１５０】
ステップＡ：２−（ベンゾイルスルファニル）−３−（４−tert−ブトキシフェニル）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル プロパノアート
実施例４のステップＡの化合物の代わりに、ＦｍｏｃＴｙｒ（ＯＢｕｔ）（ＯＨ）を用い、そしてジクロロメタン中の無水エタノールの代わりに、ＰｈＣＯＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（文献：I. Lefebvre et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3941-3950に記載されている）を用い、実施例５のステップＡの手順に従い、化合物を得る。
【０１５１】
ステップＢ：２−（ベンゾイルスルファニル）−２−アミノ−３−（４−tert−ブトキシフェニル）エチル プロパノアート
上記ステップＡの化合物１．５mmolをジメチルホルムアミド１２mlおよびジエチルアミン３当量に溶解する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、３回の水、およびブラインで抽出する。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９．５／０．５）と、その後の、石油エーテル／ジエチルエーテルの混合物（２／１）からの沈殿が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１５２】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−tert−ブトキシベンジル）−３，９，１２，１７−テトラオキソ−１，１７−ジフェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１６−チアヘプタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＢの化合物を用い、実施例４のステップＤの手順に従い、生成物を得る。
【０１５３】
ステップＤ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９，１２，１７−テトラオキソ−１，１７−ジフェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１６−チアヘプタデカン−６−ホスフィン酸
上記ステップＣの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８７４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５４】
実施例７：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−４−（tert−ブトキシベンジル）−６−［２−（エタンチオアート）エトキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１５５】
ステップＡ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−tert−ブトキシベンジル）−３，９，１２−トリオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２，１３−ジオキサ−４，１０−ジアザ−１４，１４−ジメチルペンタデカン−６−ホスフィン酸
製造例３の化合物およびＨＣｌ・ＨＴｙｒ（ＯＢｕｔ）ＯＢｕｔを用い、実施例４のステップＤの手順に従い、生成物を得る。
【０１５６】
ステップＢ：tert−ブチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−４−（tert−ブトキシベンジル）−６−［２−（エタンチオアート）エトキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
上記ステップＡの化合物０．３６mmolをジメチルホルムアミド４mlに溶解し、その後、ＤＩＰＥＡ ３当量、ＣＨ３ＣＯＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（I. Lefebvre et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3941-3950）３当量およびＰｙＰＯＢ ３当量を添加する。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈する。有機相を、４回の１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、３回の５％ＮＨ４ＨＣＯ３、２回の１Ｍ ＨＣｌ、および、その後ブラインで抽出する。有機相を乾燥させ、その後、濃縮する。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９．８／０．２）が、予測される生成物を単離することを可能にする。
【０１５７】
ステップＣ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−４−（tert−ブトキシベンジル）−６−［２−（エタンチオアート）エトキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＢの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例８：
エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−エトキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
【０１５９】
ステップＡ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−６−エトキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
実施例５のステップＣの化合物およびエタノールを用い、実施例７のステップＢの手順に従い、生成物を得る。
【０１６０】
ステップＢ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−エトキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝７６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；７９０．３（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
【０１６１】
実施例９：
エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
【０１６２】
ステップＡ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ベンジル｝−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
実施例５のステップＣの化合物およびＢｒＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣＯＥｔ（M. Neuenschwander et al., Helv. Chim. acta, 1978, 61, 2047-2058）を用い、実施例７のステップＢの手順に従い、生成物を得る。
【０１６３】
ステップＢ：エチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＡＰＣＩ）＝８６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋；８８５．５（Ｍ＋ＮＨ４＋）＋。
【０１６４】
実施例１０：
（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
【０１６５】
ステップＡ：tert−ブチル （５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−tert−ブトキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−オアート ６−オキシド
実施例５のステップＣの化合物の代わりに実施例７のステップＡの化合物を用い、実施例９のステップＡの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝９７４．５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
【０１６６】
ステップＢ：（５Ｒ，８＊，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−［２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド
上記ステップＡの化合物を用い、実施例４のステップＥの手順に従い、生成物を得る。
質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）＝８３８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
本発明の化合物の薬理学的研究
【０１６８】
実施例Ａ：
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）およびエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）についての、インビトロの阻害効果
【０１６９】
特異性を比較するために、実施例の化合物を、２種の酵素：ＡＣＥ（組換えヒト型）およびＥＣＥ（イソフォームＥＣＥ−１ｃの組換えヒト型）について、試験した。
【０１７０】
試験は、９６穴プレート中で、重復して実施された。クエンチされた蛍光基質を添加する前に、阻害剤を、酵素と共に、４５分間インキュベートした。発光した蛍光を検出し、Fluoroscan Ascentプレートリーダー（Thermo-Labsystems）で測定した。用いた蛍光発生基質は、ＡＣＥでは、Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＤｐａＣＯＯＨ（５μM）であり、そしてＥＣＥでは、Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｃ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）ＣＯＯＨ（５μM；R&D Systems）である。
【０１７１】
本発明の化合物は、ＡＣＥおよびＥＣＥの良好な阻害を示し、それぞれ、ＩＣ５０値が２５nMおよび８nMである。
【０１７２】
得られた結果を、以下の表にまとめる。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】
実施例Ｂ：
医薬組成物
実施例１の化合物 ５ｇ
小麦でんぷん ２０ｇ
とうもろこしデンプン ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
のうちの５ｍｇをそれぞれ含む錠剤１０００錠。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、アリールカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性があり、アリール部分が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基により、場合により置換されている、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ基により、場合により置換されているフェニル基を表すか、またはＲ３は、３−インドリル基を表す、あるいは
Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表す場合、Ｒ１は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すこともでき、Ｒ２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩、ならびにその水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子を表し、Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項５】
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項６】
出発原料として、ジフェニルメタンアミン クロリドを用い、それを、ホスフィン酸：Ｈ３ＰＯ２の存在下、フェニルアセトアルデヒド、および塩酸と反応させて、式（II）：
【化２】
で示される化合物を得、式（II）で示される化合物を、水性臭化水素酸の作用に付し、式（III）：
【化３】
で示される化合物を得、式（III）で示される化合物を、塩基性媒体中、クロロギ酸ベンジルと反応させて、式（IV）：
【化４】
で示される化合物を得、式（IV）で示される化合物を、Ｒ−（＋）−Ｎ，Ｎ−（フェニル）（エチル）アミンの存在下に置き、その後、塩酸の作用に付し、式（IV）で示される化合物のＲ鏡像異性体である式（Ｒ−IV）：
【化５】
で示される化合物を得、式（Ｒ−IV）で示される化合物を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下、式（Ｖ）：
【化６】
で示される化合物と反応させ、式（Ｒ−VI）：
【化７】
で示される化合物を得、式（Ｒ−VI）で示される化合物を水酸化ナトリウムの溶液と反応させて、式（Ｒ−VII）：
【化８】
で示される化合物を得、式（Ｖ−II）で示される化合物を、
１）ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（VIII）：
【化９】
（式中、Ｒ’２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’３は、フェニル（直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により場合により置換されている）および３−インドリルから選択される基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−IX）：
【化１０】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−IX）で示される化合物を、塩基性媒体中、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在下、ベンズアルドキシムと反応させて、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）：
【化１１】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）で示される化合物を酸媒体に置き、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化１２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
２）あるいは、式（Ｒ,Ｓ−IX）で示される化合物と同様の条件に付し、式（Ｒ−XI）：
【化１３】
で示される化合物を得、式（Ｒ−XI）で示される化合物を、
Ａ／ ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（XII）：
【化１４】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりであり、ＰＧＡは、当業者に周知の、フェノール官能基用の保護基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XIII）：
【化１５】
（式中、Ｒ２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−XIII）で示される化合物のフェノール官能基を、当業者に周知の有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化１６】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
Ｂ／ または、前述と同様の条件下、式（XIV）：
【化１７】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XV）：
【化１８】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−XV）で示される化合物を、
α）ヨウ化ナトリウム、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４およびトリエチルアミンの存在下、式（XVI）：
【化１９】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ、他とは独立して、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XVII）：
【化２０】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
β）もしくは、ＰｙＢＯＰおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、式（XVIII）：
【化２１】
（式中、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XIX）：
【化２２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｒ,Ｓ−XVII）および（Ｒ,Ｓ−XIX）で示される化合物は、式（Ｒ,Ｓ−XX）：
【化２３】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を構成し、式（Ｒ,Ｓ−XX）で示される化合物のフェノール官能基およびカルボン酸官能基を、当業者に周知の有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【化２４】
（式中、Ｒ１は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）で示される化合物を、所望により、従来の分離技術により、それらの立体異性体に分離し、必要に応じて、従来の精製技術により、精製して、所望により、薬学的に許容され得る塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項７】
活性成分として、請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の、薬学的に許容され得る、不活性で、非毒性の賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項８】
動脈高血圧およびその合併症（肺動脈高血圧、心筋虚血、狭心症、心不全、血管症、腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症および血管形成後の再狭窄、急性または慢性腎不全、発作およびくも膜下出血を含む脳血管疾患、ならびに末梢性虚血を含む）の処置用の医薬の製造に使用される、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または、各アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性がある、アリールカルボニルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状の可能性があり、アリール部分が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基により、場合により置換されている、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ基により、場合により置換されているフェニル基を表すか、またはＲ３は、３−インドリル基を表す、あるいは
Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表す場合、Ｒ１は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すこともでき、Ｒ２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩、ならびにその水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子を表し、Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ３が、ヒドロキシ基により置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項５】
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，１１−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
− （５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−１１−（４−ヒドロキシベンジル）−３，９−ジオキソ−１−フェニル−８−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−２−オキサ−４，１０−ジアザ−６−ホスファドデカン−１２−酸 ６−オキシド、
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る塩基でのその付加塩。
【請求項６】
出発原料として、ジフェニルメタンアミン クロリドを用い、それを、ホスフィン酸：Ｈ３ＰＯ２の存在下、フェニルアセトアルデヒド、および塩酸と反応させて、式（II）：
【化２】
で示される化合物を得、式（II）で示される化合物を、水性臭化水素酸の作用に付し、式（III）：
【化３】
で示される化合物を得、式（III）で示される化合物を、塩基性媒体中、クロロギ酸ベンジルと反応させて、式（IV）：
【化４】
で示される化合物を得、式（IV）で示される化合物を、Ｒ−（＋）−Ｎ，Ｎ−（フェニル）（エチル）アミンの存在下に置き、その後、塩酸の作用に付し、式（IV）で示される化合物のＲ鏡像異性体である式（Ｒ−IV）：
【化５】
で示される化合物を得、式（Ｒ−IV）で示される化合物を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下、式（Ｖ）：
【化６】
で示される化合物と反応させ、式（Ｒ−VI）：
【化７】
で示される化合物を得、式（Ｒ−VI）で示される化合物を水酸化ナトリウムの溶液と反応させて、式（Ｒ−VII）：
【化８】
で示される化合物を得、式（Ｖ−II）で示される化合物を、
１）ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（VIII）：
【化９】
（式中、Ｒ’２は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’３は、フェニル（直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により場合により置換されている）および３−インドリルから選択される基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−IX）：
【化１０】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−IX）で示される化合物を、塩基性媒体中、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在下、ベンズアルドキシムと反応させて、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）：
【化１１】
（式中、Ｒ’２およびＲ’３は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−Ｘ）で示される化合物を酸媒体に置き、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化１２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
２）あるいは、式（Ｒ,Ｓ−IX）で示される化合物と同様の条件に付し、式（Ｒ−XI）：
【化１３】
で示される化合物を得、式（Ｒ−XI）で示される化合物を、
Ａ／ ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド クロリドの存在下、式（XII）：
【化１４】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりであり、ＰＧＡは、当業者に周知の、フェノール官能基用の保護基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XIII）：
【化１５】
（式中、Ｒ２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−XIII）で示される化合物のフェノール官能基を、当業者に周知の有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化１６】
（式中、Ｒ２は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
Ｂ／ または、前述と同様の条件下、式（XIV）：
【化１７】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XV）：
【化１８】
（式中、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、式（Ｒ,Ｓ−XV）で示される化合物を、
α）ヨウ化ナトリウム、（ｎＢｕ）４ＮＨＳＯ４およびトリエチルアミンの存在下、式（XVI）：
【化１９】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ、他とは独立して、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XVII）：
【化２０】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得るか、
β）もしくは、ＰｙＢＯＰおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、式（XVIII）：
【化２１】
（式中、ＲａおよびＲｂは、先に定義したとおりである）
で示される化合物の作用に付し、式（Ｒ,Ｓ−XIX）：
【化２２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｒ,Ｓ−XVII）および（Ｒ,Ｓ−XIX）で示される化合物は、式（Ｒ,Ｓ−XX）：
【化２３】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ’２およびＰＧＡは、先に定義したとおりである）
で示される化合物を構成し、式（Ｒ,Ｓ−XX）で示される化合物のフェノール官能基およびカルボン酸官能基を、当業者に周知の有機化学の慣用的技術により脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【化２４】
（式中、Ｒ１は、先に定義したとおりである）
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）で示される化合物を、所望により、従来の分離技術により、それらの立体異性体に分離し、必要に応じて、従来の精製技術により、精製して、所望により、薬学的に許容され得る塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項７】
活性成分として、請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の、薬学的に許容され得る、不活性で、非毒性の賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項８】
動脈高血圧およびその合併症（肺動脈高血圧、心筋虚血、狭心症、心不全、血管症、腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症および血管形成後の再狭窄、急性または慢性腎不全、発作およびくも膜下出血を含む脳血管疾患、ならびに末梢性虚血を含む）の処置用の医薬の製造に使用される、請求項７記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５３１６６１（Ｐ２００８−５３１６６１Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５７５３５（Ｐ２００７−５５７５３５）
【出願日】平成１８年２月２８日（２００６．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００４４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９２４９５
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５０７２９４５２４）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＭＭＩＳＳＡＲＩＡＴ Ａ Ｌ’ＥＮＥＲＧＩＥ ＡＴＯＭＩＱＵＥ（ＣＥＡ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２８日（２００６．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００４４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９２４９５
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５０７２９４５２４）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＭＭＩＳＳＡＲＩＡＴ Ａ Ｌ’ＥＮＥＲＧＩＥ ＡＴＯＭＩＱＵＥ（ＣＥＡ）
【Ｆターム（参考）】
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