ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法
本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される添加物と、を含有する薬物製剤を開示し、添加剤はモノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡである。本発明の薬物製剤が安定、安全であることが実験によって証明された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物製剤技術に係り、より具体的に言うと、ボリコナゾールと、モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡと、を含有する新しい薬物製剤に係る。
【背景技術】
【０００２】
ボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ＣＡＳ Ｎｏ.：１３７２３４−６２−９）の化学構造がすでにヨーロッパ特許Ｅｐ０４４０３７２において開示され、その構造式は以下の通りである。
【０００３】
【化１】
【０００４】
該製品はすでに２００２年５月にて米国ＦＤＡの許可を得て市販され、商品名は「Ｖｆｅｎｄ」「威凡」である。ボリコナゾールは第２代合成のトリアゾール抗真菌薬であり、作用メカニズムは真菌におけるシトクロムＰ４５０により媒介される１４α−ラノステロールの脱メチル化を抑制することにあり、それによってエルゴステロールの生物合成を抑制する。体外試験は、ボリコナゾールは広範囲の抗真菌作用を有することが示された。該製品はカンジダ属（フルコナゾールを耐えるカンジダ−クルセイ、カンジダグラブラタ及び耐性カンジダアルビカンスを含む）に対して抗菌作用を有し、測定されたすべてのアスペルギルス属真菌に対して殺菌作用を有する。また、ボリコナゾールは体外においてその他の病原真菌、従来の抗真菌薬に対する敏感性が比較的低い属、例えばスケドスポリウム属及びフザリウム属を含み、に対しても殺菌作用を有する。総じて言えば、ボリコナゾールは抗菌範囲が広く、抗菌効力が強い長所を有し、特に侵襲性アスペルギルス浸潤感染に対する治療の効果が良い長所を有する。ボリコナゾールの市販製剤の種類は凍結乾燥粉末注射剤、錠剤、ドライ懸濁剤を有し、経口投与及び静脈投与をしてもよく、重症ＩＣＵ病室特に腫瘍科、血液科、熱傷科、一般外科の手術中または手術後において静脈投与が多くに使用されている。ボリコナゾールは水における溶解度が非常に低い（ｐＨ＝７時ほぼ溶けず、ｐＨ＝３時０．２ｍｇ／ｍｌ）ため、その化学性質が溶液状態において不安定で、加水分解してその鏡像異性体（２Ｓ，３Ｒ）構造型を形成しやすいため、十分に長い保管期間を有する静脈内含水製剤を開発することはキーの溶解性問題を解決しなければならない。これらの問題は半極性の化合物（ｌｏｇＤ＝１．８）のボリコナゾールに対しては特に深刻であり、ルーチンの手段例えばオイル、界面活性剤などでボリコナゾールを溶解することができない。
【０００５】
ヨーロッパ特許ＥＰ０４４０３７２はシクロデキストリンによってボリコナゾールを調製することができることを開示した。但し現在、ほぼ全部の研究者たちは、誘導されなかったシクロデキストリンまたは代謝されなかったシクロデキストリンは人体に対して毒副作用を有し、薬物の付形剤に適用ではないことを認識している。
【０００６】
ファイザーが市販している注射用ボリコナゾール（２００ｍｇ／本）の凍結乾燥製剤において、ボリコナゾールの溶解度を増加するように、溶解補助剤「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」が使用されている。市販されているボリコナゾールの凍結乾燥製剤において、ミリリットルのボリコナゾール（標示量）に含有されているＳＢＥＣＤは１５ｍｇ〜１８ｍｇの間（約１：１５倍）であり、凍結乾燥製剤には、大量の「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」を使用しボリコナゾールに対して被包を行って溶解補助をしている。前記方法はボリコナゾールの水溶性問題をほぼ解決するが、β−シクロデキストリン系の誘導体に対する人々の更なる研究に伴って、臨床における「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」の使用の安全性も配慮されている。ますます多くの研究は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム等のシリーズ的なβ−シクロデキストリン誘導体は薬理毒理の研究において人体に対して比較的大きいリスクを示していることを表明した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」の重複投与の毒性研究は、ＳＢＥＣＤは主に尿路上皮細胞の空胞形成に影響を与え、及び肝臓と肺内の大食細胞を活性化することを表明した。モルモットマキシマイゼーション法（ＧＭＰＴ）から陽性結果が得られ、実験結果は、静脈製剤は過敏を引き起こす可能性を有することが示された。動物の催奇形性と発がん性において、２年間の実験の根拠によって、それは齧歯動物に対して発がん性（膵臓癌）を有することが示され、実験結果は人体に対しても発がん性を有する可能性があることを示した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」の主な欠点は腎毒性及び溶血性に集中しており、該添加剤の体内の代謝は主に腎臓によって代謝され、特に添加剤自身が有する不純物「ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン」の腎毒性が比較的大きく、一方、ボリコナゾール自身の腎毒性も比較的大きく、２つが結合した後の凍結乾燥静脈投与製剤は臨床において腎不全者が厳格に注意して扱わなければならないことを制限している！「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」の溶血性試験結果は、静脈投与のルートにおいて、０．０２ｍｇ／ｍｌの場合は軽微な溶血現象が発生され、０．０４ｍｇ／ｍｌの場合は顕著な溶血現象が発生されることを示した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」に対する長期毒性研究結果によると、ボリコナゾールと「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」との薬用凍結乾燥静脈投与製剤の治療過程は６ヶ月以下はずであることを表明した。該種類の添加剤は前記の欠点が存在しているため、ヨーロッパ薬事会、米国ＦＤＡ及び中国ＦＤＡも該種類の薬用添加剤の安全性に対して改めて科学的に評価を行うことを要求した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」によってボリコナゾールの溶解性を増加することは臨床において使用されるときに安全性の疑問が存在しているため、より科学・安全の注射用ボリコナゾール製剤を開発することは特に重要になっている。
【０００７】
国内の珠海麗珠集団製薬工場はプロピレングリコールとアルコールとを所定の割合（２：３）で混合した専用の有機溶媒によってボリコナゾールの無菌粉末を溶解し、その後さらに輸液に溶解させて輸注を行い、それによってボリコナゾールの溶解性問題を解決する。プロピレングリコール及びアルコールは臨床において低量で使用されるときに比較的安全であるが、該溶媒溶解補助法は臨床の運用において顕著な欠点も存在しており、第１、ボリコナゾールを溶解するための専用有機溶媒（１００ｍｇ無菌粉末は５ｍｌ（２：３）プロピレングリコール及びアルコールを用いて溶解する必要があり、１人の成人は通常４００ｍｇボリコナゾールを使用する必要で、２０ｍｌ（２：３）プロピレングリコール及びアルコールを用いて溶解する必要がある）は血液において主に肝臓及び腎臓によって代謝され、血液における有機溶媒は患者の肝臓及び腎臓の代謝負担を加重する。第２、専用有機溶媒は細菌エンドトキシンの測定に対して干渉が大きく、測定及び品質コントロールが難しい。第３、専用有機溶媒はボリコナゾールの溶解性の改善に対して比較的大きな局限性を有し、一般的に、１人の成人が１回に使用する必要な４００ｍｇボリコナゾールは２０ｍｌ専用溶媒によって溶解する必要で、その後少なくとも５００ｍｌの輸液で希釈した後輸注する必要で、２５０ｍｌの輸液で希釈する場合は結晶体が析出する可能性があり、安全性面には極大なリスクが存在している。且つ例え５００ｍｌの輸液で希釈しても、得た溶液の安定性は環境温度に大きく影響される。総じて言うと、臨床使用は非常に不便であり、普及が難しい。
【０００８】
また、前記のすでに市販しているボリコナゾール注射剤の加速試験においてボリコナゾール不活発異性体が検出され、製品の安定性には不足が存在していることを表明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ヨーロッパ特許Ｅｐ０４４０３７２
【特許文献２】ヨーロッパ特許ＥＰ０４４０３７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は前記欠点を克服し、添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」を使用してボリコナゾールの溶解性を増加し、ボリコナゾールの水における溶解性を向上した。
【００１１】
本発明の目的はボリコナゾールとモノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体とを含有する新型の薬物製剤を提供することにある。
【００１２】
本発明の他１つの目的は前記薬物製剤の調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
具体的に言うと、本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な酸付加塩例えば塩酸塩、リン酸塩などの薬用誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する薬物製剤を提供し、
共重合体において、ａ＝３０〜５５、ｂ＝１０〜５５、好ましくは、ａ＝３５〜５０、ｂ＝１２〜３６、最も好ましくは、ａ＝４０〜４５、ｂ＝１４〜３０、
その平均分子量範囲は２８００〜１００００で、好ましくは３３００〜７５００で、最も好ましくは３８００〜６３００である。
【００１４】
【化２】
【００１５】
ここで、前記ボリコナゾールの薬用可能な誘導体は薬学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、またはベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸塩、またはその薬学的に許容される酸エステル、例えばリン酸エステル（調製方法はＺＬ９７１９２００５．２を参照する）などを含む。
【００１６】
好ましくは、本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する薬物製剤を提供し、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）の含量は２．０％〜２０．０％重量百分比であり、好ましくは３．０％〜１０．０％重量百分比で、より好ましくは３．５％〜７．０％重量百分比であり、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）と式（Ｉ）共重合体との重量比が１：５〜１：４０であり、好ましくは１：１０〜１：３０で、より好ましくは１：１５〜１：２５である。
【００１７】
より好ましくは、本発明の薬物製剤は非経口投与の薬物製剤、例えば静脈内または筋肉内または皮下投与の注射剤で、凍結乾燥注射剤または注射溶液であり、最も好ましくは凍結乾燥注射剤である。
本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する凍結乾燥注射剤を提供する。ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）の含量は２．０％〜２０．０％重量百分比であり、好ましくは３．０％〜１０．０％重量百分比で、より好ましくは４．０％〜７．０％重量百分比であり、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）と式（Ｉ）の共重合体との重量比が１：５〜１：５０であり、好ましくは１：１０〜１：３０で、より好ましくは１：１５〜１：２５である。
本発明の凍結乾燥注射剤は長期的に保管されることができ、且つ使用するときに注射用水を加えて溶解した後混合に輸注することができる。
もう一方、本発明は前記薬物製剤の調製方法を提供し、
具体的に言うと、モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体の調製は所定割合のモノメトキシポリエチエングリコール（「Ａｃｒｏｓ」由来）と所定割合のラクチド（「Ａｃｒｏｓ」由来）とを不活性環境において、１２０℃より高い反応温度の反応条件下で、微量のオクタン酸第一スズの触媒作用によって所定分子構成を有する両性ブロック共重合体を生成するステップを含む。（モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体の相関理論スペクトルは添付図面を詳細に参照する）
前記の調製によって得た添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体」に水、有機溶剤（例えばアセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノールなど）または２つの混合物を加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾール（またはボリコナゾール有機溶剤の溶液）を加えて溶解まで撹拌し、均一な溶液に適量の活性炭を加えて３０ｍｉｎ十分に撹拌し、０．４５μｍろ過膜を通過させ（炭を除去する）、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の有益な技術効果は、冷凍乾燥（凍結乾燥）を利用することによってボリコナゾールと添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」との複合物の水における溶解性及び安定性をより向上することができることにある。本発明に適用する前記製剤の添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」は、最終の凍結乾燥生成物の高レベル水分含有（３．０％、４．０％、５．０％）を確保できる一方、その薬物の安定性に対して影響しない。
【００１９】
また、前記添加剤を使用した試験は、ボリコナゾールの不活発異性体（２Ｓ，３Ｒ）及びその他の不純物の生成を制御且つ減少することができることを証明した。
【００２０】
ボリコナゾールが形成する不活発異性体の化学名は（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−基）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−基）−２−ブタノールで、その化学構造式は以下の通りである。
【００２１】
【化３】
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】溶媒法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品のＤＳＣ示差熱量走査である（０℃から１００℃に加熱し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎである）。
【図２】溶媒法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の核磁気共鳴スペクトルである（１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ＢＲＵＫＥＲ ＤＰＸ ３００）。
【図３】溶媒法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の赤外吸収スペクトルである（Ｎｅｘｕｓ ８７０ ＦＴ−ＩＲ）。
【図４】真空法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品のＤＳＣ示差熱量走査である（０℃から１００℃に加熱し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎである）。
【図５】真空法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の核磁気共鳴スペクトルである（１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３０３Ｋ ＡＶ−３００）。
【図６】真空法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の赤外吸収スペクトルである（Ｎｅｘｕｓ ８７０ ＦＴ−ＩＲ）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下は実施例を通じて本発明の技術案をさらに説明し、本分野の当業者にとって、以下の実施例は本発明の請求項に対する制限であることを理解すべきではない。
【００２４】
調製例、モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体（異なる分子量）の調製
方法１、溶媒法ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの調製
反応方程式、
【００２５】
【化４】
【００２６】
投入量：
【００２７】
【表１】
【００２８】
操作、
１．ガス保護下で反応ボトルに乾燥のモノメトキシポリエチエングリコール（ＭＰＥＧ）８ｇ、ラクチド（ＰＬＡ）１２ｇ、トルエン８０ｍｌ、オクタン酸第一スズ０．２４ｍｌを加える。
２．回流するまで撹拌昇温し、計時して１６ｈ反応させる。
３．反応液の温度を６０℃まで下げ、且つ６０℃で乾燥まで減圧濃縮する。
４．ジクロロメタン８ｍｌを加えて撹拌溶解した後冷凍のエーテル２００ｍｌを加え、１ｈ撹拌して結晶成長させる。
５．吸引ろ過を行い、冷凍エーテルでろ過ケーキをリンスする。
６．４〜５の操作を重複して２回精製する。
７．製品を２０℃で真空乾燥して白色固体１５ｇを得る。収率：７５％。
【００２９】
備考：（１）核磁気共鳴によって測定された分子量の計算値：４８７８（理論値：５０００）。
（２）ＰＬＡ／ＭＰＥＧ重量比：５９／４１＝１．４４（理論値：１．５）。
（３）製品のＤＳＣ、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルはそれぞれ図１、２、３を参照する。
方法２、真空固相合成法ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの調製
反応方程式、
【００３０】
【化５】
【００３１】
投入量：
【００３２】
【表２】
【００３３】
操作、
１．シングルネックボトルに乾燥のモノメトキシポリエチエングリコール（ＭＰＥＧ）８ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後真空吸引し、１２０℃まで加熱昇温し、溶融脱水２ｈ、１２０℃まで温度を下げて使用待ちとする。
２．もう１つのシングルネックボトルにラクチド（ＰＬＡ）を加えて真空吸引して８０℃まで昇温し、２ｈ脱水する。
３．窒素ガスで真空を破壊し、１２ｇラクチド（ＰＬＡ）を量ってＭＰＥＧに加え、オクタン酸第一スズ０．２４ｍｌを加える。
４．真空吸引し、１５０℃まで昇温して１０ｈ反応させ、真空を破壊し、反応液の温度を２０℃下げる。
５．ジクロロメタン８ｍｌを加えて、撹拌溶解した後冷凍のエーテル２００ｍｌを加え、１ｈ撹拌して結晶成長させる。
６．吸引ろ過を行い、冷凍エーテルでろ過ケーキをリンスする。
７．５〜６の操作を重複して湿潤製品を２回精製する。
８．ろ過ケーキを２０℃で真空乾燥して白色固体１５ｇを得る。収率：７５％。
【００３４】
備考：（１）核磁気共鳴によって測定された分子量の計算値：４６５１（理論値：５０００）。
（２）ＰＬＡ／ＭＰＥＧ重量比：５７／４３＝１．３３（理論値：１．５）。
（３）得た製品のＤＳＣ、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルはそれぞれ図４、５、６を参照する。
【００３５】
前記調製方法及びプロセスに基づき、ＭＰＥＧとラクチドとの投入比を変更して得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの異なる分子量結果は以下の表に示す。
【００３６】
【表３】
【実施例１】
【００３７】
方法１．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００３８】
【表４】
【００３９】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」に注射用水を加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾールを加えて溶解まで撹拌し、ボリコナゾールが溶解された後活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
方法２．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００４０】
【表５】
【００４１】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」にアセトニトリルを加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾールのアセトニトリル溶液をを加え、２種の溶液が混合された後３０ｍｉｎ十分に撹拌し、混合溶液を乾燥まで減圧濃縮し、得た粘性液体に撹拌下で注射用水を加え、撹拌して得た均一な溶液に活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
方法３．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００４２】
【表６】
【００４３】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」にエタノールを加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾールのエタノール溶液を加え、２種の溶液が混合された後３０ｍｉｎ十分に撹拌し、混合溶液を乾燥まで減圧濃縮し、得た粘性液体に撹拌下で注射用水を加え、撹拌して得た均一な溶液に活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
方法４．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００４４】
【表７】
【００４５】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」にアセトンを加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾール粉末を加え、撹拌溶解させた後さらに３０ｍｉｎ十分に撹拌し、前記溶液を乾燥まで減圧濃縮し、得た粘性液体に撹拌下で注射用水を加え、撹拌して得た均一な溶液に活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
【００４６】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結乾燥製剤を注射用水で希釈した後１０℃、２０℃、３０℃で１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４ｈ静置した後溶液におけるボリコナゾールの関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び含量の変化状況を測定し、結果の詳細は付表１、付表２及び付表３を参照する。
【００４７】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結製剤を中国薬典加速試験の方法に基づき、それの４０℃高温、ＲＨ７５％湿度状況下の１、２、３、６ヶ月の関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び含量の変化状況を測定し、結果の詳細は付表４を参照する。
【００４８】
前記凍結乾燥製剤の関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び製品含量の測定方法は以下の通りである。
【００４９】
１．関連物質：
測定方法：高速液体クロマトグラフィー法
機器：高速液体クロマトグラフィー
測定条件方法：
オクタデシルシリル化シリカゲルをバルク剤とし、アセトニトリル−１％トリメチルアミン水溶液（リン酸でｐＨを６．０に調節する）（５０：５０）を移動相とし、検出波長は２５６ｎｍである。
【００５０】
前記製剤の粉末を適量に取り（約５０ｍｇボリコナゾールに相当する）、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、試料溶液とし、試料溶液１ｍｌを精密に量り、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、標準液とする。定量法項下のクロマトグラフィー条件に基づき、標準品溶液２０μｌを取り、液体クロマトグラフィーに注入し、主成分のピックの高さを記録機器のフルスケールの１０〜２５％であるように検出感度を調節し、さらに試料溶液２０μｌを取り、液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録する。
【００５１】
計算方法：
試料溶液のクロマトグラムに不純物のピックが認められた場合、各不純物のピック面積の和を量り、標準溶液のメインピック面積より大きいことはできない（１．０％）。
【００５２】
２．異性体（２Ｓ，３Ｒ）：
測定方法：高速液体クロマトグラフィー法
機器：高速液体クロマトグラフィー
測定条件方法：
キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ １５０×４．６ｍｍ）を採用し、アセトニトリル−水（３０：７０）を移動相とし、検出波長は２５６ｎｍである。システム適用性試験溶液における２つの異性体のピックの分離度が規定に適合すべきである。
【００５３】
ボリコナゾール標準品２５ｍｇを取り、精密に量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、１０ｍｌ及び異性体標準品保存溶液１ｍｌを量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相で目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ミリリットルごとに約ボリコナゾール１００μｇ及びボリコナゾール鏡像異性体１０μｇを含有する溶液を調製し、システム適用性試験溶液とする。
【００５４】
ボリコナゾール鏡像異性体標準品約２５ｍｇを取り、精密に量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ボリコナゾール鏡像異性体標準品保存溶液とし、精密に１ｍｌ量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相で目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ボリコナゾール鏡像異性体標準溶液とする。
【００５５】
本品約５０ｍｇを取り、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、試料溶液とする。
【００５６】
前記異性体標準品溶液及び試料溶液２０μｌを量り、液体クロマトグラフィーにそれぞれ注入し、クロマトグラムを記録する。
【００５７】
計算方法：
試料溶液のクロマトグラムに標準溶液のクロマトグラムにおける異性体ピックの相応保持時間のピックが認められた場合、外部標準法に基づいて異性体含量を計算する。
【００５８】
３．含量：
測定方法：高速液体クロマトグラフィー法
機器：高速液体クロマトグラフィー
測定条件方法：
オクタデシルシリル化シリカゲルをバルク剤とし、アセトニトリル−１％トリメチルアミン水溶液（リン酸でｐＨを６．０に調節する）（５０：５０）を移動相とし、検出波長は２５６ｎｍである。
【００５９】
前記製剤の粉末を適量に取り（約５０ｍｇボリコナゾールに相当する）、精密に量り、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を適量に加え、振り混ぜて溶解させて且つ移動相で目盛りまで希釈し、振り混ぜて、１０ｍｌを精密に量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて目盛りまで希釈し、振り混ぜて、試料溶液とし、前記試料溶液２０μｌを精密に取って液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録し、ボリコナゾール標準品を別に適量に取り、同法で測定する。
【００６０】
計算方法：
外部標準法に基づいてピック面積によって計算を行って得る。
【００６１】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結乾燥製剤を中国薬典長期試験の方法に基づき、それの２５℃常温、ＲＨ６０％湿度状況下の３、６、９、１２、１８、２４ヶ月の関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び含量の変化状況を測定し（測定方法は前記方法と同様である）、結果の詳細は付表５を参照する。
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】
【表１１】
【００６６】
【表１２】
【００６７】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結乾燥製剤に注射用水を加え、溶解させて水溶液に調製し、その後０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈して臨床用輸注用溶液に調製する。実施例サンプルの溶解性データ及び同法で測定した市販製剤の溶解性データは付表６を参照する。
【００６８】
【表１３】
【００６９】
式（Ｉ）添加剤モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）とスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）、専用有機溶媒（プロピレングリコール−エタノール２：３）との安全性比較は付表７を参照する。
【００７０】
【表１４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物製剤技術に係り、より具体的に言うと、ボリコナゾールと、モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡと、を含有する新しい薬物製剤に係る。
【背景技術】
【０００２】
ボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ＣＡＳ Ｎｏ.：１３７２３４−６２−９）の化学構造がすでにヨーロッパ特許Ｅｐ０４４０３７２において開示され、その構造式は以下の通りである。
【０００３】
【化１】
【０００４】
該製品はすでに２００２年５月にて米国ＦＤＡの許可を得て市販され、商品名は「Ｖｆｅｎｄ」「威凡」である。ボリコナゾールは第２代合成のトリアゾール抗真菌薬であり、作用メカニズムは真菌におけるシトクロムＰ４５０により媒介される１４α−ラノステロールの脱メチル化を抑制することにあり、それによってエルゴステロールの生物合成を抑制する。体外試験は、ボリコナゾールは広範囲の抗真菌作用を有することが示された。該製品はカンジダ属（フルコナゾールを耐えるカンジダ−クルセイ、カンジダグラブラタ及び耐性カンジダアルビカンスを含む）に対して抗菌作用を有し、測定されたすべてのアスペルギルス属真菌に対して殺菌作用を有する。また、ボリコナゾールは体外においてその他の病原真菌、従来の抗真菌薬に対する敏感性が比較的低い属、例えばスケドスポリウム属及びフザリウム属を含み、に対しても殺菌作用を有する。総じて言えば、ボリコナゾールは抗菌範囲が広く、抗菌効力が強い長所を有し、特に侵襲性アスペルギルス浸潤感染に対する治療の効果が良い長所を有する。ボリコナゾールの市販製剤の種類は凍結乾燥粉末注射剤、錠剤、ドライ懸濁剤を有し、経口投与及び静脈投与をしてもよく、重症ＩＣＵ病室特に腫瘍科、血液科、熱傷科、一般外科の手術中または手術後において静脈投与が多くに使用されている。ボリコナゾールは水における溶解度が非常に低い（ｐＨ＝７時ほぼ溶けず、ｐＨ＝３時０．２ｍｇ／ｍｌ）ため、その化学性質が溶液状態において不安定で、加水分解してその鏡像異性体（２Ｓ，３Ｒ）構造型を形成しやすいため、十分に長い保管期間を有する静脈内含水製剤を開発することはキーの溶解性問題を解決しなければならない。これらの問題は半極性の化合物（ｌｏｇＤ＝１．８）のボリコナゾールに対しては特に深刻であり、ルーチンの手段例えばオイル、界面活性剤などでボリコナゾールを溶解することができない。
【０００５】
ヨーロッパ特許ＥＰ０４４０３７２はシクロデキストリンによってボリコナゾールを調製することができることを開示した。但し現在、ほぼ全部の研究者たちは、誘導されなかったシクロデキストリンまたは代謝されなかったシクロデキストリンは人体に対して毒副作用を有し、薬物の付形剤に適用ではないことを認識している。
【０００６】
ファイザーが市販している注射用ボリコナゾール（２００ｍｇ／本）の凍結乾燥製剤において、ボリコナゾールの溶解度を増加するように、溶解補助剤「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」が使用されている。市販されているボリコナゾールの凍結乾燥製剤において、ミリリットルのボリコナゾール（標示量）に含有されているＳＢＥＣＤは１５ｍｇ〜１８ｍｇの間（約１：１５倍）であり、凍結乾燥製剤には、大量の「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」を使用しボリコナゾールに対して被包を行って溶解補助をしている。前記方法はボリコナゾールの水溶性問題をほぼ解決するが、β−シクロデキストリン系の誘導体に対する人々の更なる研究に伴って、臨床における「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」の使用の安全性も配慮されている。ますます多くの研究は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム等のシリーズ的なβ−シクロデキストリン誘導体は薬理毒理の研究において人体に対して比較的大きいリスクを示していることを表明した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」の重複投与の毒性研究は、ＳＢＥＣＤは主に尿路上皮細胞の空胞形成に影響を与え、及び肝臓と肺内の大食細胞を活性化することを表明した。モルモットマキシマイゼーション法（ＧＭＰＴ）から陽性結果が得られ、実験結果は、静脈製剤は過敏を引き起こす可能性を有することが示された。動物の催奇形性と発がん性において、２年間の実験の根拠によって、それは齧歯動物に対して発がん性（膵臓癌）を有することが示され、実験結果は人体に対しても発がん性を有する可能性があることを示した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」の主な欠点は腎毒性及び溶血性に集中しており、該添加剤の体内の代謝は主に腎臓によって代謝され、特に添加剤自身が有する不純物「ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン」の腎毒性が比較的大きく、一方、ボリコナゾール自身の腎毒性も比較的大きく、２つが結合した後の凍結乾燥静脈投与製剤は臨床において腎不全者が厳格に注意して扱わなければならないことを制限している！「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」の溶血性試験結果は、静脈投与のルートにおいて、０．０２ｍｇ／ｍｌの場合は軽微な溶血現象が発生され、０．０４ｍｇ／ｍｌの場合は顕著な溶血現象が発生されることを示した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」に対する長期毒性研究結果によると、ボリコナゾールと「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム」との薬用凍結乾燥静脈投与製剤の治療過程は６ヶ月以下はずであることを表明した。該種類の添加剤は前記の欠点が存在しているため、ヨーロッパ薬事会、米国ＦＤＡ及び中国ＦＤＡも該種類の薬用添加剤の安全性に対して改めて科学的に評価を行うことを要求した。「スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）」によってボリコナゾールの溶解性を増加することは臨床において使用されるときに安全性の疑問が存在しているため、より科学・安全の注射用ボリコナゾール製剤を開発することは特に重要になっている。
【０００７】
国内の珠海麗珠集団製薬工場はプロピレングリコールとアルコールとを所定の割合（２：３）で混合した専用の有機溶媒によってボリコナゾールの無菌粉末を溶解し、その後さらに輸液に溶解させて輸注を行い、それによってボリコナゾールの溶解性問題を解決する。プロピレングリコール及びアルコールは臨床において低量で使用されるときに比較的安全であるが、該溶媒溶解補助法は臨床の運用において顕著な欠点も存在しており、第１、ボリコナゾールを溶解するための専用有機溶媒（１００ｍｇ無菌粉末は５ｍｌ（２：３）プロピレングリコール及びアルコールを用いて溶解する必要があり、１人の成人は通常４００ｍｇボリコナゾールを使用する必要で、２０ｍｌ（２：３）プロピレングリコール及びアルコールを用いて溶解する必要がある）は血液において主に肝臓及び腎臓によって代謝され、血液における有機溶媒は患者の肝臓及び腎臓の代謝負担を加重する。第２、専用有機溶媒は細菌エンドトキシンの測定に対して干渉が大きく、測定及び品質コントロールが難しい。第３、専用有機溶媒はボリコナゾールの溶解性の改善に対して比較的大きな局限性を有し、一般的に、１人の成人が１回に使用する必要な４００ｍｇボリコナゾールは２０ｍｌ専用溶媒によって溶解する必要で、その後少なくとも５００ｍｌの輸液で希釈した後輸注する必要で、２５０ｍｌの輸液で希釈する場合は結晶体が析出する可能性があり、安全性面には極大なリスクが存在している。且つ例え５００ｍｌの輸液で希釈しても、得た溶液の安定性は環境温度に大きく影響される。総じて言うと、臨床使用は非常に不便であり、普及が難しい。
【０００８】
また、前記のすでに市販しているボリコナゾール注射剤の加速試験においてボリコナゾール不活発異性体が検出され、製品の安定性には不足が存在していることを表明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ヨーロッパ特許Ｅｐ０４４０３７２
【特許文献２】ヨーロッパ特許ＥＰ０４４０３７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は前記欠点を克服し、添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」を使用してボリコナゾールの溶解性を増加し、ボリコナゾールの水における溶解性を向上した。
【００１１】
本発明の目的はボリコナゾールとモノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体とを含有する新型の薬物製剤を提供することにある。
【００１２】
本発明の他１つの目的は前記薬物製剤の調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
具体的に言うと、本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な酸付加塩例えば塩酸塩、リン酸塩などの薬用誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する薬物製剤を提供し、
共重合体において、ａ＝３０〜５５、ｂ＝１０〜５５、好ましくは、ａ＝３５〜５０、ｂ＝１２〜３６、最も好ましくは、ａ＝４０〜４５、ｂ＝１４〜３０、
その平均分子量範囲は２８００〜１００００で、好ましくは３３００〜７５００で、最も好ましくは３８００〜６３００である。
【００１４】
【化２】
【００１５】
ここで、前記ボリコナゾールの薬用可能な誘導体は薬学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、またはベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸塩、またはその薬学的に許容される酸エステル、例えばリン酸エステル（調製方法はＺＬ９７１９２００５．２を参照する）などを含む。
【００１６】
好ましくは、本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する薬物製剤を提供し、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）の含量は２．０％〜２０．０％重量百分比であり、好ましくは３．０％〜１０．０％重量百分比で、より好ましくは３．５％〜７．０％重量百分比であり、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）と式（Ｉ）共重合体との重量比が１：５〜１：４０であり、好ましくは１：１０〜１：３０で、より好ましくは１：１５〜１：２５である。
【００１７】
より好ましくは、本発明の薬物製剤は非経口投与の薬物製剤、例えば静脈内または筋肉内または皮下投与の注射剤で、凍結乾燥注射剤または注射溶液であり、最も好ましくは凍結乾燥注射剤である。
本発明はボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する凍結乾燥注射剤を提供する。ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）の含量は２．０％〜２０．０％重量百分比であり、好ましくは３．０％〜１０．０％重量百分比で、より好ましくは４．０％〜７．０％重量百分比であり、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体（ボリコナゾールで計算する）と式（Ｉ）の共重合体との重量比が１：５〜１：５０であり、好ましくは１：１０〜１：３０で、より好ましくは１：１５〜１：２５である。
本発明の凍結乾燥注射剤は長期的に保管されることができ、且つ使用するときに注射用水を加えて溶解した後混合に輸注することができる。
もう一方、本発明は前記薬物製剤の調製方法を提供し、
具体的に言うと、モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体の調製は所定割合のモノメトキシポリエチエングリコール（「Ａｃｒｏｓ」由来）と所定割合のラクチド（「Ａｃｒｏｓ」由来）とを不活性環境において、１２０℃より高い反応温度の反応条件下で、微量のオクタン酸第一スズの触媒作用によって所定分子構成を有する両性ブロック共重合体を生成するステップを含む。（モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体の相関理論スペクトルは添付図面を詳細に参照する）
前記の調製によって得た添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体」に水、有機溶剤（例えばアセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノールなど）または２つの混合物を加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾール（またはボリコナゾール有機溶剤の溶液）を加えて溶解まで撹拌し、均一な溶液に適量の活性炭を加えて３０ｍｉｎ十分に撹拌し、０．４５μｍろ過膜を通過させ（炭を除去する）、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の有益な技術効果は、冷凍乾燥（凍結乾燥）を利用することによってボリコナゾールと添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」との複合物の水における溶解性及び安定性をより向上することができることにある。本発明に適用する前記製剤の添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」は、最終の凍結乾燥生成物の高レベル水分含有（３．０％、４．０％、５．０％）を確保できる一方、その薬物の安定性に対して影響しない。
【００１９】
また、前記添加剤を使用した試験は、ボリコナゾールの不活発異性体（２Ｓ，３Ｒ）及びその他の不純物の生成を制御且つ減少することができることを証明した。
【００２０】
ボリコナゾールが形成する不活発異性体の化学名は（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−基）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−基）−２−ブタノールで、その化学構造式は以下の通りである。
【００２１】
【化３】
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】溶媒法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品のＤＳＣ示差熱量走査である（０℃から１００℃に加熱し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎである）。
【図２】溶媒法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の核磁気共鳴スペクトルである（１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ＢＲＵＫＥＲ ＤＰＸ ３００）。
【図３】溶媒法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の赤外吸収スペクトルである（Ｎｅｘｕｓ ８７０ ＦＴ−ＩＲ）。
【図４】真空法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品のＤＳＣ示差熱量走査である（０℃から１００℃に加熱し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎである）。
【図５】真空法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の核磁気共鳴スペクトルである（１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３０３Ｋ ＡＶ−３００）。
【図６】真空法によって得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ製品の赤外吸収スペクトルである（Ｎｅｘｕｓ ８７０ ＦＴ−ＩＲ）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下は実施例を通じて本発明の技術案をさらに説明し、本分野の当業者にとって、以下の実施例は本発明の請求項に対する制限であることを理解すべきではない。
【００２４】
調製例、モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体（異なる分子量）の調製
方法１、溶媒法ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの調製
反応方程式、
【００２５】
【化４】
【００２６】
投入量：
【００２７】
【表１】
【００２８】
操作、
１．ガス保護下で反応ボトルに乾燥のモノメトキシポリエチエングリコール（ＭＰＥＧ）８ｇ、ラクチド（ＰＬＡ）１２ｇ、トルエン８０ｍｌ、オクタン酸第一スズ０．２４ｍｌを加える。
２．回流するまで撹拌昇温し、計時して１６ｈ反応させる。
３．反応液の温度を６０℃まで下げ、且つ６０℃で乾燥まで減圧濃縮する。
４．ジクロロメタン８ｍｌを加えて撹拌溶解した後冷凍のエーテル２００ｍｌを加え、１ｈ撹拌して結晶成長させる。
５．吸引ろ過を行い、冷凍エーテルでろ過ケーキをリンスする。
６．４〜５の操作を重複して２回精製する。
７．製品を２０℃で真空乾燥して白色固体１５ｇを得る。収率：７５％。
【００２９】
備考：（１）核磁気共鳴によって測定された分子量の計算値：４８７８（理論値：５０００）。
（２）ＰＬＡ／ＭＰＥＧ重量比：５９／４１＝１．４４（理論値：１．５）。
（３）製品のＤＳＣ、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルはそれぞれ図１、２、３を参照する。
方法２、真空固相合成法ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの調製
反応方程式、
【００３０】
【化５】
【００３１】
投入量：
【００３２】
【表２】
【００３３】
操作、
１．シングルネックボトルに乾燥のモノメトキシポリエチエングリコール（ＭＰＥＧ）８ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後真空吸引し、１２０℃まで加熱昇温し、溶融脱水２ｈ、１２０℃まで温度を下げて使用待ちとする。
２．もう１つのシングルネックボトルにラクチド（ＰＬＡ）を加えて真空吸引して８０℃まで昇温し、２ｈ脱水する。
３．窒素ガスで真空を破壊し、１２ｇラクチド（ＰＬＡ）を量ってＭＰＥＧに加え、オクタン酸第一スズ０．２４ｍｌを加える。
４．真空吸引し、１５０℃まで昇温して１０ｈ反応させ、真空を破壊し、反応液の温度を２０℃下げる。
５．ジクロロメタン８ｍｌを加えて、撹拌溶解した後冷凍のエーテル２００ｍｌを加え、１ｈ撹拌して結晶成長させる。
６．吸引ろ過を行い、冷凍エーテルでろ過ケーキをリンスする。
７．５〜６の操作を重複して湿潤製品を２回精製する。
８．ろ過ケーキを２０℃で真空乾燥して白色固体１５ｇを得る。収率：７５％。
【００３４】
備考：（１）核磁気共鳴によって測定された分子量の計算値：４６５１（理論値：５０００）。
（２）ＰＬＡ／ＭＰＥＧ重量比：５７／４３＝１．３３（理論値：１．５）。
（３）得た製品のＤＳＣ、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルはそれぞれ図４、５、６を参照する。
【００３５】
前記調製方法及びプロセスに基づき、ＭＰＥＧとラクチドとの投入比を変更して得たｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの異なる分子量結果は以下の表に示す。
【００３６】
【表３】
【実施例１】
【００３７】
方法１．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００３８】
【表４】
【００３９】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」に注射用水を加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾールを加えて溶解まで撹拌し、ボリコナゾールが溶解された後活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
方法２．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００４０】
【表５】
【００４１】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」にアセトニトリルを加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾールのアセトニトリル溶液をを加え、２種の溶液が混合された後３０ｍｉｎ十分に撹拌し、混合溶液を乾燥まで減圧濃縮し、得た粘性液体に撹拌下で注射用水を加え、撹拌して得た均一な溶液に活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
方法３．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００４２】
【表６】
【００４３】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」にエタノールを加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾールのエタノール溶液を加え、２種の溶液が混合された後３０ｍｉｎ十分に撹拌し、混合溶液を乾燥まで減圧濃縮し、得た粘性液体に撹拌下で注射用水を加え、撹拌して得た均一な溶液に活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
方法４．
ボリコナゾールの静脈内投与製剤：
【００４４】
【表７】
【００４５】
調製方法：
添加剤「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」にアセトンを加えて撹拌して溶解させ、連続的な撹拌下で、ボリコナゾール粉末を加え、撹拌溶解させた後さらに３０ｍｉｎ十分に撹拌し、前記溶液を乾燥まで減圧濃縮し、得た粘性液体に撹拌下で注射用水を加え、撹拌して得た均一な溶液に活性炭を加え、３０ｍｉｎ十分に撹拌した後０．４５μｍろ過膜を通過させて炭を除去し、ろ液をさらに０．２２μｍのろ過膜を通過させた後所定量の溶液をバイアル瓶に分注し、冷凍乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得る。
【００４６】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結乾燥製剤を注射用水で希釈した後１０℃、２０℃、３０℃で１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４ｈ静置した後溶液におけるボリコナゾールの関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び含量の変化状況を測定し、結果の詳細は付表１、付表２及び付表３を参照する。
【００４７】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結製剤を中国薬典加速試験の方法に基づき、それの４０℃高温、ＲＨ７５％湿度状況下の１、２、３、６ヶ月の関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び含量の変化状況を測定し、結果の詳細は付表４を参照する。
【００４８】
前記凍結乾燥製剤の関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び製品含量の測定方法は以下の通りである。
【００４９】
１．関連物質：
測定方法：高速液体クロマトグラフィー法
機器：高速液体クロマトグラフィー
測定条件方法：
オクタデシルシリル化シリカゲルをバルク剤とし、アセトニトリル−１％トリメチルアミン水溶液（リン酸でｐＨを６．０に調節する）（５０：５０）を移動相とし、検出波長は２５６ｎｍである。
【００５０】
前記製剤の粉末を適量に取り（約５０ｍｇボリコナゾールに相当する）、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、試料溶液とし、試料溶液１ｍｌを精密に量り、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、標準液とする。定量法項下のクロマトグラフィー条件に基づき、標準品溶液２０μｌを取り、液体クロマトグラフィーに注入し、主成分のピックの高さを記録機器のフルスケールの１０〜２５％であるように検出感度を調節し、さらに試料溶液２０μｌを取り、液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録する。
【００５１】
計算方法：
試料溶液のクロマトグラムに不純物のピックが認められた場合、各不純物のピック面積の和を量り、標準溶液のメインピック面積より大きいことはできない（１．０％）。
【００５２】
２．異性体（２Ｓ，３Ｒ）：
測定方法：高速液体クロマトグラフィー法
機器：高速液体クロマトグラフィー
測定条件方法：
キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ １５０×４．６ｍｍ）を採用し、アセトニトリル−水（３０：７０）を移動相とし、検出波長は２５６ｎｍである。システム適用性試験溶液における２つの異性体のピックの分離度が規定に適合すべきである。
【００５３】
ボリコナゾール標準品２５ｍｇを取り、精密に量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、１０ｍｌ及び異性体標準品保存溶液１ｍｌを量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相で目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ミリリットルごとに約ボリコナゾール１００μｇ及びボリコナゾール鏡像異性体１０μｇを含有する溶液を調製し、システム適用性試験溶液とする。
【００５４】
ボリコナゾール鏡像異性体標準品約２５ｍｇを取り、精密に量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ボリコナゾール鏡像異性体標準品保存溶液とし、精密に１ｍｌ量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相で目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ボリコナゾール鏡像異性体標準溶液とする。
【００５５】
本品約５０ｍｇを取り、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて溶解させて且つ目盛りまで希釈し、振り混ぜて、試料溶液とする。
【００５６】
前記異性体標準品溶液及び試料溶液２０μｌを量り、液体クロマトグラフィーにそれぞれ注入し、クロマトグラムを記録する。
【００５７】
計算方法：
試料溶液のクロマトグラムに標準溶液のクロマトグラムにおける異性体ピックの相応保持時間のピックが認められた場合、外部標準法に基づいて異性体含量を計算する。
【００５８】
３．含量：
測定方法：高速液体クロマトグラフィー法
機器：高速液体クロマトグラフィー
測定条件方法：
オクタデシルシリル化シリカゲルをバルク剤とし、アセトニトリル−１％トリメチルアミン水溶液（リン酸でｐＨを６．０に調節する）（５０：５０）を移動相とし、検出波長は２５６ｎｍである。
【００５９】
前記製剤の粉末を適量に取り（約５０ｍｇボリコナゾールに相当する）、精密に量り、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を適量に加え、振り混ぜて溶解させて且つ移動相で目盛りまで希釈し、振り混ぜて、１０ｍｌを精密に量り、５０ｍｌのメスフラスコに入れ、移動相を加えて目盛りまで希釈し、振り混ぜて、試料溶液とし、前記試料溶液２０μｌを精密に取って液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録し、ボリコナゾール標準品を別に適量に取り、同法で測定する。
【００６０】
計算方法：
外部標準法に基づいてピック面積によって計算を行って得る。
【００６１】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結乾燥製剤を中国薬典長期試験の方法に基づき、それの２５℃常温、ＲＨ６０％湿度状況下の３、６、９、１２、１８、２４ヶ月の関連物質、異性体（２Ｓ，３Ｒ）及び含量の変化状況を測定し（測定方法は前記方法と同様である）、結果の詳細は付表５を参照する。
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】
【表１１】
【００６６】
【表１２】
【００６７】
前記実施例１中の方法１に調製された凍結乾燥製剤に注射用水を加え、溶解させて水溶液に調製し、その後０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈して臨床用輸注用溶液に調製する。実施例サンプルの溶解性データ及び同法で測定した市販製剤の溶解性データは付表６を参照する。
【００６８】
【表１３】
【００６９】
式（Ｉ）添加剤モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）とスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）、専用有機溶媒（プロピレングリコール−エタノール２：３）との安全性比較は付表７を参照する。
【００７０】
【表１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される添加物「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」と、を含有する薬物製剤であって、
共重合体において、ａ＝３０〜５５、ｂ＝１０〜５５、
平均分子量範囲は２８００〜１００００である、薬物製剤。
【化１】
【請求項２】
前記薬用可能な誘導体は薬学的に許容される酸付加塩、または薬学的に許容される酸エステルから選択される、請求項１に記載の薬物薬剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）共重合体は、ａが３５〜５０、ｂが１２〜３６で、平均分子量範囲が３３００〜７５００である、請求項１に記載の薬物薬剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）共重合体は、ａが４０〜４５、ｂが１４〜３０で、平均分子量範囲が３８００〜６３００である、請求項３に記載の薬物薬剤。
【請求項５】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の含量は、ボリコナゾールで計算すれば、２．０％〜２０．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）共重合体との重量比が１：５〜１：５０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項６】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の含量は、ボリコナゾールで計算すれば、３．０％〜１０．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）共重合体との重量比が１：１０〜１：３０である、請求項５に記載の薬物製剤。
【請求項７】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の含量は、ボリコナゾールで計算すれば、４．０％〜７．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）共重合体との重量比が１：１５〜１：２５である、請求項６に記載の薬物製剤。
【請求項８】
該製剤は非経口投与の形式に適用する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
該製剤は凍結乾燥製剤である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する凍結乾燥注射剤であって、
共重合体において、ａ＝３０〜５５、ｂ＝１０〜５５、
平均分子量範囲は２８００〜１００００で、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、含量が２．０％〜２０．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）の共重合体との重量比が１：５〜１：５０である、凍結乾燥注射剤。
【化２】
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物製剤の調製方法であって、
添加剤モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体を水、有機溶剤または２つの混合物に加えて撹拌して溶解させ、その後ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導物を加え、または、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の有機溶剤溶液を加え、溶解までに撹拌する、薬物製剤の調製方法。
【請求項１２】
さらにモノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体の調製を含み、モノメトキシポリエチエングリコールとラクチドとを不活性環境、１２０℃より高い反応温度の反応条件下で、微量のオクタン酸第一スズの触媒作用によってブロック共重合体を生成する、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
ろ過、凍結乾燥を含む任意選択に行われる、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される添加物「モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ」と、を含有する薬物製剤であって、
共重合体において、ａ＝３０〜５５、ｂ＝１０〜５５、
平均分子量範囲は２８００〜１００００である、薬物製剤。
【化１】
【請求項２】
前記薬用可能な誘導体は薬学的に許容される酸付加塩、または薬学的に許容される酸エステルから選択される、請求項１に記載の薬物薬剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）共重合体は、ａが３５〜５０、ｂが１２〜３６で、平均分子量範囲が３３００〜７５００である、請求項１に記載の薬物薬剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）共重合体は、ａが４０〜４５、ｂが１４〜３０で、平均分子量範囲が３８００〜６３００である、請求項３に記載の薬物薬剤。
【請求項５】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の含量は、ボリコナゾールで計算すれば、２．０％〜２０．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）共重合体との重量比が１：５〜１：５０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項６】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の含量は、ボリコナゾールで計算すれば、３．０％〜１０．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）共重合体との重量比が１：１０〜１：３０である、請求項５に記載の薬物製剤。
【請求項７】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の含量は、ボリコナゾールで計算すれば、４．０％〜７．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）共重合体との重量比が１：１５〜１：２５である、請求項６に記載の薬物製剤。
【請求項８】
該製剤は非経口投与の形式に適用する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
該製剤は凍結乾燥製剤である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体と、式（Ｉ）に示される共重合体と、を含有する凍結乾燥注射剤であって、
共重合体において、ａ＝３０〜５５、ｂ＝１０〜５５、
平均分子量範囲は２８００〜１００００で、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、含量が２．０％〜２０．０％重量百分比であり、
ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体は、ボリコナゾールで計算すれば、式（Ｉ）の共重合体との重量比が１：５〜１：５０である、凍結乾燥注射剤。
【化２】
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物製剤の調製方法であって、
添加剤モノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体を水、有機溶剤または２つの混合物に加えて撹拌して溶解させ、その後ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導物を加え、または、ボリコナゾールまたはその薬用可能な誘導体の有機溶剤溶液を加え、溶解までに撹拌する、薬物製剤の調製方法。
【請求項１２】
さらにモノメトキシポリエチエングリコール−ポリ−ＤＬ−乳酸ブロック共重合体の調製を含み、モノメトキシポリエチエングリコールとラクチドとを不活性環境、１２０℃より高い反応温度の反応条件下で、微量のオクタン酸第一スズの触媒作用によってブロック共重合体を生成する、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
ろ過、凍結乾燥を含む任意選択に行われる、請求項１１に記載の調製方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１２−５１４０１２（Ｐ２０１２−５１４０１２Ａ）
【公表日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４３９７１（Ｐ２０１１−５４３９７１）
【出願日】平成２１年１２月３１日（２００９．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７６３２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５８０１
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５０９３３０１３８）ナンジン キャベンディッシュ バイオ−エンジニアリング テクノロジー カンパニー，リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃａｖｅｎｄｉｓｈ Ｂｉｏ−Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．６ Ｍａｉｙｕｅ Ｒｏａｄ，Ｍａｉｇａｏｑｉａｏ Ｐｉｏｎｅｅｒｉｎｇ Ｐａｒｋ，Ｑｉｘｉａ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００２８，Ｃｈｉｎａ
【出願人】（５０９３３０１４９）
【氏名又は名称原語表記】ＸＵ，Ｙｏｎｇｘｉａｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １０５，Ｎｏ．９，Ｙｉｊｉｎｇ Ｇａｒｄｅｎ，Ｇｕｌｏｕ Ｄｉｇｅｓｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１０００１，Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月３１日（２００９．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７６３２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５８０１
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５０９３３０１３８）ナンジン キャベンディッシュ バイオ−エンジニアリング テクノロジー カンパニー，リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃａｖｅｎｄｉｓｈ Ｂｉｏ−Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．６ Ｍａｉｙｕｅ Ｒｏａｄ，Ｍａｉｇａｏｑｉａｏ Ｐｉｏｎｅｅｒｉｎｇ Ｐａｒｋ，Ｑｉｘｉａ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００２８，Ｃｈｉｎａ
【出願人】（５０９３３０１４９）
【氏名又は名称原語表記】ＸＵ，Ｙｏｎｇｘｉａｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １０５，Ｎｏ．９，Ｙｉｊｉｎｇ Ｇａｒｄｅｎ，Ｇｕｌｏｕ Ｄｉｇｅｓｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１０００１，Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
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