ポリグリセロール含有経皮吸収促進剤
【課 題】 経皮吸収製剤に配合される非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収性を促進することができる経皮吸収促進剤、および非ステロイド性抗炎症薬が皮膚に効率的に吸収されるため、薬効を充分に得ることができる経皮吸収型製剤を提供する。
【解決手段】 ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤。
【解決手段】 ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を経皮投与するための経皮吸収促進剤、および経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、経皮吸収製剤として多種多様の薬物（有効成分）を含む剤型が提案されており、その代表的なものとしては、抗炎症薬を局所投与する貼付剤や、気管支拡張剤を全身系に経皮投与するテープ剤などが使用されている。例えば、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬は、打撲、捻挫、筋肉痛、関節炎などの治療薬として様々な剤形で広く用いられているが、内服では胃腸障害や心機能障害等の重篤な副作用が惹起されるため、このような副作用を防ぐために、液剤、軟膏剤、貼付剤等の外用剤が用いられている。
【０００３】
しかしながら、皮膚は、本来体外からの異物の侵入を防ぐためのバリア機能を有するものであるため、経皮吸収製剤中に有効成分を配合しても、充分な経皮吸収が得られず、したがって充分な薬効が得られない場合が多い。非ステロイド性抗炎症薬についても、皮膚からの吸収率が低く、経皮吸収製剤では内服と同等またはそれ以上の治療効果が得られないという問題があった。したがって、有効成分の経皮吸収を促進するための様々な検討がなされている。
【０００４】
経皮吸収促進剤として、Ａｚｏｎｅのように極めて経皮吸収を促進しつつも毒性が高い化合物、ＤＭＳＯ、エタノー等の有機溶媒、脂肪酸、テルペン化合物、尿素、リン脂質化合物等多くの化合物が検討されている（例えば、非特許文献１を参照）。しかしながら、経皮吸収製剤は皮膚に直接使用するものであるため、安全であることや、良好な使用感も求められる。したがって、優れた経皮吸収促進作用を有するとともに、安全かつ使用感も良好な経皮吸収促進剤の開発が望まれている。特許文献１には、グリセロール若しくはポリグリセロールの脂肪酸エステルを有効成分とする経皮吸収促進剤が開示されている。しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収に特に有効なものとする工夫の余地があった。
【０００５】
ポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）は、Ｈａｇｇらによって初めて合成されたデンドリマーであり、分子量分布が極めて小さく、均一な構造を有するという特徴を有している。既に、世代数３〜５のＰＧＤの合成法が確立され（例えば、非特許文献２を参照）、そのナノサイズＰＧ構造によって難水溶性薬物であるパクリタキセル（商品名タキソール）を溶解することが知られている。例えば、ＰＧＤの場合、パクリタキセルの溶解性が製薬業界にて使用されているポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）と比較して著しく向上することが明らかとなっている（例えば、非特許文献３および４を参照）。
【特許文献１】特公平７−６４７５４号公報
【非特許文献１】A.C. Williams, B. W. Barry, Adv. Drug Delivery Rev., 2004 56, 603-618
【非特許文献２】R. Haag et al., J. Am. Chem. Soc., 122, 2954-2955 (2000)
【非特許文献３】T. Ooya et al., Bioconjugate Chem., 15, 1221-1229 (2004)
【非特許文献４】T. Ooya et al., J. Controlled Release, 93, 121-127 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、経皮吸収製剤に配合される非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収性を促進することができる経皮吸収促進剤、および非ステロイド性抗炎症薬が皮膚に効率的に吸収されるため、薬効を充分に得ることができる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記現状に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、グリセロール（グリセリン）が複数結合した直鎖又は環状のポリグリセロール、グリセロールを構成要素としたデンドリマー、およびこれらのエステルが、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進作用を有することを見出した。また、これらのポリグリセロールやそのエステルは、皮膚への刺激が少なく、強烈な臭いもないことから、経皮吸収製剤に配合した場合に、安全で使用感に優れ、かつ薬効の高い経皮吸収製剤とすることができることを見出した。この直鎖又は環状のポリグリセロール、グリセロールを構成要素としたデンドリマー、およびこれらのエステルは公知化合物であり、一部の化合物については、従来より化粧料に配合されたり、油脂固化剤として広く用いられているが、この化合物が非ステロイド性抗炎症薬に対し、顕著な経皮吸収促進作用を有することは知られていなかった。さらに、ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤とすると、非ステロイド性抗炎症薬を効率的に経皮吸収させることができることから、その治療効果を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
なお、経皮吸収製剤とは、皮膚に密着させて用いる製剤であり、皮下組織または血液に有効成分が取り込まれることにより、皮膚やその近くの組織、もしくは全身に作用する製剤をいう。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤、
（２）ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）に記載の経皮吸収促進剤、
（３）非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）または（２）に記載の経皮吸収促進剤、
（４）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤、
（５）ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である上記（４）に記載の経皮吸収製剤、および、
（６）非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（４）または（５）に記載の経皮吸収製剤、
に関する。
【０００９】
本発明はまた、
（７）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤としての使用、
（８）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤を製造するための使用、
（９）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤としての使用、および、
（１０）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤を製造するための使用、
に関する。
【００１０】
本発明はまた、
（１１）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収を促進させる方法、および、
（１２）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、疼痛、発熱または炎症を治療する方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の経皮吸収促進剤により、経皮吸収型製剤の有効成分である非ステロイド性抗炎症薬等を皮膚に効率的に吸収させることができる。本発明の経皮吸収型製剤は、有効成分である非ステロイド性抗炎症薬を皮膚に効率的に吸収させることができるものであるため、非ステロイド性抗炎症薬の高い治療効果を得ることができるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明について、詳細に説明する。
本発明の経皮吸収促進剤に用いられるポリグリセロールとは、グリセロール（グリセリン）が複数結合した化合物である。ポリグリセロールとしては、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロール、ポリグリセロールデンドリマーが好ましい。中でも、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進作用に優れることから、環状ポリグリセロール、ポリグリセロールデンドリマー、およびこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種がより好ましく、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマーからなる群より選択される少なくとも１種が特に好ましい。ポリグリセロールのエステルとしては、該ポリグリセロールと、一般式ＲＣＯＯＨで表わされる（式中、Ｒは、炭素数６〜２０の炭化水素基を表す）脂肪酸とのエステルが好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００１３】
上記直鎖状ポリグリセロールまたはそのエステルとしては、グリセロールが３〜６個分子結合して形成される直鎖状化合物が好適である。好ましくは、下記一般式（１）で表わされるポリグリセロール（以下、単に「ＰＧ」ともいう）（グリセロールの三量体）またはそのエステルである。
【００１４】
【化１】
【００１５】
上記一般式（１）中、Ｒは、Ｈ（水素原子）またはＣＯＣｎＨ２ｎ＋１を表し、ｎは通例６〜２０であり、好ましくは１０〜１８、より好ましくは１３〜１７である。
このようなグリセロール三量体のエステルとしては、例えば、グリセロール三量体のミリスチン酸（Ｃ１４：一般式（１）のＲがＣＯＣ１３Ｈ２７）エステル、パルミチン酸（Ｃ１６：一般式（１）のＲがＣＯＣ１５Ｈ３１）エステル、ステアリン酸（Ｃ１８：一般式（１）のＲがＣＯＣ１７Ｈ３５）エステル、およびアラキジン酸エステル（Ｃ２０：一般式（１）のＲがＣＯＣ１９Ｈ３９）が好ましく、ステアリン酸エステル、アラキジン酸エステルがより好ましい。
【００１６】
上記環状ポリグリセロールとしては、グリセロールが３〜６個分子結合して形成される環状化合物が好適である。また、下記式（２）で表わされる環状ポリグリセロール（グリセロールの三量体）（以下、「環状ＰＧ（グリセロールの三量体）」ともいう）がより好ましい。
【００１７】
【化２】
【００１８】
ポリグリセロールデンドリマーまたはそのエステルとしては、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ブタノールをコアとするポリグリセロールデンドリマー（以下、単に「ＰＧＤ」ともいう）が好適である。このようなデンドリマーの世代数（繰り返し構造の数）は特に限定されず、第一世代〜第八世代のものを用いることができる。好ましくは、第一世代〜第五世代のものであり、より好ましくは、第一世代〜第四世代のものである。
【００１９】
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ブタノールをコアとするポリグリセロールデンドリマー第一世代（以下、「ＰＧＤ−Ｇ１」ともいう）は、下記式（３）で表わされる化合物であり、ポリグリセロールデンドリマー第三世代（以下、「ＰＧＤ−Ｇ３」ともいう）は、下記式（４）で表わされる化合物であり、ポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）第四世代（以下、「ＰＧＤ−Ｇ４」ともいう）は、下記式（５）で表わされる化合物である。
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】
【化５】
【００２３】
上記ポリグリセロールまたはそのエステルは、公知の方法（例えば、非特許文献３および４に記載されている方法）により製造したものを用いることができる。
【００２４】
上記ポリグリセロールまたはそのエステルは、後述する非ステロイド性抗炎症剤の種類などにより、適宜一種または二種以上を選択して用いることができる。
【００２５】
本発明の経皮吸収促進剤は、本発明の効果を奏する限り、ポリグリセロールまたはそのエステル以外の成分を含んでいてもよい。その他の成分としては、例えば、ワセリン等の炭化水素類；メタノール、エタノール等の低級アルコール類；セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類；ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；メントール、カンフル等のテルペン系化合物；グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類；非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤が挙げられる。このような成分は、ポリグリセロールまたはそのエステルの質量を１として、質量比で０．０１〜１００含有されることが好ましい。
【００２６】
本発明の非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤に含まれるポリグリセロールまたはそのエステルは、経皮吸収製剤中に含有させることにより、経皮吸収製剤中に配合される有効成分の溶解度を向上させるとともに、その経皮吸収を促進することができるものである。本発明の経皮吸収促進剤および有効成分を含有する経皮吸収製剤は、本発明の好ましい実施形態の１つである。
【００２７】
本発明の経皮吸収促進剤が皮膚からの吸収を向上させる対象となる薬物は、非ステロイド性抗炎症薬である。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs:Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）とは、抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用を有し、疼痛、発熱および炎症の治療に用いられる薬剤であり、ステロイドではないものをいう。本発明における非ステロイド性抗炎症薬としては、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカム、およびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される１種または２種以上が好ましい。中でも、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、およびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される１種または２種以上がより好ましい。
【００２８】
ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤も、本発明の１つである。非ステロイド性抗炎症薬としては、上述したインドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
【００２９】
本発明の経皮吸収製剤における、ポリグリセロールまたはそのエステルの配合量としては、ポリグリセロールまたはそのエステルの種類や、非ステロイド性抗炎症薬の種類、剤型などにより適宜設定すればよい。例えば、直鎖状ポリグリセロールまたはそのエステルを用いる場合には、経皮吸収製剤１００質量％中、該ポリグリセロールまたはそのエステルが０．００１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．０１〜２質量％となるようにすることがより好ましい。環状ポリグリセロールまたはそのエステルを用いる場合には、経皮吸収製剤１００質量％中、該ポリグリセロールまたはそのエステルが０．００１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．０１〜２質量％となるようにすることがより好ましい。ポリグリセロールデンドリマーを用いる場合には、経皮吸収製剤１００質量％中、該ポリグリセロールまたはそのエステルが０．００１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．０１〜２質量％となるようにすることがより好ましい。なお、特にインドメタシンとの組み合わせにおいては、ポリグリセロールデンドリマーの配合量は、経皮吸収製剤１００質量％中、通例０．３〜４質量％とすることが好ましく、０．５〜２質量％であることがより好ましい。このような配合量とすることにより、非ステロイド性抗炎症薬を効果的に皮膚に吸収させることができる。
【００３０】
本発明の経皮吸収製剤における、非ステロイド性抗炎症薬の配合量としては、非ステロイド性抗炎症薬の種類、対象疾患、症状、患者の性別、年齢、剤型などにより適宜設定すればよい。例えば、経皮吸収製剤１００質量％中、非ステロイド性抗炎症薬が０．０１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．１〜３質量％となるようにすることがより好ましい。
【００３１】
本発明の経皮吸収製剤の剤型としては、例えば、テープ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、リニメント剤、液剤、ローション剤、プラスター剤、固形状製剤などが挙げられる。
本発明の経皮吸収製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、その剤形に応じて薬理上許容される必要な成分を配合し、公知の方法により調製することができる。
必要に応じて配合される薬理上許容される成分としては、例えば、基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、刺激軽減剤、充填剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等が挙げられる。これらの成分はこれらは単独で用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００３２】
本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に適用すると非ステロイド性抗炎症薬が効果的に皮膚に吸収されることから、疼痛、発熱および炎症の治療に有効である。特に、腰痛症（筋・筋膜性腰痛症、変形性脊椎症、椎間板症、腰椎捻挫）、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）などの治療に有効である。
【００３３】
本発明の経皮吸収製剤の皮膚への適用方法としては、含有する非ステロイド性抗炎症薬の種類、対象疾患、患者の性別、年齢、症状等を考慮して、適当量を患部に１日１回〜数回、剤型に応じて塗布、噴霧または貼付すればよい。
【００３４】
（１）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤としての使用、（２）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤を製造するための使用、（３）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤としての使用、および、（４）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤を製造するための使用も、本発明の１つである。非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤および経皮吸収製剤、並びにその好ましい態様としては、上述したものと同様である。
【００３５】
（５）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収を促進させる方法、および（６）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、疼痛、発熱または炎症を治療する方法も、本発明の１つである。ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物としては、上述した非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収製剤が好適である。組成物（経皮吸収製剤）を皮膚に適用する方法としては、その剤型に応じて、組成物を塗布、噴霧または貼付すればよい。
【実施例】
【００３６】
以下に、実施例及び試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中、特に断りのない限り、「％」は「質量％」を意味する。
【００３７】
（１）材料および試薬
（１−１）基質
上記式（３）〜（５）で表わされるポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）第一世代（ＰＧＤ−Ｇ１）、第三世代（ＰＧＤ−Ｇ３）、および第四世代（ＰＧＤ−Ｇ４）を、以下の製造方法により合成した。上記一般式（１）においてＲが水素原子である直鎖状ポリグリセロール（ＰＧ）、上記式（２）で表わされる環状ポリグリセロール（Ｃｙｃｌｉｃ ＰＧ）、および上記一般式（１）で表わされる直鎖状ポリグリセロール（ＰＧ３ｍｅｒ）飽和脂肪酸エステル（脂肪酸のアルキル鎖：Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８およびＣ２０；それぞれＣ１４−ＰＧ、Ｃ１６−ＰＧ、Ｃ１８−ＰＧおよびＣ２０−ＰＧともいう）を、以下の製造方法により合成した。
【００３８】
（１−２）角質シート
人工培養皮膚（TESTSKINTMLSE-high）は、東洋紡ライフサイエンス事業部より購入した。
【００３９】
（２）経皮吸収促進剤の合成方法
（２−１）ポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）の合成
上述したOoyaらの方法（上記非特許文献３：T. Ooya et al., Bioconjugate Chem., 15, 1221-1229 (2004)および非特許文献４：T. Ooya et al., J. Controlled Release, 93, 121-127 (2003)を参照）によりポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）を合成した。
【００４０】
（２−２）直鎖状ポリグリセロール（ＰＧ）（グリセロールの三量体）の合成
理研ビタミン製１，３−Ｏ−ビス（２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセリル）グリセロール（１，３−Ｏ−ｂｉｓ（２，３−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｅｒｙｌ）ｇｌｙｃｅｒｏｌ）を８０％酢酸水溶液で処理し、直鎖状ポリグリセロール（グリセロールの三量体）を得た。
【００４１】
（２−３）環状ポリグリセロール（ＰＧ）（グリセロールの三量体）の合成
理研ビタミン製１，３−Ｏ−ビス（２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセリル）グリセロール（３．０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を２当量のＮａＨで処理してアルコキシドとした後、１．５当量の臭化ベンジルと反応させ、ベンジルエーテルを収量３．７４ｇ、９７％の収率で無色油状物質として得た。
【００４２】
得られたベンジルエーテル（３．７４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸水溶液で処理することで定量的にテトラオール（３．０１ｇ）へ変換した後、直ちに、ジクロロメタン中、５当量のトリエチルアミンと触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン存在下に、３当量のｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランと反応させることで、１級水酸基のみが選択的にシリル化された化合物を、収量５．９６ｇ、収率８１％で無色油状物質として得た。
【００４３】
ジシリルエーテル（６４．１ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を４当量のＮａＨと室温で処理した後、３当量の臭化ベンジルと反応させると、トリベンジルエーテルが収量７６．４ｇ、９８％の収率で無色油状物質として得られた。
【００４４】
得られたトリベンジルエーテル（１２．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中、３当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で処理して脱シリル化を行い、ジオールを収量６．１７ｇ、９８％の収率で無色油状物質として得た。得られたジオール（１．０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中、３当量のトリエチルアミンと触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン存在下、１．１当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させると、環化前駆体のモノトシレートが、収量７２４ｍｇ、収率５６％で無色油状物質として得られた。
このモノトシレートのＴＨＦ溶液をＮａＨの還流ＴＨＦ懸濁液に３時間かけて滴下した後、さらに１９時間還流させることで、６０％の収率で環化体（グリセロールの三量体）を得るに至った。
【００４５】
（２−４）直鎖状グリセロール（ＰＧ）（グリセロールの三量体）ステアリン酸エステルの合成
０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）にＮａＨ（４４９ｍｇ）をよく分散させた後、１，２，１０，１１−Ｏ−イソプロピリデン−４，８−ジオキサウンデカン−６−オール（３．００ｇ）を溶解させ、２０分間よく撹拌した。その後ベンジルブロミド（１．６７ｍＬ）を加え２０分ほど撹拌後、室温に戻し２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝４：１）で精製し、無色油状物質（３．７４ｇ、収率９７％）を得た。
【００４６】
得られた無色油状物質（３．７４ｇ）を８０％酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、さらに一晩減圧下で酢酸を除去し、無色油状物（３．０１ｇ、１００％）を得た。
得られた化合物（１０．４ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．９３ｇ）を加えて撹拌した。ここにＴＢＤＰＳＣｌ（１７．２ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製し、無色油状物（２０．５ｇ、収率８１％）を得た。
【００４７】
得られた無色油状物（５．８４ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（７８２ｍｇ）を分散させた０度に冷却したＴＨＦ（１６０ｍＬ）とＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合溶媒に加えた。激しく２０分間撹拌し、ベンジルブロミド（２．５８ｍＬ）を加えて１時間撹拌を続け、その後室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１０：１）で精製し、無色油状物（６．０６ｇ、収率８５％）を得た。
【００４８】
得られた化合物（１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（３．０４ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２：３）で精製し、無色油状物（３７７ｍｇ、収率７３％）を得た。
【００４９】
得られた油状物（６９２ｍｇ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（８２．８ｍｇ）塩化ステアロイル（９６１μｌ）を加え室温で１０時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝７：１）で精製し、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝５：１）で精製し、白色結晶（７４０ｍｇ、収率５２％）を得た。
【００５０】
得られた結晶（７０９ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）とＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（７５．０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下室温で一晩撹拌した。触媒を濾過して除き、減圧下溶媒を留去してえられた化合物を酢酸エチルで再結晶し、白色結晶物（４２８ｍｇ、収率７８％）を得た。
また、ステアリン酸エステル以外の物質についても同様の手法で製した。
【００５１】
実施例１
１．手順
（１）リン酸緩衝液（ＰＢＳ）調製用の粉末（ＳＩＧＭＡ社製）１袋を純水１０００ｍＬに溶解して０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を調製した。
（２）ＰＢＳに各基質を添加した。このとき、ＰＧＤ−Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、直鎖状ＰＧ三量体、および環状ＰＧ三量体を１質量％または５質量％溶液（完全に溶解した）とし、Ｃ１４−ＰＧ、Ｃ１６−ＰＧ、Ｃ１８−ＰＧおよびＣ２０−ＰＧをそれぞれ１質量％縣濁液とした。次いで、所定の薬物の粉末を１ｍｇ／ｍＬの濃度となる量を、各溶液中に添加し、一晩攪拌した。また、各々の成分につき、上記経皮吸収促進剤を添加しないものをコントロールとした。
【００５２】
（３）角質層シート（培養皮膚）をカッターできれいに取り出し、フランツ型セルに挟んだ（有効拡散面積：０．７９ｃｍ２）。シートが乾燥しないように、すばやく作業を行った。
（４）角質層をセットした後、下部（レシーバー側）にＰＢＳを約５．５ｍＬ（１つは約９ｍＬ）入れた。
（５）セルに（２）で調製した溶液を１ｍＬずつマイクロピペットで注ぎ、スターラーバーを設置して攪拌するようにして実験を開始した。
【００５３】
（６）サンプリングは、経時的にレシーバー側より０．５ｍＬとり、ＰＢＳを同量加えた。サンプリングした溶液をマイクロフィルター（０．４５μｍ）を通してＨＰＬＣ用の瓶に入れ、蓋をシーリングした。サンプリングの時間は、実験開始後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、および８時間である。このうち、４時間目および８時間目のデータ（下記（７）により定量した薬物の累積透過量）を表１に示した。
【００５４】
（７）角質層を透過した薬物をＨＰＬＣ（Agilent 1100 series LC-MSD (Hewlett Packard)、カラム：Cosmosil AR-II (Nacalai tesque)、展開溶媒：メタノール：３％アセトニトリル水溶液（容量比）＝４：１、流速：０．５ｍＬ／分、注入量（Injection volume）: ５μＬ）によって定量した。インドメタシンの検出は、２６２ｎｍのＵＶ吸収及び質量とから行い、検量線から定量した。ジクロフェナクナトリウムの検出は、移動相にメタノール：０．１８％リン酸水溶液（容量比）＝７：３を用い、吸収波長λ＝２６６ｎｍで行った。ピロキシカムの検出は、移動相にアセトニトリル：０．１８％リン酸水溶液（容量比）（５５：４５）を用い、吸収波長λ＝２３８ｎｍで行った。メロキシカムの検出は、移動相にアセトニトリル：２％リン酸水溶液（容量比）（６０：４０）を用い、吸収波長λ＝２５４ｎｍで行った。ケトプロフェンの検出は、移動相にアセトニトリル：０．１８％リン酸水溶液（容量比）（５５：４５）を用い、吸収波長λ＝２４８ｎｍで行った。
【００５５】
【表１】
【００５６】
以上のデータから、ポリグリセロールまたはそのエステル、特に直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルは非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収を促進することが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の経皮吸収促進剤は、非ステロイド性抗炎症薬の溶解度を向上させるとともに皮膚に効率的に吸収させることができるため、経皮吸収製剤中に配合されることにより、非ステロイド性抗炎症薬の薬効を充分に発揮させることができるものである。また、本発明の経皮吸収型製剤は、非ステロイド性抗炎症薬を皮膚に効率的に吸収させることができるため、非ステロイド性抗炎症薬の高い治療効果を得ることができるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を経皮投与するための経皮吸収促進剤、および経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、経皮吸収製剤として多種多様の薬物（有効成分）を含む剤型が提案されており、その代表的なものとしては、抗炎症薬を局所投与する貼付剤や、気管支拡張剤を全身系に経皮投与するテープ剤などが使用されている。例えば、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬は、打撲、捻挫、筋肉痛、関節炎などの治療薬として様々な剤形で広く用いられているが、内服では胃腸障害や心機能障害等の重篤な副作用が惹起されるため、このような副作用を防ぐために、液剤、軟膏剤、貼付剤等の外用剤が用いられている。
【０００３】
しかしながら、皮膚は、本来体外からの異物の侵入を防ぐためのバリア機能を有するものであるため、経皮吸収製剤中に有効成分を配合しても、充分な経皮吸収が得られず、したがって充分な薬効が得られない場合が多い。非ステロイド性抗炎症薬についても、皮膚からの吸収率が低く、経皮吸収製剤では内服と同等またはそれ以上の治療効果が得られないという問題があった。したがって、有効成分の経皮吸収を促進するための様々な検討がなされている。
【０００４】
経皮吸収促進剤として、Ａｚｏｎｅのように極めて経皮吸収を促進しつつも毒性が高い化合物、ＤＭＳＯ、エタノー等の有機溶媒、脂肪酸、テルペン化合物、尿素、リン脂質化合物等多くの化合物が検討されている（例えば、非特許文献１を参照）。しかしながら、経皮吸収製剤は皮膚に直接使用するものであるため、安全であることや、良好な使用感も求められる。したがって、優れた経皮吸収促進作用を有するとともに、安全かつ使用感も良好な経皮吸収促進剤の開発が望まれている。特許文献１には、グリセロール若しくはポリグリセロールの脂肪酸エステルを有効成分とする経皮吸収促進剤が開示されている。しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収に特に有効なものとする工夫の余地があった。
【０００５】
ポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）は、Ｈａｇｇらによって初めて合成されたデンドリマーであり、分子量分布が極めて小さく、均一な構造を有するという特徴を有している。既に、世代数３〜５のＰＧＤの合成法が確立され（例えば、非特許文献２を参照）、そのナノサイズＰＧ構造によって難水溶性薬物であるパクリタキセル（商品名タキソール）を溶解することが知られている。例えば、ＰＧＤの場合、パクリタキセルの溶解性が製薬業界にて使用されているポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）と比較して著しく向上することが明らかとなっている（例えば、非特許文献３および４を参照）。
【特許文献１】特公平７−６４７５４号公報
【非特許文献１】A.C. Williams, B. W. Barry, Adv. Drug Delivery Rev., 2004 56, 603-618
【非特許文献２】R. Haag et al., J. Am. Chem. Soc., 122, 2954-2955 (2000)
【非特許文献３】T. Ooya et al., Bioconjugate Chem., 15, 1221-1229 (2004)
【非特許文献４】T. Ooya et al., J. Controlled Release, 93, 121-127 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、経皮吸収製剤に配合される非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収性を促進することができる経皮吸収促進剤、および非ステロイド性抗炎症薬が皮膚に効率的に吸収されるため、薬効を充分に得ることができる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記現状に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、グリセロール（グリセリン）が複数結合した直鎖又は環状のポリグリセロール、グリセロールを構成要素としたデンドリマー、およびこれらのエステルが、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進作用を有することを見出した。また、これらのポリグリセロールやそのエステルは、皮膚への刺激が少なく、強烈な臭いもないことから、経皮吸収製剤に配合した場合に、安全で使用感に優れ、かつ薬効の高い経皮吸収製剤とすることができることを見出した。この直鎖又は環状のポリグリセロール、グリセロールを構成要素としたデンドリマー、およびこれらのエステルは公知化合物であり、一部の化合物については、従来より化粧料に配合されたり、油脂固化剤として広く用いられているが、この化合物が非ステロイド性抗炎症薬に対し、顕著な経皮吸収促進作用を有することは知られていなかった。さらに、ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤とすると、非ステロイド性抗炎症薬を効率的に経皮吸収させることができることから、その治療効果を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
なお、経皮吸収製剤とは、皮膚に密着させて用いる製剤であり、皮下組織または血液に有効成分が取り込まれることにより、皮膚やその近くの組織、もしくは全身に作用する製剤をいう。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤、
（２）ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）に記載の経皮吸収促進剤、
（３）非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）または（２）に記載の経皮吸収促進剤、
（４）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤、
（５）ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である上記（４）に記載の経皮吸収製剤、および、
（６）非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（４）または（５）に記載の経皮吸収製剤、
に関する。
【０００９】
本発明はまた、
（７）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤としての使用、
（８）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤を製造するための使用、
（９）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤としての使用、および、
（１０）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤を製造するための使用、
に関する。
【００１０】
本発明はまた、
（１１）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収を促進させる方法、および、
（１２）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、疼痛、発熱または炎症を治療する方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の経皮吸収促進剤により、経皮吸収型製剤の有効成分である非ステロイド性抗炎症薬等を皮膚に効率的に吸収させることができる。本発明の経皮吸収型製剤は、有効成分である非ステロイド性抗炎症薬を皮膚に効率的に吸収させることができるものであるため、非ステロイド性抗炎症薬の高い治療効果を得ることができるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明について、詳細に説明する。
本発明の経皮吸収促進剤に用いられるポリグリセロールとは、グリセロール（グリセリン）が複数結合した化合物である。ポリグリセロールとしては、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロール、ポリグリセロールデンドリマーが好ましい。中でも、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進作用に優れることから、環状ポリグリセロール、ポリグリセロールデンドリマー、およびこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種がより好ましく、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマーからなる群より選択される少なくとも１種が特に好ましい。ポリグリセロールのエステルとしては、該ポリグリセロールと、一般式ＲＣＯＯＨで表わされる（式中、Ｒは、炭素数６〜２０の炭化水素基を表す）脂肪酸とのエステルが好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００１３】
上記直鎖状ポリグリセロールまたはそのエステルとしては、グリセロールが３〜６個分子結合して形成される直鎖状化合物が好適である。好ましくは、下記一般式（１）で表わされるポリグリセロール（以下、単に「ＰＧ」ともいう）（グリセロールの三量体）またはそのエステルである。
【００１４】
【化１】
【００１５】
上記一般式（１）中、Ｒは、Ｈ（水素原子）またはＣＯＣｎＨ２ｎ＋１を表し、ｎは通例６〜２０であり、好ましくは１０〜１８、より好ましくは１３〜１７である。
このようなグリセロール三量体のエステルとしては、例えば、グリセロール三量体のミリスチン酸（Ｃ１４：一般式（１）のＲがＣＯＣ１３Ｈ２７）エステル、パルミチン酸（Ｃ１６：一般式（１）のＲがＣＯＣ１５Ｈ３１）エステル、ステアリン酸（Ｃ１８：一般式（１）のＲがＣＯＣ１７Ｈ３５）エステル、およびアラキジン酸エステル（Ｃ２０：一般式（１）のＲがＣＯＣ１９Ｈ３９）が好ましく、ステアリン酸エステル、アラキジン酸エステルがより好ましい。
【００１６】
上記環状ポリグリセロールとしては、グリセロールが３〜６個分子結合して形成される環状化合物が好適である。また、下記式（２）で表わされる環状ポリグリセロール（グリセロールの三量体）（以下、「環状ＰＧ（グリセロールの三量体）」ともいう）がより好ましい。
【００１７】
【化２】
【００１８】
ポリグリセロールデンドリマーまたはそのエステルとしては、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ブタノールをコアとするポリグリセロールデンドリマー（以下、単に「ＰＧＤ」ともいう）が好適である。このようなデンドリマーの世代数（繰り返し構造の数）は特に限定されず、第一世代〜第八世代のものを用いることができる。好ましくは、第一世代〜第五世代のものであり、より好ましくは、第一世代〜第四世代のものである。
【００１９】
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ブタノールをコアとするポリグリセロールデンドリマー第一世代（以下、「ＰＧＤ−Ｇ１」ともいう）は、下記式（３）で表わされる化合物であり、ポリグリセロールデンドリマー第三世代（以下、「ＰＧＤ−Ｇ３」ともいう）は、下記式（４）で表わされる化合物であり、ポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）第四世代（以下、「ＰＧＤ−Ｇ４」ともいう）は、下記式（５）で表わされる化合物である。
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】
【化５】
【００２３】
上記ポリグリセロールまたはそのエステルは、公知の方法（例えば、非特許文献３および４に記載されている方法）により製造したものを用いることができる。
【００２４】
上記ポリグリセロールまたはそのエステルは、後述する非ステロイド性抗炎症剤の種類などにより、適宜一種または二種以上を選択して用いることができる。
【００２５】
本発明の経皮吸収促進剤は、本発明の効果を奏する限り、ポリグリセロールまたはそのエステル以外の成分を含んでいてもよい。その他の成分としては、例えば、ワセリン等の炭化水素類；メタノール、エタノール等の低級アルコール類；セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類；ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；メントール、カンフル等のテルペン系化合物；グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類；非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤が挙げられる。このような成分は、ポリグリセロールまたはそのエステルの質量を１として、質量比で０．０１〜１００含有されることが好ましい。
【００２６】
本発明の非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤に含まれるポリグリセロールまたはそのエステルは、経皮吸収製剤中に含有させることにより、経皮吸収製剤中に配合される有効成分の溶解度を向上させるとともに、その経皮吸収を促進することができるものである。本発明の経皮吸収促進剤および有効成分を含有する経皮吸収製剤は、本発明の好ましい実施形態の１つである。
【００２７】
本発明の経皮吸収促進剤が皮膚からの吸収を向上させる対象となる薬物は、非ステロイド性抗炎症薬である。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs:Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）とは、抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用を有し、疼痛、発熱および炎症の治療に用いられる薬剤であり、ステロイドではないものをいう。本発明における非ステロイド性抗炎症薬としては、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカム、およびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される１種または２種以上が好ましい。中でも、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、およびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される１種または２種以上がより好ましい。
【００２８】
ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤も、本発明の１つである。非ステロイド性抗炎症薬としては、上述したインドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
【００２９】
本発明の経皮吸収製剤における、ポリグリセロールまたはそのエステルの配合量としては、ポリグリセロールまたはそのエステルの種類や、非ステロイド性抗炎症薬の種類、剤型などにより適宜設定すればよい。例えば、直鎖状ポリグリセロールまたはそのエステルを用いる場合には、経皮吸収製剤１００質量％中、該ポリグリセロールまたはそのエステルが０．００１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．０１〜２質量％となるようにすることがより好ましい。環状ポリグリセロールまたはそのエステルを用いる場合には、経皮吸収製剤１００質量％中、該ポリグリセロールまたはそのエステルが０．００１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．０１〜２質量％となるようにすることがより好ましい。ポリグリセロールデンドリマーを用いる場合には、経皮吸収製剤１００質量％中、該ポリグリセロールまたはそのエステルが０．００１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．０１〜２質量％となるようにすることがより好ましい。なお、特にインドメタシンとの組み合わせにおいては、ポリグリセロールデンドリマーの配合量は、経皮吸収製剤１００質量％中、通例０．３〜４質量％とすることが好ましく、０．５〜２質量％であることがより好ましい。このような配合量とすることにより、非ステロイド性抗炎症薬を効果的に皮膚に吸収させることができる。
【００３０】
本発明の経皮吸収製剤における、非ステロイド性抗炎症薬の配合量としては、非ステロイド性抗炎症薬の種類、対象疾患、症状、患者の性別、年齢、剤型などにより適宜設定すればよい。例えば、経皮吸収製剤１００質量％中、非ステロイド性抗炎症薬が０．０１〜５質量％となるようにすることが好ましく、０．１〜３質量％となるようにすることがより好ましい。
【００３１】
本発明の経皮吸収製剤の剤型としては、例えば、テープ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、リニメント剤、液剤、ローション剤、プラスター剤、固形状製剤などが挙げられる。
本発明の経皮吸収製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、その剤形に応じて薬理上許容される必要な成分を配合し、公知の方法により調製することができる。
必要に応じて配合される薬理上許容される成分としては、例えば、基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、酸化防止剤、刺激軽減剤、充填剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等が挙げられる。これらの成分はこれらは単独で用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００３２】
本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に適用すると非ステロイド性抗炎症薬が効果的に皮膚に吸収されることから、疼痛、発熱および炎症の治療に有効である。特に、腰痛症（筋・筋膜性腰痛症、変形性脊椎症、椎間板症、腰椎捻挫）、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）などの治療に有効である。
【００３３】
本発明の経皮吸収製剤の皮膚への適用方法としては、含有する非ステロイド性抗炎症薬の種類、対象疾患、患者の性別、年齢、症状等を考慮して、適当量を患部に１日１回〜数回、剤型に応じて塗布、噴霧または貼付すればよい。
【００３４】
（１）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤としての使用、（２）ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する組成物の、非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤を製造するための使用、（３）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤としての使用、および、（４）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の、経皮吸収製剤を製造するための使用も、本発明の１つである。非ステロイド性抗炎症薬用経皮吸収促進剤および経皮吸収製剤、並びにその好ましい態様としては、上述したものと同様である。
【００３５】
（５）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収を促進させる方法、および（６）ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物を皮膚に適用して、疼痛、発熱または炎症を治療する方法も、本発明の１つである。ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物としては、上述した非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収製剤が好適である。組成物（経皮吸収製剤）を皮膚に適用する方法としては、その剤型に応じて、組成物を塗布、噴霧または貼付すればよい。
【実施例】
【００３６】
以下に、実施例及び試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中、特に断りのない限り、「％」は「質量％」を意味する。
【００３７】
（１）材料および試薬
（１−１）基質
上記式（３）〜（５）で表わされるポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）第一世代（ＰＧＤ−Ｇ１）、第三世代（ＰＧＤ−Ｇ３）、および第四世代（ＰＧＤ−Ｇ４）を、以下の製造方法により合成した。上記一般式（１）においてＲが水素原子である直鎖状ポリグリセロール（ＰＧ）、上記式（２）で表わされる環状ポリグリセロール（Ｃｙｃｌｉｃ ＰＧ）、および上記一般式（１）で表わされる直鎖状ポリグリセロール（ＰＧ３ｍｅｒ）飽和脂肪酸エステル（脂肪酸のアルキル鎖：Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８およびＣ２０；それぞれＣ１４−ＰＧ、Ｃ１６−ＰＧ、Ｃ１８−ＰＧおよびＣ２０−ＰＧともいう）を、以下の製造方法により合成した。
【００３８】
（１−２）角質シート
人工培養皮膚（TESTSKINTMLSE-high）は、東洋紡ライフサイエンス事業部より購入した。
【００３９】
（２）経皮吸収促進剤の合成方法
（２−１）ポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）の合成
上述したOoyaらの方法（上記非特許文献３：T. Ooya et al., Bioconjugate Chem., 15, 1221-1229 (2004)および非特許文献４：T. Ooya et al., J. Controlled Release, 93, 121-127 (2003)を参照）によりポリグリセロールデンドリマー（ＰＧＤ）を合成した。
【００４０】
（２−２）直鎖状ポリグリセロール（ＰＧ）（グリセロールの三量体）の合成
理研ビタミン製１，３−Ｏ−ビス（２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセリル）グリセロール（１，３−Ｏ−ｂｉｓ（２，３−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｅｒｙｌ）ｇｌｙｃｅｒｏｌ）を８０％酢酸水溶液で処理し、直鎖状ポリグリセロール（グリセロールの三量体）を得た。
【００４１】
（２−３）環状ポリグリセロール（ＰＧ）（グリセロールの三量体）の合成
理研ビタミン製１，３−Ｏ−ビス（２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセリル）グリセロール（３．０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を２当量のＮａＨで処理してアルコキシドとした後、１．５当量の臭化ベンジルと反応させ、ベンジルエーテルを収量３．７４ｇ、９７％の収率で無色油状物質として得た。
【００４２】
得られたベンジルエーテル（３．７４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸水溶液で処理することで定量的にテトラオール（３．０１ｇ）へ変換した後、直ちに、ジクロロメタン中、５当量のトリエチルアミンと触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン存在下に、３当量のｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランと反応させることで、１級水酸基のみが選択的にシリル化された化合物を、収量５．９６ｇ、収率８１％で無色油状物質として得た。
【００４３】
ジシリルエーテル（６４．１ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を４当量のＮａＨと室温で処理した後、３当量の臭化ベンジルと反応させると、トリベンジルエーテルが収量７６．４ｇ、９８％の収率で無色油状物質として得られた。
【００４４】
得られたトリベンジルエーテル（１２．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中、３当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で処理して脱シリル化を行い、ジオールを収量６．１７ｇ、９８％の収率で無色油状物質として得た。得られたジオール（１．０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中、３当量のトリエチルアミンと触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン存在下、１．１当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させると、環化前駆体のモノトシレートが、収量７２４ｍｇ、収率５６％で無色油状物質として得られた。
このモノトシレートのＴＨＦ溶液をＮａＨの還流ＴＨＦ懸濁液に３時間かけて滴下した後、さらに１９時間還流させることで、６０％の収率で環化体（グリセロールの三量体）を得るに至った。
【００４５】
（２−４）直鎖状グリセロール（ＰＧ）（グリセロールの三量体）ステアリン酸エステルの合成
０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）にＮａＨ（４４９ｍｇ）をよく分散させた後、１，２，１０，１１−Ｏ−イソプロピリデン−４，８−ジオキサウンデカン−６−オール（３．００ｇ）を溶解させ、２０分間よく撹拌した。その後ベンジルブロミド（１．６７ｍＬ）を加え２０分ほど撹拌後、室温に戻し２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝４：１）で精製し、無色油状物質（３．７４ｇ、収率９７％）を得た。
【００４６】
得られた無色油状物質（３．７４ｇ）を８０％酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、さらに一晩減圧下で酢酸を除去し、無色油状物（３．０１ｇ、１００％）を得た。
得られた化合物（１０．４ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．９３ｇ）を加えて撹拌した。ここにＴＢＤＰＳＣｌ（１７．２ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製し、無色油状物（２０．５ｇ、収率８１％）を得た。
【００４７】
得られた無色油状物（５．８４ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（７８２ｍｇ）を分散させた０度に冷却したＴＨＦ（１６０ｍＬ）とＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合溶媒に加えた。激しく２０分間撹拌し、ベンジルブロミド（２．５８ｍＬ）を加えて１時間撹拌を続け、その後室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１０：１）で精製し、無色油状物（６．０６ｇ、収率８５％）を得た。
【００４８】
得られた化合物（１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（３．０４ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２：３）で精製し、無色油状物（３７７ｍｇ、収率７３％）を得た。
【００４９】
得られた油状物（６９２ｍｇ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（８２．８ｍｇ）塩化ステアロイル（９６１μｌ）を加え室温で１０時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝７：１）で精製し、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝５：１）で精製し、白色結晶（７４０ｍｇ、収率５２％）を得た。
【００５０】
得られた結晶（７０９ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）とＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（７５．０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下室温で一晩撹拌した。触媒を濾過して除き、減圧下溶媒を留去してえられた化合物を酢酸エチルで再結晶し、白色結晶物（４２８ｍｇ、収率７８％）を得た。
また、ステアリン酸エステル以外の物質についても同様の手法で製した。
【００５１】
実施例１
１．手順
（１）リン酸緩衝液（ＰＢＳ）調製用の粉末（ＳＩＧＭＡ社製）１袋を純水１０００ｍＬに溶解して０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を調製した。
（２）ＰＢＳに各基質を添加した。このとき、ＰＧＤ−Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、直鎖状ＰＧ三量体、および環状ＰＧ三量体を１質量％または５質量％溶液（完全に溶解した）とし、Ｃ１４−ＰＧ、Ｃ１６−ＰＧ、Ｃ１８−ＰＧおよびＣ２０−ＰＧをそれぞれ１質量％縣濁液とした。次いで、所定の薬物の粉末を１ｍｇ／ｍＬの濃度となる量を、各溶液中に添加し、一晩攪拌した。また、各々の成分につき、上記経皮吸収促進剤を添加しないものをコントロールとした。
【００５２】
（３）角質層シート（培養皮膚）をカッターできれいに取り出し、フランツ型セルに挟んだ（有効拡散面積：０．７９ｃｍ２）。シートが乾燥しないように、すばやく作業を行った。
（４）角質層をセットした後、下部（レシーバー側）にＰＢＳを約５．５ｍＬ（１つは約９ｍＬ）入れた。
（５）セルに（２）で調製した溶液を１ｍＬずつマイクロピペットで注ぎ、スターラーバーを設置して攪拌するようにして実験を開始した。
【００５３】
（６）サンプリングは、経時的にレシーバー側より０．５ｍＬとり、ＰＢＳを同量加えた。サンプリングした溶液をマイクロフィルター（０．４５μｍ）を通してＨＰＬＣ用の瓶に入れ、蓋をシーリングした。サンプリングの時間は、実験開始後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、および８時間である。このうち、４時間目および８時間目のデータ（下記（７）により定量した薬物の累積透過量）を表１に示した。
【００５４】
（７）角質層を透過した薬物をＨＰＬＣ（Agilent 1100 series LC-MSD (Hewlett Packard)、カラム：Cosmosil AR-II (Nacalai tesque)、展開溶媒：メタノール：３％アセトニトリル水溶液（容量比）＝４：１、流速：０．５ｍＬ／分、注入量（Injection volume）: ５μＬ）によって定量した。インドメタシンの検出は、２６２ｎｍのＵＶ吸収及び質量とから行い、検量線から定量した。ジクロフェナクナトリウムの検出は、移動相にメタノール：０．１８％リン酸水溶液（容量比）＝７：３を用い、吸収波長λ＝２６６ｎｍで行った。ピロキシカムの検出は、移動相にアセトニトリル：０．１８％リン酸水溶液（容量比）（５５：４５）を用い、吸収波長λ＝２３８ｎｍで行った。メロキシカムの検出は、移動相にアセトニトリル：２％リン酸水溶液（容量比）（６０：４０）を用い、吸収波長λ＝２５４ｎｍで行った。ケトプロフェンの検出は、移動相にアセトニトリル：０．１８％リン酸水溶液（容量比）（５５：４５）を用い、吸収波長λ＝２４８ｎｍで行った。
【００５５】
【表１】
【００５６】
以上のデータから、ポリグリセロールまたはそのエステル、特に直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルは非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収を促進することが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の経皮吸収促進剤は、非ステロイド性抗炎症薬の溶解度を向上させるとともに皮膚に効率的に吸収させることができるため、経皮吸収製剤中に配合されることにより、非ステロイド性抗炎症薬の薬効を充分に発揮させることができるものである。また、本発明の経皮吸収型製剤は、非ステロイド性抗炎症薬を皮膚に効率的に吸収させることができるため、非ステロイド性抗炎症薬の高い治療効果を得ることができるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤。
【請求項２】
ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項４】
ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤。
【請求項５】
ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求項４または５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１】
ポリグリセロールまたはそのエステルを含有する非ステロイド性抗炎症薬の経皮吸収促進剤。
【請求項２】
ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項４】
ポリグリセロールまたはそのエステル、および非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮吸収製剤。
【請求項５】
ポリグリセロールまたはそのエステルが、直鎖状ポリグリセロール、環状ポリグリセロールおよびポリグリセロールデンドリマー、並びにこれらのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、アセトアミノフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、メロキシカムおよびケトプロフェン、並びにこれらの薬学上許容できる塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求項４または５に記載の経皮吸収製剤。
【公開番号】特開２００９−１１４０９４（Ｐ２００９−１１４０９４Ａ）
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８６５０６（Ｐ２００７−２８６５０６）
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【出願人】（０００２３６９２０）富山県 (197)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【出願人】（０００２３６９２０）富山県 (197)
【Ｆターム（参考）】
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