マクロライド合成方法
本発明は、マクロライドの製造方法、特に場合により置換されている２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の製造方法、並びに薬剤を作成するためのマクロライドの使用、マクロライドを用いる治療方法、及び特にマクロライドを製造するために使用され得る中間体の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライドの製造方法、特に場合により置換されている２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の製造方法、並びに前記マクロライドを用いる治療方法、薬剤を作成するための前記マクロライドの使用、及び特に前記マクロライドを製造するために使用され得る中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライドがヒト、家畜、家禽及び他の動物における感染性疾患を治療するのに有効であることは長く知られている。従来のマクロライドには例えばタイロシンＡ
【０００３】
【化１】
のような１６員マクロライドが含まれる。例えば、米国特許第４，９２０，１０３号（５欄１２−３８行目）を参照されたい。米国特許第４，８２０，６９５号（７欄１−３２行目）及びＥＰ ０１０３４６５Ｂ１（５頁３行目）も参照されたい。長年にわたり、各種タイロシン誘導体が抗菌活性及び選択性を高めるという目的で開発されてきた。
【０００４】
タイロシン誘導体には、例えば米国特許第６，５１４，９４６号において検討されている構造上式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。］
に相当する化合物が含まれる。前記化合物の例には、下記構造
【０００６】
【化３】
を有する２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが含まれる。これらの化合物、特に２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、例えばパスツレラ症、ウシ呼吸器疾患及びブタ呼吸器疾患を安全且つ効果的に治療するための薬物動態的及び薬物力学的属性を有していると考えられている。家畜及び家禽疾患を治療するための上記化合物の使用が米国特許第６，５１４，９４６号において検討されている。この検討は参照により本明細書に含まれるとする。
【０００７】
マクロライドを製造するための各種アプローチが報告されている。
【０００８】
例えば、Ｄｅｂｏｎｏらは、ＥＰ ０１０３４６５Ｂ１において上記化合物を製造するための各種方法ステップを検討している。これらの方法は、例えば以下の還元
【０００９】
【化４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各種置換基として定義されており、Ｒは特に場合により置換されている最高３個の不飽和もしくは飽和環を有する窒素含有環系として定義されている。）
を含む。Ｄｅｂｏｎｏらは、好ましい還元剤はシアノホウ水素化物であり、シアノホウ水素化ナトリウムが好ましい還元剤であると報告している。Ｄｅｂｏｎｏらは、この反応のための溶媒は通常不活性極性溶媒、例えばＣ１−Ｃ４アルカノールであるとも述べている。６頁７−１４行目参照されたい。Ｄｅｂｏｎｏらは更に、同じパテントファミリーの後願特許において（タイロシンを含めた）各種アルデヒド化合物のアミンを用いた還元アミノ化を検討している。シアノホウ水素化ナトリウム及びホウ水素化ナトリウムが適当な還元剤として挙げられており、無水メタノールが適当な溶媒として挙げられている。米国特許第４，８２０，６９５号の７欄６０−６８行目を参照されたい。
【００１０】
Ｐｈａｎらも、米国特許第６，６６４，２４０号において還元アミノ化
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒｐ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は各種置換基として定義されており、Ｒ７及びＲ８は特に各々独立の置換基として、または一緒になって３〜７員ヘテロ環式環を形成するとして定義されている。）
を検討している。Ｐｈａｎらは、この反応をアルコールまたはアセトニトリル溶媒中でホウ水素化試薬を用いて実施することを検討している。ホウ水素化試薬の例としてホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムがリストされており、アルコール溶媒の例としてメタノール、エタノール及びイソプロパノールがリストされている。例えば、１５欄６４行目〜１６欄４２行目及び２２欄４１−４９行目を参照されたい。
【００１２】
Ｔａｏらも、ＥＰ ０２４０２６４Ｂ１において還元アミノ化
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各種置換基として定義されており、Ｒ３及びＲ４は特に各々独立の置換基として、または一緒になって最高３個の場合により置換されている環を有するヘテロ環式環系を形成するとして定義されている。）
を検討している。Ｔａｏらは、この還元が還元剤としてギ酸を用いて達成され得ると報告している。Ｔａｏらは更に、溶媒は通常不活性極性有機溶媒であると報告している。前記溶媒の例として酢酸アミル及びアセトニトリルが挙げられている。４頁５７行目〜５頁１０行目を参照されたい。米国特許第４，９２１，９４７号の３欄６２行目〜４欄１６行目も参照されたい。
【００１４】
Ｄｅｂｏｎｏらは、ＥＰ ０１０３４６５Ｂ１において以下の加水分解反応
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各種置換基として定義されている。）
を検討している。Ｄｅｂｏｎｏらは、この加水分解が強水性無機酸（例えば、塩酸または硫酸）または強有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を用いて起こり得ると報告している。７頁３−８行目を参照されたい。Ｄｅｂｏｎｏらは更に、同じパテントファミリーの後願特許において十分に公知の酸加水分解手順を用いたタイロシン、マクロシン及びＤＯＭＭのＣ−２０−修飾誘導体のマイカロース加水分解を検討している。米国特許第４，８２０，６９５号の８欄３５−４３行目も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４，９２０，１０３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８２０，６９５号明細書
【特許文献３】欧州特許第０１０３４６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５１４，９４６号明細書
【特許文献５】欧州特許第０１０３４６５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６６４，２４０号明細書
【特許文献７】欧州特許第０２４０２６４号明細書
【特許文献８】米国特許第４，９２１，９４７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
多くの病的状態の治療におけるマクロライドの重要性にてらして、マクロライドを製造するための費用効率がよい高収率方法が要望され続けている。以下の開示内容はこの要望に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、マクロライド、特に場合により置換されている２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の製造方法に関する。前記方法は、マクロライドそれ自体の製造方法、及び特に各種マクロライドを製造するための中間体として使用され得る化合物の製造方法を含む。
【００１９】
要するに、本発明の一部は、マクロライド及びその塩の製造方法に関する。前記マクロライドは構造上式（Ｉ）
【００２０】
【化８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）
に相当する。
【００２１】
幾つかの実施形態では、この方法はタイロシン（例えば、タイロシンＡまたはその塩）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させることを含む。これらの実施形態では、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【００２２】
【化９】
に相当する。
【００２３】
幾つかの実施形態では、この方法は２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させることを含む。これらの実施形態では、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は構造上式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化１０】
に相当する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、この方法は２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させることを含む。これらの実施形態では、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（ＩＶ）
【００２６】
【化１１】
に相当する。
【００２７】
幾つかの実施形態では、この方法は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化して、活性化化合物を形成することを含む。これらの実施形態では、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（Ｖ）
【００２８】
【化１２】
に相当する。活性化化合物（“２３−Ｌ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物”とも称される）は構造上式（ＶＩ）
【００２９】
【化１３】
（式中、Ｌは離脱基である。）
に相当する。
【００３０】
他の実施形態では、この方法は式（ＶＩ）を有する活性化化合物を式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物と反応させることを含む。これらの実施形態では、式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【００３１】
【化１４】
に相当する。
【００３２】
幾つかの実施形態では、この方法は式（Ｉ）を有するマクロライドまたはその塩を製造するために上記実施形態の組合せを含む。
【００３３】
幾つかの実施形態では、この方法は、例えば非晶質、結晶質、共結晶質または溶媒和形態の式（Ｉ）を有するマクロライドまたはその塩を製造するために１つ以上の上記実施形態を含む。
【００３４】
本発明の一部は、式（ＩＩＩ）を有する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法はタイロシン（例えば、タイロシンＡ）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させることを含む。
【００３５】
本発明の一部は、式（ＩＶ）を有する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法は式（ＩＩＩ）を有する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物をＨＢｒと反応させることを含む。
【００３６】
本発明の一部は、式（Ｖ）を有する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法は式（ＩＶ）を有する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させることを含む。
【００３７】
本発明の一部は、式（ＶＩ）を有する活性化化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法は式（Ｖ）を有する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化することを含む。
【００３８】
本発明はまた、本発明に従って製造した式（Ｉ）を有する化合物（及びその医薬的に許容され得る塩）の疾患、例えばパスツレラ症、ブタ呼吸器疾患またはウシ呼吸器疾患の治療方法における使用に関する。より具体的には、本発明の一部は、上記した方法の１つ以上に従って式（Ｉ）を有する化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）を製造した後、治療有効量の前記化合物または塩を治療を要する動物に対して投与することを含む方法に関する。本発明の一部は、本発明に従って製造される式（Ｉ）を有する化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）の薬剤、特に上記治療用薬剤を製造するための使用に関する。
【００３９】
出願人の発明の更なる態様及び作用効果は本明細書から当業者に自明であろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
好ましい実施形態の詳細な記載は、当業者が具体的使用の要件に最も適するように本発明を各種形態で改変し、適用することができるように出願人の発明、その原則及びその実際的使用を当業者に理解させるために意図されている。この詳細な記載、及び本発明の好ましい実施形態を示している具体例は例示の目的だけに意図されている。従って、本発明は本明細書中に記載されている好ましい実施形態に限定されず、多種多様に修飾され得る。
【００４１】
Ａ．本発明により製造され得るマクロライド
本発明の方法により製造され得る化合物には、構造上式（Ｉ）
【００４２】
【化１５】
（式中、
Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）
に相当する化合物が含まれる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）を有するピペリジニル置換基は同一である。すなわち、
【００４３】
【化１６】
は
【００４４】
【化１７】
と同一である。幾つかの前記実施形態では、例えば両ピペリジニル置換基はピペリジン（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）であり、この化合物は２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド
【００４５】
【化１８】
である。前記化合物には例えば
【００４６】
【化１９】
が含まれる。同一ピペリジニル置換基を有する他の化合物には
【００４７】
【化２０】
が含まれる。
【００４８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）を有するピペリジニル置換基は同一ではない。すなわち、
【００４９】
【化２１】
は
【００５０】
【化２２】
と異なる。異なるピペリジニル置換基を有する化合物には
【００５１】
【化２３】
が含まれる。
【００５２】
Ｂ．マクロライド合成
本発明は当業界で通常入手し得る物質からマクロライドを合成するために使用され得る。
【００５３】
Ｂ−１：２０−ピペリジニル−タイロシン化合物の製造
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は２０−ピペリジニル−タイロシン化合物、特に構造上式（ＩＩＩ）
【００５４】
【化２４】
に相当する化合物の製造から出発し、または前記製造を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、この化合物は構造上
【００５５】
【化２５】
に相当する。
【００５６】
２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は、タイロシンＡ及びピペリジニル化合物からギ酸（ＨＣＯＯＨ）からなる還元剤を用いる還元アミノ化反応により製造され得る。
【００５７】
【化２６】
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【００５９】
【化２７】
【００６０】
タイロシンＡ、ピペリジニル化合物及びギ酸は市販されている。
【００６１】
タイロシンＡ試薬は、例えば純粋な（または、少なくとも本質的に純粋な）タイロシンＡであり得る。或いは、セクションＢ−７において下記されているように、タイロシンＡ試薬が混合物の一部であってもよく、この混合物は例えばタイロシンＡ及び１つ以上のタイロシンＡ誘導体（例えば、タイロシンＢ、タイロシンＣ及び／またはタイロシンＤ）からなる。
【００６２】
タイロシンＡは遊離塩基形態であっても、塩の形態であってもよい。同様に、タイロシンＡ誘導体も場合により１つ以上の塩の形態である。いろいろな塩が適していると考えられる。幾つかの実施形態では、塩は例えばリン酸塩からなる。他の実施形態では、塩は酒石酸塩からなる。更に他の実施形態では、塩はクエン酸塩または硫酸塩からなる。塩に関する更な検討は以下のセクションＣにおいて見つけることができる。
【００６３】
溶媒は１つ以上の溶媒からなり得る。幾つかの実施形態では溶媒は１つ以上の極性溶媒からなり得るが、溶媒が代わりに１つ以上の非極性溶媒からなることが好ましい。非極性溶媒は、導電性であるほど十分にイオン化せず、極性化合物（例えば、各種無機塩）を全く（または、少なくとも本質的に）溶解し得ないが、非極性化合物（例えば、炭化水素及び樹脂）を溶解できる溶媒である。通常、溶媒が試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分と非反応性であることが好ましい。この溶媒は、例えばクロロホルム（ＣＨＣｌ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭまたはメチレンクロリド）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、酢酸エチル（ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５）、ジエチルエーテル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、シクロヘキサン（Ｃ６Ｈ１２）；或いは芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン（Ｃ６Ｈ６）、トルエン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ３）、キシレン（Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）２またはジメチルベンゼン（１，３−ジメチルベンゼン（すなわち、ｍ−キシレン）、１，２−ジメチルベンゼン（すなわち、ｏ−キシレン）、または１，４−ジメチルベンゼン（すなわち、ｐ−キシレン）を含む）、エチルベンゼン、或いはこれらの混合物（例えば、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン及び／またはエチルベンゼンの混合物）からなり得る。幾つかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エチルからなる。他の実施形態では、溶媒はキシレンからなる。更に他の実施形態では、溶媒はトルエンからなる。幾つかの前記実施形態では、典型的な反応温度で使用しやすいためにトルエンが特に好ましい。
【００６４】
幾つかの実施形態では、この溶媒は溶媒の混合物からなる。幾つかの前記実施形態では、この溶媒は例えばトルエンとＤＣＭの混合物からなる。この場合、トルエン／ＤＣＭ比は例えば約１：１〜約１００：１または約５：１〜約８：１（ｖ／ｖ）であり得る。幾つかの前記実施形態では、前記比は例えば約８：１（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、前記比は例えば約５．３：１（ｖ／ｖ）である。
【００６５】
アミノ化を実施するためには、通常タイロシンＡ試薬，ピペリジニル化合物、ギ酸（または、ギ酸の源）及び溶媒を反応器に装入し、混合する。これらの成分は通常任意の順序で反応器に装入され得る。
【００６６】
反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、この反応器は例えば攪拌タンク反応器である。反応混合物に曝されたときに安定な組成物が使用され得るが、ガラス製反応器及びガラス内張反応器がしばしば好ましい。例えば、ステンレス鋼製反応器も通常使用され得る。
【００６７】
典型的には、タイロシンＡ試薬、ピペリジニル化合物及びギ酸は等モル量ずつ使用され得る。しかしながら、通常、タイロシンＡ試薬のモル量に対して過剰量のピペリジニル化合物及びギ酸が使用される。
【００６８】
幾つかの実施形態では、１〜約３当量（または、１．０５〜約３当量）のピペリジニル化合物を反応器に装入する。幾つかの前記実施形態では、例えば１．０５〜約１．２当量のピペリジニル化合物を反応器に装入する。他の前記実施形態では、約１．０７〜約１．５当量のピペリジニル化合物を反応器に装入する。この場合、例えば約１．３当量のピペリジニル化合物を反応器に装入し得る。幾つかの実施形態では、ピペリジニル化合物を時間をかけて２回またはそれ以上に分けて反応器に装入するが、その後の装入量が第１回装入量よりも少ないことが好ましい。幾つかの実施形態では、例えばピペリジニル化合物を２回に分けて反応器に装入し、第２回装入量は第１回装入量の約１０％である。出願人はこれが変換を高めるために有効であり得ることを知見した。
【００６９】
幾つかの実施形態では、１〜約１０当量（または、１．０５〜約１０当量、約２〜約５当量、または約２．５〜約４．５当量）のギ酸を使用する。幾つかの前記実施形態では、例えば約４．５当量のギ酸を使用する。他の前記実施形態では、約２．５〜約４当量のギ酸を使用する。幾つかの前記実施形態では、例えば約３．０当量のギ酸を使用する。
【００７０】
典型的には、溶媒の量は、例えば試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分が反応器に固着するのを防止（または、本質的に防止）し、試薬の均質分布を促進するのに十分な量である。幾つかの実施形態では、溶媒の量は少なくとも約１Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシンＡ試薬がタイロシンＡ試薬及びその誘導体の混合物の一部ならば、ｋｇ−全タイロシン混合物）である。溶媒の量は通常約４０Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）未満である。幾つかの実施形態では、溶媒の量は約２〜約１５Ｌ（または、約５〜約１５Ｌ、約５〜約１２Ｌ、約５〜約１０Ｌ、または約８〜約１０Ｌ）／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）である。例示として、幾つかの前記実施形態では、溶媒はトルエンまたはトルエンとＤＣＭの混合物からなり、溶媒の量は約８〜約１０Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）である。例えば、溶媒の量は約８Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）であり得る。
【００７１】
反応の少なくとも一部（または、全反応）は典型的には約２０℃以上、約２５℃以上、または約６０℃以上で実施する。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を溶媒の沸点を超えない温度、より典型的には沸点未満で実施する。例えば溶媒がトルエンのときには、反応の少なくとも一部（または、全反応）を典型的には約１１０℃未満で実施する。更に例示すると、溶媒がキシレンのときには、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通常約１６５℃未満で実施する。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約６０〜約９５℃、約７０〜約８５℃、約７０〜約８０℃または約７５〜約８０℃で実施する。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）の反応温度は例えば約８０℃である。他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）の反応温度は例えば約７６℃である。前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。
【００７２】
この反応は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。好ましい実施形態では、この反応を不活性雰囲気（例えば、Ｎ２）下で実施する。
【００７３】
反応時間は各種要因に依存し得、前記要因には例えば反応温度、溶媒の特徴、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は通常少なくとも約１分間、典型的には少なくとも約５分間、より典型的には少なくとも約１時間である。反応時間は通常約２４時間未満である。幾つかの実施形態では、反応時間は例えば約０．５〜約１２時間または約１〜約４時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間は約３．５時間である。他の前記実施形態では、反応時間は約１〜約３時間である。これらの実施形態では、反応時間は例えば約２時間であり得る。上記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなる傾向がある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【００７４】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップで使用してもよい。
【００７５】
Ｂ−２ ２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の製造（マイカロシルオキシ置換基の加水分解）
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物、特に構造上式（ＩＶ）
【００７６】
【化２８】
に相当する化合物の製造から出発し、または前記製造を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、この化合物は構造上
【００７７】
【化２９】
に相当する。
【００７８】
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸加水分解して製造され得る。
【００７９】
【化３０】
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【００８１】
【化３１】
【００８２】
上記反応で使用される２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は、セクションＢ−１において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法（例えば、還元剤としてホウ水素化物を用いる方法）を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物はセクションＢ−１において先に検討した方法を用いて製造される。
【００８３】
酸は、例えば強無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ポリリン酸（ＰＰＡ）または臭化水素酸（ＨＢｒ）；或いは強有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）であり得る。幾つかの実施形態では、酸はＨＣｌからなる。他の実施形態では、酸はＨＢｒからなる。ＨＢｒを使用すると、例えばＨＣｌを用いて得られる生成物に比して生成物混合物中の不純物量が少なくなる傾向がある。幾つかの実施形態では、酸の混合物（特に、強酸と別の酸）を使用する。
【００８４】
通常、マイカロシルオキシ置換基を加水分解（すなわち、開裂）してヒドロキシ基を形成するのに十分な酸を２０−ピペリジニル−タイロシン化合物と混合する。典型的には、酸の量は２０−ピペリジニル−タイロシン化合物の量に基づいて少なくとも約１当量である。通常、酸は濃厚な組成物の形態で反応混合物に添加する。濃度は典型的には約５０％（質量／容量）以下、約４８％（質量／容量）以下、約１〜約３０％（質量／容量）、または約１〜約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、例えば酸はＨＢｒであり、反応混合物に添加される酸溶液の濃度は約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、濃厚な酸は酸の混合物（例えば、ＨＢｒと別の酸）からなる。
【００８５】
成分は通常反応器に任意の順序で装入され得る。反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。酸性反応混合物に曝されたときに安定な組成物が使用され得るが、ガラス製反応器及びガラス内張反応器がしばしば好ましい。
【００８６】
加水分解の少なくとも一部（または、全加水分解）を通常混合物の凝固点を超える温度で実施し、混合物を攪拌し、混合物を均質とする。典型的には、少なくとも約１０℃（または、約１５℃以上または約２５℃以上）の温度が好ましい。通常、反応温度は溶媒（例えば、水）の沸点を超えず、典型的には沸点未満である。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約１００℃以下（または、約６５℃以下）の温度で実施する。酸がＨＣｌまたはＨＢｒである幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は約２０〜約６０℃である。幾つかの前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は約４０℃以下である。そのような例では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は例えば約２０〜約４０℃、約２５〜約４０℃、または約３０〜約４０℃である。酸がＨＣｌまたはＨＢｒである他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は約４５〜約６０℃または約５０〜約５６℃である。例示として、前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は例えば約５６℃であり得る。前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。また、前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。しかしながら、この加水分解が容易に起こるならば、そのような反応速度も適当であり得る。
【００８７】
酸を反応器に装入しながら、反応混合物を所望反応温度よりも僅かに低い温度に維持してもよい。前記実施形態では、酸を反応器に装入したら温度が上昇する傾向がある。
【００８８】
この反応は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【００８９】
反応時間は各種要因に依存し、前記要因には例えば反応温度、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は１分未満、本質的に同時または同時であってもよい。しかしながら、反応時間は通常少なくとも約１分間、より典型的には少なくとも約５分間、更により典型的には少なくとも約１５分間である。通常、反応時間は約３時間未満である。幾つかの実施形態では、反応時間は例えば約０．２５〜約２時間、約０．２５〜約１．５時間または約０．２５〜約１．１時間である。より短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなることがある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【００９０】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップで使用してもよい。
【００９１】
Ｂ−３：２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の製造（マイシノシルオキシ置換基の加水分解）
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物、特に構造上式（Ｖ）
【００９２】
【化３２】
に相当する化合物の製造から出発し、または前記製造を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。
【００９３】
【化３３】
【００９４】
２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸加水分解反応して製造され得る。
【００９５】
【化３４】
【００９６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素である場合には、この反応は次の通りである。
【００９７】
【化３５】
【００９８】
上記反応で使用される２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、セクションＢ−２において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物はセクションＢ−２において先に検討した方法を用いて製造される。
【００９９】
酸は、例えば強無機酸、例えば塩酸、硝酸、フルオロホウ酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸または臭化水素酸；或いは強有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸であり得る。幾つかの実施形態では、酸はＨＣｌからなる。幾つかの好ましい実施形態では、酸はＨＢｒからなる。セクションＢ−２において先に検討した加水分解のように、この優先性は、ＨＢｒを使用すると例えばＨＣｌに比して生成物混合物中の不純物量が少なくなる傾向に由来する。幾つかの実施形態では、酸の混合物（特に、強酸と別の酸）を使用する。
【０１００】
セクションＢ−２において先に検討したマイカロシルオキシの酸加水分解後にマイシノシルオキシ加水分解を生起させる実施形態では、マイシノシルオキシ加水分解反応及びマイカロシルオキシ加水分解反応で使用する酸が異なっていてもよいが、通常これらの酸が同一であることがより好ましい。幾つかの実施形態では、例えばＨＣｌを両反応で使用する。他の実施形態では、ＨＢｒを両反応で使用する。
【０１０１】
通常、マイシノシルオキシ置換基を加水分解してヒドロキシル基を形成するのに十分な酸を２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と混合する。典型的には、酸の量は２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１当量以上である。通常、酸は濃厚な組成物の形態で反応混合物に添加される。濃度は典型的には約５０％（質量／容量）以下、約４８％（質量／容量）以下、約１〜約３０％（質量／容量）、または約１〜約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、例えば酸はＨＢｒであり、反応混合物に添加される酸溶液の濃度は約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、濃厚な酸は酸の混合物（例えば、ＨＢｒと別の酸）からなる。
【０１０２】
成分は通常反応器に任意の順序で装入され得る。反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。酸性反応混合物に曝されたときに安定な組成物が使用され得るが、ガラス製反応器及びガラス内張反応器がしばしば好ましい。
【０１０３】
混合物を通常混合物の凝固点を超える温度で維持し、混合物を攪拌し、混合物を均質とする。反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度が溶媒（例えば、水）の沸点を超えないことが好ましく、典型的には沸点未満である。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を少なくとも約１０℃、約２５℃以下または少なくとも約４８℃の温度で実施する。反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は典型的には約１００℃以下または約６５℃以下である。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は例えば約１０〜約１００℃である。酸がＨＣｌまたはＨＢｒである幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は好ましくは約４８〜約６０℃である。幾つかの前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した温度は例えば約５５〜約６０℃である。他の前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した温度は約５１〜約５７℃（例えば、約５４℃）である。更に他の前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した温度は約５０〜約５６℃である。前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。
【０１０４】
セクションＢ−２において先に検討したマイカロシルオキシ加水分解と同様に、酸の少なくとも一部（または、すべての酸）を反応器に装入しながらマイシノシルオキシ加水分解反応混合物を所望反応温度よりも僅かに低い温度に維持してもよい。
【０１０５】
この反応は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【０１０６】
反応時間は各種要因に依存し、その要因には例えば反応温度、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は通常少なくとも約１分間、より典型的には少なくとも約１５分間である。典型的には、反応時間は約７時間未満である。幾つかの実施形態では、反応時間は例えば約０．５〜約７時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間は例えば約１〜約５時間または約３〜約５時間である。前記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなる傾向がある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【０１０７】
セクションＢ−２において先に検討したマイカロシルオキシ加水分解後にマイシノシルオキシ加水分解を生起させる場合には、２つの反応（すなわち、セクションＢ−２及び本セクションＢ−３において先に検討した反応）を２つのばらばらのステップとしてまたは単一反応として実施してもよい。反応を単一反応として実施するときには、反応混合物を同一温度で維持しても、または温度を経時的に変化（典型的には、上昇）させてもよい。反応混合物を同一温度で維持する場合、混合物を通常少なくとも約１０℃、典型的には約２５℃以上、より典型的には少なくとも約３０℃、更により典型的には少なくとも約４５℃の温度で維持する。幾つかの実施形態では、温度を約１０〜約１００℃に維持する。幾つかの前記実施形態では、温度は例えば約４８〜約７０℃である。他の前記実施形態では、温度は例えば約５０〜約５６℃である。他の前記実施形態では、温度は例えば約５５〜約６０℃である。更に他の前記実施形態では、温度は約６５〜約７０℃である。混合物の温度を経時的に上昇させる場合には、加水分解開始時の混合物の温度は通常少なくとも約１５℃または少なくとも約２５℃である。反応がマイカロシルオキシ加水分解からマイシノシルオキシ加水分解に進行するにつれて、温度を少なくとも約３０℃、少なくとも約４５℃、または約４８〜約７０℃に上昇させることが好ましい。幾つかの前記実施形態では、上昇させた温度は約５０〜約５６℃である。他の前記実施形態では、上昇させた温度は約５５〜約６０℃である。更に他の前記実施形態では、上昇させた温度は約６５〜約７０℃である。幾つかの実施形態では、酸を反応器に装入しながら反応混合物を所望反応温度よりもわずかに低い温度に維持する。これらの実施形態では、酸を反応器に装入したら温度が上昇する傾向がある。
【０１０８】
２つの加水分解反応を合わせた全反応時間は各種要因に依存し、前記要因には例えば反応温度、成分の相対量及び所望変換が含まれる。しかしながら、バッチ反応器での両加水分解反応の反応時間は通常少なくとも約４時間である。幾つかの実施形態では、反応時間の合計は約４〜約６時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間の合計は例えば約４時間である。この反応時間は、例えば反応温度が６５〜約７０℃である場合に特に適している。他の実施形態では、反応時間は約５時間である。この反応時間は、例えば反応温度が約５５〜約６０℃である場合に特に適している。
【０１０９】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップで使用してもよい。
【０１１０】
Ｂ−４．活性化化合物の製造
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は活性化化合物、特に構造上式（ＶＩ）
【０１１１】
【化３６】
に相当する化合物の合成から出発し、または前記化合物の合成を含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、化合物は構造上
【０１１３】
【化３７】
に相当する。
【０１１４】
Ｌは離脱基である。通常、離脱基は、アミノ化反応（例えば、セクションＢ−５において以下に検討するアミノ化反応）においてピペリジンを用いてピペリジニル基で（通常、求核置換により）置換され得る基である。幾つかの実施形態では、Ｌは例えばヨード（−Ｉ）、ブロモ（−Ｂｒ）、アルキルスルホネート及びアリールスルホネートである。アルキルスルホネート及びアリールスルホネートは場合によりハロ、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。幾つかの前記実施形態では、Ｌは例えばヨード、ブロモ、メチルスルホネート（−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはメシレート）、トリフルオロメチルスルホネート（−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３またはトリフレート）、または４−メチルフェニルスルホネート（ｐ−トルエンスルホネートまたはトシレート）である。幾つかの実施形態では、Ｌはヨードであり、この活性化化合物は構造上
【０１１５】
【化３８】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１１６】
【化３９】
に相当する。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、Ｌはメシレートであり、この活性化化合物は構造上
【０１１８】
【化４０】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１１９】
【化４１】
に相当する。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、Ｌはトシレートであり、この活性化化合物は構造上
【０１２１】
【化４２】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１２２】
【化４３】
に相当する。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、Ｌはトリフレートであり、この活性化化合物は構造上
【０１２４】
【化４４】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１２５】
【化４５】
に相当する。
【０１２６】
この活性化化合物は、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物及び活性化剤（すなわち、電子求引基を含む化合物）から活性化反応
【０１２７】
【化４６】
により製造され得る。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【０１２８】
【化４７】
【０１２９】
上記反応で使用される２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、セクションＢ−３において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物はセクションＢ−３において先に検討した方法を用いて製造される。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、Ｌはヨードであり、活性化剤はＩ２及びトリフェニルホスフィンを混合することにより形成される。
【０１３１】
【化４８】
【０１３２】
典型的には、この反応は１つ以上の溶媒の存在下で実施される。溶媒は通常試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分と非反応性である（下記するように、溶媒は例えば補助塩基として作用し得るが）。溶媒は、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）、トルエン及びピリジンの１つ以上であり得る。幾つかの実施形態では、溶媒は例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からなる。他の実施形態では、溶媒はピリジンからなり、これは補助塩基としても作用し得る。更に他の実施形態では、溶媒はジクロロメタンからなる。幾つかの前記実施形態では、溶媒は例えばジクロロメタン及びトルエンからなる。幾つかの実施形態では、ジクロロメタン：トルエンの比は例えば少なくとも約１：１、約３：１〜約１０：１、または約３：１〜約５：１である。幾つかの実施形態では、溶媒の少なくとも一部は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の製造及び／または精製中に使用した方法ステップからの溶媒からなる。
【０１３３】
通常、溶媒の量は、例えば試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分が反応器に固着するのを防止する（または、本質的に防止する）ため、試薬（特に、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物）を溶解させるため、及び試薬の均質分布を促進するために十分な量である。溶媒の量は、典型的には少なくとも約１Ｌ／ｋｇ−２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物である。溶媒の量は、典型的には約１００Ｌ／ｋｇ−２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を超えない。幾つかの実施形態では、溶媒の量は約５〜約２０Ｌ（または、約５〜約１５Ｌ、約１０〜約１２Ｌ）／ｋｇ−２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物である。例示として、幾つかの実施形態では、溶媒の量は約１０Ｌ ＤＣＭ／ｋｇである。他の実施形態では、溶媒の量は約１２Ｌ ＤＣＭ／ｋｇである。更に他の実施形態では、溶媒はＤＣＭとトルエンの混合物（約４：１容量／容量）であり、溶媒の量は約１０Ｌ／ｋｇである。
【０１３４】
上記したように、この反応は塩基（または、“補助塩基”）の存在下で実施され得る。塩基は単一であっても、組み合わせてもよい。この塩基は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、炭酸カリウム及び／または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）からなり得る。塩基を存在させると反応速度を増加させ得る。幾つかの実施形態では、塩基はピリジンからなる。幾つかの前記実施形態では、活性化剤は例えばＩ２及びトリフェニルホスフィンからなる。他の実施形態では、塩基はイミダゾールからなる。他の実施形態では、塩基は炭酸カリウム及び４−ジメチルアミノピリジンの組合せからなる。幾つかの前記実施形態では、活性化剤は例えばｐ−トルエンスルホニルクロリドからなる。幾つかの実施形態では、補助塩基を固体支持体（例えば、樹脂）に付着させる。
【０１３５】
塩基を使用する場合、塩基のモル量は典型的には２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に少なくとも等しい。幾つかの実施形態では、塩基の量は少なくとも１．０５当量である。例えば、幾つかの実施形態では、塩基のモル量は約１．１〜約１０当量、約１．１〜約５当量、または約１．１〜約３当量である。幾つかの前記実施形態では、塩基のモル量は約１．１〜約１．４当量（例えば、約１．１５または約１．３当量）である。他の前記実施形態では、塩基のモル量は約２．８当量である。塩基の組合せを使用する場合、塩基の全モル量が上記した範囲に入ることが好ましい。例えば活性化剤源がｐ−トルエンスルホニルクロリドを含む場合、塩基の考えられる量の例は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の量に基づいて約１．５当量の炭酸カリウム及び約１．０当量の４−ジメチルアミノピリジンである。
【０１３６】
活性化剤の源がＩ２及びトリフェニルホスフィンの場合、典型的にはまずＩ２、トリフェニルホスフィン及び（場合により存在させる）塩基を溶媒の存在下で混合して活性化剤を形成した後、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と混合する。活性化剤を形成する反応器は、活性化剤を２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と混合する反応器と同一であってもよい。或いは、活性化剤を別の反応器で形成し、その後２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物が装入されている反応器に装入してもよい。Ｉ２をトリフェニルホスフィンに１回以上の用量で添加しても、その逆であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｉ２をトリフェニルホスフィンに２回以上に分けて（例えば、５回に分けて）添加しても、またはその逆であってもよい。１回分は等量であっても異なる量であってもよい。通常、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの混合は溶媒の存在下で実施し、前記溶媒は例えば置換反応で使用する溶媒からなり得る。塩基（例えば、ピリジン）を存在させる場合、典型的には塩基をトリフェニルホスフィンと混合した後Ｉ２を添加する。好ましくは、トリフェニルホスフィンにＩ２を添加している間混合物を約１５〜約３５℃（または、約２０〜約３０℃、例えば約２５℃）に維持した後、添加後約１５〜約３５℃（または、約２０〜約３０℃、例えば約２５℃）の温度に少なくとも約１分間（例えば、約２分間）、或いは少なくとも約５分間、約５〜約６０分間または約３０〜約６０分間（例えば、約４０分間）維持する。その後、温度を置換反応を開始させようとする温度にほぼ等しい温度に調節することが好ましい。
【０１３７】
置換反応を実施するために、通常２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物及び活性化剤を等モル量ずつ使用してもよい。しかしながら、通常は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて過剰量、典型的には少なくとも１．０５当量の活性化剤を使用する。
【０１３８】
活性化剤をＩ２及びトリフェニルホスフィンから形成する幾つかの実施形態では、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンのモル量は各々２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて少なくとも１．０５当量である。例えば、幾つかの前記実施形態では、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンのモル量は各々１．０５〜約１０当量、１．０５〜約５当量、または１．０５〜約３当量である。Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの各々の当量が同一であってもよいが、トリフェニルホスフィンの当量は典型的にはＩ２の当量を超えている。例示として、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約２．５当量及び２．６当量であり得る。他の実施形態では、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．９当量及び２．０当量である。更に他の実施形態では、Ｉ２の適当なモル量は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて１．０５〜約１．２当量てあり、トリフェニルホスフィンの適当な量は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．０９〜約１．２５当量である。例えば、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．０６当量及び約１．１３当量であり得る。更に例示すると、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．２当量及び約１．２５当量であり得る。
【０１３９】
活性化剤がｐ−トルエンスルホニルクロリドである幾つかの実施形態では、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのモル量は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．１〜約１０当量、約１．２〜約５当量または約１．２〜約３当量である。ｐ−トルエンスルホニルクロリドの適当なモル量は例えば１．２当量であり得る。
【０１４０】
置換反応は、大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【０１４１】
置換反応の少なくとも一部（または、全置換反応）のための反応温度は典型的には溶媒の凝固点より高い。通常、置換反応の少なくとも一部（または、全置換反応）を通した反応温度は溶媒の沸点を超えず、典型的には沸点未満である。幾つかの実施形態では、例えば溶媒はジクロロメタンであり、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約４５℃以下の温度で実施する。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約３２℃以下の温度または約２５℃以下の温度で実施する。幾つかの前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を例えば約−１０℃〜約２５℃で実施する。例えば、幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約０〜約２０℃または約１２〜約１８℃（例えば、約１３℃）で実施する。他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約−１０℃〜約４５℃または約２５〜約４５℃で実施する。更に他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約−１０〜約０℃または約−６〜約−５℃で実施する。上記した範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、上記した範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。しかしながら、活性化剤の幾つかの源（例えば、トルエンスルホニルクロリド）を使用するとより高い温度（例えば、約２５〜約４５℃）を使用することができる。活性化剤がヨウ素の場合には、典型的には置換反応を２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のジヨウ素化により生ずる不純物を許容できるレベルでしか生成しない温度範囲で実施することが好ましい。
【０１４２】
反応時間は各種要因に依存し、その要因には例えば反応温度、溶媒の特徴、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での総反応時間は典型的には少なくとも約１分間、より典型的には少なくとも約４５分間である。通常、総反応時間は約２４時間未満である。幾つかの実施形態では、総反応時間は例えば約５時間未満である。例示として、幾つかの実施形態では、反応時間は約４５分間〜約５時間、または約１〜約３時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間は例えば約２〜約３時間、または約２〜約２．５時間（例えば、約２または約２．２時間）である。他の実施形態では、反応時間は約５〜約１０時間、約６〜約１０時間、約７〜約１０時間、または約７〜約８時間である。上記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなる傾向がある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【０１４３】
置換反応が発熱性であるために、幾つかの実施形態（特に、バッチ反応器を使用する実施形態）では、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と活性化剤を一度にでなく時間をかけて（または、複数回に分けて）混合する。幾つかの実施形態では、この混合に少なくとも１分間、少なくとも５分間、約５〜約６０分間、または約３０〜約６０分間（例えば、約５０分間）かける。例示として、幾つかの実施形態では、置換反応を約２５℃の最高温度で実施し、活性化剤を約０．５〜約１時間かけて添加した後、更に約１時間反応させる。他の実施形態では、置換反応を約−５℃の最高温度で実施し、活性化剤を約０．７〜約１時間かけて添加した後、更に約７時間反応させる。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、置換反応をクエンチして残留ヨウ素を失活させ、よって残留ヨウ素に起因する副生成物の形成を抑制（及び好ましくは防止）する。例えば、幾つかの前記実施形態では、反応物を水性亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）でクエンチする。生成物は、例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップに使用してもよい。
【０１４５】
活性化剤形成反応及び置換反応は各種反応器タイプにおいて実施され得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。反応器は反応混合物に曝されたとき安定のままである組成物から作成され得る。前記材料には、例えばガラス（ガラス内張を含む）またはステンレス鋼のような各種材料が含まれる。
【０１４６】
Ｂ−５：マクロライドの製造
上記したように、本発明に従って製造されるマクロライドは構造上式（Ｉ）
【０１４７】
【化４９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）
に相当する。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。
【０１４９】
【化５０】
【０１５０】
幾つかの前記実施形態では、化合物は例えば構造上下記式
【０１５１】
【化５１】
に相当する。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、マクロライドの製造は活性化化合物のピペリジニル化合物を用いるアミノ化反応から出発し、または前記アミノ化反応を含む。
【０１５３】
【化５２】
【０１５４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【０１５５】
【化５３】
【０１５６】
上記反応で使用される活性化化合物は、セクションＢ−４において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、活性化化合物をセクションＢ−４において先に検討した方法を用いて製造する。
【０１５７】
典型的には、この反応を１つ以上の溶媒の存在下で実施する。通常、溶媒は試薬（例えば、活性化化合物）、生成物及び反応混合物中の他の成分と非反応性である。溶媒は例えばアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；クロロホルム；ジクロロメタン；テトラヒドロフラン；ケトン溶媒、例えばアセトン（ＣＨ３ＣＯＣＨ３）；炭化水素溶媒、例えば芳香族炭化水素溶媒（例：トルエンまたはキシレン）；または塩基、例えばピリジンまたはピペリジンであり得る。幾つかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルからなる。幾つかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランからなる。幾つかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンからなる。幾つかの実施形態では、溶媒はキシレンからなる。幾つかの実施形態では、溶媒の少なくとも一部が活性化化合物の製造及び／または精製中に使用した方法プロセス由来の溶媒を含んでいてもよい。
【０１５８】
溶媒の量はゼロから希釈反応混合物を作成する量の範囲で広く変更し得る。典型的には、溶媒の量は、例えば試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分が反応器に固着するのを防止する（または、本質的に防止する）、試薬の均質分布を促進するために十分な量である。幾つかの実施形態では、活性化試薬及びマクロライドの合計量が反応混合物の約５〜約５０％（質量／容量）であるように十分な溶媒を存在させる。幾つかの実施形態では、溶媒の量は少なくとも約１Ｌ／ｋｇ−活性化化合物である。幾つかの前記実施形態では、溶媒の量は例えば約１〜約１００Ｌ（または、約１〜約２０Ｌ）／ｋｇ−活性化化合物である。例示として、幾つかの実施形態では、約５Ｌ／ｋｇ−活性化化合物の溶媒（例えば、キシレンまたはテトラヒドロフラン）を使用する。更に例示すると、他の実施形態では、１０Ｌ／ｋｇ−活性化化合物の溶媒（例えば、アセトニトリル）を使用する。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、アミノ化を塩基の存在下で実施する。幾つかの実施形態では、塩基は非水和塩基からなる。塩基は、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または第３級アミンであり得る。前記塩基が存在すると、反応速度が速くなり、不純物の量が少なくなる傾向がある。この作用効果はプロトン化ピペリジニル化合物を脱プロトン化する塩基に由来し得ると考えられる。塩基がマクロライドコア中のラクトンを加水分解するほど強くないことが好ましい。通常、活性化化合物及び塩基は等モル量ずつ使用され得る。しかしながら、通常過剰量の塩基を使用する。幾つかの実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて少なくとも１．０５（または、約１．１〜約５０、約２〜約３０、約２〜約２０または約２〜約１０）当量の塩基を使用する。幾つかの前記実施形態では、約６．２当量の塩基を使用する。他の幾つかの前記実施形態では、約１０当量の塩基を使用する。更に他の前記実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて約１．１〜約１０（または、約２〜約８または約４〜約６）当量の塩基を使用する。例示として、塩基の適当な当量は例えば約５当量であり得る。
【０１６０】
アミノ化を実施するためには、通常活性化化合物、ピペリジニル化合物、溶媒及び塩基（存在するならば）を反応器に装入し、混合する。これらの成分は通常反応器に任意の順序で装入され得る。反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。反応混合物に曝されたときに安定な組成物を使用することができるが、ガラス製、ガラス内張及びステンレス鋼製反応器がしばしば好ましい。
【０１６１】
通常、活性化化合物及びピペリジニル化合物は等モル量ずつ使用され得る。しかしながら、通常、過剰量のピペリジニル化合物を使用する。幾つかの実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて少なくとも１．０５（または、約１．１〜約５０、約２〜約３０、約２〜約２０、または約２〜約１０）当量のピペリジニル化合物を使用する。幾つかの前記実施形態では、約１０当量のピペリジニル化合物を使用する。他の前記実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて約２〜約８（または、約４〜約６）当量を使用する。例示として、適当量（例えば、約４．７当量）のピペリジニル化合物を使用し得る。考えられる適当量（例えば、約５．７〜５．８当量）のピペリジニル化合物を使用し得る。
【０１６２】
反応の少なくとも一部（または、全反応）を通常約２０℃以上または約２５℃以上の温度で実施する。最適反応温度は、例えば溶媒に依存する。典型的には、反応の少なくとも一部（または、全反応）を溶媒の沸点以下、典型的には沸点未満である温度で実施する。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約５０〜約１１０℃で実施する。幾つかの実施形態では、例えば反応の少なくとも一部（または、全反応）を約６０〜約１１０℃または約７５〜約１１０℃で実施する。例示として、溶媒がアセトニトリルまたはトルエンからなる場合には、反応の少なくとも一部（または、全反応）に対して考えられる適当な反応温度は約７８℃〜約１１０℃（例えば、約７８℃）である。更なる例示として、溶媒がキシレンの場合には、反応の少なくとも一部（または、全反応）に対して考えられる適当な反応温度は約９５〜約１０５℃であり、前記反応に対する適当な反応時間は約１５時間である。他の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランからなり、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約５５〜約７５℃で実施する。前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。典型的には、より高い極性有する溶媒ではより低い温度を使用し得る。従って、温度は当業者により変更され得る。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、アミノ化反応を１つ以上の温度で実施する。例えば、反応を最初１つの温度で実施した後、反応が進むにつれて別の温度にゆっくり上昇させる。
【０１６４】
アミノ化は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【０１６５】
反応時間は各種要因に依存し、その要因には例えば反応温度、溶媒の特徴、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は通常少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約４５分間である。反応時間は通常約２４時間を超えない。幾つかの実施形態では、反応時間は約２〜約１５時間である。他の実施形態では、反応時間は約１〜約５時間、約２〜約４時間、または約２〜約３時間（例えば、約２．５時間）である。他の前記実施形態では、反応時間は約６〜約１５時間である。上記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では、変換が低くなる傾向がある。
【０１６６】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて更に精製または単離され得る。
【０１６７】
Ｂ−６：考えられる反応スキームの例
本発明は上記反応のいずれかを用いる方法を意図している。幾つかの実施形態では、方法は上記反応の１つを含む。他の実施形態では、方法は上記反応の２つ、３つ、４つまたはすべてを含む。以下のスキームＩ
【０１６８】
【化５４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素であり、
Ｌは離脱基である。）
は、上記反応のすべてを使用するシナリオを概略的に説明している。
【０１６９】
以下のスキームＩＩ
【０１７０】
【化５５】
は、還元アミノ化における非極性溶媒がトルエンからなり；加水分解反応における酸がＨＢｒからなり；活性化剤源がＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンからなり；最終アミノ化反応混合物が炭酸カリウムを含む上記シナリオを概略的に説明している。
【０１７１】
以下のスキームＩＩＩ
【０１７２】
【化５６】
は、２つの加水分解反応を第１加水分解を停止することなく、第２加水分解を実施する前に第１加水分解から生成物を単離することもなく実施するスキームＩのシナリオを概略的に説明している。
【０１７３】
以下のスキームＩＶ
【０１７４】
【化５７】
は、還元アミノ化における非極性溶媒がトルエンからなり；加水分解反応における酸がＨＢｒからなり；第１加水分解を停止せず、第１加水分解の生成物を第２加水分解を実施する前に単離せず；活性化剤源がＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンからなり；最終アミノ化反応混合物が炭酸カリウムを含むスキームＩのシナリオを概略的に説明している。
【０１７５】
以下のスキームＶは、
【０１７６】
【化５８】
は、還元アミノ化における非極性溶媒がトルエンからなり；加水分解反応における酸がＨＢｒからなり；還元アミノ化及び第１加水分解を停止させず、還元アミノ化及び第１加水分解の生成物を第２加水分解を実施する前に単離せず；活性化剤源がＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンからなり；最終アミノ化反応混合物が炭酸カリウムを含み；活性化反応を停止させず、活性化反応の生成物を最終アミノ化反応を実施する前に単離しないスキームＩの２段階シナリオを概略的に説明している。
【０１７７】
Ｂ−７：タイロシン試薬
通常、本発明の方法において使用されるタイロシン試薬はタイロシンＡ（またはその塩）
【０１７８】
【化５９】
からなる。本発明は純粋な（または、少なくとも本質的に純粋な）タイロシンＡ（またはその塩）を使用することを意図しているが、各種の市販されているタイロシン組成物は追加的または代替的に１つ以上のタイロシンＡ誘導体を含んでいてもよく、前記誘導体には
【０１７９】
【化６０】
が含まれる。
【０１８０】
通常、これらの誘導体が存在する場合、その量はほんの少量である。幾つかの実施形態では、タイロシンＡ：組成物中のタイロシンＡ誘導体の合計量の重量比は少なくとも約１：１である。幾つかの前記実施形態では、例えば前記比は少なくとも約４：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約９５：５、少なくとも約９８：２、または少なくとも約９９：１である。他の前記実施形態では、組成物中の約１００重量％のタイロシン化合物（すなわち、タイロシンＡ及びタイロシンＡ誘導体）はタイロシンＡからなる。タイロシンＡが組成物中のタイロシン化合物の５０重量％未満である他の実施形態も意図される。例示として、幾つかの前記実施形態では、タイロシンＤ：タイロシンＡと他のタイロシンＡ誘導体の合計量の重量比は少なくとも約１：１、少なくとも約４：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９５：５、少なくとも約９８：２、または少なくとも約９９：１である。他の実施形態では、組成物中のタイロシン化合物の約１００重量％がタイロシンＤからなる。
【０１８１】
タイロシンＡから２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを製造するための先に検討した方法は、通常タイロシンＡに加えて（または、タイロシンＡの代わりに）タイロシンＢ、Ｃ及び／またはＤから２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを製造するために使用され、所望する場合には修飾され得る。
【０１８２】
例えば、タイロシンＢは、５−マイカミノシル上にマイカロシル置換基でなくヒドロキシを有する。よって、タイロシンＢから誘導される２０−ピペリジニル中間体は、セクションＢ−２において先に検討した第１加水分解反応を必要としない。中間体をセクションＢ−２で検討した加水分解反応に曝す限り、中間体は通常２３−マイシノシルオキシ置換基で非反応性のままであるか、または加水分解を開始する。
【０１８３】
タイロシンＣは、２３−マイシノシルオキシ置換基の３位にメトキシではなくヒドロキシを有している。この差は通常上記方法に関して影響を持たない。糖は通常、セクションＢ−３において上記した加水分解中タイロシンＡの２３−マイシノシルオキシと同一方法及び同一条件下で切断（すなわち、加水分解）される。
【０１８４】
タイロシンＤは、２０位にカルボニルでなくヒドロキシを有する。このヒドロキシは通常セクションＢ−１において上記した還元アミノ化方法を用いてピペリジニルに変換されない。しかしながら、反応条件に応じて、セクションＢ−４において上記した活性化反応中活性化されるようになり、次いでセクションＢ−５において上記したアミノ化方法中２３位と一緒にピペリジンでアミノ化される。
【０１８５】
Ｃ．中間体及びマクロライドの塩
本発明は、遊離化合物形態及び塩形態のマクロライド化合物または中間体を製造するために使用され得る。加えて、本発明において使用される試薬が塩形態であってもよい。塩は例えば酸付加塩であり得る。通常、酸付加塩は無機酸または有機酸を用いて製造され得る。特定化合物（及び／またはその結晶構造）に応じて、１つ以上の塩の化学的または物理的特性、例えばいろいろな温度及び湿度での安定性、或いは水、油または他の溶媒中での所望溶解度のために化合物の塩が有利であることがある。幾つかの例では、この化合物の塩は化合物の単離または精製の際の助剤として使用され得る。幾つかの実施形態（特に、例えばインビトロ状況での使用とは反対に、塩を動物に対して投与することを意図している場合）では、塩は医薬的に許容性である。
【０１８６】
塩は、典型的には、例えば当業界で公知の各種方法を用いて遊離のマクロライドまたは中間体化合物を酸と混合することにより形成され得る。しばしば適している無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が含まれる。しばしば適している有機酸の例には脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。しばしば適している有機塩の具体例にはコール酸塩、ソルビン酸塩、ラウリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨまたはＴＦＡ）塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩（及びジベンゾイル酒石酸塩のようなその誘導体）、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸、マンデル酸塩（及びその誘導体）、エンボン酸塩（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。幾つかの実施形態では、塩は塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩からなる。
【０１８７】
Ｄ．薬剤の作成及びマクロライドを用いる治療方法
上記した方法で製造したマクロライドは、一般的には例えば動物、特に家畜及び家禽におけるパスツレラ症を治療するために使用される。幾つかの実施形態では、マクロライドはマンヘミア・ヘモリティカ（Mannheimia haemolytica）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）及びヒストフィルス・ソムニ（Histophilus somni）に関連するウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）を患っているウシ動物を治療するために使用される。他の実施形態では、マクロライドはアクチノバチルス・プレウロニューモニエ（Actinobacillus pleuropneumoniae）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）及びボルデテラ・ブロンキセプチカ（Bordetella bronchiseptica）に関連するブタ呼吸器疾患を患っているブタ動物を治療するために使用される。
【０１８８】
通常、治療有効量の１つ以上のマクロライドをレシピエント動物に対して投与する。本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、標的病原体感染を予防、そのリスクの低下、その発症の遅延、回復、抑制または根絶させるのに十分な量を指す。通常、治療有効量は感染部位（または、感染の予防、感染リスクの低下または感染の発症の遅延のために使用するときには感染に感受性の部位）の標的病原体をコントロールするのに有効な濃度を得るのに必要な量として定義されている。感染部位（または、感染に感受性の部位）の濃度が標的病原体に対するマクロライドのＭＩＣ９０レベル（最小阻止濃度、すなわち標的病原体の９０％の増殖を阻止する濃度）に少なくとも等しいことが好ましい。前記量を動物レシピエントに対して２回またはそれ以上に分けて投与してもよいが、１回で投与することが好ましい。マクロライドを他の活性成分と一緒に投与する場合には、用語「治療有効量」は標的病原体感染を予防、そのリスクの低下、その発症の遅延、回復、抑制または根絶させるのに十分なマクロライドと他の活性成分を合計した全量を指す。
【０１８９】
好ましい投与レジメに影響を与える要因には、動物レシピエントのタイプ（例えば、 種及び品種）、年齢、体重、性別、食餌、活動度及び状態；病的状態の重症度；組成物を投与するために使用される装置及び使用する投与のタイプ；薬理学的要件、例えば投与される具体的組成物の活性、効力、薬物動態及び毒性プロフィール；組成物中の追加活性成分の存在；及び組成物を薬物及び／またはワクチンの組合せの一部として投与するかが含まれる。よって、実際に使用される用量は具体的動物患者ごと異なり得、従って上記した典型的な用量からはずれてもよい。前記用量は通常一般的な手段を用いて当業者により調節される。
【０１９０】
通常、マクロライドを動物に対して１回投与してもよいが、複数回投与してもよいと考えられる。
【０１９１】
ウシに対して投与されるマクロライドの全量は典型的には約０．１〜約４０ｍｇ／ｋｇ−体重、より典型的には約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ−体重である。例えば、幾つかの実施形態では、ウシへの投与量は約４ｍｇ／ｋｇ−体重である。マクロライドを任意の年齢のウシに投与することができるが、幾つかの実施形態では、マクロライドを約１ヶ月〜約１．５年齢または約６ヶ月〜約１年齢のウシに投与する。幾つかの実施形態では、マクロライドを飼育用地に入っている乳離れした子ウシ（多くの場合、約６ヶ齢）に投与する。更なる他の実施形態では、ウシは約２〜約１２週齢の子ウシであり、マクロライドは予防のためには約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ−体重の用量で、既存の感染を治療するためには約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ−体重の用量で投与される。
【０１９２】
ブタに対して投与されるマクロライドの全量は典型的には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ−体重、より典型的には約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ−体重である。例えば、幾つかの実施形態では、ブタへの投与量は約４ｍｇ／ｋｇ−体重である。他の実施形態では、ブタへの投与量は約５ｍｇ／ｋｇ−体重である。マクロライドを任意の年齢のブタに投与することができるが、幾つかの実施形態では、マクロライドは子豚〜仕上げ豚に対して投与される。
【０１９３】
投与方法は動物に応じて変更可能であるが、大型哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ及びウマ）の場合には経口または非経口投与することが好ましい。「非経口投与」には、例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、粘膜下注射及び輸注が含まれる。幾つかの実施形態では、例えば動物レシピエントはウシ動物であり、マクロライド組成物は例えば首に皮下投与される。他の実施形態では、例えば動物レシピエントはブタ動物であり、マクロライド組成物は筋肉内に投与される。
【０１９４】
マクロライドは医薬組成物組成物（または、薬剤）を形成するために使用され得る。前記組成物を完全に１つ以上のマクロライドから構成することが考えられる。しかしながら、組成物は通常他の成分も含む。
【０１９５】
組成物中の他の成分は例えば他の活性成分からなり得る。或いは（または、加えて）、他の成分は１つ以上の医薬的に許容され得る担体、ビヒクルび／または佐剤（まとめて「賦形剤」と称する）からなり得る。賦形剤の選択は各種要因、例えば投与モード、組成物を投与するために使用される装置、薬理学的要件（例えば、具体的組成物の活性、効力、薬物動態及び毒性プロフィール）、組成物中の追加活性成分の存在、及び組成物を薬物及び／またはワクチンの組合せの一部として投与するかに依存する。
【０１９６】
固体マクロライド組成物は、例えば糖類（例：ラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（例：トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース誘導体（例：カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）等を含み得る。
【０１９７】
液体マクロライド組成物は、例えば水、等張性生理食塩液、リンガー溶液、エチルアルコールを含み得、及び／またはリン酸バッファー溶液を存在させてもよい。前記組成物は油（例：落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）及び／または多価アルコール（例：グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリチレングリコール及びポリ（エチレングリコール−２−プロピレングリコール−２−ポリエチレングリコール））をも含み得る。幾つかの例では、組成物が１つ以上の保存剤を含んでいることが望ましいことがある。保存剤を存在させると、例えば組成物または溶媒に対して長期間（例えば、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間）保存し得る恩恵を与え得る。適当な保存剤を選択するに際し考慮すべき要因には、例えばその抗微生物活性、望ましい抗微生物活性を有するｐＨ範囲、望ましい抗微生物活性を有する最小濃度、その水溶解度及び他の物理的特性（例えば、発泡の可能性）、非経口使用するためのその適正さ、活性成分との起こり得る相互作用（例えば、活性成分の溶解性に対するその影響）、非活性成分との起こり得る相互作用（例えば、溶媒の安定度に対するその影響）、及び組成物または溶媒を製造、販売または使用するときに適用され得る政令が含まれる。意図される保存剤には、例えばパラベン、プロピレングリコール、塩化ベンザルコニウム、フェニルエタノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、エタノール、フェノキシエタノール及びベンジルアルコールが含まれる。
【０１９８】
マクロライド組成物にとって適当であり得る医薬的に許容され得る賦形剤に関する更なる検討は、例えば（本明細書中に援用する）“Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（第２０版，２０００）に見つけることができる。例示として、他の適当な賦形剤には、例えば例えば着色剤、着香剤及び増粘剤（例：ポビドンカルボキシメチルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる得る。
【０１９９】
マクロライドは、通常医薬組成物の少なくとも約０．５重量％を占める。例えば、ブタに使用するための幾つかの実施形態では、非経口投与用の適当なマクロライド濃度は例えば約５〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２０〜約６０ｍｇ／ｍｌ（例えば、約４０ｍｇ／ｍｌ）であり得る。更に例示すると、ウシに使用するための幾つかの実施形態では、非経口投与用の適当なマクロライド濃度は例えば約５〜約２．０ｇ／ｍｌ、約１０〜約１．０ｇ／ｍｌ、５０〜約５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜約３００ｍｇ／ｍｌ（例えば、１８０ｍｇ／ｍｌ）であり得る。
【０２００】
マクロライド濃度は投与形態に応じて変更され得ることを認識すべきである。例えばマクロライドを非経口投与する場合、マクロライド濃度が非経口投与のために許容され得る容量で所望の治療有効量のマクロライドを与えるのに十分であることが好ましい。最大の許容され得る容量は、例えば投与のために使用する装置、非経口投与のタイプ、レシピエント動物のサイズ及び使用者の主観的望みに応じて変更し得る。
【０２０１】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の家畜及び家禽疾患を治療するための使用に関する更なる検討は例えば米国特許第６，５１４，９４６号中に見つけることができる。先に示したように、これらの検討は本明細書中に参照により含めるとする。
【０２０２】
本発明は、例えば上記治療方法を実施する際に使用するのに適したキットにも関する。前記キットは、治療有効量の少なくとも１つの上記マクロライド、及びマクロライドを少なくとも１つの賦形剤と組み合わせるための説明書（例えば、マクロライドを液体賦形剤中に溶解または懸濁させるための説明書）を含む。前記キットは更に（または、代えて）追加構成成分、例えばマクロライド、１つ以上の追加の医薬的または生物学的材料、１つ以上の賦形剤及び／または１つ以上の診断ツールを含む（または、これらから誘導される）組成物を投与するための１つ以上の装置（例えば、注射器）を含む。
【０２０３】
実施例
下記実施例は本発明の実施形態を単に例示しており、本明細書の残りを決して限定するものではない。
【実施例１】
【０２０４】
タイロシンＡからの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの製造
【０２０５】
【化６１】
【０２０６】
Ａ部 還元アミノ化：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（２）の製造
【０２０７】
【化６２】
【０２０８】
トルエン（１９．２ｋｇ）、タイロシンＡ（１）（３．６８ｋｇ；≧８０％ タイロシンＡ；≧９５％ タイロシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ）、ピペリジン（０．４０ｋｇ）及びギ酸（０．５５ｋｇ）を反応器に装入した。混合物を攪拌しながら７０〜８０℃に加熱した。次いで、この温度で攪拌をもう１〜２時間続けた。２０−ピペリジニル−タイロシン化合物（２）の形成をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了（≦２％ タイロシンＡ（Ｉ））後、生成物混合物を周囲温度に冷却した。
【０２０９】
Ｂ部 マイカロシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（３）の製造
【０２１０】
【化６３】
【０２１１】
Ａ部の生成物混合物に攪拌しながら、混合物を４０℃未満に維持しながらＨＢｒ（２４％に希釈した４８％ ＨＢｒ）を添加した。その後、生成物混合物中の相を２０分の相分離期間を用いて分離した。この相分離中生成物混合物は２０〜２５℃であった。下相のＨＰＬＣを使用して、反応完了（≦２％ ２０−ピペリジニル−タイロシン化合物（２））を確認した。
【０２１２】
Ｃ部 マイシノシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（４）の製造
【０２１３】
【化６４】
【０２１４】
Ｂ部から得た水性相に２４％ ＨＢｒ（１８．４Ｌ）を周囲温度で添加した後、攪拌しながら５４±３℃に約１時間加熱した。この温度で攪拌をもう２〜４時間続け、反応をＨＰＬＣを用いてモニターした。反応完了後（≦２％ ２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（３））、混合物を−１０℃冷却ジャケットを用いて周囲温度に冷却した。冷却後、混合物をジクロロメタンで３回（毎回９．８ｋｇ）抽出した。水性生成物を４〜８℃に冷却した後、ｐＨを＞１０に調節するために６Ｎ ＮａＯＨ（３３．６ｋｇ）をゆっくり添加した。生じた混合物を周囲温度でジクロロメタンで３回（３２．６ｋｇ、２９．３ｋｇ及び２４．５ｋｇ）抽出した。合わせた有機相を別の反応器に装入した。硫酸ナトリウム（２．９ｋｇ；Ｎａ２ＳＯ４）を添加し、濾別した。次いで、ジクロロメタン（４．９ｋｇ）を添加し、蒸留により除去した。生じた粗な生成物を溶解し、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回（毎回６．１ｋｇ）再結晶した。その後、生成物をＮｕｔｓｃｈフィルターを用いて濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回（毎回１．０ｋｇ）洗浄し、トレー乾燥機において真空下４０℃で一晩乾燥した。最終生成物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２１５】
Ｄ部 ヨウ素化：活性化化合物（５）の製造
【０２１６】
【化６５】
【０２１７】
トリフェニルホスフィン（０．９ｋｇ）及びピリジン（０．３ｋｇ；無水）を周囲温度でジクロロメタン（１１．７ｋｇ）中に溶解した。次いで、ヨウ素（０．８ｋｇ）を添加した。次いで、すべてのヨウ素が溶解するまで生じた混合物を攪拌した。次いで、混合物を１３℃に冷却した。１５±３℃で攪拌しながら、冷却した混合物をジクロロメタン中のＣ部からの生成物（１１．７ｋｇ）に添加した。反応をＨＰＬＣによりモニターし、２〜２．５時間（≦２％ ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物）で完了したと判定した。
【０２１８】
Ｅ部 アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（６）の製造
【０２１９】
【化６６】
【０２２０】
Ｄ部の生成物に炭酸カリウム（１．８ｋｇ）、アセトニトリル（１６．７ｋｇ）及びピペリジン（１．１ｋｇ）を添加した。次いで、生じた混合物を７８℃に加熱しながら、ジクロロメタンを留去した。溶媒をアセトニトリルに切り替えた後、混合物を還流下で２〜２．５時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。その後、残留炭酸カリウムを濾別し、フィルターケーキをアセトニトリル（２．８ｋｇ）で洗浄し、溶媒を真空下５０℃ジャケット温度で留去した。生じた残渣を酢酸エチル（１５．８ｋｇ）中に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌ（３５．６ｋｇ）と混合した。相を周囲温度で分離し、下の水性相を酢酸エチルで３回（毎回１５．８ｋｇを使用）抽出した。６Ｎ ＮａＯＨ（６．４ｋｇ）を添加することにより生じた水性相のｐＨを１１とし、周囲温度でジクロロメタンで３回（毎回１８．７ｋｇ）抽出した。合わせた下の有機相を硫酸ナトリウム（５．３ｋｇ）と一緒に反応器に再び装入した。次いで、混合物を濾過してケーキを形成し、このケーキをジクロロメタン（４．９ｋｇ）で洗浄し、真空下５０℃のジャケット温度で乾燥して、マクロライド生成物を形成した。この生成物をアセトニトリル（２１．７Ｌ）と混合し、再結晶した。生じた結晶をＮｕｔｓｃｈフィルターを用いて単離し、冷アセトニトリルで２回（毎回３．５Ｌ）洗浄し、真空下４０℃で一晩乾燥して、マクロライド（５）生成物を形成した。生成物の組成をＨＰＬＣを用いて確認した。
【実施例２】
【０２２１】
代替アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（２）の製造
【０２２２】
【化６７】
【０２２３】
Ｄ部の手順に従って製造した活性化化合物（１）（１．０ｋｇ）に炭酸カリウム（０．９４ｋｇ）、キシレン（５Ｌ）及びピペリジン（０．５５ｋｇ）を添加する。次いで、生じた混合物を９５〜１０５℃に１５時間加熱する。後処理はＫ２ＣＯ３を水中に溶解し、過剰のピペリジンを除去し、希ＨＣｌに抽出し、ｐＨ１１でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに抽出し、溶媒をエタノールに切り替え、粗な生成物を沈殿させ、単離し、乾燥することを含む。次いで、生成物を酢酸メチルまたは酢酸エチルから再結晶する。生成物の組成をＨＰＬＣを用いて確認する。
【実施例３】
【０２２４】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの別の製造例
Ａ部 還元アミノ化：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（２）の製造
【０２２５】
【化６８】
【０２２６】
タイロシンホスフェート（１）及びジクロロメタン（１．３Ｌ／ｋｇ−タイロシンホスフェート）を反応器に装入した。生じた混合物を攪拌すると、透明な溶液が生じた。次いで、ピペリジン（タイロシンホスフェートに基づいて１．２当量）、ギ酸（タイロシンホスフェートに基づいて４．５当量）及びトルエン（６．７Ｌ／ｋｇ−タイロシンホスフェート）を順次反応器に装入した。生じた混合物を攪拌しながら７６℃に加熱した。次いで、この温度で攪拌を２．５時間続けた。次いで、追加のピペリジン（タイロシンホスフェートに基づいて０．１当量）を装入し、生じた混合物を７６℃で更に１時間攪拌した。生成物混合物を５０℃に冷却した。
【０２２７】
Ｂ部 マイカロシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（４）の製造
【０２２８】
【化６９】
【０２２９】
Ａ部の生成物混合物に５０℃で水性ＨＢｒ（Ａ部で使用したタイロシンホスフェートに基づいて２３．３当量）を添加した。生じた混合物を５６℃で５時間攪拌した。ＨＰＬＣを使用して反応をモニターした。
【０２３０】
所望の変換が得られたら、生成物混合物を冷却した。水性相を２５〜３０℃でジクロロメタンで２回抽出した。次いで、水性相を０℃に冷却し、≦５℃でｐＨをＮａＯＨを用いて１０〜１０．５に調節した。その後、水性相を２０℃でジクロロメタンで２回抽出した。生じた合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３で２回抽出した。次いで、ジクロロメタンを合わせた有機相から蒸留により除去し、イソプロピルアルコールと切り替えた。その後、４５℃でヘプタンを添加して、沈殿を開始させた。次いで、混合物を０℃で攪拌した。その後、結晶性生成物を濾過により単離した。単離した結晶をヘプタン及びイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２３１】
上記手順により、Ａ部で使用したタイロシンホスフェート１ｋｇあたり０．２３ｋｇの生成物が得られた。この生成物はイソプロピルアルコールを含んでいる恐れがある。イソプロピルアルコールを除去するために、生成物をトルエン及びジクロロメタン中に溶解した後、蒸留してもよい。
【０２３２】
Ｃ部 ヨウ素化：活性化化合物（５）の製造
【０２３３】
【化７０】
【０２３４】
トリフェニルホスフィン（０．４１ｋｇ／ｋｇ−Ｂ部の生成物）を２５℃でジクロロメタン（１２Ｌ／ｋｇのトリフェニルホスフィン，≦１００ｐｐｍ Ｈ２Ｏ）中に溶解させた。次いで、ピリジン（０．３ｋｇ／ｋｇ−トリフェニルホスフィン）を添加した。次いで、ヨウ素（０．９ｋｇ／ｋｇのトリフェニルホスフィン）を２５℃で５回に分けて添加した。生じた混合物を２５℃で４０分間攪拌した後、−６℃に冷却した。次いで、混合物をＢ部からの生成物に−６℃で攪拌しながら５０分間かけて添加した。その後、混合物を−５℃に維持しながら攪拌を７時間続けた。反応をＨＰＬＣによりモニターした（十分な変換に達していないならば、混合物を−５℃で更に、例えば１．５時間攪拌してもよい）。
【０２３５】
所望の変換に達したら、生成物混合物を−５℃で水性Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄した。次いで、有機相からジクロロメタンを蒸留により除去し、テトラヒドロフランで置換した。
【０２３６】
Ｄ部 アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（６）の製造
【０２３７】
【化７１】
【０２３８】
Ｃ部からの生成物にピペリジン（０．５５ｋｇ／ｋｇ−Ｂ部からの生成物）及び炭酸カリウム（０．９４ｋｇ／ｋｇ−Ｂ部からの生成物）を順次添加した。生じた混合物を５５℃に加熱した後、攪拌しながらこの温度で３時間維持した。次いで、混合物を７２℃に１時間かけて加熱した後、この温度で６時間攪拌した。生成物の組成をＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２３９】
請求の範囲を含めた本明細書中の単語「含む」は排他的ではなく、総括的に解釈される。この解釈はこれらの単語が米国特許法に記載されている解釈と同じであると意図される。
【０２４０】
用語「医薬的に許容され得る」は、修飾された名詞が医薬品中に使用するために適していることを意味するべく本明細書中で形容詞的に使用されている。例えば賦形剤または塩を指すために使用されている場合、賦形剤または塩がレシピエント動物に及ぼす恐れがある有害作用に勝る利点を有する賦形剤または塩をキャラクタライズする。
【０２４１】
本明細書により別の方法で特徴づけられていないならば、用語「周囲温度」は約２０〜約２５℃の温度を意味する。
【０２４２】
本明細書中で引用されている文献はすべて参照により本明細書に含まれるとする。
【０２４３】
上記した好ましい実施形態の詳細な記載は、当業者が具体的使用の要件に最も適するように本発明を各種形態で改変し、適用することができるように本発明、その原則及びその実際的使用を当業者に理解させるためだけである。従って、本発明は上記実施形態に限定されず、多種多様に修飾され得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライドの製造方法、特に場合により置換されている２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の製造方法、並びに前記マクロライドを用いる治療方法、薬剤を作成するための前記マクロライドの使用、及び特に前記マクロライドを製造するために使用され得る中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライドがヒト、家畜、家禽及び他の動物における感染性疾患を治療するのに有効であることは長く知られている。従来のマクロライドには例えばタイロシンＡ
【０００３】
【化１】
のような１６員マクロライドが含まれる。例えば、米国特許第４，９２０，１０３号（５欄１２−３８行目）を参照されたい。米国特許第４，８２０，６９５号（７欄１−３２行目）及びＥＰ ０１０３４６５Ｂ１（５頁３行目）も参照されたい。長年にわたり、各種タイロシン誘導体が抗菌活性及び選択性を高めるという目的で開発されてきた。
【０００４】
タイロシン誘導体には、例えば米国特許第６，５１４，９４６号において検討されている構造上式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。］
に相当する化合物が含まれる。前記化合物の例には、下記構造
【０００６】
【化３】
を有する２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが含まれる。これらの化合物、特に２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、例えばパスツレラ症、ウシ呼吸器疾患及びブタ呼吸器疾患を安全且つ効果的に治療するための薬物動態的及び薬物力学的属性を有していると考えられている。家畜及び家禽疾患を治療するための上記化合物の使用が米国特許第６，５１４，９４６号において検討されている。この検討は参照により本明細書に含まれるとする。
【０００７】
マクロライドを製造するための各種アプローチが報告されている。
【０００８】
例えば、Ｄｅｂｏｎｏらは、ＥＰ ０１０３４６５Ｂ１において上記化合物を製造するための各種方法ステップを検討している。これらの方法は、例えば以下の還元
【０００９】
【化４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各種置換基として定義されており、Ｒは特に場合により置換されている最高３個の不飽和もしくは飽和環を有する窒素含有環系として定義されている。）
を含む。Ｄｅｂｏｎｏらは、好ましい還元剤はシアノホウ水素化物であり、シアノホウ水素化ナトリウムが好ましい還元剤であると報告している。Ｄｅｂｏｎｏらは、この反応のための溶媒は通常不活性極性溶媒、例えばＣ１−Ｃ４アルカノールであるとも述べている。６頁７−１４行目参照されたい。Ｄｅｂｏｎｏらは更に、同じパテントファミリーの後願特許において（タイロシンを含めた）各種アルデヒド化合物のアミンを用いた還元アミノ化を検討している。シアノホウ水素化ナトリウム及びホウ水素化ナトリウムが適当な還元剤として挙げられており、無水メタノールが適当な溶媒として挙げられている。米国特許第４，８２０，６９５号の７欄６０−６８行目を参照されたい。
【００１０】
Ｐｈａｎらも、米国特許第６，６６４，２４０号において還元アミノ化
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒｐ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は各種置換基として定義されており、Ｒ７及びＲ８は特に各々独立の置換基として、または一緒になって３〜７員ヘテロ環式環を形成するとして定義されている。）
を検討している。Ｐｈａｎらは、この反応をアルコールまたはアセトニトリル溶媒中でホウ水素化試薬を用いて実施することを検討している。ホウ水素化試薬の例としてホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムがリストされており、アルコール溶媒の例としてメタノール、エタノール及びイソプロパノールがリストされている。例えば、１５欄６４行目〜１６欄４２行目及び２２欄４１−４９行目を参照されたい。
【００１２】
Ｔａｏらも、ＥＰ ０２４０２６４Ｂ１において還元アミノ化
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各種置換基として定義されており、Ｒ３及びＲ４は特に各々独立の置換基として、または一緒になって最高３個の場合により置換されている環を有するヘテロ環式環系を形成するとして定義されている。）
を検討している。Ｔａｏらは、この還元が還元剤としてギ酸を用いて達成され得ると報告している。Ｔａｏらは更に、溶媒は通常不活性極性有機溶媒であると報告している。前記溶媒の例として酢酸アミル及びアセトニトリルが挙げられている。４頁５７行目〜５頁１０行目を参照されたい。米国特許第４，９２１，９４７号の３欄６２行目〜４欄１６行目も参照されたい。
【００１４】
Ｄｅｂｏｎｏらは、ＥＰ ０１０３４６５Ｂ１において以下の加水分解反応
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各種置換基として定義されている。）
を検討している。Ｄｅｂｏｎｏらは、この加水分解が強水性無機酸（例えば、塩酸または硫酸）または強有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を用いて起こり得ると報告している。７頁３−８行目を参照されたい。Ｄｅｂｏｎｏらは更に、同じパテントファミリーの後願特許において十分に公知の酸加水分解手順を用いたタイロシン、マクロシン及びＤＯＭＭのＣ−２０−修飾誘導体のマイカロース加水分解を検討している。米国特許第４，８２０，６９５号の８欄３５−４３行目も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４，９２０，１０３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８２０，６９５号明細書
【特許文献３】欧州特許第０１０３４６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５１４，９４６号明細書
【特許文献５】欧州特許第０１０３４６５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６６４，２４０号明細書
【特許文献７】欧州特許第０２４０２６４号明細書
【特許文献８】米国特許第４，９２１，９４７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
多くの病的状態の治療におけるマクロライドの重要性にてらして、マクロライドを製造するための費用効率がよい高収率方法が要望され続けている。以下の開示内容はこの要望に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、マクロライド、特に場合により置換されている２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の製造方法に関する。前記方法は、マクロライドそれ自体の製造方法、及び特に各種マクロライドを製造するための中間体として使用され得る化合物の製造方法を含む。
【００１９】
要するに、本発明の一部は、マクロライド及びその塩の製造方法に関する。前記マクロライドは構造上式（Ｉ）
【００２０】
【化８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）
に相当する。
【００２１】
幾つかの実施形態では、この方法はタイロシン（例えば、タイロシンＡまたはその塩）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させることを含む。これらの実施形態では、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【００２２】
【化９】
に相当する。
【００２３】
幾つかの実施形態では、この方法は２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させることを含む。これらの実施形態では、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は構造上式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化１０】
に相当する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、この方法は２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させることを含む。これらの実施形態では、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（ＩＶ）
【００２６】
【化１１】
に相当する。
【００２７】
幾つかの実施形態では、この方法は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化して、活性化化合物を形成することを含む。これらの実施形態では、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（Ｖ）
【００２８】
【化１２】
に相当する。活性化化合物（“２３−Ｌ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物”とも称される）は構造上式（ＶＩ）
【００２９】
【化１３】
（式中、Ｌは離脱基である。）
に相当する。
【００３０】
他の実施形態では、この方法は式（ＶＩ）を有する活性化化合物を式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物と反応させることを含む。これらの実施形態では、式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【００３１】
【化１４】
に相当する。
【００３２】
幾つかの実施形態では、この方法は式（Ｉ）を有するマクロライドまたはその塩を製造するために上記実施形態の組合せを含む。
【００３３】
幾つかの実施形態では、この方法は、例えば非晶質、結晶質、共結晶質または溶媒和形態の式（Ｉ）を有するマクロライドまたはその塩を製造するために１つ以上の上記実施形態を含む。
【００３４】
本発明の一部は、式（ＩＩＩ）を有する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法はタイロシン（例えば、タイロシンＡ）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させることを含む。
【００３５】
本発明の一部は、式（ＩＶ）を有する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法は式（ＩＩＩ）を有する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物をＨＢｒと反応させることを含む。
【００３６】
本発明の一部は、式（Ｖ）を有する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法は式（ＩＶ）を有する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させることを含む。
【００３７】
本発明の一部は、式（ＶＩ）を有する活性化化合物またはその塩の製造方法にも関する。これらの実施形態では、この方法は式（Ｖ）を有する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化することを含む。
【００３８】
本発明はまた、本発明に従って製造した式（Ｉ）を有する化合物（及びその医薬的に許容され得る塩）の疾患、例えばパスツレラ症、ブタ呼吸器疾患またはウシ呼吸器疾患の治療方法における使用に関する。より具体的には、本発明の一部は、上記した方法の１つ以上に従って式（Ｉ）を有する化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）を製造した後、治療有効量の前記化合物または塩を治療を要する動物に対して投与することを含む方法に関する。本発明の一部は、本発明に従って製造される式（Ｉ）を有する化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）の薬剤、特に上記治療用薬剤を製造するための使用に関する。
【００３９】
出願人の発明の更なる態様及び作用効果は本明細書から当業者に自明であろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
好ましい実施形態の詳細な記載は、当業者が具体的使用の要件に最も適するように本発明を各種形態で改変し、適用することができるように出願人の発明、その原則及びその実際的使用を当業者に理解させるために意図されている。この詳細な記載、及び本発明の好ましい実施形態を示している具体例は例示の目的だけに意図されている。従って、本発明は本明細書中に記載されている好ましい実施形態に限定されず、多種多様に修飾され得る。
【００４１】
Ａ．本発明により製造され得るマクロライド
本発明の方法により製造され得る化合物には、構造上式（Ｉ）
【００４２】
【化１５】
（式中、
Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）
に相当する化合物が含まれる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）を有するピペリジニル置換基は同一である。すなわち、
【００４３】
【化１６】
は
【００４４】
【化１７】
と同一である。幾つかの前記実施形態では、例えば両ピペリジニル置換基はピペリジン（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）であり、この化合物は２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド
【００４５】
【化１８】
である。前記化合物には例えば
【００４６】
【化１９】
が含まれる。同一ピペリジニル置換基を有する他の化合物には
【００４７】
【化２０】
が含まれる。
【００４８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）を有するピペリジニル置換基は同一ではない。すなわち、
【００４９】
【化２１】
は
【００５０】
【化２２】
と異なる。異なるピペリジニル置換基を有する化合物には
【００５１】
【化２３】
が含まれる。
【００５２】
Ｂ．マクロライド合成
本発明は当業界で通常入手し得る物質からマクロライドを合成するために使用され得る。
【００５３】
Ｂ−１：２０−ピペリジニル−タイロシン化合物の製造
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は２０−ピペリジニル−タイロシン化合物、特に構造上式（ＩＩＩ）
【００５４】
【化２４】
に相当する化合物の製造から出発し、または前記製造を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、この化合物は構造上
【００５５】
【化２５】
に相当する。
【００５６】
２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は、タイロシンＡ及びピペリジニル化合物からギ酸（ＨＣＯＯＨ）からなる還元剤を用いる還元アミノ化反応により製造され得る。
【００５７】
【化２６】
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【００５９】
【化２７】
【００６０】
タイロシンＡ、ピペリジニル化合物及びギ酸は市販されている。
【００６１】
タイロシンＡ試薬は、例えば純粋な（または、少なくとも本質的に純粋な）タイロシンＡであり得る。或いは、セクションＢ−７において下記されているように、タイロシンＡ試薬が混合物の一部であってもよく、この混合物は例えばタイロシンＡ及び１つ以上のタイロシンＡ誘導体（例えば、タイロシンＢ、タイロシンＣ及び／またはタイロシンＤ）からなる。
【００６２】
タイロシンＡは遊離塩基形態であっても、塩の形態であってもよい。同様に、タイロシンＡ誘導体も場合により１つ以上の塩の形態である。いろいろな塩が適していると考えられる。幾つかの実施形態では、塩は例えばリン酸塩からなる。他の実施形態では、塩は酒石酸塩からなる。更に他の実施形態では、塩はクエン酸塩または硫酸塩からなる。塩に関する更な検討は以下のセクションＣにおいて見つけることができる。
【００６３】
溶媒は１つ以上の溶媒からなり得る。幾つかの実施形態では溶媒は１つ以上の極性溶媒からなり得るが、溶媒が代わりに１つ以上の非極性溶媒からなることが好ましい。非極性溶媒は、導電性であるほど十分にイオン化せず、極性化合物（例えば、各種無機塩）を全く（または、少なくとも本質的に）溶解し得ないが、非極性化合物（例えば、炭化水素及び樹脂）を溶解できる溶媒である。通常、溶媒が試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分と非反応性であることが好ましい。この溶媒は、例えばクロロホルム（ＣＨＣｌ３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭまたはメチレンクロリド）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、酢酸エチル（ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５）、ジエチルエーテル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、シクロヘキサン（Ｃ６Ｈ１２）；或いは芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン（Ｃ６Ｈ６）、トルエン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ３）、キシレン（Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）２またはジメチルベンゼン（１，３−ジメチルベンゼン（すなわち、ｍ−キシレン）、１，２−ジメチルベンゼン（すなわち、ｏ−キシレン）、または１，４−ジメチルベンゼン（すなわち、ｐ−キシレン）を含む）、エチルベンゼン、或いはこれらの混合物（例えば、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン及び／またはエチルベンゼンの混合物）からなり得る。幾つかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エチルからなる。他の実施形態では、溶媒はキシレンからなる。更に他の実施形態では、溶媒はトルエンからなる。幾つかの前記実施形態では、典型的な反応温度で使用しやすいためにトルエンが特に好ましい。
【００６４】
幾つかの実施形態では、この溶媒は溶媒の混合物からなる。幾つかの前記実施形態では、この溶媒は例えばトルエンとＤＣＭの混合物からなる。この場合、トルエン／ＤＣＭ比は例えば約１：１〜約１００：１または約５：１〜約８：１（ｖ／ｖ）であり得る。幾つかの前記実施形態では、前記比は例えば約８：１（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、前記比は例えば約５．３：１（ｖ／ｖ）である。
【００６５】
アミノ化を実施するためには、通常タイロシンＡ試薬，ピペリジニル化合物、ギ酸（または、ギ酸の源）及び溶媒を反応器に装入し、混合する。これらの成分は通常任意の順序で反応器に装入され得る。
【００６６】
反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、この反応器は例えば攪拌タンク反応器である。反応混合物に曝されたときに安定な組成物が使用され得るが、ガラス製反応器及びガラス内張反応器がしばしば好ましい。例えば、ステンレス鋼製反応器も通常使用され得る。
【００６７】
典型的には、タイロシンＡ試薬、ピペリジニル化合物及びギ酸は等モル量ずつ使用され得る。しかしながら、通常、タイロシンＡ試薬のモル量に対して過剰量のピペリジニル化合物及びギ酸が使用される。
【００６８】
幾つかの実施形態では、１〜約３当量（または、１．０５〜約３当量）のピペリジニル化合物を反応器に装入する。幾つかの前記実施形態では、例えば１．０５〜約１．２当量のピペリジニル化合物を反応器に装入する。他の前記実施形態では、約１．０７〜約１．５当量のピペリジニル化合物を反応器に装入する。この場合、例えば約１．３当量のピペリジニル化合物を反応器に装入し得る。幾つかの実施形態では、ピペリジニル化合物を時間をかけて２回またはそれ以上に分けて反応器に装入するが、その後の装入量が第１回装入量よりも少ないことが好ましい。幾つかの実施形態では、例えばピペリジニル化合物を２回に分けて反応器に装入し、第２回装入量は第１回装入量の約１０％である。出願人はこれが変換を高めるために有効であり得ることを知見した。
【００６９】
幾つかの実施形態では、１〜約１０当量（または、１．０５〜約１０当量、約２〜約５当量、または約２．５〜約４．５当量）のギ酸を使用する。幾つかの前記実施形態では、例えば約４．５当量のギ酸を使用する。他の前記実施形態では、約２．５〜約４当量のギ酸を使用する。幾つかの前記実施形態では、例えば約３．０当量のギ酸を使用する。
【００７０】
典型的には、溶媒の量は、例えば試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分が反応器に固着するのを防止（または、本質的に防止）し、試薬の均質分布を促進するのに十分な量である。幾つかの実施形態では、溶媒の量は少なくとも約１Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシンＡ試薬がタイロシンＡ試薬及びその誘導体の混合物の一部ならば、ｋｇ−全タイロシン混合物）である。溶媒の量は通常約４０Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）未満である。幾つかの実施形態では、溶媒の量は約２〜約１５Ｌ（または、約５〜約１５Ｌ、約５〜約１２Ｌ、約５〜約１０Ｌ、または約８〜約１０Ｌ）／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）である。例示として、幾つかの前記実施形態では、溶媒はトルエンまたはトルエンとＤＣＭの混合物からなり、溶媒の量は約８〜約１０Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）である。例えば、溶媒の量は約８Ｌ／ｋｇ−タイロシンＡ試薬（または、タイロシン混合物）であり得る。
【００７１】
反応の少なくとも一部（または、全反応）は典型的には約２０℃以上、約２５℃以上、または約６０℃以上で実施する。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を溶媒の沸点を超えない温度、より典型的には沸点未満で実施する。例えば溶媒がトルエンのときには、反応の少なくとも一部（または、全反応）を典型的には約１１０℃未満で実施する。更に例示すると、溶媒がキシレンのときには、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通常約１６５℃未満で実施する。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約６０〜約９５℃、約７０〜約８５℃、約７０〜約８０℃または約７５〜約８０℃で実施する。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）の反応温度は例えば約８０℃である。他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）の反応温度は例えば約７６℃である。前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。
【００７２】
この反応は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。好ましい実施形態では、この反応を不活性雰囲気（例えば、Ｎ２）下で実施する。
【００７３】
反応時間は各種要因に依存し得、前記要因には例えば反応温度、溶媒の特徴、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は通常少なくとも約１分間、典型的には少なくとも約５分間、より典型的には少なくとも約１時間である。反応時間は通常約２４時間未満である。幾つかの実施形態では、反応時間は例えば約０．５〜約１２時間または約１〜約４時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間は約３．５時間である。他の前記実施形態では、反応時間は約１〜約３時間である。これらの実施形態では、反応時間は例えば約２時間であり得る。上記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなる傾向がある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【００７４】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップで使用してもよい。
【００７５】
Ｂ−２ ２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の製造（マイカロシルオキシ置換基の加水分解）
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物、特に構造上式（ＩＶ）
【００７６】
【化２８】
に相当する化合物の製造から出発し、または前記製造を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、この化合物は構造上
【００７７】
【化２９】
に相当する。
【００７８】
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸加水分解して製造され得る。
【００７９】
【化３０】
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【００８１】
【化３１】
【００８２】
上記反応で使用される２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は、セクションＢ−１において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法（例えば、還元剤としてホウ水素化物を用いる方法）を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物はセクションＢ−１において先に検討した方法を用いて製造される。
【００８３】
酸は、例えば強無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ポリリン酸（ＰＰＡ）または臭化水素酸（ＨＢｒ）；或いは強有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）であり得る。幾つかの実施形態では、酸はＨＣｌからなる。他の実施形態では、酸はＨＢｒからなる。ＨＢｒを使用すると、例えばＨＣｌを用いて得られる生成物に比して生成物混合物中の不純物量が少なくなる傾向がある。幾つかの実施形態では、酸の混合物（特に、強酸と別の酸）を使用する。
【００８４】
通常、マイカロシルオキシ置換基を加水分解（すなわち、開裂）してヒドロキシ基を形成するのに十分な酸を２０−ピペリジニル−タイロシン化合物と混合する。典型的には、酸の量は２０−ピペリジニル−タイロシン化合物の量に基づいて少なくとも約１当量である。通常、酸は濃厚な組成物の形態で反応混合物に添加する。濃度は典型的には約５０％（質量／容量）以下、約４８％（質量／容量）以下、約１〜約３０％（質量／容量）、または約１〜約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、例えば酸はＨＢｒであり、反応混合物に添加される酸溶液の濃度は約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、濃厚な酸は酸の混合物（例えば、ＨＢｒと別の酸）からなる。
【００８５】
成分は通常反応器に任意の順序で装入され得る。反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。酸性反応混合物に曝されたときに安定な組成物が使用され得るが、ガラス製反応器及びガラス内張反応器がしばしば好ましい。
【００８６】
加水分解の少なくとも一部（または、全加水分解）を通常混合物の凝固点を超える温度で実施し、混合物を攪拌し、混合物を均質とする。典型的には、少なくとも約１０℃（または、約１５℃以上または約２５℃以上）の温度が好ましい。通常、反応温度は溶媒（例えば、水）の沸点を超えず、典型的には沸点未満である。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約１００℃以下（または、約６５℃以下）の温度で実施する。酸がＨＣｌまたはＨＢｒである幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は約２０〜約６０℃である。幾つかの前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は約４０℃以下である。そのような例では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は例えば約２０〜約４０℃、約２５〜約４０℃、または約３０〜約４０℃である。酸がＨＣｌまたはＨＢｒである他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は約４５〜約６０℃または約５０〜約５６℃である。例示として、前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は例えば約５６℃であり得る。前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。また、前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。しかしながら、この加水分解が容易に起こるならば、そのような反応速度も適当であり得る。
【００８７】
酸を反応器に装入しながら、反応混合物を所望反応温度よりも僅かに低い温度に維持してもよい。前記実施形態では、酸を反応器に装入したら温度が上昇する傾向がある。
【００８８】
この反応は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【００８９】
反応時間は各種要因に依存し、前記要因には例えば反応温度、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は１分未満、本質的に同時または同時であってもよい。しかしながら、反応時間は通常少なくとも約１分間、より典型的には少なくとも約５分間、更により典型的には少なくとも約１５分間である。通常、反応時間は約３時間未満である。幾つかの実施形態では、反応時間は例えば約０．２５〜約２時間、約０．２５〜約１．５時間または約０．２５〜約１．１時間である。より短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなることがある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【００９０】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップで使用してもよい。
【００９１】
Ｂ−３：２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の製造（マイシノシルオキシ置換基の加水分解）
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物、特に構造上式（Ｖ）
【００９２】
【化３２】
に相当する化合物の製造から出発し、または前記製造を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。
【００９３】
【化３３】
【００９４】
２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸加水分解反応して製造され得る。
【００９５】
【化３４】
【００９６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素である場合には、この反応は次の通りである。
【００９７】
【化３５】
【００９８】
上記反応で使用される２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、セクションＢ−２において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物はセクションＢ−２において先に検討した方法を用いて製造される。
【００９９】
酸は、例えば強無機酸、例えば塩酸、硝酸、フルオロホウ酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸または臭化水素酸；或いは強有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸であり得る。幾つかの実施形態では、酸はＨＣｌからなる。幾つかの好ましい実施形態では、酸はＨＢｒからなる。セクションＢ−２において先に検討した加水分解のように、この優先性は、ＨＢｒを使用すると例えばＨＣｌに比して生成物混合物中の不純物量が少なくなる傾向に由来する。幾つかの実施形態では、酸の混合物（特に、強酸と別の酸）を使用する。
【０１００】
セクションＢ−２において先に検討したマイカロシルオキシの酸加水分解後にマイシノシルオキシ加水分解を生起させる実施形態では、マイシノシルオキシ加水分解反応及びマイカロシルオキシ加水分解反応で使用する酸が異なっていてもよいが、通常これらの酸が同一であることがより好ましい。幾つかの実施形態では、例えばＨＣｌを両反応で使用する。他の実施形態では、ＨＢｒを両反応で使用する。
【０１０１】
通常、マイシノシルオキシ置換基を加水分解してヒドロキシル基を形成するのに十分な酸を２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と混合する。典型的には、酸の量は２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１当量以上である。通常、酸は濃厚な組成物の形態で反応混合物に添加される。濃度は典型的には約５０％（質量／容量）以下、約４８％（質量／容量）以下、約１〜約３０％（質量／容量）、または約１〜約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、例えば酸はＨＢｒであり、反応混合物に添加される酸溶液の濃度は約２４％（質量／容量）である。幾つかの実施形態では、濃厚な酸は酸の混合物（例えば、ＨＢｒと別の酸）からなる。
【０１０２】
成分は通常反応器に任意の順序で装入され得る。反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。酸性反応混合物に曝されたときに安定な組成物が使用され得るが、ガラス製反応器及びガラス内張反応器がしばしば好ましい。
【０１０３】
混合物を通常混合物の凝固点を超える温度で維持し、混合物を攪拌し、混合物を均質とする。反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度が溶媒（例えば、水）の沸点を超えないことが好ましく、典型的には沸点未満である。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を少なくとも約１０℃、約２５℃以下または少なくとも約４８℃の温度で実施する。反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は典型的には約１００℃以下または約６５℃以下である。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は例えば約１０〜約１００℃である。酸がＨＣｌまたはＨＢｒである幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した反応温度は好ましくは約４８〜約６０℃である。幾つかの前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した温度は例えば約５５〜約６０℃である。他の前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した温度は約５１〜約５７℃（例えば、約５４℃）である。更に他の前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を通した温度は約５０〜約５６℃である。前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。
【０１０４】
セクションＢ−２において先に検討したマイカロシルオキシ加水分解と同様に、酸の少なくとも一部（または、すべての酸）を反応器に装入しながらマイシノシルオキシ加水分解反応混合物を所望反応温度よりも僅かに低い温度に維持してもよい。
【０１０５】
この反応は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【０１０６】
反応時間は各種要因に依存し、その要因には例えば反応温度、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は通常少なくとも約１分間、より典型的には少なくとも約１５分間である。典型的には、反応時間は約７時間未満である。幾つかの実施形態では、反応時間は例えば約０．５〜約７時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間は例えば約１〜約５時間または約３〜約５時間である。前記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなる傾向がある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【０１０７】
セクションＢ−２において先に検討したマイカロシルオキシ加水分解後にマイシノシルオキシ加水分解を生起させる場合には、２つの反応（すなわち、セクションＢ−２及び本セクションＢ−３において先に検討した反応）を２つのばらばらのステップとしてまたは単一反応として実施してもよい。反応を単一反応として実施するときには、反応混合物を同一温度で維持しても、または温度を経時的に変化（典型的には、上昇）させてもよい。反応混合物を同一温度で維持する場合、混合物を通常少なくとも約１０℃、典型的には約２５℃以上、より典型的には少なくとも約３０℃、更により典型的には少なくとも約４５℃の温度で維持する。幾つかの実施形態では、温度を約１０〜約１００℃に維持する。幾つかの前記実施形態では、温度は例えば約４８〜約７０℃である。他の前記実施形態では、温度は例えば約５０〜約５６℃である。他の前記実施形態では、温度は例えば約５５〜約６０℃である。更に他の前記実施形態では、温度は約６５〜約７０℃である。混合物の温度を経時的に上昇させる場合には、加水分解開始時の混合物の温度は通常少なくとも約１５℃または少なくとも約２５℃である。反応がマイカロシルオキシ加水分解からマイシノシルオキシ加水分解に進行するにつれて、温度を少なくとも約３０℃、少なくとも約４５℃、または約４８〜約７０℃に上昇させることが好ましい。幾つかの前記実施形態では、上昇させた温度は約５０〜約５６℃である。他の前記実施形態では、上昇させた温度は約５５〜約６０℃である。更に他の前記実施形態では、上昇させた温度は約６５〜約７０℃である。幾つかの実施形態では、酸を反応器に装入しながら反応混合物を所望反応温度よりもわずかに低い温度に維持する。これらの実施形態では、酸を反応器に装入したら温度が上昇する傾向がある。
【０１０８】
２つの加水分解反応を合わせた全反応時間は各種要因に依存し、前記要因には例えば反応温度、成分の相対量及び所望変換が含まれる。しかしながら、バッチ反応器での両加水分解反応の反応時間は通常少なくとも約４時間である。幾つかの実施形態では、反応時間の合計は約４〜約６時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間の合計は例えば約４時間である。この反応時間は、例えば反応温度が６５〜約７０℃である場合に特に適している。他の実施形態では、反応時間は約５時間である。この反応時間は、例えば反応温度が約５５〜約６０℃である場合に特に適している。
【０１０９】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップで使用してもよい。
【０１１０】
Ｂ−４．活性化化合物の製造
幾つかの実施形態では、マクロライド合成は活性化化合物、特に構造上式（ＶＩ）
【０１１１】
【化３６】
に相当する化合物の合成から出発し、または前記化合物の合成を含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；またはＲ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、化合物は構造上
【０１１３】
【化３７】
に相当する。
【０１１４】
Ｌは離脱基である。通常、離脱基は、アミノ化反応（例えば、セクションＢ−５において以下に検討するアミノ化反応）においてピペリジンを用いてピペリジニル基で（通常、求核置換により）置換され得る基である。幾つかの実施形態では、Ｌは例えばヨード（−Ｉ）、ブロモ（−Ｂｒ）、アルキルスルホネート及びアリールスルホネートである。アルキルスルホネート及びアリールスルホネートは場合によりハロ、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。幾つかの前記実施形態では、Ｌは例えばヨード、ブロモ、メチルスルホネート（−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはメシレート）、トリフルオロメチルスルホネート（−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３またはトリフレート）、または４−メチルフェニルスルホネート（ｐ−トルエンスルホネートまたはトシレート）である。幾つかの実施形態では、Ｌはヨードであり、この活性化化合物は構造上
【０１１５】
【化３８】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１１６】
【化３９】
に相当する。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、Ｌはメシレートであり、この活性化化合物は構造上
【０１１８】
【化４０】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１１９】
【化４１】
に相当する。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、Ｌはトシレートであり、この活性化化合物は構造上
【０１２１】
【化４２】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１２２】
【化４３】
に相当する。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、Ｌはトリフレートであり、この活性化化合物は構造上
【０１２４】
【化４４】
に相当し、またはＲ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には構造上
【０１２５】
【化４５】
に相当する。
【０１２６】
この活性化化合物は、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物及び活性化剤（すなわち、電子求引基を含む化合物）から活性化反応
【０１２７】
【化４６】
により製造され得る。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【０１２８】
【化４７】
【０１２９】
上記反応で使用される２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は、セクションＢ−３において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物はセクションＢ−３において先に検討した方法を用いて製造される。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、Ｌはヨードであり、活性化剤はＩ２及びトリフェニルホスフィンを混合することにより形成される。
【０１３１】
【化４８】
【０１３２】
典型的には、この反応は１つ以上の溶媒の存在下で実施される。溶媒は通常試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分と非反応性である（下記するように、溶媒は例えば補助塩基として作用し得るが）。溶媒は、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）、トルエン及びピリジンの１つ以上であり得る。幾つかの実施形態では、溶媒は例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からなる。他の実施形態では、溶媒はピリジンからなり、これは補助塩基としても作用し得る。更に他の実施形態では、溶媒はジクロロメタンからなる。幾つかの前記実施形態では、溶媒は例えばジクロロメタン及びトルエンからなる。幾つかの実施形態では、ジクロロメタン：トルエンの比は例えば少なくとも約１：１、約３：１〜約１０：１、または約３：１〜約５：１である。幾つかの実施形態では、溶媒の少なくとも一部は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の製造及び／または精製中に使用した方法ステップからの溶媒からなる。
【０１３３】
通常、溶媒の量は、例えば試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分が反応器に固着するのを防止する（または、本質的に防止する）ため、試薬（特に、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物）を溶解させるため、及び試薬の均質分布を促進するために十分な量である。溶媒の量は、典型的には少なくとも約１Ｌ／ｋｇ−２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物である。溶媒の量は、典型的には約１００Ｌ／ｋｇ−２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を超えない。幾つかの実施形態では、溶媒の量は約５〜約２０Ｌ（または、約５〜約１５Ｌ、約１０〜約１２Ｌ）／ｋｇ−２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物である。例示として、幾つかの実施形態では、溶媒の量は約１０Ｌ ＤＣＭ／ｋｇである。他の実施形態では、溶媒の量は約１２Ｌ ＤＣＭ／ｋｇである。更に他の実施形態では、溶媒はＤＣＭとトルエンの混合物（約４：１容量／容量）であり、溶媒の量は約１０Ｌ／ｋｇである。
【０１３４】
上記したように、この反応は塩基（または、“補助塩基”）の存在下で実施され得る。塩基は単一であっても、組み合わせてもよい。この塩基は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、炭酸カリウム及び／または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）からなり得る。塩基を存在させると反応速度を増加させ得る。幾つかの実施形態では、塩基はピリジンからなる。幾つかの前記実施形態では、活性化剤は例えばＩ２及びトリフェニルホスフィンからなる。他の実施形態では、塩基はイミダゾールからなる。他の実施形態では、塩基は炭酸カリウム及び４−ジメチルアミノピリジンの組合せからなる。幾つかの前記実施形態では、活性化剤は例えばｐ−トルエンスルホニルクロリドからなる。幾つかの実施形態では、補助塩基を固体支持体（例えば、樹脂）に付着させる。
【０１３５】
塩基を使用する場合、塩基のモル量は典型的には２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に少なくとも等しい。幾つかの実施形態では、塩基の量は少なくとも１．０５当量である。例えば、幾つかの実施形態では、塩基のモル量は約１．１〜約１０当量、約１．１〜約５当量、または約１．１〜約３当量である。幾つかの前記実施形態では、塩基のモル量は約１．１〜約１．４当量（例えば、約１．１５または約１．３当量）である。他の前記実施形態では、塩基のモル量は約２．８当量である。塩基の組合せを使用する場合、塩基の全モル量が上記した範囲に入ることが好ましい。例えば活性化剤源がｐ−トルエンスルホニルクロリドを含む場合、塩基の考えられる量の例は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の量に基づいて約１．５当量の炭酸カリウム及び約１．０当量の４−ジメチルアミノピリジンである。
【０１３６】
活性化剤の源がＩ２及びトリフェニルホスフィンの場合、典型的にはまずＩ２、トリフェニルホスフィン及び（場合により存在させる）塩基を溶媒の存在下で混合して活性化剤を形成した後、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と混合する。活性化剤を形成する反応器は、活性化剤を２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と混合する反応器と同一であってもよい。或いは、活性化剤を別の反応器で形成し、その後２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物が装入されている反応器に装入してもよい。Ｉ２をトリフェニルホスフィンに１回以上の用量で添加しても、その逆であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｉ２をトリフェニルホスフィンに２回以上に分けて（例えば、５回に分けて）添加しても、またはその逆であってもよい。１回分は等量であっても異なる量であってもよい。通常、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの混合は溶媒の存在下で実施し、前記溶媒は例えば置換反応で使用する溶媒からなり得る。塩基（例えば、ピリジン）を存在させる場合、典型的には塩基をトリフェニルホスフィンと混合した後Ｉ２を添加する。好ましくは、トリフェニルホスフィンにＩ２を添加している間混合物を約１５〜約３５℃（または、約２０〜約３０℃、例えば約２５℃）に維持した後、添加後約１５〜約３５℃（または、約２０〜約３０℃、例えば約２５℃）の温度に少なくとも約１分間（例えば、約２分間）、或いは少なくとも約５分間、約５〜約６０分間または約３０〜約６０分間（例えば、約４０分間）維持する。その後、温度を置換反応を開始させようとする温度にほぼ等しい温度に調節することが好ましい。
【０１３７】
置換反応を実施するために、通常２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物及び活性化剤を等モル量ずつ使用してもよい。しかしながら、通常は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて過剰量、典型的には少なくとも１．０５当量の活性化剤を使用する。
【０１３８】
活性化剤をＩ２及びトリフェニルホスフィンから形成する幾つかの実施形態では、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンのモル量は各々２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて少なくとも１．０５当量である。例えば、幾つかの前記実施形態では、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンのモル量は各々１．０５〜約１０当量、１．０５〜約５当量、または１．０５〜約３当量である。Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの各々の当量が同一であってもよいが、トリフェニルホスフィンの当量は典型的にはＩ２の当量を超えている。例示として、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約２．５当量及び２．６当量であり得る。他の実施形態では、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．９当量及び２．０当量である。更に他の実施形態では、Ｉ２の適当なモル量は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて１．０５〜約１．２当量てあり、トリフェニルホスフィンの適当な量は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．０９〜約１．２５当量である。例えば、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．０６当量及び約１．１３当量であり得る。更に例示すると、Ｉ２及びトリフェニルホスフィンの適当なモル量はそれぞれ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．２当量及び約１．２５当量であり得る。
【０１３９】
活性化剤がｐ−トルエンスルホニルクロリドである幾つかの実施形態では、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのモル量は２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のモル量に基づいて約１．１〜約１０当量、約１．２〜約５当量または約１．２〜約３当量である。ｐ−トルエンスルホニルクロリドの適当なモル量は例えば１．２当量であり得る。
【０１４０】
置換反応は、大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【０１４１】
置換反応の少なくとも一部（または、全置換反応）のための反応温度は典型的には溶媒の凝固点より高い。通常、置換反応の少なくとも一部（または、全置換反応）を通した反応温度は溶媒の沸点を超えず、典型的には沸点未満である。幾つかの実施形態では、例えば溶媒はジクロロメタンであり、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約４５℃以下の温度で実施する。幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約３２℃以下の温度または約２５℃以下の温度で実施する。幾つかの前記実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を例えば約−１０℃〜約２５℃で実施する。例えば、幾つかの実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約０〜約２０℃または約１２〜約１８℃（例えば、約１３℃）で実施する。他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約−１０℃〜約４５℃または約２５〜約４５℃で実施する。更に他の実施形態では、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約−１０〜約０℃または約−６〜約−５℃で実施する。上記した範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、上記した範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。しかしながら、活性化剤の幾つかの源（例えば、トルエンスルホニルクロリド）を使用するとより高い温度（例えば、約２５〜約４５℃）を使用することができる。活性化剤がヨウ素の場合には、典型的には置換反応を２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物のジヨウ素化により生ずる不純物を許容できるレベルでしか生成しない温度範囲で実施することが好ましい。
【０１４２】
反応時間は各種要因に依存し、その要因には例えば反応温度、溶媒の特徴、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での総反応時間は典型的には少なくとも約１分間、より典型的には少なくとも約４５分間である。通常、総反応時間は約２４時間未満である。幾つかの実施形態では、総反応時間は例えば約５時間未満である。例示として、幾つかの実施形態では、反応時間は約４５分間〜約５時間、または約１〜約３時間である。幾つかの前記実施形態では、反応時間は例えば約２〜約３時間、または約２〜約２．５時間（例えば、約２または約２．２時間）である。他の実施形態では、反応時間は約５〜約１０時間、約６〜約１０時間、約７〜約１０時間、または約７〜約８時間である。上記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では変換が低くなる傾向がある。また、より長い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では不純物がより多く生じ、装置及びマンパワーが効率的に使用されない傾向がある。
【０１４３】
置換反応が発熱性であるために、幾つかの実施形態（特に、バッチ反応器を使用する実施形態）では、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物と活性化剤を一度にでなく時間をかけて（または、複数回に分けて）混合する。幾つかの実施形態では、この混合に少なくとも１分間、少なくとも５分間、約５〜約６０分間、または約３０〜約６０分間（例えば、約５０分間）かける。例示として、幾つかの実施形態では、置換反応を約２５℃の最高温度で実施し、活性化剤を約０．５〜約１時間かけて添加した後、更に約１時間反応させる。他の実施形態では、置換反応を約−５℃の最高温度で実施し、活性化剤を約０．７〜約１時間かけて添加した後、更に約７時間反応させる。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、置換反応をクエンチして残留ヨウ素を失活させ、よって残留ヨウ素に起因する副生成物の形成を抑制（及び好ましくは防止）する。例えば、幾つかの前記実施形態では、反応物を水性亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）でクエンチする。生成物は、例えば当業界で公知の各種方法を用いて精製または単離され得る。或いは、生成物を更に精製または単離することなく次ステップに使用してもよい。
【０１４５】
活性化剤形成反応及び置換反応は各種反応器タイプにおいて実施され得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。反応器は反応混合物に曝されたとき安定のままである組成物から作成され得る。前記材料には、例えばガラス（ガラス内張を含む）またはステンレス鋼のような各種材料が含まれる。
【０１４６】
Ｂ−５：マクロライドの製造
上記したように、本発明に従って製造されるマクロライドは構造上式（Ｉ）
【０１４７】
【化４９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。）
に相当する。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。
【０１４９】
【化５０】
【０１５０】
幾つかの前記実施形態では、化合物は例えば構造上下記式
【０１５１】
【化５１】
に相当する。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、マクロライドの製造は活性化化合物のピペリジニル化合物を用いるアミノ化反応から出発し、または前記アミノ化反応を含む。
【０１５３】
【化５２】
【０１５４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々水素の場合には、この反応は以下の通りである。
【０１５５】
【化５３】
【０１５６】
上記反応で使用される活性化化合物は、セクションＢ−４において先に検討した方法を用いて製造され得、別の方法を用いて製造され得、または業者から入手し得る。幾つかの好ましい実施形態では、活性化化合物をセクションＢ−４において先に検討した方法を用いて製造する。
【０１５７】
典型的には、この反応を１つ以上の溶媒の存在下で実施する。通常、溶媒は試薬（例えば、活性化化合物）、生成物及び反応混合物中の他の成分と非反応性である。溶媒は例えばアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；クロロホルム；ジクロロメタン；テトラヒドロフラン；ケトン溶媒、例えばアセトン（ＣＨ３ＣＯＣＨ３）；炭化水素溶媒、例えば芳香族炭化水素溶媒（例：トルエンまたはキシレン）；または塩基、例えばピリジンまたはピペリジンであり得る。幾つかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルからなる。幾つかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランからなる。幾つかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンからなる。幾つかの実施形態では、溶媒はキシレンからなる。幾つかの実施形態では、溶媒の少なくとも一部が活性化化合物の製造及び／または精製中に使用した方法プロセス由来の溶媒を含んでいてもよい。
【０１５８】
溶媒の量はゼロから希釈反応混合物を作成する量の範囲で広く変更し得る。典型的には、溶媒の量は、例えば試薬、生成物及び反応混合物中の他の成分が反応器に固着するのを防止する（または、本質的に防止する）、試薬の均質分布を促進するために十分な量である。幾つかの実施形態では、活性化試薬及びマクロライドの合計量が反応混合物の約５〜約５０％（質量／容量）であるように十分な溶媒を存在させる。幾つかの実施形態では、溶媒の量は少なくとも約１Ｌ／ｋｇ−活性化化合物である。幾つかの前記実施形態では、溶媒の量は例えば約１〜約１００Ｌ（または、約１〜約２０Ｌ）／ｋｇ−活性化化合物である。例示として、幾つかの実施形態では、約５Ｌ／ｋｇ−活性化化合物の溶媒（例えば、キシレンまたはテトラヒドロフラン）を使用する。更に例示すると、他の実施形態では、１０Ｌ／ｋｇ−活性化化合物の溶媒（例えば、アセトニトリル）を使用する。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、アミノ化を塩基の存在下で実施する。幾つかの実施形態では、塩基は非水和塩基からなる。塩基は、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または第３級アミンであり得る。前記塩基が存在すると、反応速度が速くなり、不純物の量が少なくなる傾向がある。この作用効果はプロトン化ピペリジニル化合物を脱プロトン化する塩基に由来し得ると考えられる。塩基がマクロライドコア中のラクトンを加水分解するほど強くないことが好ましい。通常、活性化化合物及び塩基は等モル量ずつ使用され得る。しかしながら、通常過剰量の塩基を使用する。幾つかの実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて少なくとも１．０５（または、約１．１〜約５０、約２〜約３０、約２〜約２０または約２〜約１０）当量の塩基を使用する。幾つかの前記実施形態では、約６．２当量の塩基を使用する。他の幾つかの前記実施形態では、約１０当量の塩基を使用する。更に他の前記実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて約１．１〜約１０（または、約２〜約８または約４〜約６）当量の塩基を使用する。例示として、塩基の適当な当量は例えば約５当量であり得る。
【０１６０】
アミノ化を実施するためには、通常活性化化合物、ピペリジニル化合物、溶媒及び塩基（存在するならば）を反応器に装入し、混合する。これらの成分は通常反応器に任意の順序で装入され得る。反応器は各種反応器タイプからなり得る。幾つかの実施形態では、反応器は例えば攪拌タンク反応器である。反応混合物に曝されたときに安定な組成物を使用することができるが、ガラス製、ガラス内張及びステンレス鋼製反応器がしばしば好ましい。
【０１６１】
通常、活性化化合物及びピペリジニル化合物は等モル量ずつ使用され得る。しかしながら、通常、過剰量のピペリジニル化合物を使用する。幾つかの実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて少なくとも１．０５（または、約１．１〜約５０、約２〜約３０、約２〜約２０、または約２〜約１０）当量のピペリジニル化合物を使用する。幾つかの前記実施形態では、約１０当量のピペリジニル化合物を使用する。他の前記実施形態では、反応器に装入する活性化化合物のモル量に基づいて約２〜約８（または、約４〜約６）当量を使用する。例示として、適当量（例えば、約４．７当量）のピペリジニル化合物を使用し得る。考えられる適当量（例えば、約５．７〜５．８当量）のピペリジニル化合物を使用し得る。
【０１６２】
反応の少なくとも一部（または、全反応）を通常約２０℃以上または約２５℃以上の温度で実施する。最適反応温度は、例えば溶媒に依存する。典型的には、反応の少なくとも一部（または、全反応）を溶媒の沸点以下、典型的には沸点未満である温度で実施する。通常、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約５０〜約１１０℃で実施する。幾つかの実施形態では、例えば反応の少なくとも一部（または、全反応）を約６０〜約１１０℃または約７５〜約１１０℃で実施する。例示として、溶媒がアセトニトリルまたはトルエンからなる場合には、反応の少なくとも一部（または、全反応）に対して考えられる適当な反応温度は約７８℃〜約１１０℃（例えば、約７８℃）である。更なる例示として、溶媒がキシレンの場合には、反応の少なくとも一部（または、全反応）に対して考えられる適当な反応温度は約９５〜約１０５℃であり、前記反応に対する適当な反応時間は約１５時間である。他の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランからなり、反応の少なくとも一部（または、全反応）を約５５〜約７５℃で実施する。前記範囲よりも低い温度を使用してもよいが、その温度では反応速度が遅くなる傾向がある。また、前記範囲よりも高い温度を使用してもよいが、その温度では望ましくない副生成物がより多く生ずる傾向がある。典型的には、より高い極性有する溶媒ではより低い温度を使用し得る。従って、温度は当業者により変更され得る。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、アミノ化反応を１つ以上の温度で実施する。例えば、反応を最初１つの温度で実施した後、反応が進むにつれて別の温度にゆっくり上昇させる。
【０１６４】
アミノ化は大気圧、大気圧未満及び大気圧以上を含めた広範囲の圧力下で実施され得る。しかしながら、典型的には反応をほぼ大気圧下で実施することが好ましい。
【０１６５】
反応時間は各種要因に依存し、その要因には例えば反応温度、溶媒の特徴、成分の相対量及び所望変換が含まれる。バッチ反応器での反応時間は通常少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約４５分間である。反応時間は通常約２４時間を超えない。幾つかの実施形態では、反応時間は約２〜約１５時間である。他の実施形態では、反応時間は約１〜約５時間、約２〜約４時間、または約２〜約３時間（例えば、約２．５時間）である。他の前記実施形態では、反応時間は約６〜約１５時間である。上記範囲よりも短い反応時間を使用してもよいが、その反応時間では、変換が低くなる傾向がある。
【０１６６】
生成物は例えば当業界で公知の各種方法を用いて更に精製または単離され得る。
【０１６７】
Ｂ−６：考えられる反応スキームの例
本発明は上記反応のいずれかを用いる方法を意図している。幾つかの実施形態では、方法は上記反応の１つを含む。他の実施形態では、方法は上記反応の２つ、３つ、４つまたはすべてを含む。以下のスキームＩ
【０１６８】
【化５４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素であり、
Ｌは離脱基である。）
は、上記反応のすべてを使用するシナリオを概略的に説明している。
【０１６９】
以下のスキームＩＩ
【０１７０】
【化５５】
は、還元アミノ化における非極性溶媒がトルエンからなり；加水分解反応における酸がＨＢｒからなり；活性化剤源がＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンからなり；最終アミノ化反応混合物が炭酸カリウムを含む上記シナリオを概略的に説明している。
【０１７１】
以下のスキームＩＩＩ
【０１７２】
【化５６】
は、２つの加水分解反応を第１加水分解を停止することなく、第２加水分解を実施する前に第１加水分解から生成物を単離することもなく実施するスキームＩのシナリオを概略的に説明している。
【０１７３】
以下のスキームＩＶ
【０１７４】
【化５７】
は、還元アミノ化における非極性溶媒がトルエンからなり；加水分解反応における酸がＨＢｒからなり；第１加水分解を停止せず、第１加水分解の生成物を第２加水分解を実施する前に単離せず；活性化剤源がＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンからなり；最終アミノ化反応混合物が炭酸カリウムを含むスキームＩのシナリオを概略的に説明している。
【０１７５】
以下のスキームＶは、
【０１７６】
【化５８】
は、還元アミノ化における非極性溶媒がトルエンからなり；加水分解反応における酸がＨＢｒからなり；還元アミノ化及び第１加水分解を停止させず、還元アミノ化及び第１加水分解の生成物を第２加水分解を実施する前に単離せず；活性化剤源がＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンからなり；最終アミノ化反応混合物が炭酸カリウムを含み；活性化反応を停止させず、活性化反応の生成物を最終アミノ化反応を実施する前に単離しないスキームＩの２段階シナリオを概略的に説明している。
【０１７７】
Ｂ−７：タイロシン試薬
通常、本発明の方法において使用されるタイロシン試薬はタイロシンＡ（またはその塩）
【０１７８】
【化５９】
からなる。本発明は純粋な（または、少なくとも本質的に純粋な）タイロシンＡ（またはその塩）を使用することを意図しているが、各種の市販されているタイロシン組成物は追加的または代替的に１つ以上のタイロシンＡ誘導体を含んでいてもよく、前記誘導体には
【０１７９】
【化６０】
が含まれる。
【０１８０】
通常、これらの誘導体が存在する場合、その量はほんの少量である。幾つかの実施形態では、タイロシンＡ：組成物中のタイロシンＡ誘導体の合計量の重量比は少なくとも約１：１である。幾つかの前記実施形態では、例えば前記比は少なくとも約４：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約９５：５、少なくとも約９８：２、または少なくとも約９９：１である。他の前記実施形態では、組成物中の約１００重量％のタイロシン化合物（すなわち、タイロシンＡ及びタイロシンＡ誘導体）はタイロシンＡからなる。タイロシンＡが組成物中のタイロシン化合物の５０重量％未満である他の実施形態も意図される。例示として、幾つかの前記実施形態では、タイロシンＤ：タイロシンＡと他のタイロシンＡ誘導体の合計量の重量比は少なくとも約１：１、少なくとも約４：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９５：５、少なくとも約９８：２、または少なくとも約９９：１である。他の実施形態では、組成物中のタイロシン化合物の約１００重量％がタイロシンＤからなる。
【０１８１】
タイロシンＡから２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを製造するための先に検討した方法は、通常タイロシンＡに加えて（または、タイロシンＡの代わりに）タイロシンＢ、Ｃ及び／またはＤから２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを製造するために使用され、所望する場合には修飾され得る。
【０１８２】
例えば、タイロシンＢは、５−マイカミノシル上にマイカロシル置換基でなくヒドロキシを有する。よって、タイロシンＢから誘導される２０−ピペリジニル中間体は、セクションＢ−２において先に検討した第１加水分解反応を必要としない。中間体をセクションＢ−２で検討した加水分解反応に曝す限り、中間体は通常２３−マイシノシルオキシ置換基で非反応性のままであるか、または加水分解を開始する。
【０１８３】
タイロシンＣは、２３−マイシノシルオキシ置換基の３位にメトキシではなくヒドロキシを有している。この差は通常上記方法に関して影響を持たない。糖は通常、セクションＢ−３において上記した加水分解中タイロシンＡの２３−マイシノシルオキシと同一方法及び同一条件下で切断（すなわち、加水分解）される。
【０１８４】
タイロシンＤは、２０位にカルボニルでなくヒドロキシを有する。このヒドロキシは通常セクションＢ−１において上記した還元アミノ化方法を用いてピペリジニルに変換されない。しかしながら、反応条件に応じて、セクションＢ−４において上記した活性化反応中活性化されるようになり、次いでセクションＢ−５において上記したアミノ化方法中２３位と一緒にピペリジンでアミノ化される。
【０１８５】
Ｃ．中間体及びマクロライドの塩
本発明は、遊離化合物形態及び塩形態のマクロライド化合物または中間体を製造するために使用され得る。加えて、本発明において使用される試薬が塩形態であってもよい。塩は例えば酸付加塩であり得る。通常、酸付加塩は無機酸または有機酸を用いて製造され得る。特定化合物（及び／またはその結晶構造）に応じて、１つ以上の塩の化学的または物理的特性、例えばいろいろな温度及び湿度での安定性、或いは水、油または他の溶媒中での所望溶解度のために化合物の塩が有利であることがある。幾つかの例では、この化合物の塩は化合物の単離または精製の際の助剤として使用され得る。幾つかの実施形態（特に、例えばインビトロ状況での使用とは反対に、塩を動物に対して投与することを意図している場合）では、塩は医薬的に許容性である。
【０１８６】
塩は、典型的には、例えば当業界で公知の各種方法を用いて遊離のマクロライドまたは中間体化合物を酸と混合することにより形成され得る。しばしば適している無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が含まれる。しばしば適している有機酸の例には脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。しばしば適している有機塩の具体例にはコール酸塩、ソルビン酸塩、ラウリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨまたはＴＦＡ）塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩（及びジベンゾイル酒石酸塩のようなその誘導体）、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸、マンデル酸塩（及びその誘導体）、エンボン酸塩（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。幾つかの実施形態では、塩は塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩からなる。
【０１８７】
Ｄ．薬剤の作成及びマクロライドを用いる治療方法
上記した方法で製造したマクロライドは、一般的には例えば動物、特に家畜及び家禽におけるパスツレラ症を治療するために使用される。幾つかの実施形態では、マクロライドはマンヘミア・ヘモリティカ（Mannheimia haemolytica）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）及びヒストフィルス・ソムニ（Histophilus somni）に関連するウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）を患っているウシ動物を治療するために使用される。他の実施形態では、マクロライドはアクチノバチルス・プレウロニューモニエ（Actinobacillus pleuropneumoniae）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）及びボルデテラ・ブロンキセプチカ（Bordetella bronchiseptica）に関連するブタ呼吸器疾患を患っているブタ動物を治療するために使用される。
【０１８８】
通常、治療有効量の１つ以上のマクロライドをレシピエント動物に対して投与する。本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、標的病原体感染を予防、そのリスクの低下、その発症の遅延、回復、抑制または根絶させるのに十分な量を指す。通常、治療有効量は感染部位（または、感染の予防、感染リスクの低下または感染の発症の遅延のために使用するときには感染に感受性の部位）の標的病原体をコントロールするのに有効な濃度を得るのに必要な量として定義されている。感染部位（または、感染に感受性の部位）の濃度が標的病原体に対するマクロライドのＭＩＣ９０レベル（最小阻止濃度、すなわち標的病原体の９０％の増殖を阻止する濃度）に少なくとも等しいことが好ましい。前記量を動物レシピエントに対して２回またはそれ以上に分けて投与してもよいが、１回で投与することが好ましい。マクロライドを他の活性成分と一緒に投与する場合には、用語「治療有効量」は標的病原体感染を予防、そのリスクの低下、その発症の遅延、回復、抑制または根絶させるのに十分なマクロライドと他の活性成分を合計した全量を指す。
【０１８９】
好ましい投与レジメに影響を与える要因には、動物レシピエントのタイプ（例えば、 種及び品種）、年齢、体重、性別、食餌、活動度及び状態；病的状態の重症度；組成物を投与するために使用される装置及び使用する投与のタイプ；薬理学的要件、例えば投与される具体的組成物の活性、効力、薬物動態及び毒性プロフィール；組成物中の追加活性成分の存在；及び組成物を薬物及び／またはワクチンの組合せの一部として投与するかが含まれる。よって、実際に使用される用量は具体的動物患者ごと異なり得、従って上記した典型的な用量からはずれてもよい。前記用量は通常一般的な手段を用いて当業者により調節される。
【０１９０】
通常、マクロライドを動物に対して１回投与してもよいが、複数回投与してもよいと考えられる。
【０１９１】
ウシに対して投与されるマクロライドの全量は典型的には約０．１〜約４０ｍｇ／ｋｇ−体重、より典型的には約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ−体重である。例えば、幾つかの実施形態では、ウシへの投与量は約４ｍｇ／ｋｇ−体重である。マクロライドを任意の年齢のウシに投与することができるが、幾つかの実施形態では、マクロライドを約１ヶ月〜約１．５年齢または約６ヶ月〜約１年齢のウシに投与する。幾つかの実施形態では、マクロライドを飼育用地に入っている乳離れした子ウシ（多くの場合、約６ヶ齢）に投与する。更なる他の実施形態では、ウシは約２〜約１２週齢の子ウシであり、マクロライドは予防のためには約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ−体重の用量で、既存の感染を治療するためには約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ−体重の用量で投与される。
【０１９２】
ブタに対して投与されるマクロライドの全量は典型的には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ−体重、より典型的には約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ−体重である。例えば、幾つかの実施形態では、ブタへの投与量は約４ｍｇ／ｋｇ−体重である。他の実施形態では、ブタへの投与量は約５ｍｇ／ｋｇ−体重である。マクロライドを任意の年齢のブタに投与することができるが、幾つかの実施形態では、マクロライドは子豚〜仕上げ豚に対して投与される。
【０１９３】
投与方法は動物に応じて変更可能であるが、大型哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ及びウマ）の場合には経口または非経口投与することが好ましい。「非経口投与」には、例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、粘膜下注射及び輸注が含まれる。幾つかの実施形態では、例えば動物レシピエントはウシ動物であり、マクロライド組成物は例えば首に皮下投与される。他の実施形態では、例えば動物レシピエントはブタ動物であり、マクロライド組成物は筋肉内に投与される。
【０１９４】
マクロライドは医薬組成物組成物（または、薬剤）を形成するために使用され得る。前記組成物を完全に１つ以上のマクロライドから構成することが考えられる。しかしながら、組成物は通常他の成分も含む。
【０１９５】
組成物中の他の成分は例えば他の活性成分からなり得る。或いは（または、加えて）、他の成分は１つ以上の医薬的に許容され得る担体、ビヒクルび／または佐剤（まとめて「賦形剤」と称する）からなり得る。賦形剤の選択は各種要因、例えば投与モード、組成物を投与するために使用される装置、薬理学的要件（例えば、具体的組成物の活性、効力、薬物動態及び毒性プロフィール）、組成物中の追加活性成分の存在、及び組成物を薬物及び／またはワクチンの組合せの一部として投与するかに依存する。
【０１９６】
固体マクロライド組成物は、例えば糖類（例：ラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（例：トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース誘導体（例：カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）等を含み得る。
【０１９７】
液体マクロライド組成物は、例えば水、等張性生理食塩液、リンガー溶液、エチルアルコールを含み得、及び／またはリン酸バッファー溶液を存在させてもよい。前記組成物は油（例：落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）及び／または多価アルコール（例：グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリチレングリコール及びポリ（エチレングリコール−２−プロピレングリコール−２−ポリエチレングリコール））をも含み得る。幾つかの例では、組成物が１つ以上の保存剤を含んでいることが望ましいことがある。保存剤を存在させると、例えば組成物または溶媒に対して長期間（例えば、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間）保存し得る恩恵を与え得る。適当な保存剤を選択するに際し考慮すべき要因には、例えばその抗微生物活性、望ましい抗微生物活性を有するｐＨ範囲、望ましい抗微生物活性を有する最小濃度、その水溶解度及び他の物理的特性（例えば、発泡の可能性）、非経口使用するためのその適正さ、活性成分との起こり得る相互作用（例えば、活性成分の溶解性に対するその影響）、非活性成分との起こり得る相互作用（例えば、溶媒の安定度に対するその影響）、及び組成物または溶媒を製造、販売または使用するときに適用され得る政令が含まれる。意図される保存剤には、例えばパラベン、プロピレングリコール、塩化ベンザルコニウム、フェニルエタノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、エタノール、フェノキシエタノール及びベンジルアルコールが含まれる。
【０１９８】
マクロライド組成物にとって適当であり得る医薬的に許容され得る賦形剤に関する更なる検討は、例えば（本明細書中に援用する）“Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（第２０版，２０００）に見つけることができる。例示として、他の適当な賦形剤には、例えば例えば着色剤、着香剤及び増粘剤（例：ポビドンカルボキシメチルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる得る。
【０１９９】
マクロライドは、通常医薬組成物の少なくとも約０．５重量％を占める。例えば、ブタに使用するための幾つかの実施形態では、非経口投与用の適当なマクロライド濃度は例えば約５〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２０〜約６０ｍｇ／ｍｌ（例えば、約４０ｍｇ／ｍｌ）であり得る。更に例示すると、ウシに使用するための幾つかの実施形態では、非経口投与用の適当なマクロライド濃度は例えば約５〜約２．０ｇ／ｍｌ、約１０〜約１．０ｇ／ｍｌ、５０〜約５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜約３００ｍｇ／ｍｌ（例えば、１８０ｍｇ／ｍｌ）であり得る。
【０２００】
マクロライド濃度は投与形態に応じて変更され得ることを認識すべきである。例えばマクロライドを非経口投与する場合、マクロライド濃度が非経口投与のために許容され得る容量で所望の治療有効量のマクロライドを与えるのに十分であることが好ましい。最大の許容され得る容量は、例えば投与のために使用する装置、非経口投与のタイプ、レシピエント動物のサイズ及び使用者の主観的望みに応じて変更し得る。
【０２０１】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド及びその誘導体の家畜及び家禽疾患を治療するための使用に関する更なる検討は例えば米国特許第６，５１４，９４６号中に見つけることができる。先に示したように、これらの検討は本明細書中に参照により含めるとする。
【０２０２】
本発明は、例えば上記治療方法を実施する際に使用するのに適したキットにも関する。前記キットは、治療有効量の少なくとも１つの上記マクロライド、及びマクロライドを少なくとも１つの賦形剤と組み合わせるための説明書（例えば、マクロライドを液体賦形剤中に溶解または懸濁させるための説明書）を含む。前記キットは更に（または、代えて）追加構成成分、例えばマクロライド、１つ以上の追加の医薬的または生物学的材料、１つ以上の賦形剤及び／または１つ以上の診断ツールを含む（または、これらから誘導される）組成物を投与するための１つ以上の装置（例えば、注射器）を含む。
【０２０３】
実施例
下記実施例は本発明の実施形態を単に例示しており、本明細書の残りを決して限定するものではない。
【実施例１】
【０２０４】
タイロシンＡからの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの製造
【０２０５】
【化６１】
【０２０６】
Ａ部 還元アミノ化：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（２）の製造
【０２０７】
【化６２】
【０２０８】
トルエン（１９．２ｋｇ）、タイロシンＡ（１）（３．６８ｋｇ；≧８０％ タイロシンＡ；≧９５％ タイロシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ）、ピペリジン（０．４０ｋｇ）及びギ酸（０．５５ｋｇ）を反応器に装入した。混合物を攪拌しながら７０〜８０℃に加熱した。次いで、この温度で攪拌をもう１〜２時間続けた。２０−ピペリジニル−タイロシン化合物（２）の形成をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了（≦２％ タイロシンＡ（Ｉ））後、生成物混合物を周囲温度に冷却した。
【０２０９】
Ｂ部 マイカロシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（３）の製造
【０２１０】
【化６３】
【０２１１】
Ａ部の生成物混合物に攪拌しながら、混合物を４０℃未満に維持しながらＨＢｒ（２４％に希釈した４８％ ＨＢｒ）を添加した。その後、生成物混合物中の相を２０分の相分離期間を用いて分離した。この相分離中生成物混合物は２０〜２５℃であった。下相のＨＰＬＣを使用して、反応完了（≦２％ ２０−ピペリジニル−タイロシン化合物（２））を確認した。
【０２１２】
Ｃ部 マイシノシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（４）の製造
【０２１３】
【化６４】
【０２１４】
Ｂ部から得た水性相に２４％ ＨＢｒ（１８．４Ｌ）を周囲温度で添加した後、攪拌しながら５４±３℃に約１時間加熱した。この温度で攪拌をもう２〜４時間続け、反応をＨＰＬＣを用いてモニターした。反応完了後（≦２％ ２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（３））、混合物を−１０℃冷却ジャケットを用いて周囲温度に冷却した。冷却後、混合物をジクロロメタンで３回（毎回９．８ｋｇ）抽出した。水性生成物を４〜８℃に冷却した後、ｐＨを＞１０に調節するために６Ｎ ＮａＯＨ（３３．６ｋｇ）をゆっくり添加した。生じた混合物を周囲温度でジクロロメタンで３回（３２．６ｋｇ、２９．３ｋｇ及び２４．５ｋｇ）抽出した。合わせた有機相を別の反応器に装入した。硫酸ナトリウム（２．９ｋｇ；Ｎａ２ＳＯ４）を添加し、濾別した。次いで、ジクロロメタン（４．９ｋｇ）を添加し、蒸留により除去した。生じた粗な生成物を溶解し、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回（毎回６．１ｋｇ）再結晶した。その後、生成物をＮｕｔｓｃｈフィルターを用いて濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回（毎回１．０ｋｇ）洗浄し、トレー乾燥機において真空下４０℃で一晩乾燥した。最終生成物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２１５】
Ｄ部 ヨウ素化：活性化化合物（５）の製造
【０２１６】
【化６５】
【０２１７】
トリフェニルホスフィン（０．９ｋｇ）及びピリジン（０．３ｋｇ；無水）を周囲温度でジクロロメタン（１１．７ｋｇ）中に溶解した。次いで、ヨウ素（０．８ｋｇ）を添加した。次いで、すべてのヨウ素が溶解するまで生じた混合物を攪拌した。次いで、混合物を１３℃に冷却した。１５±３℃で攪拌しながら、冷却した混合物をジクロロメタン中のＣ部からの生成物（１１．７ｋｇ）に添加した。反応をＨＰＬＣによりモニターし、２〜２．５時間（≦２％ ２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物）で完了したと判定した。
【０２１８】
Ｅ部 アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（６）の製造
【０２１９】
【化６６】
【０２２０】
Ｄ部の生成物に炭酸カリウム（１．８ｋｇ）、アセトニトリル（１６．７ｋｇ）及びピペリジン（１．１ｋｇ）を添加した。次いで、生じた混合物を７８℃に加熱しながら、ジクロロメタンを留去した。溶媒をアセトニトリルに切り替えた後、混合物を還流下で２〜２．５時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。その後、残留炭酸カリウムを濾別し、フィルターケーキをアセトニトリル（２．８ｋｇ）で洗浄し、溶媒を真空下５０℃ジャケット温度で留去した。生じた残渣を酢酸エチル（１５．８ｋｇ）中に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌ（３５．６ｋｇ）と混合した。相を周囲温度で分離し、下の水性相を酢酸エチルで３回（毎回１５．８ｋｇを使用）抽出した。６Ｎ ＮａＯＨ（６．４ｋｇ）を添加することにより生じた水性相のｐＨを１１とし、周囲温度でジクロロメタンで３回（毎回１８．７ｋｇ）抽出した。合わせた下の有機相を硫酸ナトリウム（５．３ｋｇ）と一緒に反応器に再び装入した。次いで、混合物を濾過してケーキを形成し、このケーキをジクロロメタン（４．９ｋｇ）で洗浄し、真空下５０℃のジャケット温度で乾燥して、マクロライド生成物を形成した。この生成物をアセトニトリル（２１．７Ｌ）と混合し、再結晶した。生じた結晶をＮｕｔｓｃｈフィルターを用いて単離し、冷アセトニトリルで２回（毎回３．５Ｌ）洗浄し、真空下４０℃で一晩乾燥して、マクロライド（５）生成物を形成した。生成物の組成をＨＰＬＣを用いて確認した。
【実施例２】
【０２２１】
代替アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（２）の製造
【０２２２】
【化６７】
【０２２３】
Ｄ部の手順に従って製造した活性化化合物（１）（１．０ｋｇ）に炭酸カリウム（０．９４ｋｇ）、キシレン（５Ｌ）及びピペリジン（０．５５ｋｇ）を添加する。次いで、生じた混合物を９５〜１０５℃に１５時間加熱する。後処理はＫ２ＣＯ３を水中に溶解し、過剰のピペリジンを除去し、希ＨＣｌに抽出し、ｐＨ１１でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに抽出し、溶媒をエタノールに切り替え、粗な生成物を沈殿させ、単離し、乾燥することを含む。次いで、生成物を酢酸メチルまたは酢酸エチルから再結晶する。生成物の組成をＨＰＬＣを用いて確認する。
【実施例３】
【０２２４】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの別の製造例
Ａ部 還元アミノ化：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（２）の製造
【０２２５】
【化６８】
【０２２６】
タイロシンホスフェート（１）及びジクロロメタン（１．３Ｌ／ｋｇ−タイロシンホスフェート）を反応器に装入した。生じた混合物を攪拌すると、透明な溶液が生じた。次いで、ピペリジン（タイロシンホスフェートに基づいて１．２当量）、ギ酸（タイロシンホスフェートに基づいて４．５当量）及びトルエン（６．７Ｌ／ｋｇ−タイロシンホスフェート）を順次反応器に装入した。生じた混合物を攪拌しながら７６℃に加熱した。次いで、この温度で攪拌を２．５時間続けた。次いで、追加のピペリジン（タイロシンホスフェートに基づいて０．１当量）を装入し、生じた混合物を７６℃で更に１時間攪拌した。生成物混合物を５０℃に冷却した。
【０２２７】
Ｂ部 マイカロシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（４）の製造
【０２２８】
【化６９】
【０２２９】
Ａ部の生成物混合物に５０℃で水性ＨＢｒ（Ａ部で使用したタイロシンホスフェートに基づいて２３．３当量）を添加した。生じた混合物を５６℃で５時間攪拌した。ＨＰＬＣを使用して反応をモニターした。
【０２３０】
所望の変換が得られたら、生成物混合物を冷却した。水性相を２５〜３０℃でジクロロメタンで２回抽出した。次いで、水性相を０℃に冷却し、≦５℃でｐＨをＮａＯＨを用いて１０〜１０．５に調節した。その後、水性相を２０℃でジクロロメタンで２回抽出した。生じた合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３で２回抽出した。次いで、ジクロロメタンを合わせた有機相から蒸留により除去し、イソプロピルアルコールと切り替えた。その後、４５℃でヘプタンを添加して、沈殿を開始させた。次いで、混合物を０℃で攪拌した。その後、結晶性生成物を濾過により単離した。単離した結晶をヘプタン及びイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２３１】
上記手順により、Ａ部で使用したタイロシンホスフェート１ｋｇあたり０．２３ｋｇの生成物が得られた。この生成物はイソプロピルアルコールを含んでいる恐れがある。イソプロピルアルコールを除去するために、生成物をトルエン及びジクロロメタン中に溶解した後、蒸留してもよい。
【０２３２】
Ｃ部 ヨウ素化：活性化化合物（５）の製造
【０２３３】
【化７０】
【０２３４】
トリフェニルホスフィン（０．４１ｋｇ／ｋｇ−Ｂ部の生成物）を２５℃でジクロロメタン（１２Ｌ／ｋｇのトリフェニルホスフィン，≦１００ｐｐｍ Ｈ２Ｏ）中に溶解させた。次いで、ピリジン（０．３ｋｇ／ｋｇ−トリフェニルホスフィン）を添加した。次いで、ヨウ素（０．９ｋｇ／ｋｇのトリフェニルホスフィン）を２５℃で５回に分けて添加した。生じた混合物を２５℃で４０分間攪拌した後、−６℃に冷却した。次いで、混合物をＢ部からの生成物に−６℃で攪拌しながら５０分間かけて添加した。その後、混合物を−５℃に維持しながら攪拌を７時間続けた。反応をＨＰＬＣによりモニターした（十分な変換に達していないならば、混合物を−５℃で更に、例えば１．５時間攪拌してもよい）。
【０２３５】
所望の変換に達したら、生成物混合物を−５℃で水性Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄した。次いで、有機相からジクロロメタンを蒸留により除去し、テトラヒドロフランで置換した。
【０２３６】
Ｄ部 アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（６）の製造
【０２３７】
【化７１】
【０２３８】
Ｃ部からの生成物にピペリジン（０．５５ｋｇ／ｋｇ−Ｂ部からの生成物）及び炭酸カリウム（０．９４ｋｇ／ｋｇ−Ｂ部からの生成物）を順次添加した。生じた混合物を５５℃に加熱した後、攪拌しながらこの温度で３時間維持した。次いで、混合物を７２℃に１時間かけて加熱した後、この温度で６時間攪拌した。生成物の組成をＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２３９】
請求の範囲を含めた本明細書中の単語「含む」は排他的ではなく、総括的に解釈される。この解釈はこれらの単語が米国特許法に記載されている解釈と同じであると意図される。
【０２４０】
用語「医薬的に許容され得る」は、修飾された名詞が医薬品中に使用するために適していることを意味するべく本明細書中で形容詞的に使用されている。例えば賦形剤または塩を指すために使用されている場合、賦形剤または塩がレシピエント動物に及ぼす恐れがある有害作用に勝る利点を有する賦形剤または塩をキャラクタライズする。
【０２４１】
本明細書により別の方法で特徴づけられていないならば、用語「周囲温度」は約２０〜約２５℃の温度を意味する。
【０２４２】
本明細書中で引用されている文献はすべて参照により本明細書に含まれるとする。
【０２４３】
上記した好ましい実施形態の詳細な記載は、当業者が具体的使用の要件に最も適するように本発明を各種形態で改変し、適用することができるように本発明、その原則及びその実際的使用を当業者に理解させるためだけである。従って、本発明は上記実施形態に限定されず、多種多様に修飾され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タイロシンＡ（またはその塩）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させて、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を形成すること；
２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させて、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成すること；
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させて、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成すること；
２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化して、活性化化合物を形成すること；または
活性化化合物を式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物と反応させること：
を含む構造上式（Ｉ）
【化７２】
に相当するマクロライドまたはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【化７３】
に相当し、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は構造上式（ＩＩＩ）
【化７４】
に相当し、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（ＩＶ）
【化７５】
に相当し、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（Ｖ）
【化７６】
に相当し、活性化化合物は構造上式（ＶＩ）
【化７７】
に相当し、式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【化７８】
に相当する
［上記式中、
Ｌは離脱基であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。］
前記方法。
【請求項２】
前記方法がタイロシンＡ（またはその塩）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させて、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させて、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させて、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が更に、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させることを含む方法により２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を製造することを含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の少なくとも一部及び２０−ピペリジニル−タイロシン化合物の少なくとも一部をＨＢｒと反応させる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性して、活性化化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が活性化化合物を式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物と反応させることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が更に、
タイロシンＡ（またはその塩）、ピペリジン及びギ酸をトルエンの存在下で反応させること；
２０−ピペリジニル−タイロシン化合物をＨＢｒと反応させること；
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物をＨＢｒと反応させること；及び
２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化すること；
を含み、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は構造上式（ＩＩＩ−Ａ）
【化７９】
に相当し、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（ＩＶ−Ａ）
【化８０】
に相当し、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（Ｖ−Ａ）
【化８１】
に相当し、活性化化合物は構造上式（ＶＩ−Ａ）
【化８２】
に相当し、活性化剤はＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンを混合することを含む方法により製造され、式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物はピペリジンからなり、マクロライドは構造上式（Ｉ−Ａ）
【化８３】
に相当する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８及び９のいずれか１項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容され得る塩を製造し、治療有効量のマクロライドまたは塩をパスツレラ症、ブタ呼吸器疾患及びウシ呼吸器疾患からなる群から選択される疾患の治療を要する動物に対して投与することを含む前記疾患の治療方法。
【請求項１１】
タイロシンＡ（またはその塩）、構造上
【化８４】
に相当する式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させることを含む構造上式（ＩＩＩ）
【化８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。］
に相当する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１２】
構造上式（ＩＩＩ）
【化８６】
に相当する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物をＨＢｒと反応させることを含む構造上式（ＩＶ）
【化８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。］
に相当する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
構造上式（ＩＶ）
【化８８】
に相当する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させることを含む構造上式（Ｖ）
【化８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ及びＲ３は各々水素である。］
に相当する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
構造上式（Ｖ）
【化９０】
に相当する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを活性化剤を用いて活性化することを含む構造上式（ＶＩ）
【化９１】
［式中、
Ｌは離脱基であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。］
に相当する活性化化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
非極性溶媒がトルエンからなる請求項１、２及び１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌがヨードである請求項１、７、８及び１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４及び１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々水素である請求項１、２、３、４、５、６、７及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々水素である請求項１、２、３、４、５、６、７及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
タイロシンＡ（またはその塩）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させて、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を形成すること；
２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させて、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成すること；
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させて、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成すること；
２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化して、活性化化合物を形成すること；または
活性化化合物を式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物と反応させること：
を含む構造上式（Ｉ）
【化７２】
に相当するマクロライドまたはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【化７３】
に相当し、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は構造上式（ＩＩＩ）
【化７４】
に相当し、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（ＩＶ）
【化７５】
に相当し、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（Ｖ）
【化７６】
に相当し、活性化化合物は構造上式（ＶＩ）
【化７７】
に相当し、式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物は構造上
【化７８】
に相当する
［上記式中、
Ｌは離脱基であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に関して、Ｒ４及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ５は水素であり；Ｒ４及びＲ６は各々水素であり、Ｒ５はメチルであり；またはＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々水素である。］
前記方法。
【請求項２】
前記方法がタイロシンＡ（またはその塩）、式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させて、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させて、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させて、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が更に、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物を酸と反応させることを含む方法により２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を製造することを含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物の少なくとも一部及び２０−ピペリジニル−タイロシン化合物の少なくとも一部をＨＢｒと反応させる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性して、活性化化合物を形成することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が活性化化合物を式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物と反応させることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が更に、
タイロシンＡ（またはその塩）、ピペリジン及びギ酸をトルエンの存在下で反応させること；
２０−ピペリジニル−タイロシン化合物をＨＢｒと反応させること；
２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物をＨＢｒと反応させること；及び
２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を活性化剤を用いて活性化すること；
を含み、２０−ピペリジニル−タイロシン化合物は構造上式（ＩＩＩ−Ａ）
【化７９】
に相当し、２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（ＩＶ−Ａ）
【化８０】
に相当し、２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物は構造上式（Ｖ−Ａ）
【化８１】
に相当し、活性化化合物は構造上式（ＶＩ−Ａ）
【化８２】
に相当し、活性化剤はＩ２、トリフェニルホスフィン及びピリジンを混合することを含む方法により製造され、式（ＶＩＩ）を有するピペリジニル化合物はピペリジンからなり、マクロライドは構造上式（Ｉ−Ａ）
【化８３】
に相当する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８及び９のいずれか１項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容され得る塩を製造し、治療有効量のマクロライドまたは塩をパスツレラ症、ブタ呼吸器疾患及びウシ呼吸器疾患からなる群から選択される疾患の治療を要する動物に対して投与することを含む前記疾患の治療方法。
【請求項１１】
タイロシンＡ（またはその塩）、構造上
【化８４】
に相当する式（ＩＩ）を有するピペリジニル化合物及びギ酸を非極性溶媒の存在下で反応させることを含む構造上式（ＩＩＩ）
【化８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。］
に相当する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１２】
構造上式（ＩＩＩ）
【化８６】
に相当する２０−ピペリジニル−タイロシン化合物をＨＢｒと反応させることを含む構造上式（ＩＶ）
【化８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。］
に相当する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
構造上式（ＩＶ）
【化８８】
に相当する２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物を酸と反応させることを含む構造上式（Ｖ）
【化８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ及びＲ３は各々水素である。］
に相当する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
構造上式（Ｖ）
【化９０】
に相当する２３−ヒドロキシ−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを活性化剤を用いて活性化することを含む構造上式（ＶＩ）
【化９１】
［式中、
Ｌは離脱基であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関して、Ｒ１及びＲ３は各々メチルであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ１及びＲ３は各々水素であり、Ｒ２はメチルであり；またはＲ１、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。］
に相当する活性化化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
非極性溶媒がトルエンからなる請求項１、２及び１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌがヨードである請求項１、７、８及び１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４及び１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々水素である請求項１、２、３、４、５、６、７及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々水素である請求項１、２、３、４、５、６、７及び８のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５４４６６６（Ｐ２００９−５４４６６６Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２１２７４（Ｐ２００９−５２１２７４）
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７７１０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２３４３
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５０６１９６２４７）インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー (85)
【出願人】（０００１７３９１３）財団法人微生物化学研究会 (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７７１０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２３４３
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５０６１９６２４７）インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー (85)
【出願人】（０００１７３９１３）財団法人微生物化学研究会 (29)
【Ｆターム（参考）】
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