マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドの相乗的組合せ
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンのようなマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンのようなレチノイド、所望により更なる薬学的に活性な剤、とりわけ抗菌剤を含む相加または相乗効果を有する組合せ剤を提供し、これは、湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の処置においてとりわけ有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、とりわけ皮膚疾患の処置における使用のための、医薬組成物に関する。マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明において、驚くべきことに、マクロライドＴ細胞免疫調節剤および免疫抑制剤が、レチノイドとの組合せにおいて使用するとき、相加的にまたは相乗的に作用し、薬理学的活性の相乗作用が得られ、そのため、効果的で有利な、とりわけ抗乾癬および抗ざ瘡活性および例えば皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条を処置する能力が、個別に投与される有効投与量よりも十分に低い投与量での共投与において見られる；とりわけレチノイドの耐用性が、レチノイドの使用に関連する副作用（皮膚炎、紅斑）を減少させることにより改善され、したがって、全体的な患者の許容性、耐用性および最終的な効果を増大させることを発見した。
【０００３】
したがって本発明は、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤をレチノイドと併せてまたは組み合わせて含む新規医薬組成物（以後省略して“本発明の組成物”という）に関する。
【０００４】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は本明細書中において、ラクトンまたはラクタム部分を含むマクロ環化合物構造を有するＴ細胞免疫調節剤またはＴ細胞免疫抑制剤であると理解される。それは、好ましくは、少なくともいくらかのＴ細胞免疫調節または免疫抑制活性を有するが、付随してまたは主に、さらに抗炎症性活性のような医薬的な性質も示し得る。
【０００５】
レチノイドは本明細書中において、天然または合成のいずれかの、レチノイン酸またはレチノイン酸と構造的に関連した化合物であると理解される。
本発明の組成物は全身、例えば経口もしくは静脈内、または好ましくは局所的使用に適応され得る；好ましくは、それらは皮膚上の使用に適応され得る。それらはその中に包含した特定の活性剤の既知の適応症に有用である。それらはとりわけ、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような炎症性要因を有するまたは炎症性合併症を含む皮膚疾患に使用するために、ならびに、例えば皮膚老化および日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条の処置に使用されるレチノイド製剤の耐用性の改善への使用が指示される。
【０００６】
好適なマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は例えば、ＦＫＢＰ１２−結合カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン−活性化キナーゼ調節剤または阻害剤、とりわけアスコマイシンまたはラパマイシンである。好ましくはアスコマイシンである。該マクロライドは、好ましくは、少なくともいくらかのカルシニューリン−またはマイトジェン−活性化キナーゼ調節または阻害活性を有するが、付随してまたは主に、さらに抗炎症性活性のような医薬的な性質も示し得る。それは、好ましくは同じ構造クラスの他のメンバーと比較してより長い作用活性を有する、例えば不活性な産物へと代謝的にゆっくりと分解される化合物、例えばアスコマイシンである。
【０００７】
アスコマイシンまたはラパマイシンは、アスコマイシンまたはラパマイシンそのもの、またはその誘導体であると理解される。アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体は、基礎的な構造を残し、少なくとも１つの生物学的、例えば免疫学的な親化合物の性質を調節する、親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたはアナログであると理解される。
【０００８】
“抗炎症性アスコマイシン誘導体”は本明細書中において、例えばアレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルにおいて、顕著な抗炎症性活性を示すが、全身性免疫応答の抑制においては低い能力のみを有する、すなわち、局所投与でのアレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルにおいて、約０．０４％ｗ／ｖの濃度までの最小有効投与量（ＭＥＤ）を有し、、一方経口投与での同種腎臓移植のラットモデルにおいて、その能力がタクロリムス（ＭＥＤ１４ｍｇ／ｋｇ）より少なくとも１０倍低いアスコマイシン誘導体と定義する（Meingassner, J.G. et al.,Br. J. Dermatol. 137 ［1997］ 568-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20 ［2001］ 233-241）。かかる化合物は好ましくは親油性である。
【０００９】
好適なアスコマイシンは例えば、ＥＰ １８４１６２、ＥＰ ３１５９７８、ＥＰ ３２３０４２、ＥＰ ４２３７１４、ＥＰ ４２７６８０、ＥＰ ４６５４２６、ＥＰ ４７４１２６、ＷＯ ９１／１３８８９、ＷＯ ９１／１９４９５、ＥＰ ４８４９３６、ＥＰ ５２３０８８、ＥＰ ５３２０８９、ＥＰ ５６９３３７、ＥＰ ６２６３８５、ＷＯ ９３／５０５９およびＷＯ ９７／８１８２に記載されており；
とりわけ：
−アスコマイシン；
−タクロリムス（ＦＫ５０６；プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ）（登録商標））；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン（ＷＯ ９７／８１８２の実施例１および式Ｉの化合物）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation 65 ［1998］ 10-18, 18-26、１１ページ図１）；および
−（３２−デスオキシ，３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest.Dermatol. 12 ［1999］ 729-738、７３０ページ図１）；
【００１０】
好ましくは：
−｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ ６２６３８５の実施例８）、
以下“５，６デヒドロアスコマイシン”という；
−｛１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコス−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（ＥＰ ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１）、
以下“ＡＳＤ ７３２”という；
【００１１】
およびとりわけ
−ピメクロリムス（ＩＮＮ推薦）（ＡＳＭ９８１；エリデル（Ｅｌｉｄｅｌ）（商標））、すなわち、式Ｉ
【化１】
の｛［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６テトラオン、
（ＥＰ ４２７６８０の実施例６６ａ）、
以下“３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン”という
である。
【００１２】
好適な抗炎症性アスコマイシン誘導体は例えば：
（３２−デスオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）；５，６デヒドロアスコマイシン；ＡＳＤ ７３２；およびピメクロリムスである。
【００１３】
好適なラパマイシンは例えば、ＵＳＰ ３’９２９’９９２、ＷＯ ９４／９０１０およびＵＳＰ ５’２５８’３８９に記載されており、好ましくはシロリムス（ラパマイシン；ラパミュン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））およびエベロリムス（ＲＡＤ００１；セルチカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）（登録商標））である。
【００１４】
とりわけ好ましいマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、（特に記載がなければ遊離形の）ピメクロリムスである。
【００１５】
好適なレチノイドは例えば：
−アシトレチン［エトレチン；（全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ−テトラエン酸；ソリアタン（Ｓｏｒｉａｔａｎｅ）（登録商標）］；
−βカロチン（カロタベン（Ｃａｒｏｔａｂｅｎ）（登録商標）；プロビタミンＡ）；
−エトレチナート［（全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル］；
−イソトレチノイン（アキュテイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）（登録商標）；ロアキュテイン（Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ）（登録商標））；
−モトレチニド［タスマデルム（Ｔａｓｍａｄｅｒｍ）（登録商標）；（全−Ｅ）−Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエンアミド］；
−レチナール（レチンアルデヒド；レチネン；ビタミンＡアルデヒド）；
−レチノイン酸（ビタミンＡ酸；トレチノイン）；
−レチノール（ビタミンＡ；レチノール（Ｒｅｔｉｎｏｌ）（登録商標））；
−レチノールパルミテート；
−タミバロテン；
−アダパレン（ロラック（Ｌｏｒａｃ）（登録商標）；ジフェリン（Ｄｉｆｆｅｒｉｎ）（登録商標））；
−アリトレチノイン；
−ベキサロテン；または
−タザロテン（ゾラック（Ｚｏｒａｃ）（登録商標）；タゾラック（Ｔａｚｏｒａｃ）（登録商標）；合成アセチレン酸レチノイド）；
好ましくはエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテン；とりわけイソトレチノインまたはタザロテンである。
【００１６】
本発明の組成物のサブグループは、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、好ましくは上記定義の抗炎症性アスコマイシン誘導体、とりわけピメクロリムスを、とりわけ(other than)以下のレチノイド：
−エトレチナートおよびアダパレン；および／または
−レチノイン酸（ビタミンＡ酸；トレチノイン）；および／または
−アシトレチン；および／または
−タザロテン
の１個または任意の数を、組み合わせてまたは併せて含んでなる。
【００１７】
とりわけ好ましい本発明の組成物は、タザロテンと併せたまたは組み合わせたピメクロリムスである。
【００１８】
１つまたは両方の成分がある程度の固有の抗炎症性活性を有する本発明の組成物が、炎症を含む症状の処置における使用のために好ましい。該組成物はまた、例えばレチノイドが、減少した耐用性および局所的な副作用に至るある程度の皮膚炎症を引き起こし得るときの使用のためにとりわけ有益である。アスコマイシンとレチノイドを組み合わせて、とりわけ３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンとエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンを組み合わせて含んでなる組成物がとりわけ好ましい。該炎症性症状は例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条である。
【００１９】
本明細書中で使用される“処置”は、予防、すなわち予防的ならびに治療的処置を含む。
【００２０】
レチノイドは、例えばざ瘡、乾癬、皮膚老化、ポストピール紅斑および皮膚線条の処置において極めて有効な医薬であるが、それらの使用にはしばしば皮膚炎、ドライアイ、皮膚乾燥および角質形成のような重大な副作用が伴う。本発明の組成物の投与は、例えば局所投与での有効性を維持しつつ、レチノイドの改善された耐用性プロファイルを可能にする。
【００２１】
相乗効果は例えば、Berenbaum,Clin. Exp. Immunol. 28 （1977） 1に記載のように、Chou et al.,Transpl. Proc. 26 （1994） 3043に記載のように２つの薬剤の間のメカニズムにおける差異を補正するための相互作用項を使用して、計算される。相乗効果の指数は式：
【数１】
（式中、化合物ＡおよびＢの投与量は、特定の組合せにおけるそれらの使用を意味し、ＡＥおよびＢＥは、同じ効果が得られるＡおよびＢの個々の投与量である）により計算される。該結果が１より小さいとき、相乗効果が存在する；該結果が１であるとき、効果は相加的である；該結果が１より大きいとき、ＡおよびＢはアンタゴニスト的である。Ａの投与量／ＡＥ対Ｂの投与量／ＢＥのアイソボログラムをプロットすることにより、最大相乗効果の組合せを決定することができる。次いで、アイソボログラムにそった相乗的な量での２つの組成物の重量による比により表現された相乗効果比は、とりわけ最大相乗効果の位置でまたは位置付近で、最適な２つの化合物の相乗効果比を含む製剤を決定するために使用することができる。
【００２２】
活性を、例えば該組成物の個々の成分の薬理学的活性を試験するための既知のアッセイモデルにおいて決定することができる。
【００２３】
したがって、本発明の組成物の有益な効果は、家畜ブタ（Br. J. Dermatol. 137 ［1997］ 568-576; Br. J. Dermatol. 144 ［2001］ 788-794）において、単一の薬剤、または連続投与されるピメクロリムス（商業的に１％エリデル（Ｅｌｉｄｅｌ）（登録商標）クリ−ム）およびタザロテン（商業的に０．１％ゾラック（Ｚｏｒａｃ）（登録商標）ゲル）での組合せ処置を使用した、例えば急性アレルギー性接触性皮膚炎（ＡＣＤ）アッセイにおいて明らかとなる：
ＡＣＤ誘発の１２日前に、１７匹の雄家畜ブタにジメチルスルホキシド／アセトン／オリーブオイル（１：５：３ ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した１０％の２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を５００μｌ、皮膚上に、分割された量で、両耳の基部におよび両鼠径部に（１００μl／部位）、感作のために投与する。剃った側背部の両部位にアレンジした試験部位（７ｃｍ２の大きさ）に、１５μｌのＤＮＦＢ１．０％で、該チャレンジ反応を誘発する。処置されたおよび未処置の部位をチャレンジの２４時間後に試験し、そして０（なし）から４（重症（severw））までの範囲で、紅斑の強さおよび程度ならびに硬化を採点し、示された部位につき最大で１２の組合せた評価ができる。
【００２４】
右側背部の試験部位を８０ｍｇ製剤で２度処置し、一方、左対照試験部位を比較のために未処置で残す。該試験部位をチャレンジの３０分後に処置し、次いで、６時間目に、同じ薬剤、または組合せ剤のときは他方の薬剤の２度目の投与をする。ピメクロリムス／タザロテン、およびタザロテン／ピメクロリムスの組合せ処置で得られる反応が有意に異ならないので、両処置グループのデータを更なる評価のためにためる。得られた結果を以下に要約する。ここで、接触性過敏反応の阻害を５７％引き起こす、ピメクロリムスの単一薬剤処置を表中で１００％と定める：
【００２５】
【表１】
【００２６】
ここから、ピメクロリムス（１００％）での単一薬剤処置が、タザロテン（８９％）での単一薬剤処置より１１％優れていることが証明されたことは明らかである。しかし、組合せ処置は、ピメクロリムス／ピメクロリムス処置と比較して１１％（タザロテン／ピメクロリムス：１１１％）および１６％（ピメクロリムス／タザロテン：１１６％）、またはタザロテン／タザロテンと比較して２２％（タザロテン／ピメクロリムス）および２７％（ピメクロリムス／タザロテン）優れている。
【００２７】
本発明はまた、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えば３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンまたは５，６−デヒドロアスコマイシン、およびレチノイド、例えばエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンを、相加／相乗的効果のある投与量で、共投与するための生産物および方法、例えば：
−湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の、かかる症状を有するかまたは危険がある対象における、処置または予防方法であって、本発明の組成物を相加／相乗的に効果のある量で共投与することを含んでなる方法；
−相加／相乗的に効果のある量でレチノイドと共投与するための医薬の製造における、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−相加／相乗的に効果のある量でマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と共投与するための医薬の製造における、レチノイドの使用；
【００２８】
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを、分離した単位投与形態（好ましくは、該単位投与形態は相加／相乗的に効果のある量での成分化合物の投与に適している）で、使用のための指示書と一緒に含み、所望により成分化合物の投与のコンプライアンスを上昇させるための更なる手段、例えばラベルまたは図を含んでなる、キット；
−レチノイドとの共投与を容易にするために使用される医薬キットの製造における、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤との共投与を容易にするために使用される医薬キットの製造における、レチノイドの使用；
【００２９】
−同時に、分離してまたは連続して使用するための、好ましくは相加／相乗的に効果のある量での、例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の処置または予防のための、組合せ医薬製剤としてのマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイド；
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤をレチノイドと、例えば相加／相乗的に効果のある量で、組み合わせてまたは併せて、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる、例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の処置または予防に使用するための、医薬組成物；ならびに
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを混合することを含み、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたかまたは併せた、本発明の組成物の製造のためのプロセス
を提供する。
【００３０】
“相加／相乗的に効果のある量”は、関連する適応症についてそれらのそれぞれの有効投与量を個々に下回っているが、例えば上記計算の通りの、例えば相加／相乗比における共投与で薬学的に活性である、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびレチノイドの量を意味する。さらに、“相乗的に効果のある量”は、関連する適応症についてそれらのそれぞれの有効投与量と個々に等しく、そして相加的効果よりも大きな効果となる、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびレチノイドの量を意味し得る。
【００３１】
存在するマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤のモル量は、レチノイドの量とほぼ同等から著しく少なく、好ましくは半分ちょうどまたはそれ未満までである。マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤対レチノイドの重量による相加／相乗比は、したがって、好適には約１０：１から約１：５０、好ましくは約５：１から約１：２０、最も好ましくは約１：１から約１：１５、例えば約１：１２である。
【００３２】
本発明の組成物を自由な組合せとして投与することができ、または、患者の利便性を大きく向上させた、固定された組合せへと該薬剤を製剤することができる。
【００３３】
化合物の絶対的な投与量は多くの要素、例えば個体、投与経路、所望の期間、活性剤の放出速度および処置される症状の性質および重症度に依存して変化するだろう。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どれくらいの長さで血漿中の特定の活性剤の濃度が治療効果のために受け入れられるレベルで残存するかを測定することで、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定し得る。
【００３４】
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の予防および処置において、維持投与量の約２から３倍の初期投与量を好適に投与し、次いで１から２週間、維持投与量の約２から３倍の日投与量を投与し、続いて投与量を徐々に、１週間につき約５％の割合で減少して維持投与量にする。一般に、大型の哺乳類、例えばヒトにおける、湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化および日焼けによる損傷の予防および処置に使用するために、経口投与で３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびタザロテンのようなレチノイドの相加／相乗的に効果のある量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／ｋｇ／日の量のレチノイドと、上記相加／相乗比で、組み合わせまたは共投与する、約２ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの量である。したがって、これらの化合物の経口共投与のための好適な単位投与形態には、約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約３０ｍｇの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０ｍｇから約３０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約５００ｍｇのレチノイドの程度の量を含み得る。経口投与のための日投与量は、好ましくは１回の投与量で摂取するが、１日につき２、３または４回の投与に分割し得る。静脈内投与について、該有効投与量は、経口投与に必要な量より低い、例えば経口投与量の約１／５である。
【００３５】
“共投与”は、一緒にまたは実質的に同時に、例えば全身性投与で、１５分以内かまたはそれより短く、同じビークルまたは分離したビークルのいずれかの中の、本発明の組成物の成分の投与を意味し、そのため、経口投与で、例えば両化合物が同時に胃腸管内に存在する。しかし、局所投与で、成分の投与はまた、少なくとも数時間、例えば６時間または１２時間の間隔で分けられていてもよい。好ましくは、該化合物は固定された組合せ剤として投与される。
【００３６】
２つのみの薬学的に活性な成分の組合せまたは併用を主に意図しているが、本発明の目的に矛盾しない限りにおいて、更なる活性剤、例えば１つの更なる活性剤の存在を排除するものではない。
【００３７】
組合せまたは併用のために好ましいかかる更なる薬学的に活性な成分は、抗菌剤である。
【００３８】
好適な抗菌剤は例えば：
−サリチル酸またはサリチル酸誘導体、例えば：４−アミノサリチル酸（アパシル（Ａｐａｃｉｌ）（登録商標））または５−アミノサリチル酸（メサラミン；メサラジン；アサコール（Ａｓａｃｏｌ）（登録商標）またはそれらの誘導体、例えばオサラジン（メサラミンの２量体；５，５’−アザビス［サリチル酸］）またはスルファサラジン（５−［ｐ−（２−ピリジルスルファモイル）フェニルアゾ］サリチル酸；アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標））；
−スルホンアミド、例えばスルホアセトアミドまたはスルファジアジン；
【００３９】
−抗生物質、例えば：
ａ）ペニシリン、例えばペニシリンそれ自体またはクロキサシリン；
ｂ）アモキシシリン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリンそれ自体、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、またはミノサイクリン；またはセファロスポリン、例えばセフタジジムまたはＷＯ ９６／３５６９２、ＷＯ ９８／４３９８１およびＷＯ ９９／４８８９６に記載のようなセファロスポリン；
ｃ）キノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシンまたはロメフロキサシン；
ｄ）マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン；
ｅ）クリンダマイシン；
ｆ）クロラムフェニコールまたはアジダムフェニコール（azidamfenicol）（ロイコマイシンＮ（Ｌｅｕｋｏｍｙｃｉｎ Ｎ）（登録商標））；または
ｇ）アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシンまたはトブラマイシン；
ｈ）ポリエン、例えばナタマイシン；
ｉ）プソイドモン酸、例えばムピロシン（プソイドモン酸Ａ）；
ｊ）セフロキシム；
ｋ）オミガナン（omiganan）（ＭＢＩ−５９４；ＭＢＩ−２２６）、ＷＯ ９８／０７７４５に記載；または
ｌ）プレウロムチリン（pleuromutilin）；
【００４０】
−フシジン酸（ラマイシン）およびその誘導体；
−メトロニダゾール；または
−ポリペプチドグリコペプチド、例えばバトラシン（batracin）、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、またはチロトリシン；
好ましくはサリチル酸誘導体、ペニシリン、キノロン、マクロライド系抗生物質またはアミノグリコシド；とりわけスルファサラジン、ペニシリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エリスロマイシンまたはゲンタマイシン；とりわけスルファサラジン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エリスロマイシンまたはゲンタマイシン；更により好ましくはシプロフロキサシンまたはエリスロマイシンである。例えばグラム陽性菌、例えば連鎖球菌およびブドウ球菌、またはグラム陰性菌、例えばシュードモナス属、エシェリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、モラクセラ属およびエンテロコッカス属に対して活性である。
【００４１】
本発明の組成物は、任意の常套の経路による投与に適した組成物を含み、とりわけ、経腸的に、例えば経口的、例えば飲用の溶液、錠剤またはカプセル剤の形態の、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の；または局所的に、例えば皮膚または粘膜の炎症性症状の処置のために、例えば各組成物の重量の約０．０１％から約２％の濃度で、とりわけ浸透促進剤と組み合わせてまたは併せて含む、例えば皮膚クリーム、軟膏、点耳薬、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェル（emulgel）またはそのような製剤の形態の、ならびに目への適用のために、例えば眼クリーム、ジェルまたは点眼薬製剤の形態の、肺および気道の炎症性症状の処置のために、例えば吸入組成物の形態の、ならびに粘膜への適用のために、例えば膣錠剤の形態のいずれかの、投与に適した組成物を含む。
【００４２】
本発明の組成物は好適にはエマルジョン、ミクロエマルジョン、エマルジョン前濃縮物もしくはミクロエマルジョン前濃縮物、または固形散剤、とりわけ油中水ミクロエマルジョン前濃縮物または水中油ミクロエマルジョンであって、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを相乗比で含んでなる組成物である。
【００４３】
本発明の組成物は常套の方法、例えばマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドと、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体を組み合わせてまたは併せて混合することにより製造することができる。
【００４４】
活性剤成分は必要に応じて、遊離形のまたは薬学的に許容される塩形であり得る。
【００４５】
以下の実施例は本発明を説明する。別な定義の記載がない限り、該化合物は遊離形、すなわち中性または塩基性形である。
【実施例】
【００４６】
実施例１：クリーム
【表２】
【００４７】
製剤はエマルジョンについての常套の製造方法にしたがう。該薬剤物質を、中鎖トリグリセリド、オレイルアルコール、硫酸ナトリウムセチルステアリル、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルを含む、加熱された均一の油相へと加える。平行して、残りの成分を含んだ水相を油相と同じ温度まで加熱する。油相を水相へと加え、均一化を行う。得られたクリームを室温へと冷却する。
【００４８】
実施例２：クリーム
実施例１の通り、ただし０．１０ｇのタザロテンに代わって０．０５ｇのイソトレチノインを使用する。
【００４９】
実施例３：ローション
【表３】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、とりわけ皮膚疾患の処置における使用のための、医薬組成物に関する。マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明において、驚くべきことに、マクロライドＴ細胞免疫調節剤および免疫抑制剤が、レチノイドとの組合せにおいて使用するとき、相加的にまたは相乗的に作用し、薬理学的活性の相乗作用が得られ、そのため、効果的で有利な、とりわけ抗乾癬および抗ざ瘡活性および例えば皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条を処置する能力が、個別に投与される有効投与量よりも十分に低い投与量での共投与において見られる；とりわけレチノイドの耐用性が、レチノイドの使用に関連する副作用（皮膚炎、紅斑）を減少させることにより改善され、したがって、全体的な患者の許容性、耐用性および最終的な効果を増大させることを発見した。
【０００３】
したがって本発明は、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤をレチノイドと併せてまたは組み合わせて含む新規医薬組成物（以後省略して“本発明の組成物”という）に関する。
【０００４】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は本明細書中において、ラクトンまたはラクタム部分を含むマクロ環化合物構造を有するＴ細胞免疫調節剤またはＴ細胞免疫抑制剤であると理解される。それは、好ましくは、少なくともいくらかのＴ細胞免疫調節または免疫抑制活性を有するが、付随してまたは主に、さらに抗炎症性活性のような医薬的な性質も示し得る。
【０００５】
レチノイドは本明細書中において、天然または合成のいずれかの、レチノイン酸またはレチノイン酸と構造的に関連した化合物であると理解される。
本発明の組成物は全身、例えば経口もしくは静脈内、または好ましくは局所的使用に適応され得る；好ましくは、それらは皮膚上の使用に適応され得る。それらはその中に包含した特定の活性剤の既知の適応症に有用である。それらはとりわけ、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような炎症性要因を有するまたは炎症性合併症を含む皮膚疾患に使用するために、ならびに、例えば皮膚老化および日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条の処置に使用されるレチノイド製剤の耐用性の改善への使用が指示される。
【０００６】
好適なマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は例えば、ＦＫＢＰ１２−結合カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン−活性化キナーゼ調節剤または阻害剤、とりわけアスコマイシンまたはラパマイシンである。好ましくはアスコマイシンである。該マクロライドは、好ましくは、少なくともいくらかのカルシニューリン−またはマイトジェン−活性化キナーゼ調節または阻害活性を有するが、付随してまたは主に、さらに抗炎症性活性のような医薬的な性質も示し得る。それは、好ましくは同じ構造クラスの他のメンバーと比較してより長い作用活性を有する、例えば不活性な産物へと代謝的にゆっくりと分解される化合物、例えばアスコマイシンである。
【０００７】
アスコマイシンまたはラパマイシンは、アスコマイシンまたはラパマイシンそのもの、またはその誘導体であると理解される。アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体は、基礎的な構造を残し、少なくとも１つの生物学的、例えば免疫学的な親化合物の性質を調節する、親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたはアナログであると理解される。
【０００８】
“抗炎症性アスコマイシン誘導体”は本明細書中において、例えばアレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルにおいて、顕著な抗炎症性活性を示すが、全身性免疫応答の抑制においては低い能力のみを有する、すなわち、局所投与でのアレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルにおいて、約０．０４％ｗ／ｖの濃度までの最小有効投与量（ＭＥＤ）を有し、、一方経口投与での同種腎臓移植のラットモデルにおいて、その能力がタクロリムス（ＭＥＤ１４ｍｇ／ｋｇ）より少なくとも１０倍低いアスコマイシン誘導体と定義する（Meingassner, J.G. et al.,Br. J. Dermatol. 137 ［1997］ 568-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20 ［2001］ 233-241）。かかる化合物は好ましくは親油性である。
【０００９】
好適なアスコマイシンは例えば、ＥＰ １８４１６２、ＥＰ ３１５９７８、ＥＰ ３２３０４２、ＥＰ ４２３７１４、ＥＰ ４２７６８０、ＥＰ ４６５４２６、ＥＰ ４７４１２６、ＷＯ ９１／１３８８９、ＷＯ ９１／１９４９５、ＥＰ ４８４９３６、ＥＰ ５２３０８８、ＥＰ ５３２０８９、ＥＰ ５６９３３７、ＥＰ ６２６３８５、ＷＯ ９３／５０５９およびＷＯ ９７／８１８２に記載されており；
とりわけ：
−アスコマイシン；
−タクロリムス（ＦＫ５０６；プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ）（登録商標））；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン（ＷＯ ９７／８１８２の実施例１および式Ｉの化合物）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation 65 ［1998］ 10-18, 18-26、１１ページ図１）；および
−（３２−デスオキシ，３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest.Dermatol. 12 ［1999］ 729-738、７３０ページ図１）；
【００１０】
好ましくは：
−｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ ６２６３８５の実施例８）、
以下“５，６デヒドロアスコマイシン”という；
−｛１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコス−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（ＥＰ ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１）、
以下“ＡＳＤ ７３２”という；
【００１１】
およびとりわけ
−ピメクロリムス（ＩＮＮ推薦）（ＡＳＭ９８１；エリデル（Ｅｌｉｄｅｌ）（商標））、すなわち、式Ｉ
【化１】
の｛［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６テトラオン、
（ＥＰ ４２７６８０の実施例６６ａ）、
以下“３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン”という
である。
【００１２】
好適な抗炎症性アスコマイシン誘導体は例えば：
（３２−デスオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）；５，６デヒドロアスコマイシン；ＡＳＤ ７３２；およびピメクロリムスである。
【００１３】
好適なラパマイシンは例えば、ＵＳＰ ３’９２９’９９２、ＷＯ ９４／９０１０およびＵＳＰ ５’２５８’３８９に記載されており、好ましくはシロリムス（ラパマイシン；ラパミュン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））およびエベロリムス（ＲＡＤ００１；セルチカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）（登録商標））である。
【００１４】
とりわけ好ましいマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、（特に記載がなければ遊離形の）ピメクロリムスである。
【００１５】
好適なレチノイドは例えば：
−アシトレチン［エトレチン；（全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ−テトラエン酸；ソリアタン（Ｓｏｒｉａｔａｎｅ）（登録商標）］；
−βカロチン（カロタベン（Ｃａｒｏｔａｂｅｎ）（登録商標）；プロビタミンＡ）；
−エトレチナート［（全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル］；
−イソトレチノイン（アキュテイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）（登録商標）；ロアキュテイン（Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ）（登録商標））；
−モトレチニド［タスマデルム（Ｔａｓｍａｄｅｒｍ）（登録商標）；（全−Ｅ）−Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエンアミド］；
−レチナール（レチンアルデヒド；レチネン；ビタミンＡアルデヒド）；
−レチノイン酸（ビタミンＡ酸；トレチノイン）；
−レチノール（ビタミンＡ；レチノール（Ｒｅｔｉｎｏｌ）（登録商標））；
−レチノールパルミテート；
−タミバロテン；
−アダパレン（ロラック（Ｌｏｒａｃ）（登録商標）；ジフェリン（Ｄｉｆｆｅｒｉｎ）（登録商標））；
−アリトレチノイン；
−ベキサロテン；または
−タザロテン（ゾラック（Ｚｏｒａｃ）（登録商標）；タゾラック（Ｔａｚｏｒａｃ）（登録商標）；合成アセチレン酸レチノイド）；
好ましくはエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテン；とりわけイソトレチノインまたはタザロテンである。
【００１６】
本発明の組成物のサブグループは、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、好ましくは上記定義の抗炎症性アスコマイシン誘導体、とりわけピメクロリムスを、とりわけ(other than)以下のレチノイド：
−エトレチナートおよびアダパレン；および／または
−レチノイン酸（ビタミンＡ酸；トレチノイン）；および／または
−アシトレチン；および／または
−タザロテン
の１個または任意の数を、組み合わせてまたは併せて含んでなる。
【００１７】
とりわけ好ましい本発明の組成物は、タザロテンと併せたまたは組み合わせたピメクロリムスである。
【００１８】
１つまたは両方の成分がある程度の固有の抗炎症性活性を有する本発明の組成物が、炎症を含む症状の処置における使用のために好ましい。該組成物はまた、例えばレチノイドが、減少した耐用性および局所的な副作用に至るある程度の皮膚炎症を引き起こし得るときの使用のためにとりわけ有益である。アスコマイシンとレチノイドを組み合わせて、とりわけ３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンとエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンを組み合わせて含んでなる組成物がとりわけ好ましい。該炎症性症状は例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条である。
【００１９】
本明細書中で使用される“処置”は、予防、すなわち予防的ならびに治療的処置を含む。
【００２０】
レチノイドは、例えばざ瘡、乾癬、皮膚老化、ポストピール紅斑および皮膚線条の処置において極めて有効な医薬であるが、それらの使用にはしばしば皮膚炎、ドライアイ、皮膚乾燥および角質形成のような重大な副作用が伴う。本発明の組成物の投与は、例えば局所投与での有効性を維持しつつ、レチノイドの改善された耐用性プロファイルを可能にする。
【００２１】
相乗効果は例えば、Berenbaum,Clin. Exp. Immunol. 28 （1977） 1に記載のように、Chou et al.,Transpl. Proc. 26 （1994） 3043に記載のように２つの薬剤の間のメカニズムにおける差異を補正するための相互作用項を使用して、計算される。相乗効果の指数は式：
【数１】
（式中、化合物ＡおよびＢの投与量は、特定の組合せにおけるそれらの使用を意味し、ＡＥおよびＢＥは、同じ効果が得られるＡおよびＢの個々の投与量である）により計算される。該結果が１より小さいとき、相乗効果が存在する；該結果が１であるとき、効果は相加的である；該結果が１より大きいとき、ＡおよびＢはアンタゴニスト的である。Ａの投与量／ＡＥ対Ｂの投与量／ＢＥのアイソボログラムをプロットすることにより、最大相乗効果の組合せを決定することができる。次いで、アイソボログラムにそった相乗的な量での２つの組成物の重量による比により表現された相乗効果比は、とりわけ最大相乗効果の位置でまたは位置付近で、最適な２つの化合物の相乗効果比を含む製剤を決定するために使用することができる。
【００２２】
活性を、例えば該組成物の個々の成分の薬理学的活性を試験するための既知のアッセイモデルにおいて決定することができる。
【００２３】
したがって、本発明の組成物の有益な効果は、家畜ブタ（Br. J. Dermatol. 137 ［1997］ 568-576; Br. J. Dermatol. 144 ［2001］ 788-794）において、単一の薬剤、または連続投与されるピメクロリムス（商業的に１％エリデル（Ｅｌｉｄｅｌ）（登録商標）クリ−ム）およびタザロテン（商業的に０．１％ゾラック（Ｚｏｒａｃ）（登録商標）ゲル）での組合せ処置を使用した、例えば急性アレルギー性接触性皮膚炎（ＡＣＤ）アッセイにおいて明らかとなる：
ＡＣＤ誘発の１２日前に、１７匹の雄家畜ブタにジメチルスルホキシド／アセトン／オリーブオイル（１：５：３ ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した１０％の２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を５００μｌ、皮膚上に、分割された量で、両耳の基部におよび両鼠径部に（１００μl／部位）、感作のために投与する。剃った側背部の両部位にアレンジした試験部位（７ｃｍ２の大きさ）に、１５μｌのＤＮＦＢ１．０％で、該チャレンジ反応を誘発する。処置されたおよび未処置の部位をチャレンジの２４時間後に試験し、そして０（なし）から４（重症（severw））までの範囲で、紅斑の強さおよび程度ならびに硬化を採点し、示された部位につき最大で１２の組合せた評価ができる。
【００２４】
右側背部の試験部位を８０ｍｇ製剤で２度処置し、一方、左対照試験部位を比較のために未処置で残す。該試験部位をチャレンジの３０分後に処置し、次いで、６時間目に、同じ薬剤、または組合せ剤のときは他方の薬剤の２度目の投与をする。ピメクロリムス／タザロテン、およびタザロテン／ピメクロリムスの組合せ処置で得られる反応が有意に異ならないので、両処置グループのデータを更なる評価のためにためる。得られた結果を以下に要約する。ここで、接触性過敏反応の阻害を５７％引き起こす、ピメクロリムスの単一薬剤処置を表中で１００％と定める：
【００２５】
【表１】
【００２６】
ここから、ピメクロリムス（１００％）での単一薬剤処置が、タザロテン（８９％）での単一薬剤処置より１１％優れていることが証明されたことは明らかである。しかし、組合せ処置は、ピメクロリムス／ピメクロリムス処置と比較して１１％（タザロテン／ピメクロリムス：１１１％）および１６％（ピメクロリムス／タザロテン：１１６％）、またはタザロテン／タザロテンと比較して２２％（タザロテン／ピメクロリムス）および２７％（ピメクロリムス／タザロテン）優れている。
【００２７】
本発明はまた、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えば３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンまたは５，６−デヒドロアスコマイシン、およびレチノイド、例えばエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンを、相加／相乗的効果のある投与量で、共投与するための生産物および方法、例えば：
−湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の、かかる症状を有するかまたは危険がある対象における、処置または予防方法であって、本発明の組成物を相加／相乗的に効果のある量で共投与することを含んでなる方法；
−相加／相乗的に効果のある量でレチノイドと共投与するための医薬の製造における、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−相加／相乗的に効果のある量でマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と共投与するための医薬の製造における、レチノイドの使用；
【００２８】
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを、分離した単位投与形態（好ましくは、該単位投与形態は相加／相乗的に効果のある量での成分化合物の投与に適している）で、使用のための指示書と一緒に含み、所望により成分化合物の投与のコンプライアンスを上昇させるための更なる手段、例えばラベルまたは図を含んでなる、キット；
−レチノイドとの共投与を容易にするために使用される医薬キットの製造における、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤との共投与を容易にするために使用される医薬キットの製造における、レチノイドの使用；
【００２９】
−同時に、分離してまたは連続して使用するための、好ましくは相加／相乗的に効果のある量での、例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の処置または予防のための、組合せ医薬製剤としてのマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイド；
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤をレチノイドと、例えば相加／相乗的に効果のある量で、組み合わせてまたは併せて、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる、例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の処置または予防に使用するための、医薬組成物；ならびに
−マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを混合することを含み、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたかまたは併せた、本発明の組成物の製造のためのプロセス
を提供する。
【００３０】
“相加／相乗的に効果のある量”は、関連する適応症についてそれらのそれぞれの有効投与量を個々に下回っているが、例えば上記計算の通りの、例えば相加／相乗比における共投与で薬学的に活性である、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびレチノイドの量を意味する。さらに、“相乗的に効果のある量”は、関連する適応症についてそれらのそれぞれの有効投与量と個々に等しく、そして相加的効果よりも大きな効果となる、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびレチノイドの量を意味し得る。
【００３１】
存在するマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤のモル量は、レチノイドの量とほぼ同等から著しく少なく、好ましくは半分ちょうどまたはそれ未満までである。マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤対レチノイドの重量による相加／相乗比は、したがって、好適には約１０：１から約１：５０、好ましくは約５：１から約１：２０、最も好ましくは約１：１から約１：１５、例えば約１：１２である。
【００３２】
本発明の組成物を自由な組合せとして投与することができ、または、患者の利便性を大きく向上させた、固定された組合せへと該薬剤を製剤することができる。
【００３３】
化合物の絶対的な投与量は多くの要素、例えば個体、投与経路、所望の期間、活性剤の放出速度および処置される症状の性質および重症度に依存して変化するだろう。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どれくらいの長さで血漿中の特定の活性剤の濃度が治療効果のために受け入れられるレベルで残存するかを測定することで、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定し得る。
【００３４】
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような皮膚疾患の予防および処置において、維持投与量の約２から３倍の初期投与量を好適に投与し、次いで１から２週間、維持投与量の約２から３倍の日投与量を投与し、続いて投与量を徐々に、１週間につき約５％の割合で減少して維持投与量にする。一般に、大型の哺乳類、例えばヒトにおける、湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化および日焼けによる損傷の予防および処置に使用するために、経口投与で３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびタザロテンのようなレチノイドの相加／相乗的に効果のある量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／ｋｇ／日の量のレチノイドと、上記相加／相乗比で、組み合わせまたは共投与する、約２ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの量である。したがって、これらの化合物の経口共投与のための好適な単位投与形態には、約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約３０ｍｇの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０ｍｇから約３０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約５００ｍｇのレチノイドの程度の量を含み得る。経口投与のための日投与量は、好ましくは１回の投与量で摂取するが、１日につき２、３または４回の投与に分割し得る。静脈内投与について、該有効投与量は、経口投与に必要な量より低い、例えば経口投与量の約１／５である。
【００３５】
“共投与”は、一緒にまたは実質的に同時に、例えば全身性投与で、１５分以内かまたはそれより短く、同じビークルまたは分離したビークルのいずれかの中の、本発明の組成物の成分の投与を意味し、そのため、経口投与で、例えば両化合物が同時に胃腸管内に存在する。しかし、局所投与で、成分の投与はまた、少なくとも数時間、例えば６時間または１２時間の間隔で分けられていてもよい。好ましくは、該化合物は固定された組合せ剤として投与される。
【００３６】
２つのみの薬学的に活性な成分の組合せまたは併用を主に意図しているが、本発明の目的に矛盾しない限りにおいて、更なる活性剤、例えば１つの更なる活性剤の存在を排除するものではない。
【００３７】
組合せまたは併用のために好ましいかかる更なる薬学的に活性な成分は、抗菌剤である。
【００３８】
好適な抗菌剤は例えば：
−サリチル酸またはサリチル酸誘導体、例えば：４−アミノサリチル酸（アパシル（Ａｐａｃｉｌ）（登録商標））または５−アミノサリチル酸（メサラミン；メサラジン；アサコール（Ａｓａｃｏｌ）（登録商標）またはそれらの誘導体、例えばオサラジン（メサラミンの２量体；５，５’−アザビス［サリチル酸］）またはスルファサラジン（５−［ｐ−（２−ピリジルスルファモイル）フェニルアゾ］サリチル酸；アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標））；
−スルホンアミド、例えばスルホアセトアミドまたはスルファジアジン；
【００３９】
−抗生物質、例えば：
ａ）ペニシリン、例えばペニシリンそれ自体またはクロキサシリン；
ｂ）アモキシシリン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリンそれ自体、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、またはミノサイクリン；またはセファロスポリン、例えばセフタジジムまたはＷＯ ９６／３５６９２、ＷＯ ９８／４３９８１およびＷＯ ９９／４８８９６に記載のようなセファロスポリン；
ｃ）キノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシンまたはロメフロキサシン；
ｄ）マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン；
ｅ）クリンダマイシン；
ｆ）クロラムフェニコールまたはアジダムフェニコール（azidamfenicol）（ロイコマイシンＮ（Ｌｅｕｋｏｍｙｃｉｎ Ｎ）（登録商標））；または
ｇ）アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシンまたはトブラマイシン；
ｈ）ポリエン、例えばナタマイシン；
ｉ）プソイドモン酸、例えばムピロシン（プソイドモン酸Ａ）；
ｊ）セフロキシム；
ｋ）オミガナン（omiganan）（ＭＢＩ−５９４；ＭＢＩ−２２６）、ＷＯ ９８／０７７４５に記載；または
ｌ）プレウロムチリン（pleuromutilin）；
【００４０】
−フシジン酸（ラマイシン）およびその誘導体；
−メトロニダゾール；または
−ポリペプチドグリコペプチド、例えばバトラシン（batracin）、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、またはチロトリシン；
好ましくはサリチル酸誘導体、ペニシリン、キノロン、マクロライド系抗生物質またはアミノグリコシド；とりわけスルファサラジン、ペニシリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エリスロマイシンまたはゲンタマイシン；とりわけスルファサラジン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エリスロマイシンまたはゲンタマイシン；更により好ましくはシプロフロキサシンまたはエリスロマイシンである。例えばグラム陽性菌、例えば連鎖球菌およびブドウ球菌、またはグラム陰性菌、例えばシュードモナス属、エシェリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、モラクセラ属およびエンテロコッカス属に対して活性である。
【００４１】
本発明の組成物は、任意の常套の経路による投与に適した組成物を含み、とりわけ、経腸的に、例えば経口的、例えば飲用の溶液、錠剤またはカプセル剤の形態の、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の；または局所的に、例えば皮膚または粘膜の炎症性症状の処置のために、例えば各組成物の重量の約０．０１％から約２％の濃度で、とりわけ浸透促進剤と組み合わせてまたは併せて含む、例えば皮膚クリーム、軟膏、点耳薬、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェル（emulgel）またはそのような製剤の形態の、ならびに目への適用のために、例えば眼クリーム、ジェルまたは点眼薬製剤の形態の、肺および気道の炎症性症状の処置のために、例えば吸入組成物の形態の、ならびに粘膜への適用のために、例えば膣錠剤の形態のいずれかの、投与に適した組成物を含む。
【００４２】
本発明の組成物は好適にはエマルジョン、ミクロエマルジョン、エマルジョン前濃縮物もしくはミクロエマルジョン前濃縮物、または固形散剤、とりわけ油中水ミクロエマルジョン前濃縮物または水中油ミクロエマルジョンであって、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを相乗比で含んでなる組成物である。
【００４３】
本発明の組成物は常套の方法、例えばマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドと、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体を組み合わせてまたは併せて混合することにより製造することができる。
【００４４】
活性剤成分は必要に応じて、遊離形のまたは薬学的に許容される塩形であり得る。
【００４５】
以下の実施例は本発明を説明する。別な定義の記載がない限り、該化合物は遊離形、すなわち中性または塩基性形である。
【実施例】
【００４６】
実施例１：クリーム
【表２】
【００４７】
製剤はエマルジョンについての常套の製造方法にしたがう。該薬剤物質を、中鎖トリグリセリド、オレイルアルコール、硫酸ナトリウムセチルステアリル、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルを含む、加熱された均一の油相へと加える。平行して、残りの成分を含んだ水相を油相と同じ温度まで加熱する。油相を水相へと加え、均一化を行う。得られたクリームを室温へと冷却する。
【００４８】
実施例２：クリーム
実施例１の通り、ただし０．１０ｇのタザロテンに代わって０．０５ｇのイソトレチノインを使用する。
【００４９】
実施例３：ローション
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤をレチノイドと組み合わせてまたは併せて、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンをエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンと組み合わせてまたは併せて含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条のような皮膚疾患の、かかる症状を有するかまたは危険がある対象における、処置方法であって、相加／相乗的に有効な量の請求項１に記載の組成物を共投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物の製造方法であって、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは併せて混合することを含んでなる、方法。
【請求項５】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを分離した単位投与形態で、使用のための指示書と共に含んでなる、キット。
【請求項６】
抗菌剤であるさらなる薬学的活性剤を含んでなる、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンをレチノイドと組み合わせてまたは併せて、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
該レチノイドがエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条のような皮膚疾患の、かかる症状を有するかまたは危険がある対象における、処置方法であって、相加／相乗的に有効な量の請求項１に記載の組成物を共投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物の製造方法であって、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびレチノイドを、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは併せて混合することを含んでなる、方法。
【請求項５】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびレチノイドを分離した単位投与形態で、使用のための指示書と共に含んでなる、キット。
【請求項６】
抗菌剤であるさらなる薬学的活性剤を含んでなる、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤をレチノイドと組み合わせてまたは併せて、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンをエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンと組み合わせてまたは併せて含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条のような皮膚疾患の、かかる症状を有するかまたは危険がある対象における、処置方法であって、相加／相乗的に有効な量の請求項１に記載の組成物を共投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物の製造方法であって、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは併せて混合することを含んでなる、方法。
【請求項５】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびレチノイドを分離した単位投与形態で、使用のための指示書と共に含んでなる、キット。
【請求項６】
抗菌剤であるさらなる薬学的活性剤を含んでなる、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンをレチノイドと組み合わせてまたは併せて、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
該レチノイドがエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
湿疹、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条のような皮膚疾患の、かかる症状を有するかまたは危険がある対象における、処置方法であって、相加／相乗的に有効な量の請求項１に記載の組成物を共投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物の製造方法であって、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびレチノイドを、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは併せて混合することを含んでなる、方法。
【請求項５】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびレチノイドを分離した単位投与形態で、使用のための指示書と共に含んでなる、キット。
【請求項６】
抗菌剤であるさらなる薬学的活性剤を含んでなる、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【公表番号】特表２００６−５２２０５７（Ｐ２００６−５２２０５７Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４９６４（Ｐ２００６−５０４９６４）
【出願日】平成１６年４月２日（２００４．４．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３５１１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７１１８
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２日（２００４．４．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３５１１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７１１８
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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