マレイン酸ベンゾアゼピニウム誘導体の結晶形
本発明は、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの新規の多形およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と、医薬製剤と、この調製方法と、この薬剤としての使用、特に抗精神病薬としての使用とに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩の結晶形と、その製造および単離とに関する。
【背景技術】
【０００２】
出典明示により本明細書の一部とされる国際特許出願ＷＯ０３／０９９７８６に記載され、かつ特許請求されている７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、および統合失調症様障害と、精神病性うつ病（この用語には、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病的特徴、緊張病的特徴、黒胆汁質的特徴、非定型的特徴を有するもしくは有さない、単発性もしくは再発性の大うつ病エピソード、または産後発症、季節性感情障害および気分変調症、心筋梗塞、糖尿病、堕胎もしくは流産を含むが、それだけに限らない一般身体状態から生じる抑うつ障害が挙げられる）、不安障害（これには、全般性不安および社会不安障害が挙げられる）、躁病、急性躁病、妄想障害および妄想性障害などの他の障害とを治療する際の抗精神病薬として有用であると記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩は、これにより、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、例えば経口投与用錠剤に便利に製剤できるので、特に重要である。したがって、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを、医薬として厳格な要求品質および規格を満たすために、できる限り純粋かつ高結晶の状態で製造する必要がある。
【０００４】
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを製造するプロセスも、工場規模で操作するのに便利なプロセスである必要がある。
【０００５】
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムは例えば、国際特許出願ＷＯ０５／０５１９１６に記載のように、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基の適切な理論量をマレイン酸と適切な溶媒中で接触させることによって調製できる。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基は、例えば、固体として添加される適切な酸と共に溶液中に存在してもよく、または、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基と適切な酸の双方が、独立して溶液中に存在してもよい。特性記述データが含まれるＷＯ０５／０５１９１６の実施例１に報告されている、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの結晶形は、以下で無水物１型と称する特定の多形である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムが、以下で２型と称する新規の結晶形に調製でき、前記の新規結晶形についての製造プロセスが、上述の所望の特徴を満たすことが今回見出された。
【０００７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基を溶解する適切な溶媒には、例えば、エタノールおよびメタノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素と、テトラヒドロフランなどのエーテルが挙げられる。マレイン酸を、ある溶媒の溶液として添加しようとすれば、使用される溶媒には、アセトン、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、または水を挙げ得る。
【０００８】
２型マレイン酸塩を調製する場合、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基の濃度は、例えば、３〜２５％の重量／容量範囲内となり得る。溶液中で使用される場合のマレイン酸の濃度は、例えば、０．５〜５モル濃度の範囲内となり得る。遊離塩基および／または酸の溶解性を向上させるために、昇温（例えば、使用される溶媒の沸点まで）してもよい。
【０００９】
２型のマレイン酸結晶塩を、この塩の溶解性が限定的な溶媒から直接結晶化させることによって、または非結晶塩を粉砕するか、さもなければ結晶化させることによって調製できる。例えば、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、１−ブタノール、エタノール、メタノール、１−プロパノールもしくはテトラヒドロフランまたはこのような溶媒の混合溶媒などの様々な有機溶媒から再結晶化してもよい。このような溶媒の混合溶媒は、水を更に含んでもよく、したがって前述の溶媒の水性混合溶媒も再結晶化のために使用し得る。
【００１０】
この塩の改良された収率は、溶媒の一部もしくは全てを蒸発させることによって、または、高温で結晶化させ、次いで制御しながら、例えば段階的に冷却することによって得ることができる。析出温度およびシード添加緻密に制御することにより、製造プロセスの再現、生成物の粒径分布および製品の形態を改良し得る。例えば、個別の多形は、塩の溶液から直接結晶化してもよいが、この多形の種結晶を使用した、特定の多形の溶液を再結晶化してもよい。
【００１１】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩は、溶媒和物として、例えば水和物として、または非溶媒和物の形態、例えば無水物として存在し得る。
【００１２】
したがって、本発明は、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを、２型と称する新規の結晶形で提供する。したがって、本発明の第１の態様として、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの結晶形およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を提供する。
【００１３】
２型マレイン酸塩を回収する溶媒に応じて、２型マレイン酸塩は、溶媒和物として得てもよく、このような溶媒和物も、本発明の一態様を形成する。この溶媒和物は、医薬として許容可能な溶媒和物となり得る。適切な溶媒には、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエンおよび水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００１４】
あるいは、２型マレイン酸塩は、無水物として得てもよい。この無水物は、水を２％未満、例えば水を１％未満含有してもよい。２型のマレイン酸塩無水物は、吸湿性および水分損失に関して特有の安定性を示す。更に、２型のマレイン酸塩無水物は、非常に高い湿度に曝されると可逆変化を示す。
【００１５】
したがって、更なる態様では、２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を単離形態で提供する。また更なる態様では、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの代替塩、代替溶媒和物、もしくは遊離塩基または他の不純物を実質的に含まない、２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を提供する。
【００１６】
「マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの代替塩、代替溶媒和物、もしくは遊離塩基または他の不純物を実質的に含まない」とは、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの代替塩、代替溶媒和物、もしくは遊離塩基または他の不純物を１０％未満、例えば２％未満などの５％未満含有していることを意味する。「他の不純物」という用語は、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム以外の任意の化合物を含んでいる。
【００１７】
本発明の更なる態様は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンおよび／または図２に示されるラマンスペクトルを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物を提供する。
【００１８】
したがって、本発明の更なる態様は、表１に挙げるシグナルを実質的に有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物を提供する。
【００１９】
本発明の更なる態様は、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンおよび／または図５に示されるラマンスペクトルを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明の更なる態様は、表２に挙げるシグナルを実質的に有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物を提供する。
【００２１】
２型マレイン酸塩の溶媒和物は、２型マレイン酸塩の溶液から、または本発明の説明１に従って調製されるマレイン酸塩の溶液から従来の手段によって調製できる。例えば、２型マレイン酸塩のテトラヒドロフラン溶媒和物は、高温、例えば約５０℃で、２型マレイン酸塩をシード添加し、次いで生じた混合物を結晶化が起こるまで室温に冷却後、テトラヒドロフランから再結晶化することによって調製できる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物」という語句は、２型マレイン酸塩か、２型マレイン酸塩の医薬として許容可能な溶媒和物か、または２型マレイン酸塩と１種もしくは複数種の医薬として許容可能な溶媒和物との混合物を含むことが意図される。任意の特定の溶媒和物中の溶媒の量が様々であり得ることと「医薬として許容可能な溶媒和物」という用語が、様々な量の溶媒和物が存在する溶媒和物を包含することが意図されることは、当業者なら理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
スペクトルおよび回折データは、温度、濃度および使用される装置などの様々な因子によってわずかに変化することが認識されよう。当業者なら、ＸＲＰＤのピーク位置が、試料の高さの違いによって影響されることが認識されよう。したがって、本明細書で引用するピーク位置は、＋／−０．１５度２シータの変動が生じる。
【００２４】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、ドパミン受容体、特にＤ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが見出され、精神病態などの、このような受容体の調節作用を必要とする病態の治療に有用である。これらの塩は、ドパミンＤ２受容体よりドパミンＤ３受容体に対して高い親和性を有することも見出された。現在利用可能な抗精神病薬（神経抑制薬）の治療効果は、Ｄ２受容体の遮断により現れると一般に考えられているが、このメカニズムは、多くの神経抑制薬と関連する望ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられている。理論で縛られることを望まないが、ドパミンＤ３受容体の遮断により、有意なｅｐｓが無く、有益な抗精神病活性が生じ得ることが示唆されてきた（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６−１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。
【００２５】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ６受容体に対してアンタゴニスト親和性を有することも見出された。これらの特性により、抗精神病活性（例：認知機能障害の改善作用）、ｅｐｓ低減活性、および／または抗不安／抗うつ活性が生じ得る。これらの活性には、以下のものに限らないが、５−ＨＴ６受容体遮断による認知症状の減退（Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ．ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．，２００１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２，１０４−１０９参照）と、５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断による、不安低減（例えば、Ｋｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７ Ａｐｒ−Ｍａｙ；３６（４−５）：６０９−２０参照）、ｅｐｓに対する防護（Ｒｅａｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９；１２６：５７２−５７４）、および抗うつ活性（Ｂｒｉｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９：２０００；１２２２−１２３６）とを挙げることができよう。
【００２６】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、前記とは異なる他の受容体に対しても親和性を示す結果、有益な抗精神病活性を生起し得る。
【００２７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、精神病性障害の治療に有用である。
【００２８】
したがって、更なる態様では、本発明は、治療に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、ドパミン受容体の調節作用を必要とする病態の治療に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、精神病性障害の治療に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ドパミン受容体の調節作用を必要とする病態を治療するための薬剤の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の使用を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、精神病性障害を治療するための薬剤の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の使用を提供する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、ドパミン受容体の調節作用を必要とする病態を治療する方法であって、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の有効量を、その治療の必要がある哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、精神病性障害を治療する方法であって、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の有効量を、その治療の必要がある哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明に関しては、本明細書で使用する適応症を示す用語は、アメリカ精神医学会により出版されている、精神障害の診断と統計のためのマニュアル第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）に分類される。本明細書で述べる障害の様々な亜型は、本発明の一部として意図される。以下に挙げられる病気の後の丸括弧中の番号は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを指す。
【００３６】
本発明に関しては、「精神病性障害」という用語には、以下のものが挙げられる：
【００３７】
亜型の、妄想型（２９５．３０）、破瓜型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含めた統合失調症、統合失調症様障害（２９５．４０）、亜型の、双極性型およびうつ型を含めた統合失調感情障害（２９５．７０）、亜型の、恋愛妄想型、誇大妄想型、嫉妬型、追跡型、身体型、混合型および不特定型を含めた妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病性障害（２９７．３）、妄想および幻覚を伴う亜型を含めた、一般身体状態による精神病性障害、妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含めた物質誘発性精神病性障害と、他に分類されない精神病性障害（２９８．９）。
【００３８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、以下の障害の治療にも有用となり得る：
【００３９】
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードを含めたうつ病および気分障害、大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に分類されないうつ病性障害（３１１）を含めたうつ病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および他に分類されない双極性障害（２９６．８０）を含めた双極性障害、うつ病的特徴、大うつ病様エピソード、躁病的特徴および混合性の特徴のある亜型を含めた、一般身体状態による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病的特徴、躁病的特徴および混合性の特徴のある亜型を含めた）と、他に分類されない気分障害（２９６．９０）を含めた他の気分障害、
【００４０】
社会不安障害、不安発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症（３００．２２）、亜型の、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型および他の型を含めた特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体状態による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および他に分類されない不安障害（３００．００）を含めた不安障害、
【００４１】
薬物依存症、物質欲求、物質乱用などの物質使用障害、物質中毒、物質離脱症、物質誘発性せん妄症、物質誘発性持続性痴呆症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害、物質誘発性幻覚持続性認知障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄症、アルコール離脱せん妄症、アルコール誘発性持続性痴呆症、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および他に分類されないアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄症、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および他に分類されないアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および他に分類されないカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害、大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄症、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および他に分類されない大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症（２９２．０）、コカイン中毒せん妄症、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および他に分類されないコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害、幻覚薬依存症（３０４．５０）、幻覚薬乱用（３０５．３０）、幻覚薬中毒（２９２．８９）、幻覚薬持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚薬中毒せん妄症、幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚薬誘発性気分障害、幻覚薬誘発性不安障害、および他に分類されない幻覚薬関連障害（２９２．９）などの幻覚薬関連障害、吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄症、吸入薬誘発性持続性痴呆症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害、および他に分類されない吸入薬関連障害（２９２．９）などの吸入薬関連障害、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱症（２９２．０）、および他に分類されないニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄症、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害、および他に分類されないオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄症、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および他に分類されないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱症（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒せん妄症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱せん妄症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性痴呆症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬睡眠障害、および他に分類されない鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害、複数物質依存症（３０４．８０）などの複数物質関連障害と、タンパク同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含めた物質関連障害、
【００４２】
原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日周期リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）、および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）、別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害、一般身体状態による睡眠障害と、亜型の、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含めた物質誘発性睡眠障害を含めた睡眠障害、
【００４３】
亜型の、制限型およびむちゃ食い／排出型を含めた神経性食欲不振症（３０７．１）、亜型の、排出型および非排出型を含めた神経性過食症（３０７．５１）、肥満症、強迫性摂食障害と、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害、
【００４４】
自閉性障害（２９９．００）、亜型の、注意欠陥多動障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥多動障害注意力障害有意型（３１４．００）、注意欠陥多動障害多動衝動型（３１４．０１）、および他に分類されない注意欠陥多動障害（３１４．９）を含めた注意欠陥多動障害、多動性障害、亜型の、小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および不特定発症型（３１２．８９）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）と、他に分類されない破壊的行動障害を含めた行為障害などの破壊的行動障害、ならびにトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害、
【００４５】
亜型の、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および他に分類されない人格障害（３０１．９）を含めた人格障害、
【００４６】
統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害、認知障害と関連する精神病性病態、例えばアルツハイマー病などの他の病気の際の、認知障害の治療を含めた、認知の強化、ならびに
【００４７】
性的欲求低下障害（３０２．７１）、性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害、女性の性的興奮障害（３０２．７２）、男性勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害、女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）、早漏（３０２．７５）などのオルガズム障害、性交疼痛症（３０２．７６）、膣痙（３０６．５１）などの性交疼痛障害、および他に分類されない性機能不全（３０２．７０）を含めた性機能不全、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視（３０２．８２）、および他に分類されない性嗜好異常（３０２．９）などの性嗜好異常（３０２．２）、小児期性同一性障害（３０２．６）、青年期または成人期性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害と、他に分類されない性障害（３０２．９）。
【００４８】
本明細書で述べた障害の様々な型および亜型の全ては、本発明の一部として意図される。
【００４９】
「治療」には、関連病態（複数も）に対して適切である場合には、予防が含まれる。
【００５０】
本発明による、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物は、１種または複数種の他の治療薬、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、１種または複数種のセロトニン、ノルアドレナリンおよびノルエピネフリンの非選択的再取り込み阻害薬、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、ドパミン系抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、５ＨＴ４部分アゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗痙攣薬、ならびに／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬と併せて有利に使用し得ることは、当業者なら認識されよう。
【００５１】
組合せまたは組成物の化合物が、同時に（同じかまたは異なる医薬製剤として）、個別にまたは逐次的に投与し得ることは認識されよう。
【００５２】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５３】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なセロトニンアゴニストには、例えばスマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５４】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＳＳＲＩには、例えばフルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５５】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＳＮＲＩには、例えばベンラファキシンおよびレボキセチンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５６】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこれらの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適な三環系抗うつ薬には、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なドパミン系抗うつ薬には、例えばブプロピオンおよびアミネプチンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適な抗痙攣薬には、例えばジバルプロエックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５９】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＮＳＡＩＤ薬には、例えばイブプロフェン、アスピリンおよびその活性代謝産物のサリチル酸塩から選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００６０】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＣＯＸ−２阻害剤には、例えばロフェコキシブ（Ｍｅｒｃｋ製商品名ＶＩＯＸＸ（登録商標）で入手できる、米国特許第５４７４９９５号）、セレコキシブ（Ｐｆｉｚｅｒ製商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）で入手できる、米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（Ｐｆｉｚｅｒ製商品名ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）で入手できる、米国特許第６６３３２７２号）、エトリコキシブ（Ｍｅｒｃｋ製商品名ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）で入手できる、米国特許第５８６１４１９号）、ルミラコキシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製商品名ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標）で入手できる）、パラコキシブ（米国特許第５９３２５９８号）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ製ＣＯＸ−１８９、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ＢＭＳ３４７０７０、日本たばこ製チラコキシブ（ＪＴＥ５２２）、Ａｂｂｏｔｔ製ＡＢＴ９６３、三共製ＣＳ５０２、２−（４−エトキシフェニル）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。
【００６１】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、精神病性障害の治療改善を得るために他の定型および非定型抗精神病薬との組合せにも適している。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療の組合せ、使用および方法と関連する特有の利点には、個別の成分に通常使用される投与量より少ない投与量での、同等かまたは向上した効力が挙げられる。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状ならびに／あるいは認知症状の治療の改善も認められる。本発明の治療の組合せ、使用および方法は、特定の抗精神病薬（神経抑制薬としても公知の）を使用する治療に対して十分に反応できないかまたは抵抗する患者の治療における利点ももたらし得る。
【００６２】
本発明の併用療法薬は、補助的に投与されることが好ましい。補助的投与とは、個別の医薬組成物または器具の形態で各成分を連続投与または重複投与することを意味する。２種以上の治療薬のこの治療投与計画は、当業者によって一般におよび本明細書において、補助的治療投与として称され、これは、追加（ａｄｄ−ｏｎ）治療投与としても公知である。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬の、個別であるが連続または重複治療投与を患者が受ける、任意のおよび全ての治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助的治療投与の一実施形態では、患者は、１種または複数種の成分をある期間治療投与すると通常安定し、次いで別の成分の投与を受ける。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、補助的治療投与として、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に投与してもよいが、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物の２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の投与を受けている患者に対する、少なくとも１種の抗精神病薬の補助的治療投与も含む。
【００６３】
本発明の併用療法薬は、同時に投与してもよい。同時投与とは、単一の医薬組成物の形態かまたは両成分を含むもしくは含有する器具の形態で、あるいはその各々が各成分の１種を含んで同時に投与される個別の組成物または器具として、個別の成分が一緒に投与される治療計画を意味する。同時投与の組合せのための個別の成分のこのような組合せは、パーツキットの形で得られる。
【００６４】
したがって、更なる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受ける患者に対する、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の補助的治療投与による、精神病性障害の治療方法を提供する。更なる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の使用を提供する。本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与に使用する、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物も更に提供する。
【００６５】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療投与を受ける患者に対する、少なくとも１種の抗精神病薬の補助的治療投与による、精神病性障害の治療方法を提供する。更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与のための少なくとも１種の抗精神病薬も更に提供する。
【００６６】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせた同時治療投与による、精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の同時治療投与薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の抗精神病薬との組合せの使用も更に提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の、少なくとも１種の抗精神病薬を使用する同時治療投与薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の使用も更に提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の、少なくとも１種の抗精神病薬を使用する同時治療投与に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物も更に提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物を使用する同時治療投与薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用も更に提供する。
【００６７】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物の同時治療投与による、精神病性障害の治療方法、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物、精神病性障害の治療薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に使用する、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物を含む第１用量形態と各々が同時治療投与用抗精神病薬を含む１つまたは複数の更なる用量形態とを含む、精神病性障害の治療に使用するパーツキットを提供する。
【００６９】
本発明で有用な抗精神病薬の例には、これに限らないが、ハロペリドール、ピモジド、ドロペリドールなどのブチロフェノン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、アセトフェナジンなどのフェノチアジン、チオチキセン、クロルプロチキセンなどのチオキサンテン、チエノベンゾジアゼピン、ジベンゾジアゼピン、ベンゾイソオキサゾール、ジベンゾチアゼピン、イミダゾリジノン、ベンゾイソチアゾリルピペラジン、ラモトリジンなどのトリアジン、ロクサピンなどのジベンゾオキサゼピン、モリンドンなどのジヒドロインドロン、アリピプラゾール、および抗精神病活性を有するこれらの誘導体が挙げられる。
【００７０】
選択され、本発明での使用に適する抗精神病薬の商品名およびサプライヤーの例は、以下の通りである：クロザピン（Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ Ｇｏｌｄｌｉｎｅ製、商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手できる、ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オランザピン（Ｌｉｌｌｙ製、商品名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）で入手できる）、ジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒ製、商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手できる）、リスペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎ製、商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手できる）、フマル酸クエチアピン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製、商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手できる）、セルチンドール（商品名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手できる）、アミスルプリド（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ製、商品名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で入手できる）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ製、商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手できる）、デカン酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手できる）、乳酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手できる）、クロルプロマジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）製、商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、フルフェナジン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＰａｓａｄｅｎａにある米国の製薬系パートナー企業から、商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手できる）、デカン酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手できる）、エナント酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手できる）、塩酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手できる）、チオチキセン（Ｐｆｉｚｅｒ製、商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手できる）、塩酸チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手できる）、トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジンジヒドロクロライド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｅｎ Ｂｅｃｋｍａｎ製、商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、ペルフェナジン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ製、商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手できる）、塩化ペルフェナジンおよびアミトリプチリン（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手できる）、チオリダジン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａ製、商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手できる）、モリンドン（Ｅｎｄｏ製、商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手できる）、塩化モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手できる）、ロクサピン（Ｗａｔｓｏｎ製、商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手できる）、塩化ロクサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手できる）と、コハク酸ロクサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手できる）。更に、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））も使用できる。
【００７１】
他の好適な抗精神病薬には、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、トリフルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手できる）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手できる）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手できる）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手できる）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手できる）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【００７２】
本発明の更なる一態様では、好適な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントが挙げられる。
【００７３】
薬剤中に使用する場合、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、標準的な医薬組成物として通常投与される。この医薬組成物は、本明細書で記載した任意の病態の治療に使用することができる。
【００７４】
したがって、本発明の更なる態様では、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムおよびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を、医薬として許容可能な担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、任意の便利な方法によって、例えば経口、非経口（例：静脈）、口腔、舌下、経鼻、直腸内、または経皮投与によって投与してもよく、それに応じて医薬組成物も適合させ得る。
【００７６】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、液体または固体として、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル、およびロゼンジとして製剤できる。
【００７７】
液体製剤は、一般的に、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物の、適切な液体担体（複数も）、例えば水、エタノールもしくはグリセリンなどの水溶性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくはオイルなどの非水溶性溶媒における懸濁液または溶液からなろう。この製剤は、懸濁薬、防腐剤、香味物質または着色剤も含有してもよい。
【００７８】
錠剤形態の組成物は、固形製剤を調製するために慣用される任意の適切な医薬担体（複数も）を使用して調製できる。このような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、白糖およびセルロースが挙げられる。
【００７９】
カプセル形態の組成物は、慣行のカプセル化処理を使用して調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを、標準担体を使用して調製し、次いで硬質ゼラチン製カプセル中に充填することができる。あるいは、分散液または懸濁液を、任意の適切な医薬担体（複数も）、例えば水溶性ゴム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルを使用して調製し、次いでこの分散液または懸濁液を軟質ゼラチン製カプセル中に充填することもできる。
【００８０】
通常の非経口用組成物は、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物の、無菌の水溶性担体または非経口的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはごま油の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液を、凍結乾燥し、次いで投与する直前に適切な溶媒で復元させることもできる。
【００８１】
経鼻投与用組成物は、エアゾール、液滴、ゲルおよび粉末として便利に製剤できる。エアゾール製剤は、医薬として許容可能な水溶性または非水溶性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を通常含み、噴霧器具を用いて使用するカートリッジまたは詰め替えの形態を取り得る密閉容器中に、無菌形態で単回または複数回用量として通常供給する。あるいは、密閉容器は、単回用量式経鼻吸入器または一旦容器の内容物が空になれば処分するための計量弁を備えてあるエアゾール小分け器具などの単回式小分け器具であってもよい。用量形態がエアゾール小分け器具を含む場合、これは、圧縮空気またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤などの圧縮ガスとなり得る噴射剤を含有することになろう。エアゾールの用量形態は、ポンプ噴霧の形態もとってもよい。
【００８２】
口腔内投与または舌下投与に適切な組成物には、その活性成分が、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を使用して製剤される、錠剤、ロゼンジ、およびトローチが挙げられる。
【００８３】
直腸内投与用組成物は、カカオ脂などの従来の坐薬基剤を含有する坐薬の形態にするのが便利である。
【００８４】
経皮投与に適する組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが挙げられる。この組成物は、錠剤、カプセル、またはアンプルなどの単位用量形態にするのが適切である。
【００８５】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、１日当たり１〜４回投与される７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの、遊離塩基として計算して、例えば、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、１ｍｇ〜２５０ｍｇなど、２ｍｇ〜１２０ｍｇなど、例えば２〜５０ｍｇの経口投与、または０．１ｍｇ〜１２０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの静脈内、皮下もしくは筋肉内投与量の毎日の投与計画（成人患者の場合）で通常投与されよう。この化合物は、連続治療期間、例えば１週間以上投与することが適切であろう。
【００８６】
本発明の化合物については、治療投与用に承認されると期待される用量では、有害な毒性作用は認められなかった。
【００８７】
本発明は、以下の非限定的実施例によって更に説明する。
説明１
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物（Ｄ１）の調製
【００８８】
【化１】
【００８９】
マレイン酸（０．２０４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５．５ｍＬ）沸騰溶液に添加し、生じた溶液を還流下で３０分間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、１時間攪拌することにより、幾らか油性の生成物が生じた。攪拌を止め、この混合液を一晩中放置すると２相混合液となった。この混合液を攪拌し、加熱還流した。加熱浴が５５℃の場合、均質溶液がすぐに得られ、次いで生成物を結晶化させた。加熱を続けて還流し、スラリーを３０分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、３０分間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却し、更に３０分間攪拌した。その結果生じたスラリーを濾過した。この固形物を冷エタノール（３．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｄ１）が白い固体（０．８６ｇ）として生じた。
説明２
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物（Ｄ２）の調製
【００９０】
マレイン酸（２７．１ｇ、２３３．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１００．１ｇ、２１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０５Ｌ）沸騰溶液に分けて添加し、生じた溶液を１０分間攪拌し、再び還流させた。この溶液を７５℃まで冷却し、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物（１００．８ｇ）をシード添加し、次いで室温まで冷却した。その結果生じたスラリーを、室温で２時間攪拌し濾過した。この固形物をエタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｄ２）が白い固体（１２２．４ｇ）として生じた。溶融の開始１７０〜１７２℃；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３４（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．４６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．０〜１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２。
【実施例１】
【００９１】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（Ｅ１）
上記の説明２に従って調製した、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（１ｇ）を、２−ブタノン中でスラリーにし、このスラリーを室温から４０℃に加熱し、次いで０℃に冷却し、Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから供給を受けたＭｅｔｚ Ｓｙｎ１０ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎを使用して毎分０．３℃で４０℃まで再加熱した。この温度サイクルを、１０回行い、次いでこのスラリーを２０℃に冷却し、１０時間保持した。このスラリーを濾過し、生じた固体を真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｅ１）が得られた。
【実施例２】
【００９２】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（Ｅ２）の調製
上記の説明２に従って調製した、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（２５ｇ）を、６０℃の、９：１のアセトニトリル：水（６０ｍＬ）に溶解させ、１時間攪拌し、５０℃に冷却し、例えば上記の実施例１の方法を使用して調製し得るように、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（０．２５ｇ）の種結晶を使用してシード添加した。生じた混合物を１２時間以上１５℃に冷却し、１５℃で８時間、更に攪拌した。この固体を濾過し、９：１のアセトニトリル：水（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｅ２）が白い固体（１８．７９ｇ）として得られた。試料を、１００℃、６時間で更に真空乾燥した。溶融の開始１７１〜１７２℃；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３１（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．４５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．５〜１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２。
【実施例３】
【００９３】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物（Ｅ３）の調製
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（２．５ｇ）を、還流でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解させ、３０分間攪拌し、５０℃に冷却し、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（０．０２５ｇ）の種結晶を使用してシード添加した。生じた混合物を室温に１時間以上冷却し、室温で１４１．７５時間攪拌した。この固体を濾過し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｅ３）が白い固体（１．１６ｇ）として得られた。溶融の開始１７１〜１７２℃；ＧＣ分析によるテトラヒドロフラン２．４％；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、２．８３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１２（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３３（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＣＨ２）、３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．２１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０４（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．１０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，ＡｒＨ）、７．４８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，ＡｒＨ）、７．８４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．５〜１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２。
【００９４】
【表１】
【００９５】
【表２】
【００９６】
図１および図４に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用する、型式ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１３７９のＰｈｉｌｌｉｐｓ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計で実施した。捕捉条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発生電圧：４０ｋＶ、発生電流：４５ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、１ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。試料は、シリコンウエハー法を使用して調製した。５％を超える相対強度を有するピークが表１および表２に含まれる。
【００９７】
生成物のラマンスペクトル（図２および図５）を、シリアルナンバー５８８０、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＶＯ４レーザー（１０６４ｎｍ）からの励起による、出力４００ｍＷのＮｉｃｏｌｅｔ ９６０ Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光法を使用して、ＮＭＲ試料管中の試料で記録した。ピーク選択のために、絶対閾値０．５および感度６５％を適用した。
【００９８】
生成物のＤＳＣサーモグラム（図３および図６）を、シリアルナンバー１０００−００６０のＴｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＤＳＣ Ｑ１０００で記録した。試料を、開放皿の中で、毎分１０℃で加熱した。
【００９９】
本明細書で引用した特許および特許出願を含むが、それに限らない全ての文献は、各個別の文献が、あたかも全てが記載されて参照により本明細書に組み込まれるように、具体的に、独立に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】実施例２に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物に関して得られた、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のデータを示す図である。 実施例２に記載の２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物は、表１に挙げるシグナルを実質的に有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図２】実施例２に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物のラマンスペクトルを示す図である。
【図３】実施例２に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物の、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す図である。
【図４】実施例３に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物に関して得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のデータを示す図である。 実施例３に記載の２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物は、表２に挙げるシグナルを実質的に有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図５】実施例３に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物のラマンスペクトルを示す図である。
【図６】実施例３に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩の結晶形と、その製造および単離とに関する。
【背景技術】
【０００２】
出典明示により本明細書の一部とされる国際特許出願ＷＯ０３／０９９７８６に記載され、かつ特許請求されている７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、および統合失調症様障害と、精神病性うつ病（この用語には、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病的特徴、緊張病的特徴、黒胆汁質的特徴、非定型的特徴を有するもしくは有さない、単発性もしくは再発性の大うつ病エピソード、または産後発症、季節性感情障害および気分変調症、心筋梗塞、糖尿病、堕胎もしくは流産を含むが、それだけに限らない一般身体状態から生じる抑うつ障害が挙げられる）、不安障害（これには、全般性不安および社会不安障害が挙げられる）、躁病、急性躁病、妄想障害および妄想性障害などの他の障害とを治療する際の抗精神病薬として有用であると記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのマレイン酸塩は、これにより、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、例えば経口投与用錠剤に便利に製剤できるので、特に重要である。したがって、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを、医薬として厳格な要求品質および規格を満たすために、できる限り純粋かつ高結晶の状態で製造する必要がある。
【０００４】
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを製造するプロセスも、工場規模で操作するのに便利なプロセスである必要がある。
【０００５】
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムは例えば、国際特許出願ＷＯ０５／０５１９１６に記載のように、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基の適切な理論量をマレイン酸と適切な溶媒中で接触させることによって調製できる。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基は、例えば、固体として添加される適切な酸と共に溶液中に存在してもよく、または、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基と適切な酸の双方が、独立して溶液中に存在してもよい。特性記述データが含まれるＷＯ０５／０５１９１６の実施例１に報告されている、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの結晶形は、以下で無水物１型と称する特定の多形である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムが、以下で２型と称する新規の結晶形に調製でき、前記の新規結晶形についての製造プロセスが、上述の所望の特徴を満たすことが今回見出された。
【０００７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基を溶解する適切な溶媒には、例えば、エタノールおよびメタノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素と、テトラヒドロフランなどのエーテルが挙げられる。マレイン酸を、ある溶媒の溶液として添加しようとすれば、使用される溶媒には、アセトン、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、または水を挙げ得る。
【０００８】
２型マレイン酸塩を調製する場合、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの遊離塩基の濃度は、例えば、３〜２５％の重量／容量範囲内となり得る。溶液中で使用される場合のマレイン酸の濃度は、例えば、０．５〜５モル濃度の範囲内となり得る。遊離塩基および／または酸の溶解性を向上させるために、昇温（例えば、使用される溶媒の沸点まで）してもよい。
【０００９】
２型のマレイン酸結晶塩を、この塩の溶解性が限定的な溶媒から直接結晶化させることによって、または非結晶塩を粉砕するか、さもなければ結晶化させることによって調製できる。例えば、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、１−ブタノール、エタノール、メタノール、１−プロパノールもしくはテトラヒドロフランまたはこのような溶媒の混合溶媒などの様々な有機溶媒から再結晶化してもよい。このような溶媒の混合溶媒は、水を更に含んでもよく、したがって前述の溶媒の水性混合溶媒も再結晶化のために使用し得る。
【００１０】
この塩の改良された収率は、溶媒の一部もしくは全てを蒸発させることによって、または、高温で結晶化させ、次いで制御しながら、例えば段階的に冷却することによって得ることができる。析出温度およびシード添加緻密に制御することにより、製造プロセスの再現、生成物の粒径分布および製品の形態を改良し得る。例えば、個別の多形は、塩の溶液から直接結晶化してもよいが、この多形の種結晶を使用した、特定の多形の溶液を再結晶化してもよい。
【００１１】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩は、溶媒和物として、例えば水和物として、または非溶媒和物の形態、例えば無水物として存在し得る。
【００１２】
したがって、本発明は、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムを、２型と称する新規の結晶形で提供する。したがって、本発明の第１の態様として、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの結晶形およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を提供する。
【００１３】
２型マレイン酸塩を回収する溶媒に応じて、２型マレイン酸塩は、溶媒和物として得てもよく、このような溶媒和物も、本発明の一態様を形成する。この溶媒和物は、医薬として許容可能な溶媒和物となり得る。適切な溶媒には、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエンおよび水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００１４】
あるいは、２型マレイン酸塩は、無水物として得てもよい。この無水物は、水を２％未満、例えば水を１％未満含有してもよい。２型のマレイン酸塩無水物は、吸湿性および水分損失に関して特有の安定性を示す。更に、２型のマレイン酸塩無水物は、非常に高い湿度に曝されると可逆変化を示す。
【００１５】
したがって、更なる態様では、２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を単離形態で提供する。また更なる態様では、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの代替塩、代替溶媒和物、もしくは遊離塩基または他の不純物を実質的に含まない、２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を提供する。
【００１６】
「マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの代替塩、代替溶媒和物、もしくは遊離塩基または他の不純物を実質的に含まない」とは、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの代替塩、代替溶媒和物、もしくは遊離塩基または他の不純物を１０％未満、例えば２％未満などの５％未満含有していることを意味する。「他の不純物」という用語は、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム以外の任意の化合物を含んでいる。
【００１７】
本発明の更なる態様は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンおよび／または図２に示されるラマンスペクトルを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物を提供する。
【００１８】
したがって、本発明の更なる態様は、表１に挙げるシグナルを実質的に有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物を提供する。
【００１９】
本発明の更なる態様は、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンおよび／または図５に示されるラマンスペクトルを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明の更なる態様は、表２に挙げるシグナルを実質的に有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物を提供する。
【００２１】
２型マレイン酸塩の溶媒和物は、２型マレイン酸塩の溶液から、または本発明の説明１に従って調製されるマレイン酸塩の溶液から従来の手段によって調製できる。例えば、２型マレイン酸塩のテトラヒドロフラン溶媒和物は、高温、例えば約５０℃で、２型マレイン酸塩をシード添加し、次いで生じた混合物を結晶化が起こるまで室温に冷却後、テトラヒドロフランから再結晶化することによって調製できる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物」という語句は、２型マレイン酸塩か、２型マレイン酸塩の医薬として許容可能な溶媒和物か、または２型マレイン酸塩と１種もしくは複数種の医薬として許容可能な溶媒和物との混合物を含むことが意図される。任意の特定の溶媒和物中の溶媒の量が様々であり得ることと「医薬として許容可能な溶媒和物」という用語が、様々な量の溶媒和物が存在する溶媒和物を包含することが意図されることは、当業者なら理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
スペクトルおよび回折データは、温度、濃度および使用される装置などの様々な因子によってわずかに変化することが認識されよう。当業者なら、ＸＲＰＤのピーク位置が、試料の高さの違いによって影響されることが認識されよう。したがって、本明細書で引用するピーク位置は、＋／−０．１５度２シータの変動が生じる。
【００２４】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、ドパミン受容体、特にＤ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが見出され、精神病態などの、このような受容体の調節作用を必要とする病態の治療に有用である。これらの塩は、ドパミンＤ２受容体よりドパミンＤ３受容体に対して高い親和性を有することも見出された。現在利用可能な抗精神病薬（神経抑制薬）の治療効果は、Ｄ２受容体の遮断により現れると一般に考えられているが、このメカニズムは、多くの神経抑制薬と関連する望ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられている。理論で縛られることを望まないが、ドパミンＤ３受容体の遮断により、有意なｅｐｓが無く、有益な抗精神病活性が生じ得ることが示唆されてきた（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６−１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。
【００２５】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ６受容体に対してアンタゴニスト親和性を有することも見出された。これらの特性により、抗精神病活性（例：認知機能障害の改善作用）、ｅｐｓ低減活性、および／または抗不安／抗うつ活性が生じ得る。これらの活性には、以下のものに限らないが、５−ＨＴ６受容体遮断による認知症状の減退（Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ．ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．，２００１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２，１０４−１０９参照）と、５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断による、不安低減（例えば、Ｋｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７ Ａｐｒ−Ｍａｙ；３６（４−５）：６０９−２０参照）、ｅｐｓに対する防護（Ｒｅａｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９；１２６：５７２−５７４）、および抗うつ活性（Ｂｒｉｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９：２０００；１２２２−１２３６）とを挙げることができよう。
【００２６】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、前記とは異なる他の受容体に対しても親和性を示す結果、有益な抗精神病活性を生起し得る。
【００２７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、精神病性障害の治療に有用である。
【００２８】
したがって、更なる態様では、本発明は、治療に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、ドパミン受容体の調節作用を必要とする病態の治療に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、精神病性障害の治療に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ドパミン受容体の調節作用を必要とする病態を治療するための薬剤の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の使用を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、精神病性障害を治療するための薬剤の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の使用を提供する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、ドパミン受容体の調節作用を必要とする病態を治療する方法であって、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の有効量を、その治療の必要がある哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、精神病性障害を治療する方法であって、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される、１種または複数種の化合物の有効量を、その治療の必要がある哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明に関しては、本明細書で使用する適応症を示す用語は、アメリカ精神医学会により出版されている、精神障害の診断と統計のためのマニュアル第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）に分類される。本明細書で述べる障害の様々な亜型は、本発明の一部として意図される。以下に挙げられる病気の後の丸括弧中の番号は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを指す。
【００３６】
本発明に関しては、「精神病性障害」という用語には、以下のものが挙げられる：
【００３７】
亜型の、妄想型（２９５．３０）、破瓜型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含めた統合失調症、統合失調症様障害（２９５．４０）、亜型の、双極性型およびうつ型を含めた統合失調感情障害（２９５．７０）、亜型の、恋愛妄想型、誇大妄想型、嫉妬型、追跡型、身体型、混合型および不特定型を含めた妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病性障害（２９７．３）、妄想および幻覚を伴う亜型を含めた、一般身体状態による精神病性障害、妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含めた物質誘発性精神病性障害と、他に分類されない精神病性障害（２９８．９）。
【００３８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、以下の障害の治療にも有用となり得る：
【００３９】
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードを含めたうつ病および気分障害、大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に分類されないうつ病性障害（３１１）を含めたうつ病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および他に分類されない双極性障害（２９６．８０）を含めた双極性障害、うつ病的特徴、大うつ病様エピソード、躁病的特徴および混合性の特徴のある亜型を含めた、一般身体状態による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病的特徴、躁病的特徴および混合性の特徴のある亜型を含めた）と、他に分類されない気分障害（２９６．９０）を含めた他の気分障害、
【００４０】
社会不安障害、不安発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症（３００．２２）、亜型の、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型および他の型を含めた特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体状態による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および他に分類されない不安障害（３００．００）を含めた不安障害、
【００４１】
薬物依存症、物質欲求、物質乱用などの物質使用障害、物質中毒、物質離脱症、物質誘発性せん妄症、物質誘発性持続性痴呆症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害、物質誘発性幻覚持続性認知障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄症、アルコール離脱せん妄症、アルコール誘発性持続性痴呆症、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および他に分類されないアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄症、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および他に分類されないアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および他に分類されないカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害、大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄症、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および他に分類されない大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症（２９２．０）、コカイン中毒せん妄症、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および他に分類されないコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害、幻覚薬依存症（３０４．５０）、幻覚薬乱用（３０５．３０）、幻覚薬中毒（２９２．８９）、幻覚薬持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚薬中毒せん妄症、幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚薬誘発性気分障害、幻覚薬誘発性不安障害、および他に分類されない幻覚薬関連障害（２９２．９）などの幻覚薬関連障害、吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄症、吸入薬誘発性持続性痴呆症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害、および他に分類されない吸入薬関連障害（２９２．９）などの吸入薬関連障害、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱症（２９２．０）、および他に分類されないニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄症、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害、および他に分類されないオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄症、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および他に分類されないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱症（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒せん妄症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱せん妄症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性痴呆症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬睡眠障害、および他に分類されない鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害、複数物質依存症（３０４．８０）などの複数物質関連障害と、タンパク同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含めた物質関連障害、
【００４２】
原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日周期リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）、および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）、別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害、一般身体状態による睡眠障害と、亜型の、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含めた物質誘発性睡眠障害を含めた睡眠障害、
【００４３】
亜型の、制限型およびむちゃ食い／排出型を含めた神経性食欲不振症（３０７．１）、亜型の、排出型および非排出型を含めた神経性過食症（３０７．５１）、肥満症、強迫性摂食障害と、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害、
【００４４】
自閉性障害（２９９．００）、亜型の、注意欠陥多動障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥多動障害注意力障害有意型（３１４．００）、注意欠陥多動障害多動衝動型（３１４．０１）、および他に分類されない注意欠陥多動障害（３１４．９）を含めた注意欠陥多動障害、多動性障害、亜型の、小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および不特定発症型（３１２．８９）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）と、他に分類されない破壊的行動障害を含めた行為障害などの破壊的行動障害、ならびにトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害、
【００４５】
亜型の、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および他に分類されない人格障害（３０１．９）を含めた人格障害、
【００４６】
統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害、認知障害と関連する精神病性病態、例えばアルツハイマー病などの他の病気の際の、認知障害の治療を含めた、認知の強化、ならびに
【００４７】
性的欲求低下障害（３０２．７１）、性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害、女性の性的興奮障害（３０２．７２）、男性勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害、女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）、早漏（３０２．７５）などのオルガズム障害、性交疼痛症（３０２．７６）、膣痙（３０６．５１）などの性交疼痛障害、および他に分類されない性機能不全（３０２．７０）を含めた性機能不全、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視（３０２．８２）、および他に分類されない性嗜好異常（３０２．９）などの性嗜好異常（３０２．２）、小児期性同一性障害（３０２．６）、青年期または成人期性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害と、他に分類されない性障害（３０２．９）。
【００４８】
本明細書で述べた障害の様々な型および亜型の全ては、本発明の一部として意図される。
【００４９】
「治療」には、関連病態（複数も）に対して適切である場合には、予防が含まれる。
【００５０】
本発明による、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物は、１種または複数種の他の治療薬、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、１種または複数種のセロトニン、ノルアドレナリンおよびノルエピネフリンの非選択的再取り込み阻害薬、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、ドパミン系抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、５ＨＴ４部分アゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗痙攣薬、ならびに／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬と併せて有利に使用し得ることは、当業者なら認識されよう。
【００５１】
組合せまたは組成物の化合物が、同時に（同じかまたは異なる医薬製剤として）、個別にまたは逐次的に投与し得ることは認識されよう。
【００５２】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５３】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なセロトニンアゴニストには、例えばスマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５４】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＳＳＲＩには、例えばフルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５５】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＳＮＲＩには、例えばベンラファキシンおよびレボキセチンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５６】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこれらの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適な三環系抗うつ薬には、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５７】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なドパミン系抗うつ薬には、例えばブプロピオンおよびアミネプチンから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５８】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適な抗痙攣薬には、例えばジバルプロエックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムから選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００５９】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＮＳＡＩＤ薬には、例えばイブプロフェン、アスピリンおよびその活性代謝産物のサリチル酸塩から選択される１種または複数種の化合物が挙げられる。
【００６０】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物と組み合わせて使用し得る好適なＣＯＸ−２阻害剤には、例えばロフェコキシブ（Ｍｅｒｃｋ製商品名ＶＩＯＸＸ（登録商標）で入手できる、米国特許第５４７４９９５号）、セレコキシブ（Ｐｆｉｚｅｒ製商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）で入手できる、米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（Ｐｆｉｚｅｒ製商品名ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）で入手できる、米国特許第６６３３２７２号）、エトリコキシブ（Ｍｅｒｃｋ製商品名ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）で入手できる、米国特許第５８６１４１９号）、ルミラコキシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製商品名ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標）で入手できる）、パラコキシブ（米国特許第５９３２５９８号）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ製ＣＯＸ−１８９、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ＢＭＳ３４７０７０、日本たばこ製チラコキシブ（ＪＴＥ５２２）、Ａｂｂｏｔｔ製ＡＢＴ９６３、三共製ＣＳ５０２、２−（４−エトキシフェニル）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。
【００６１】
７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩およびこの医薬として許容可能な溶媒和物は、精神病性障害の治療改善を得るために他の定型および非定型抗精神病薬との組合せにも適している。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療の組合せ、使用および方法と関連する特有の利点には、個別の成分に通常使用される投与量より少ない投与量での、同等かまたは向上した効力が挙げられる。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状ならびに／あるいは認知症状の治療の改善も認められる。本発明の治療の組合せ、使用および方法は、特定の抗精神病薬（神経抑制薬としても公知の）を使用する治療に対して十分に反応できないかまたは抵抗する患者の治療における利点ももたらし得る。
【００６２】
本発明の併用療法薬は、補助的に投与されることが好ましい。補助的投与とは、個別の医薬組成物または器具の形態で各成分を連続投与または重複投与することを意味する。２種以上の治療薬のこの治療投与計画は、当業者によって一般におよび本明細書において、補助的治療投与として称され、これは、追加（ａｄｄ−ｏｎ）治療投与としても公知である。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬の、個別であるが連続または重複治療投与を患者が受ける、任意のおよび全ての治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助的治療投与の一実施形態では、患者は、１種または複数種の成分をある期間治療投与すると通常安定し、次いで別の成分の投与を受ける。７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、補助的治療投与として、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に投与してもよいが、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物の２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の投与を受けている患者に対する、少なくとも１種の抗精神病薬の補助的治療投与も含む。
【００６３】
本発明の併用療法薬は、同時に投与してもよい。同時投与とは、単一の医薬組成物の形態かまたは両成分を含むもしくは含有する器具の形態で、あるいはその各々が各成分の１種を含んで同時に投与される個別の組成物または器具として、個別の成分が一緒に投与される治療計画を意味する。同時投与の組合せのための個別の成分のこのような組合せは、パーツキットの形で得られる。
【００６４】
したがって、更なる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受ける患者に対する、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の補助的治療投与による、精神病性障害の治療方法を提供する。更なる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の使用を提供する。本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与に使用する、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物も更に提供する。
【００６５】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療投与を受ける患者に対する、少なくとも１種の抗精神病薬の補助的治療投与による、精神病性障害の治療方法を提供する。更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の治療投与を受ける患者の精神病性障害を治療するための補助的治療投与のための少なくとも１種の抗精神病薬も更に提供する。
【００６６】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせた同時治療投与による、精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の同時治療投与薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の抗精神病薬との組合せの使用も更に提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の、少なくとも１種の抗精神病薬を使用する同時治療投与薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物の使用も更に提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の、少なくとも１種の抗精神病薬を使用する同時治療投与に使用するための、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物も更に提供する。本発明は、精神病性障害の治療の際の、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物を使用する同時治療投与薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用も更に提供する。
【００６７】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物の同時治療投与による、精神病性障害の治療方法、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物、精神病性障害の治療薬の製造における、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に使用する、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物と少なくとも１種の気分安定薬または抗躁薬とを含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
更なる態様では、本発明は、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの２型マレイン酸塩またはこの医薬として許容可能な溶媒和物を含む第１用量形態と各々が同時治療投与用抗精神病薬を含む１つまたは複数の更なる用量形態とを含む、精神病性障害の治療に使用するパーツキットを提供する。
【００６９】
本発明で有用な抗精神病薬の例には、これに限らないが、ハロペリドール、ピモジド、ドロペリドールなどのブチロフェノン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、アセトフェナジンなどのフェノチアジン、チオチキセン、クロルプロチキセンなどのチオキサンテン、チエノベンゾジアゼピン、ジベンゾジアゼピン、ベンゾイソオキサゾール、ジベンゾチアゼピン、イミダゾリジノン、ベンゾイソチアゾリルピペラジン、ラモトリジンなどのトリアジン、ロクサピンなどのジベンゾオキサゼピン、モリンドンなどのジヒドロインドロン、アリピプラゾール、および抗精神病活性を有するこれらの誘導体が挙げられる。
【００７０】
選択され、本発明での使用に適する抗精神病薬の商品名およびサプライヤーの例は、以下の通りである：クロザピン（Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ Ｇｏｌｄｌｉｎｅ製、商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手できる、ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オランザピン（Ｌｉｌｌｙ製、商品名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）で入手できる）、ジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒ製、商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手できる）、リスペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎ製、商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手できる）、フマル酸クエチアピン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製、商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手できる）、セルチンドール（商品名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手できる）、アミスルプリド（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ製、商品名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で入手できる）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ製、商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手できる）、デカン酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手できる）、乳酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手できる）、クロルプロマジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）製、商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、フルフェナジン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＰａｓａｄｅｎａにある米国の製薬系パートナー企業から、商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手できる）、デカン酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手できる）、エナント酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手できる）、塩酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手できる）、チオチキセン（Ｐｆｉｚｅｒ製、商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手できる）、塩酸チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手できる）、トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジンジヒドロクロライド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｅｎ Ｂｅｃｋｍａｎ製、商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、ペルフェナジン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ製、商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手できる）、塩化ペルフェナジンおよびアミトリプチリン（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手できる）、チオリダジン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａ製、商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手できる）、モリンドン（Ｅｎｄｏ製、商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手できる）、塩化モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手できる）、ロクサピン（Ｗａｔｓｏｎ製、商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手できる）、塩化ロクサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手できる）と、コハク酸ロクサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手できる）。更に、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））も使用できる。
【００７１】
他の好適な抗精神病薬には、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、トリフルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手できる）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手できる）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手できる）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手できる）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手できる）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手できる）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【００７２】
本発明の更なる一態様では、好適な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントが挙げられる。
【００７３】
薬剤中に使用する場合、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、標準的な医薬組成物として通常投与される。この医薬組成物は、本明細書で記載した任意の病態の治療に使用することができる。
【００７４】
したがって、本発明の更なる態様では、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムおよびこの医薬として許容可能な溶媒和物から選択される１種または複数種の化合物を、医薬として許容可能な担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、任意の便利な方法によって、例えば経口、非経口（例：静脈）、口腔、舌下、経鼻、直腸内、または経皮投与によって投与してもよく、それに応じて医薬組成物も適合させ得る。
【００７６】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、液体または固体として、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル、およびロゼンジとして製剤できる。
【００７７】
液体製剤は、一般的に、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物の、適切な液体担体（複数も）、例えば水、エタノールもしくはグリセリンなどの水溶性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくはオイルなどの非水溶性溶媒における懸濁液または溶液からなろう。この製剤は、懸濁薬、防腐剤、香味物質または着色剤も含有してもよい。
【００７８】
錠剤形態の組成物は、固形製剤を調製するために慣用される任意の適切な医薬担体（複数も）を使用して調製できる。このような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、白糖およびセルロースが挙げられる。
【００７９】
カプセル形態の組成物は、慣行のカプセル化処理を使用して調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを、標準担体を使用して調製し、次いで硬質ゼラチン製カプセル中に充填することができる。あるいは、分散液または懸濁液を、任意の適切な医薬担体（複数も）、例えば水溶性ゴム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルを使用して調製し、次いでこの分散液または懸濁液を軟質ゼラチン製カプセル中に充填することもできる。
【００８０】
通常の非経口用組成物は、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物の、無菌の水溶性担体または非経口的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはごま油の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液を、凍結乾燥し、次いで投与する直前に適切な溶媒で復元させることもできる。
【００８１】
経鼻投与用組成物は、エアゾール、液滴、ゲルおよび粉末として便利に製剤できる。エアゾール製剤は、医薬として許容可能な水溶性または非水溶性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を通常含み、噴霧器具を用いて使用するカートリッジまたは詰め替えの形態を取り得る密閉容器中に、無菌形態で単回または複数回用量として通常供給する。あるいは、密閉容器は、単回用量式経鼻吸入器または一旦容器の内容物が空になれば処分するための計量弁を備えてあるエアゾール小分け器具などの単回式小分け器具であってもよい。用量形態がエアゾール小分け器具を含む場合、これは、圧縮空気またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤などの圧縮ガスとなり得る噴射剤を含有することになろう。エアゾールの用量形態は、ポンプ噴霧の形態もとってもよい。
【００８２】
口腔内投与または舌下投与に適切な組成物には、その活性成分が、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を使用して製剤される、錠剤、ロゼンジ、およびトローチが挙げられる。
【００８３】
直腸内投与用組成物は、カカオ脂などの従来の坐薬基剤を含有する坐薬の形態にするのが便利である。
【００８４】
経皮投与に適する組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが挙げられる。この組成物は、錠剤、カプセル、またはアンプルなどの単位用量形態にするのが適切である。
【００８５】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムまたはこの医薬として許容可能な溶媒和物は、１日当たり１〜４回投与される７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの、遊離塩基として計算して、例えば、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、１ｍｇ〜２５０ｍｇなど、２ｍｇ〜１２０ｍｇなど、例えば２〜５０ｍｇの経口投与、または０．１ｍｇ〜１２０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの静脈内、皮下もしくは筋肉内投与量の毎日の投与計画（成人患者の場合）で通常投与されよう。この化合物は、連続治療期間、例えば１週間以上投与することが適切であろう。
【００８６】
本発明の化合物については、治療投与用に承認されると期待される用量では、有害な毒性作用は認められなかった。
【００８７】
本発明は、以下の非限定的実施例によって更に説明する。
説明１
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物（Ｄ１）の調製
【００８８】
【化１】
【００８９】
マレイン酸（０．２０４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５．５ｍＬ）沸騰溶液に添加し、生じた溶液を還流下で３０分間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、１時間攪拌することにより、幾らか油性の生成物が生じた。攪拌を止め、この混合液を一晩中放置すると２相混合液となった。この混合液を攪拌し、加熱還流した。加熱浴が５５℃の場合、均質溶液がすぐに得られ、次いで生成物を結晶化させた。加熱を続けて還流し、スラリーを３０分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、３０分間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却し、更に３０分間攪拌した。その結果生じたスラリーを濾過した。この固形物を冷エタノール（３．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｄ１）が白い固体（０．８６ｇ）として生じた。
説明２
マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物（Ｄ２）の調製
【００９０】
マレイン酸（２７．１ｇ、２３３．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１００．１ｇ、２１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０５Ｌ）沸騰溶液に分けて添加し、生じた溶液を１０分間攪拌し、再び還流させた。この溶液を７５℃まで冷却し、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物（１００．８ｇ）をシード添加し、次いで室温まで冷却した。その結果生じたスラリーを、室温で２時間攪拌し濾過した。この固形物をエタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｄ２）が白い固体（１２２．４ｇ）として生じた。溶融の開始１７０〜１７２℃；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３４（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．４６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．０〜１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２。
【実施例１】
【００９１】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（Ｅ１）
上記の説明２に従って調製した、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（１ｇ）を、２−ブタノン中でスラリーにし、このスラリーを室温から４０℃に加熱し、次いで０℃に冷却し、Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから供給を受けたＭｅｔｚ Ｓｙｎ１０ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎを使用して毎分０．３℃で４０℃まで再加熱した。この温度サイクルを、１０回行い、次いでこのスラリーを２０℃に冷却し、１０時間保持した。このスラリーを濾過し、生じた固体を真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｅ１）が得られた。
【実施例２】
【００９２】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（Ｅ２）の調製
上記の説明２に従って調製した、マレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（２５ｇ）を、６０℃の、９：１のアセトニトリル：水（６０ｍＬ）に溶解させ、１時間攪拌し、５０℃に冷却し、例えば上記の実施例１の方法を使用して調製し得るように、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（０．２５ｇ）の種結晶を使用してシード添加した。生じた混合物を１２時間以上１５℃に冷却し、１５℃で８時間、更に攪拌した。この固体を濾過し、９：１のアセトニトリル：水（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｅ２）が白い固体（１８．７９ｇ）として得られた。試料を、１００℃、６時間で更に真空乾燥した。溶融の開始１７１〜１７２℃；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３１（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．４５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．５〜１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２。
【実施例３】
【００９３】
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物（Ｅ３）の調製
２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（２．５ｇ）を、還流でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解させ、３０分間攪拌し、５０℃に冷却し、２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムの無水物（０．０２５ｇ）の種結晶を使用してシード添加した。生じた混合物を室温に１時間以上冷却し、室温で１４１．７５時間攪拌した。この固体を濾過し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥することにより、表題の生成物（Ｅ３）が白い固体（１．１６ｇ）として得られた。溶融の開始１７１〜１７２℃；ＧＣ分析によるテトラヒドロフラン２．４％；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、２．８３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．１２（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３３（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＣＨ２）、３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．２１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、６．０４（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．１０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，ＡｒＨ）、７．４８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，ＡｒＨ）、７．８４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．５〜１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ＋，１００％）１９２。
【００９４】
【表１】
【００９５】
【表２】
【００９６】
図１および図４に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用する、型式ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１３７９のＰｈｉｌｌｉｐｓ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計で実施した。捕捉条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発生電圧：４０ｋＶ、発生電流：４５ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、１ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。試料は、シリコンウエハー法を使用して調製した。５％を超える相対強度を有するピークが表１および表２に含まれる。
【００９７】
生成物のラマンスペクトル（図２および図５）を、シリアルナンバー５８８０、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＶＯ４レーザー（１０６４ｎｍ）からの励起による、出力４００ｍＷのＮｉｃｏｌｅｔ ９６０ Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光法を使用して、ＮＭＲ試料管中の試料で記録した。ピーク選択のために、絶対閾値０．５および感度６５％を適用した。
【００９８】
生成物のＤＳＣサーモグラム（図３および図６）を、シリアルナンバー１０００−００６０のＴｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＤＳＣ Ｑ１０００で記録した。試料を、開放皿の中で、毎分１０℃で加熱した。
【００９９】
本明細書で引用した特許および特許出願を含むが、それに限らない全ての文献は、各個別の文献が、あたかも全てが記載されて参照により本明細書に組み込まれるように、具体的に、独立に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】実施例２に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物に関して得られた、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のデータを示す図である。 実施例２に記載の２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物は、表１に挙げるシグナルを実質的に有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図２】実施例２に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物のラマンスペクトルを示す図である。
【図３】実施例２に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム無水物の、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す図である。
【図４】実施例３に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物に関して得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のデータを示す図である。 実施例３に記載の２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物は、表２に挙げるシグナルを実質的に有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図５】実施例３に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物のラマンスペクトルを示す図である。
【図６】実施例３に記載のように調製した２型のマレイン酸７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのテトラヒドロフラン溶媒和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形の７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのマレイン酸塩２型またはその医薬上許容される溶媒和物より選択される、１つまたは複数の化合物。
【請求項２】
実質的に表１にて列挙されるシグナルを有するＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのマレイン酸塩の無水２型の化合物。
【請求項３】
実質的に表２にて列挙されるシグナルを有するＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのマレイン酸塩の２型の化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
治療にて用いるための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
精神病性障害の治療にて用いるための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
精神病性障害を治療するための医薬の製造における請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物における精神病性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物をその必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１】
結晶形の７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのマレイン酸塩２型またはその医薬上許容される溶媒和物より選択される、１つまたは複数の化合物。
【請求項２】
実質的に表１にて列挙されるシグナルを有するＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのマレイン酸塩の無水２型の化合物。
【請求項３】
実質的に表２にて列挙されるシグナルを有するＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、７−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウムのマレイン酸塩の２型の化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
治療にて用いるための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
精神病性障害の治療にて用いるための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
精神病性障害を治療するための医薬の製造における請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物における精神病性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物をその必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５４２２２２（Ｐ２００８−５４２２２２Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２７６１（Ｐ２００８−５１２７６１）
【出願日】平成１８年５月２２日（２００６．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４９５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５６２２
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２２日（２００６．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４９５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５６２２
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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