モノアミン再取り込みにより改善する症状の処置において使用するためのベンゾチアジアゾリフェニルアルキルアミン誘導体
本発明は、式Ｉで表されるベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体またはその薬学的に許容される塩、これらの誘導体を含有する組成物およびモノアミン再取り込みにより改善する症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせを含む症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療をするためのその使用方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００５年９月２９日に出願された米国特許出願第６０／７２１，６９３号に優先権を主張し、この全ての開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ：ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせなどのモノアミン再取り込みにより改善する症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療のための使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ホットフラッシュや夜間発汗などの血管運動症状（ＶＭＳ）は、自然経過または外科手術に伴う閉経により、全女性の６０％〜８０％が発症する最も一般的な更年期症状である。ＶＭＳは、性ステロイドの低下に対する中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の適応反応であると思われる。今日まで、ＶＭＳの最も効果的な治療は、エストロゲンおよび／または多少のプロゲスチンを含むホルモンに基づく治療である。ホルモン療法はＶＭＳの軽減に非常に有効であるが、全女性に適するわけではない。ＶＭＳは性ステロイドレベルの変動により生じ、男性および女性のどちらにおいても悪影響であり身体に障害となる可能性があることが十分に認識されている。ホットフラッシュは最長３０分間持続する可能性があり、その頻度は１週間に数回から日に複数回の発症までさまざまである。患者は、顔から胸および背中、次いで身体の他の部位へと急速に広がる突然の熱を感じるホットフラッシュを経験する。それは通常、多量の発汗を伴う。時には、１時間に数回生じることもあり、また多くの場合、夜間に生じる。夜間に生じるホットフラッシュや発汗は、睡眠不足の原因となり得る。神経質、疲労、イライラ、不眠、抑うつ、記憶障害、頭痛、不安、神経質または集中力の欠如のような観察された心理学的および感情的症状は、ホットフラッシュおよび発汗に伴う睡眠不足によって引き起こされると考えられる（非特許文献１）。
【０００４】
乳ガンの治療を受けた女性のホットフラッシュはさらに重症であり、その理由はいくつかある：１）乳ガン生存者の多くはタモキシフェンを投与され、その最も一般的な副作用がホットフラッシュである、２）乳ガンの治療を受けた多くの女性は、化学療法のために早期閉経を経験する、３）乳ガン既往歴のある女性は、乳ガン再発の可能性を懸念して、一般的にエストロゲン療法を拒否する（非特許文献２）。
【０００５】
男性もまたステロイドホルモン（アンドロゲン）の使用停止後に、ホットフラッシュを経験する。実際、加齢によるアンドロゲン低下の場合（非特許文献３）と、同様に前立腺ガンの治療によるホルモン不足の極端な場合（非特許文献４）とである。罹患した患者の３分の１もが、不快や不自由を感じるのに十分重い持続的かつ高頻繁に起こる症状を経験する。
【０００６】
これらの症状の正確な機序は知られていないが、一般に体温調整および血管運動活性を制御する正常な恒常性維持機構の異常を意味すると考えられている（非特許文献５）。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン補充療法）が症状を緩和するという事実により、これらの症状とエストロゲン不足との間の関連性が証明される。例えば、更年期は上述のさまざまな他の急性症状に関連し、これらの症状は一般的にエストロゲン反応性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン系（ＮＥ）および／またはセロトニン系（５−ＨＴ）の両方の活性を刺激し得ることが示唆されている（非特許文献６）。エストロゲンはＮＥおよび５−ＨＴレベルを調節し、視床下部の体温調節中枢において恒常性を担うと仮定されている。視床下部から脳幹／脊髄および副腎を経由して皮膚へと至る下行経路が正常な皮膚温度の維持に関与している。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用が、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ：ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の両方に影響を与えることは周知である。ＶＭＳの病態生理は、中枢機構および末梢機構の両方により媒介されるため、ＣＮＳおよびＰＮＳ間に相互作用があり、このため、体温調節機能不全の治療において二重作用ＳＲＩ／ＮＲＩｓに有効性があることは明らかであろう。実際、生理学的見地およびＶＭＳへのＣＮＳ／ＰＮＳの関与からみると、うつ病の行動的側面を治療するために用いられる用量よりも、ＶＭＳを治療するために提案されている用量のほうが少なくなることは明らかであろう（非特許文献７；非特許文献８）。ＶＭＳの病態生理におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用および本明細書に提示されているデータは、ノルエピネフリン系がＶＭＳを治療するためのターゲットであり得るという請求の範囲を支持するために使用された。
【０００９】
ＶＭＳはホルモン療法（経口、経皮またはインプラントによる）によって、通常治療されるが、エストロゲン療法に耐えられない患者もいる（非特許文献９、非特許文献１０）。さらに、ホルモン補充療法は、ホルモン感受性ガン（例えば、乳ガンや前立腺ガン）に罹患またはその危険性がある女性や男性には、通常、推奨されない。そのため、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン〔ＳＲＩｓ〕およびクロニジン）が臨床的に評価されている。特許文献１には、フルオキセチンを投与することにより女性のホットフラッシュを軽減させる方法が開示されている。ホットフラッシュの治療のため、成功の度合いはさまざまだが、ステロイド、αアドレナリン作動薬およびβ遮断薬を含む他の選択肢が研究されている（非特許文献１１）。
【００１０】
α２−アドレナリン受容体が体温調節機能障害に影響を及ぼすことが報告されている（非特許文献１２）。これらの受容体は、シナプス前およびシナプス後の両方に位置し、中枢および末梢神経系の阻害的役割を媒介する。α２−アドレナリン受容体には４つのサブタイプ、すなわち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄがある（非特許文献１３；非特許文献１４）。非選択的α２−アドレナリン受容体遮断薬であるヨヒンビンは紅潮を含み、α２−アドレナリン受容体アゴニストであるクロニジンはヨヒンビンの効果を緩和することが報告されている（非特許文献１５、非特許文献１２）。クロニジンはホットフラッシュを治療するために使用されてきた。しかしながら、このような治療への使途は、本願明細書において記載および従来の技術において周知であるホットフラッシュを寛解するために、高容量を必要とすることにより多くの望まない副作用を伴う。
【特許文献１】国際公開第９９４４６０１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎ：Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．、３ｒｄ Ｉｎｔ’ｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３−７（１９９２）
【非特許文献２】Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６（９２４７）：２０５９−２０６３
【非特許文献３】Ｋａｔｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０、１９３（２）：１２９−３５
【非特許文献４】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１、４１９（１）：４７−５４
【非特許文献５】Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｈｏｔ Ｆｌａｓｈｅｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，” Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８７、６５：１３１２−１３２４
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８６、２３６（３） ６４６−６５２
【非特許文献７】Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６：２０５９−２０６３
【非特許文献８】Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．、ＪＡＭＡ、２００３，２８９：２８２７−２８３４
【非特許文献９】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００、３６（３）：１５５−１６４
【非特許文献１０】Ｆｉｎｋ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８３（６５９８）：３０６
【非特許文献１１】Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００，３６（３）：１６５−１６８
【非特許文献１２】Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ＆ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、２０００、７４（１）：２０−３
【非特許文献１３】Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．、ＴＩＰＳ、１９９４、１５：１１９
【非特許文献１４】Ｆｒｅｎｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９５、６８：１７５
【非特許文献１５】Ｋａｔｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０、１９３（２）：１２９−３５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
体温調節の複雑で多面的な特徴および体温調節の恒常性を維持するＣＮＳとＰＮＳとの相互作用を考慮すれば、血管運動症状をターゲットとする複合的な治療および試みを発展させることができる。本発明は、これらおよびその他重要な用法に向けられる新規化合物およびこれらの化合物を含有する組成物に焦点を当てる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明はベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせなどのモノアミン再取り込みにより改善する症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療のための使用方法に関するものである。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化２】
またはその薬学的に許容される塩を示し；
式中、
Ｚは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルコキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアミド；または２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを表し；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチル、または
２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール、またはシアノ；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで１〜３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；またはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個の窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミド；または２つの隣接するＲ１１はさらにメチレンジオキシを表し；
環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を表す。
【００１５】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ａ．少なくともひとつの式Ｉで表される化合物；および
ｂ．少なくともひとつの薬学的に許容される担体
を含む組成物に関するものである。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、モノアミン再取り込みによって改善される症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
モノアミン再取り込みによって改善される症状は、血管運動症状、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせ、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を含む。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、血管運動症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００１９】
さらに他の実施形態では、本発明は、性機能障害の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、疼痛の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、胃腸または泌尿生殖器障害、特に腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、本出願の一部を形成する以下の詳細な説明および添付の図面から、さらによく理解され得る。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明はベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせなどのモノアミン再取り込みにより改善する症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療のための使用方法に関するものである。
【００２６】
以下の定義は、本明細書に使用される用語および略語を十分に理解するために提供される。
【００２７】
文脈上あきらかに他の意味に解すべき場合を除き、本願明細書および添付の特許請求の範囲に使用される単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形の場合も含む。従って、例えば、「アンタゴニスト」といえば、このようなアンタゴニストが複数ある場合も含み、「化合物」といえば、当業者で周知の１種以上の化合物およびその等価物を指すといった具合である。
【００２８】
本明細書おける略語は、次のように、測定値、技術、特性または化合物の単位に相当する：「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は（数）時間を意味し、「μＬ」は（数）マイクロリットルを意味し、「ｍＬ」は（数）ミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌｅ」は（数）ミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は平均の標準誤差を意味し、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔ「ＥＤ５０値」は、観察される状態または効果を５０％軽減させる用量（５０％平均最大終点）を意味する。
【００２９】
「ノルエピネフリントランスポーター」はＮＥＴと略される。
【００３０】
「ヒトノルエピネフリントランスポーター」はｈＮＥＴと略される。
【００３１】
「セロトニントランスポーター」はＳＥＲＴと略される。
【００３２】
「ヒトセロトニントランスポーター」はｈＳＥＲＴと略される。
【００３３】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」はＮＲＩと略される。
【００３４】
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」はＳＮＲＩと略される。
【００３５】
「セロトニン再取り込み阻害剤」はＳＲＩと略される。
【００３６】
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」はＳＳＲＩと略される。
【００３７】
「ノルエピネフリン」はＮＥと略される。
【００３８】
「セロトニン」は５−ＨＴと略される。
【００３９】
「皮下」はｓｃと略される。
【００４０】
「腹腔内」はｉｐと略される。
【００４１】
「経口」はｐｏと略される。
【００４２】
本開示の文脈では、多くの専門用語を用いることになる。本願明細書で使用する場合、「治療」という用語は、予防的（例えば、予防方法）、治癒的または緩和的な治療を含み、本願明細書で使用する場合、「治療する」という表現は、また予防的、治癒的または緩和的な治療を含む。
【００４３】
「有効量」という用語は、本願明細書で使用する場合、血管運動症状、うつ病、性機能障害または疼痛の予防または治療に関して望まれる結果を得るため、必要な用量および必要な期間で有効な量のことである。特に、血管運動症状に関して、「有効量」とは、血管運動症状を患っている対象において、その対象に有効なステロイドの欠如を、部分的または全体的に補うノルエピネフリンレベルを増加させる化合物または化合物の組成物の量のことである。さまざまなホルモンレベルは、本発明に必要とされる化合物の量に影響を及ぼす。例えば、閉経前の状態は閉経前後の状態よりホルモンレベルが高いため、必要とされる化合物のレベルは低くてよい。
【００４４】
当然のことながら、本発明の成分の有効量は、特定の化合物、選択された成分または組成物、投与経路および個々が期待する反応を引き出すための成分（単独または１種以上の併用薬物との組み合わせ）の効能だけでなく、緩和され得る病状または疾患の重症度、ホルモンレベル、個々の年齢、性別、体重、患者の状態および治療される病状の重症度、それに次いで特定の患者により遂行される併用薬物療法または食事療法、当業者間で周知の他の要因により患者ごとにさまざまであり、その適切な投与量は、最終的には主治医の自由裁量によるものである。投与方法は治療の反応が好転するように調節することができる。有効量はまた、治療に有益な効果が成分の毒性または有害な影響を上回るものである。
【００４５】
好ましくは、本発明の化合物は、ホットフラッシュの回数が治療開始前のホットフラッシュの回数と比較して減少する用量および期間において投与される。このような治療は、また治療開始前のホットフラッシュの重症度と比較して、発症している任意のホットフラッシュの全体的な重症度または強度分布を減少するのに有益であり得る。うつ病、性機能障害および疼痛に関して、本発明の化合物は、症状または状態が予防、緩和、寛解されるような用量、期間において投与される。
【００４６】
例えば、罹患した患者において、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で１日１回または２回、さらに好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、最も好ましくは約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量を、ホットフラッシュやうつ病、性機能障害、疼痛の症状や状態の回数および／または重症度の軽減および／または実質的に完治するのに十分である期間投与することができる。
【００４７】
「成分」、「化合物の組成物」、「化合物」、「ドラッグ」または「薬理活性物質」または「活性物質」または「薬物」という用語は、本願明細書において、交換可能に使用され、対象（ヒトまたは動物）に投与される場合、局所作用および／または全身作用により望まれる薬理学的効果および／または生理学的効果を誘発する化合物または化合物類または合成物質のことである。
【００４８】
「調節」という用語は、生物学的活性またはプロセスの機能的特性、例えば、受容体結合またはシグナル伝達活性を増強するかまたは阻害するかのいずれかの能力のことである。このような増強または阻害は、シグナル伝達経路の活性化のような特定の事象の発生を条件としおよび／または特定の細胞型においてのみ明らかになるであろう。調節物質は、任意の化合物、例えば抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子、またはペプチドを含むことを意図する。
【００４９】
本願明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトノルエピネフリン再取り込み、セロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方に対して部分的に、完全に、拮抗作用および／または阻害作用を示し、それゆえに内因性ノルエピネフリン再取り込み、セロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的効果の一部や全てを低減するか遮断する、好ましくは低減する、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドのようなセロトニン再取り込み活性やノルエピネフリン再取り込み活性のような特定の活性を阻害、抑制、抑止、または減少させる任意の薬剤のことである。
【００５０】
本発明の範囲において、式Ｉで表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製され得る。本願明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩および有機塩を含む薬学的に許容される無毒な酸から調製された塩のことである。好適な非有機塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸および有機酸含む。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、および最も好ましくは塩酸塩である。
【００５１】
本願明細書で使用する場合、「投与する」とは、本発明の化合物や組成物を直接投与する、体内で等しい量の活性化合物や物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００５２】
「対象」または「患者」という用語は、本発明の組成物および／または方法で治療可能なヒトを含む動物のことである。「対象」または「複数の対象」という用語は、一方の性が特に指定されない限り、男性および女性のどちらも示すことを意味する。従って、「患者」という用語は、ヒト、特に哺乳動物が雌であるならば、閉経前、閉経前後または閉経後のいずれかにおいて血管運動症状、うつ病、性機能障害および疼痛の治療または予防から効果を得られる任意の哺乳動物を包む。さらに、患者という用語は、ヒトを含む動物の雌、ヒトのなかでも更年期を過ぎた高齢の女性だけでなく、また子宮摘出術を経験した女性、コルチコステロイドの長期投与を受けている女性、クッシング症候群を罹患または性腺発育障害を経験してきたようなその他何らかの理由でエストロゲン産生を抑えられた女性も含む。しかしながら、「患者」という用語は、女性に限定されるものではない。
【００５３】
「早発閉経」または「人工閉経」という用語は、４０歳前に起こり得る原因不明の卵巣障害のことである。これは喫煙、高地での生活、または栄養不良状態と関係がある可能性がある。人工閉経は卵巣摘出、化学療法、骨盤への放射線照射または卵巣の血液供給を損なう任意のプロセスの結果生じることもある。
【００５４】
「閉経前」という用語は、月経閉経の前を意味し、「閉経前後」という用語は、月経閉経の間を意味し、「閉経後」という用語は、月経停止後のことを意味する。「卵巣摘出」とは、片方の卵巣または両方の卵巣の摘除を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、１９９８、３０（３）：３０７−３１６に従って行うことができる。
【００５５】
「副作用」という用語は、結果として使用される薬剤または処置により、特にその投与により効果を得ようとする以外の組織または器官系において、薬によって生じる有害な影響のことである。例えば、高用量のＮＲＩｓまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の場合、「副作用」という用語は、例えば、嘔吐、嘔気、発汗およびホットフラッシュのような症状のことであろう（Ｊａｎｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８４、４５（１０Ｐｔ２）：３−９）。
【００５６】
本願明細書で使用する場合、「アルキル」とは、約１個〜約２０個の炭素原子（および炭素原子の範囲内にある、特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有する任意に置換された飽和の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素のことであり、好ましくは、約１個〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは本願明細書において「低級アルキル」と称される約１個〜約４個の炭素原子のことである。アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包む。
【００５７】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」とは、一般式（アルキル−Ｘ）ｎ−アルキル−（式中、各「アルキル」は、独立して前記定義の通りであり、「Ｘ」はイオウ、酸素またはＮヘテロ原子含有部分であり、ｎは１〜４、好ましくは１である）の置換基のことである。ヘテロアルキル基は、限定されるものではないが、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルエチル、メチルスルファニルエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチルおよびメチルアミノエチルを含む。
【００５８】
本願明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、１つ以上の二重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基のことであり、アルキルは本願明細書において定義したとおりである。アルケニル基は、任意に置換されてもよい。アルケニル基は、適切にａＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり、好ましくは、ａＣ２〜Ｃ８アルケニルまたはａＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えばａＣ２〜Ｃ４アルケニルである。
【００５９】
本願明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基のことであり、アルキルは本願明細書において定義したとおりである。アルキニル基は、任意に置換されてもよい。アルキニル基は、適切にａＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、好ましくは、ａＣ２〜Ｃ８アルキニルまたはａＣ２〜Ｃ６アルキニル、例えばａＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【００６０】
本願明細書で使用する場合、「アリール」とは、約５個〜約５０個の炭素原子（および炭素原子の範囲内にある、特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有する任意に置換された、単環式、二環式、三環式またはその他多環式芳香族環系のことであり、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子のことである。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルを含む。
【００６１】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個および好ましくは１個〜約４個のイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子の環原子を含む任意に置換された、単環式、二環式、三環式またはその他多環式芳香族環系のことである。ヘテロアリール基は例えば、約３個〜約５０個の炭素原子（および炭素原子の範囲内にある、特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有することができ、好ましくは炭素原子約４個〜約１０個である。例えばヘテロアリールは、イオウ、酸素および窒素から選択される４個〜１０個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を有する５個〜１４個の環構成基であり得る。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリルを包含する。
【００６２】
本願明細書で使用する場合、「複素環」とは、安定した５−〜７−員の単環式や二環式または７−〜１０−員の二環式複素環式環のことであり、それは飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有し、前記定義した複素環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。窒素およびイオウヘテロ原子は任意に酸化されてもよい。複素環式環は安定した構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子でのペンダント基に結合してもよい。本願明細書において記載の複素環式環は、結果として得られる化合物が安定しているなら、炭素または窒素原子に置換されていてもよい。特に記載されている場合、複素環内の窒素原子は任意に四級化されてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えている場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。複素環の例として、限定されるものではないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルを含む。好ましい複素環として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニルまたはイサチニルを含む。また、例えば、前記複合環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包まれる。
【００６３】
本願明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはアルキル基である。
【００６４】
本願明細書で使用する場合、「アリールオキシ」は、Ｒ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはアリール基である。
【００６５】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはヘテロアリール基である。
【００６６】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメチル」は、Ｒ−ＣＨ２−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはヘテロアリール基である。
【００６７】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメトキシ」は、Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはヘテロアリール基である。
【００６８】
本願明細書で使用する場合、「アリールアルコキシ」は、Ｒｚ−Ｒｘ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒｚはアリール基およびＲｘはアルキル基である。
【００６９】
本願明細書で使用する場合、「アルカノイルオキシ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基のことであり、Ｒは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【００７０】
本願明細書で使用する場合、「アリールアルキル」は、Ｒｚ−Ｒｙ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒｚはアリール基でありおよび本願明細書で定義されたように、Ｒｙアルキル基である。
【００７１】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホキシド」は、本願明細書での使用を参照して、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアルキルである。
【００７２】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホン」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアルキルである。
【００７３】
本願明細書で使用する場合、「アリールスルホキシド」は、本願明細書での使用を参照して、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアリールである。
【００７４】
本願明細書で使用する場合、「アリールスルホン」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアリールである。
【００７５】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホンアミド」は、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒは各々独立にアルキルでありまたはＮＲの部分はまたＮＨでもよい。
【００７６】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホンアミド」は、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒは各々独立にアリールでありまたはＮＲの部分はまたＮＨ（その他のＲはアリールとして提供された）でもよい。
【００７７】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメトキシ」は、−ＯＣＨ２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはヘテロアリールである。
【００７８】
本願明細書で使用する場合、「アルキルアミド」は、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒは各々独立にアルキルでありまたはＮＲの部分はまたＮＨでもよい。
【００７９】
本願明細書で使用する場合、「アリールアミド」は、−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺのことであり、すでに定義した通り、ＲｙおよびＲｚはＨまたはアリール（少なくともひとつのＲｙおよびＲｚはアリールとして提供された）である。
【００８０】
本願明細書で使用する場合、「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードのことである。
【００８１】
任意の構成要素または任意の式において、1つ以上のいくつかの変数が発生したとき、各々の発生におけるその定義は、他の全ての発生においてその定義から独立している。もしこのような組み合わせが安定した化合物になるならば、置換の組み合わせおよび/または変数および/または置き換えた原子または基は許容される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００８３】
【化３】
またはその薬学的に許容される塩を示し；
式中、
Ｚは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルコキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアミド；または２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを表し；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチル、または
２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール、またはシアノ；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで１〜３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；またはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個の窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミド；または２つの隣接するＲ１１はさらにメチレンジオキシを表し；
環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を表す。
【００８４】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、
ＺはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで炭素環原子はいずれもＦまたはＣＦ３で任意に置換してもよく；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルおよびもうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２であり；および
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない。
【００８５】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、
ＺはＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０〜２個のＲ１で置換されたアリールであり；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルおよびもうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２でありおよび
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない。
【００８６】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ＺはＣＲ５Ｒ６、特にＣＨ２である。
【００８７】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ＺはＮＲ７、特にＮＨである。
【００８８】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメトキシまたはアリールアミド、特にアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニルおよびアルキニルである。式Ｉで表される特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロおよびシアノである。式Ｉで表される特定のさらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル）、アルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ）、ハロ（特にフルオロおよびクロロ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール（特にフェニルおよびナフチル）、ヘテロアリール（特にピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリル）、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（特にアセト）、ニトロおよびシアノである。Ｒ１は、適切にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３になり得る。
【００８９】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを示す。
【００９０】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリールである。特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はフェニル、ナフチル、フェニルで置換されたクロロ、フェニルで置換されたフルオロおよびクロロ、フェニルで置換されたフルオロのような、任意に置換されたアリール（特に、フルオロおよびクロロを含むハロで任意に一置換または二置換されたフェニルおよびナフチル）である。
【００９１】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールである。特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はヘテロアリール（特にピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリル)である。Ｒ１は適切に、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであろう。
【００９２】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１２である。特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシまたはメトキシである。Ｒ３は適切に、HまたはOHであろう。
【００９３】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【００９４】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルである。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（特に、メチルおよびエチル）である。
【００９５】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、２つのうちひとつのＲ４は、メチルでありおよびもうひとつのＲ４は、Ｈである。
【００９６】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノである。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００９７】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで炭素原子１〜３個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで任意の炭素環原子はＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよい。
【００９８】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール（特に、Ｒ１で任意に一置換された）またはヘテロアリール（特に、Ｒ１で任意に一置換された）である。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール（特に、ハロとりわけクロロで両方任意に一置換されたフェニルおよびナフチル）またはヘテロアリール、特にピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリル）である。特に好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルのような）または置換されたフェニル（フェニルで置換されたクロロおよびフェニルで置換されたフルオロのような）である。他の特に好ましい実施形態では、Ｒ７は、メチル、イソプロピルまたはフェニルで置換されたクロロである。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０〜２個のＲ１で置換されたアリールである。
【００９９】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチルまたはエチル、特にＨである。
【０１００】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチル、特にＨである。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、各々独立に、Ｈ、メチルまたはエチル、特にＨである。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含む窒素含有環を形成する。
【０１０３】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ｎは０〜２の整数、特に０〜１、さらにより特に０である。
【０１０４】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ｍは１である。
【０１０５】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１は、アルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル)、アルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ)、ハロ（特にフルオロおよびクロロ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（特にアセト）、ニトロまたはシアノである。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つの隣接するＲ１１はまた、メチレンジオキシを示す。
【０１０７】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよい。特定の実施形態では、環Ａ内の炭素原子はＮに置き換えられない。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を示す。
【０１０９】
式Ｉで表される好ましい化合物は：
３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１０】
特に好ましい化合物は：
（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１１】
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心を含有可能であり、このような化合物は、立体異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような立体異性体およびラセミ混合物を包むその任意の混合物を包含する。立体異性体のラセミ混合物および実質的に純粋な立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本願明細書で使用する場合、「実質的に純粋」なる表現は、他に起こり得る立体異性体に対して、少なくとも約９０モル％、さらに好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の望まれる立体異性体が存在することである。好ましいエナンチオマーは、高性液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）およびキラル塩の形成および結晶化をはじめとする当業者に周知の方法によりラミセ混合物から単離可能、あるいは本願明細書に記載された方法により調製可能である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）参照。
【０１１２】
本発明は、式Ｉで表される化合物のプロドラッグを包含する。本願明細書で使用する場合「プロドラッグ」とは、代謝的手段（例えば、加水分解）によりｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉで表される化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒeｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、（編）。“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９２、８：１〜３８、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８８、７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．；ａｎｄ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に開示されるように、さまざまな形態のプロドラッグが当業者において周知である。
【０１１３】
さらに、式Ｉで表される化合物は非溶媒和ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和の形態にて存在可能である。一般に、溶媒和の形態は本発明の目的として非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１１４】
本発明の化合物は当業者に周知の多くの方法にて調製可能である。本発明の化合物は、例えば、以下に記載の方法により、あるいは当業者により認識されるようなバリエーションにより合成可能である。本発明と関連して開示される方法はすべて、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業的産生規模を含む、どのような規模でも実施されることを意図する。
【０１１５】
容易に理解されるように、合成の間、官能基は保護基を含有していてもよい。保護基はそれ自体、ヒドロキシ基およびカルボキシル基などの、官能基に選択的に結合し、かつ除去され得る化学官能基として知られている。これらの基は化合物中にてかかる官能基をその化合物が曝される化学反応条件に対して不活性とするために存在する。それぞれいずれの保護基も本発明にて利用可能である。本発明に従って利用されうる保護基はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている。
【０１１６】
本発明の化合物は、以下の一般な記載および具体例に従って適切に調製される。特に記載しない限り、使用される可変基は、式Ｉにおいて定義される通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商用に入手可能であるか、または文献に記載の標準的な方法により調製可能かのいずれかである。
【０１１７】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、エナンチオマー混合物ならびに光学異性体などのさまざまな立体異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体異性体合成を介して直接的に、またエナンチオマー混合物からの光学異性体の慣用的なキラル分取によって、調製することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、当業者に周知のいくつもの方法で調整可能である。化合物は例えば、下記に記載されている方法、または当業者によって高く評価されるようなバリエーションにより合成可能である。本発明に関連する全ての開示された工程は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的基準を含むいずれのスケールで実施することを意図する。本発明の化合物は、以下の一般な記載および具体例に従って適切に調製される。特に記載しない限り、使用される可変基は、式Ｉにおいて定義される通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商用に入手可能であるか、または文献に記載の標準的な方法により調製可能かのいずれかである。
【０１１９】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、エナンチオマー混合物ならびに光学異性体などのさまざまな立体異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体異性体合成を介して直接的に、またエナンチオマー混合物からの光学異性体の慣用的なキラル分取によって、調製することができる。
【０１２０】
容易に理解されるように、合成の間、官能基は保護基を含有していてもよい。保護基はそれ自体、ヒドロキシ基およびカルボキシル基などの、官能基に選択的に結合し、かつ除去され得る化学官能基として知られている。これらの基は化合物中にてかかる官能基をその化合物が曝される化学反応条件に対して不活性とするために存在する。それぞれいずれの保護基も本発明にて利用可能である。本発明に従って利用されうる保護基はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている。
【０１２１】
本発明によれば、式Ｉで表される化合物は、次の反応スキーム（スキームＩ〜ＶＩ）により合成される。本発明によれば、式Ｉで表される化合物は、次の反応スキーム（スキームＩ〜ＶＩ）により合成される。化合物は、望まれるジアステレオマーに応じて２種類の異なる合成ルート（ＡおよびＢ、スキームＩおよびＩＩ）により調製可能である。式Ｉ−ａで表される化合物を合成することが望まれる場合、第１アルコールを脱離基に選択的に変換し、所望のアミンと置き換えることにより、式４で表される化合物から調製することができる。（ルートＡ、スキームＩ）。この変換のため、第１アルコールの脱離基への選択的変換の任意の従来の方法および第１脱離基をアミンと置き換える任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、式４で表されるジオールは、式５で表されるトシラートを形成するためピリジン中のパラトルエンスルホニルクロリドで処理され、密封管にて室温または約４０℃〜約８０℃に加熱したいずれか一方の過剰のアルコール性アミン溶液で処理することにより、式Ｉ−ａで表される化合物に変換する。式Ｉ−ａで表される化合物は、任意の従来の方法を使用して薬学的に許容される塩に変換可能である。
【０１２２】
【化４】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２は前記のとおりである。
【０１２３】
Ｐ＝保護基；好ましくはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、パラ−ニトロベンゾイル；およびＯＴｓ＝パラ−トルエンスルホニル酸または任意の従来の脱離基。
【０１２４】
式Ｉ−ａａで表される化合物を形成することが望まれる場合、第１級アルコールの選択的保護、第２級アルコールのアルキル化、および第１級アルコールの脱保護によって、式４の化合物から調製可能である。任意の従来のアルコール保護基は、この変換のために利用することができ、第１級アルコールの選択的保護のため任意の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態によれば、この反応は、式６で表される化合物を形成するベースとしてトリメチルシリル塩化物と一体になったジクロロメタンおよびトリエチルアミンにおいて低温で行われる。第２級アルコールのアルキル化は、文献にみられるように第２級アルコールのアルキル化の従来の任意の方法によって行うことが可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式６で表される化合物は、式８で表される化合物を形成する塩基として、水素化ナトリウムを用いてハロゲン化アルキルと反応し、第１級アルコールの脱保護のため任意の従来の方法によって式９で表される化合物を形成するため、脱保護が可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式８で表される化合物は、式９で表される化合物を形成するため希塩酸水溶液またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理される。式Ｉ−ａａで表される化合物の合成を完了するため、式９で表される化合物における第１級アルコールの転換は、式Ｉ−ａで表される化合物の合成のため前述のとおり行うことができる。式Ｉ−ａａで表される化合物は、任意の従来の方法を用いて薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１２５】
別法として、式１０で表される化合物は、式５で表される化合物から直接調節可能である。トシル基に存在する水酸基をアルキル化する任意の方法は、この転換に使用可能である。本発明の好ましい実施形態に従うと、式５で表される化合物は、アルキルトリフルオロメタンスルホン酸、例えばヒンデレド塩基に存在するメチルリフルオロメタンスルホン酸、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンで処理される。室温または約４０℃〜約８０℃に加熱したどちらかにおいて、反応が起こる。式１０で表される化合物は、式Ｉ−ａで表される化合物の合成のため、前述のとおり式Ｉ−ａａで表される化合物へ転換可能である。式Ｉ−ａａで表される化合物は、任意の従来の方法を用いて薬学的に許容される塩に変換可能である。
【０１２６】
式Ｉ−ｂで表される化合物を形成することが望まれる場合、ルートＢ（スキームＩＩ）によって、また式４の化合物から調製可能である。このルートは、第１級アルコールの選択的保護、次いで第２級アルコール脱離基への変換を含む。この変換のため、第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法および第２アルコール脱離基への変換のための任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態に従って、式４で表される化合物は、式１１で表される化合物を形成するため、低温（好ましくは約０℃以下）のピリジン中のパラ−ニトロベンゾイルクロライドで処理される。式１１で表される化合物は、塩基としてトリエチルアミンを使用するジクロロメタンにおけるメタンスルホニルクロリドとの反応によって、式１２で表される第２のメシル酸に変換可能である。反応は、好ましくは約−１５℃〜約１０℃の間の温度で行われる。式１２で表される化合物における第１級アルコールの脱保護は、結果としてＣ２で立体中心の反転を生じるＳＮ２反応を介する第１エポキサイドの形成を可能にする。この変換のため、第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法およびα脱離基の上にエポキシド形成のための任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態に従って、式１２で表される化合物を、有機溶媒中の好適な塩基の水溶液、好ましくは、ジオキサン中の水酸化ナトリウム溶液で処理する。式１３で表される得られたエポキシドは、式Ｉ−ｂで表される所望のアミノアルコールを産生するために適切なアミンと位置選択的に開環可能である。第１エポキシドの位置選択的開環のための任意の従来の方法は、この変換に使用可能である。本発明の好ましい実施形態に従って、式１３で表される化合物を、密封フラスコにて室温または約４０℃〜約９０℃に加熱したいずれか一方の過剰のアルコール性アミン溶液で処理する。式Ｉ−ｂで表される化合物は従来の方法を用い、薬学的に許容される塩へ変換可能である。
【０１２７】
【化５】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２およびＲ４、Ｒ８、Ｒ１０は、前記のとおりである。
【０１２８】
Ｒ９は、Ｈであり
ＰＮＢ＝パラ−ニトロベンゾイルまたは任意の従来の保護基；および
ＯＭｓ＝メタンスルホン酸または任意の従来の脱離基。
【０１２９】
式Ｉ−ｂｂで表される化合物を形成することが望まれる場合、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護によって、式Ｉ−ｂで表される化合物から製造可能である（スキームＩＩＩ）。この変換のため、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護のための任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態に従って、式Ｉ−ｂで表される化合物を、ｂｏｃ無水物、ここでｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで処理して式１４で表される化合物を形成し、それを塩基としての水素化ナトリウムを使用したアルキルハロゲン化物でアルキル化し、式１５で表される化合物を形成する。酸、好ましくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して脱保護を完了させた式Ｉ−ｂｂで表される化合物を形成し、従来の方法を用いて薬学的に許容される塩へ変換可能である。
【０１３０】
【化６】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２およびＲ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記のとおりである。
【０１３１】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ３低級アルキル、Ｐ＝保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。
【０１３２】
式Ｉ−ａ（Ｒ３がＯＲ１２以外の場合）で表される化合物は、最終脱離器を所望のアミンと置き換えることにより、式１６で表される化合物から調製可能である（スキームＩＶ）。この変換のため、第１脱離器をアミンと置き換えるための任意の従来の方法が利用可能である。本発明の好ましい実施形態によると、式１６で表されるアルキル塩化物は、式Ｉ−ａ（Ｒ３がＯＲ１２以外の場合）で表される化合物を提供するため、アルコール溶媒中のヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム、例えば、メタノールやエタノールのような求核的ヨウ化物試薬下にある適切なアミンで処理される。反応は一般に、４０〜９０℃に加熱した密封管の中で行われた。式Ｉ−ａ（Ｒ３がＯＲ１２以外の場合）で表される化合物は、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変更可能である。
【０１３３】
【化７】
式４で表される化合物は、式１７（スキームＶ）で表される適切に置換された化合物と式１８（アルカリ化アルコールで適切に置換されたエポキサイドによって形成）で表される適切に置換されたエポキサイドの局所および立体選択性環開によって形成され得る。この変換によって、エポキサイドの局所および立体選択性環開のための任意の従来の方法が使用可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式１７で表される化合物は、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを基に処理され、次に、これに限定されるものではないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、塩化メチレンおよびエタノールを含む適切な溶剤で式１８で表されるエポキサイドが処理される。式１８で表されるエポキサイドは、局所選択性環開を強めるため、例えば、チタンイソ−プロポキシド、三フッ化ホウ素などのルイスさんで事前処理が可能である。反応は、室温〜８０℃を超える温度に加熱し、約２時間〜約７２時間の間継続して行われた。あるいは、例えばインドリンのような、適切な求核である式１７で表される化合物は、式４で表される化合物により約５０℃〜約１７０℃の温度で、式１８で表されるエポキサイドと加熱可能である。
【０１３４】
トランス−アリル型アルコールのエポキシ化は、文献に記載されている方法を使用してラセミ的または非対称的に行うことが可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、ラセミ的エポキシ化は、過酢酸またはメタクロロ過安息香酸のどちらかを用いて行われる。式Ｉで表される化合物の単一のエナンチオマーの産生を望むなら、適切な酒石酸エステル、チタン（ＩＶ）、イソプロポキシドおよびモレキュラーシーブにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いて、アリル型アルコールの非対称的エポキシ化を行うことが可能である。この方法は、文献にて十分に確立されている（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８６、５１、３７１０）。式１７で表される化合物および原発アリル型アルコールは、商業的供給源より入手可能、または文献にて十分に確立された方法によって利用可能である。
【０１３５】
【化８】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２は、前記のとおりである。
【０１３６】
式１６で表される化合物は、スキームＶＩに従って調製可能である。式１９で表される化合物の水酸基は、式１６で表される化合物を産生するため、式１７で表される化合物から生成された陰イオンによって、活性、続いて置換可能である。この変換のために、式１９で表される化合物の水酸基を活性させるための任意の従来の方法、式１７で表される化合物の陰イオンの生成および活性化した水酸基を連続して置換するための任意の従来の方法が、利用可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式１９で表される３−クロロプロパンオールを適切に置換した水酸基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコールによって活性および式１６で表される化合物を産生するため式１７で表される化合物で処理可能である。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ手法は（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ、Ｄａｖｉｄ Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（１９９６）、２８（２）、１２７−６４）で十分に立証されている。本発明の好ましい実施形態によれば、式１６で表される化合物は、化合物１７、１９の混合物およびＤＩＡＤ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）とＴＨＦのような非プロトン性溶媒におけるトリフェニルホスフィンの処理によって生成可能である。反応は、一般に、２〜７２時間の連続した数時間、不活性ガスのブランケット下の室温において行われた。
【０１３７】
【化９】
他の実施形態では、本発明は、
ａ．少なくとも式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩；および
ｂ．少なくともひとつの薬学的に許容される担体
を含む製剤組成物に関するものである。
一般に、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、製剤組成物の総重量に基づいて、約０．１％重量％〜約９０重量％のレベルで存在し得る。好ましくは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１重量％のレベルで存在し得る。一層好ましくは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５重量％のレベルで存在し得る。さらに一層好ましくは、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％のレベルで存在し得る。さらにより一層好ましくは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％のレベルで存在し得る。
【０１３８】
かかる組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に記載されているように、許容される製薬方法に従って調製される。薬学的に許容される担体は、処方中の他の成分に適合し、生物学的に許容されるものである。
【０１３９】
本発明の化合物は、そのまま、または従来の製薬担体との組み合わせにおいて、経口または非経口投与することができる。適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤破壊剤またはカプセル化材としても作用可能な１種以上の物質を含むことができる。散在において、担体は微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、望まれる形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を最高９９％まで含む。好適な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【０１４０】
液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するには、液体担体を用いてもよい。水、有機溶媒、その両方の混合物または薬学的に許容される油や脂のような薬学的に許容される液体担体に、本発明の活性成分を溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような他の好適な製薬添加剤を含有可能である。経口および非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（特に、上記した添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）、それらの誘導体および油類（例えば、ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体はまたオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもあり得る。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物に用いられる。
【０１４１】
滅菌溶液または懸濁液である液体製剤組成物は、例えば、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射により投与可能である。滅菌溶液を静脈内に投与することもまた可能である。経口投与は、液体または固体のいずれかの形態の組成物であり得る。
【０１４２】
好ましくは、製剤組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、顆粒剤または坐剤である。このような剤形において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分され；単位剤形は包装された組成物、例えば小包入り散剤、バイアル、アンプル、充填済み注射器または液体を含有する小袋であり得る。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤そのものであってもよく、またはパッケージ形態の適正な量の任意のこのような組成物であってもよい。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、本発明において有用な化合物は、哺乳動物が発症する全ての病状を治療するため使用される薬剤などの１種以上の他の製薬活性剤と共に、哺乳動物へ投与され得る。前記製薬活性剤の例としては、鎮痛剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、抗糖尿病薬、抗感染症薬や胃腸薬またはこれらの組み合わせを含む。
【０１４４】
一種以上の製薬活性剤を、治療有効量で、同時（例えば、同時だが各々、製剤組成物中に含んで）および／または一種以上の本発明で表される化合物に続いて投与可能である。
【０１４５】
「併用療法」という用語は、本開示において説明される治療症状または障害、例えば、ホットフラッシュ、発汗、体温調節に関連する症状や障害またはその他を治療するための、２種以上の治療薬または化合物の投与のことである。このような投与は、各種類の治療薬を同時に使用することを含む。いずれの場合においても、治療計画は、本願明細書において記載される状態または障害の治療において、薬剤の組み合わせの有益な効果をもたらす。
【０１４６】
投与ルートは、式Ｉで表される活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、適切または所望の作用部位へ効率よく運ぶ、例えば経口、経鼻、経肺、経皮、例えば受動的またはイオン導入送達あるいは非経口、例えば経直腸、持続性薬剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などいずれかのルートであってよい。さらに、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩と他の活性成分との投与は、連続的であっても同時であってもよい。
【０１４７】
本発明は、モノアミン再取り込みによって改善される症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせを含む症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の治療、軽減、阻害および／または予防の分野において、実質的な飛躍的進歩をもたらすと考えられる。
【０１４８】
従って、一実施形態では、本発明は、モノアミン再取り込みにより改善される症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
モノアミン再取り込みによって改善される症状は、血管運動症状、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせ、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を含む。
【０１４９】
「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」および「血管運動障害」は、限定されるものではないが、特に体温調節機能不全により引き起こされる、ホットフラッシュ（ほてり）、不眠症、睡眠障害、気分障害、イライラ、過度の発汗、寝汗疲労などを含む。
【０１５０】
「ホットフラッシュ」という用語は、一般に、対象において突然皮膚が赤くなり、通常発汗を伴う、体温における一過性障害のことをいう専門用語である。
【０１５１】
「性機能障害」という用語は、限定されるものではないが、性的欲求および／または性的興奮に関連する症状を含む。
【０１５２】
本願明細書において用いられる、「胃腸および泌尿生殖器障害」という用語は、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、食道過敏症、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、胆管ジスキネジア、オディ括約筋機能不全、尿失禁（すなわち、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、真性腹圧性尿失禁、混合型尿失禁）（限定されるものではないが、括約筋制御、認知機能の喪失、過度の膀胱膨満、反射亢進および／または尿道括約筋の弛緩、膀胱または神経異常に伴う筋力低下を含む１つ以上の原因による無意識の排便または排尿および便または尿または後だれまたは漏れを含む）、間質性膀胱炎（過敏性膀胱）および慢性骨盤痛（限定されるものではないが、外陰痛、前立腺痛および直腸痛を含む）を含む。
【０１５３】
本願明細書において用いられる、「慢性疲労症候群」（ＣＦＳ：ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）という用語は、衰弱、筋肉痛および疼痛、過剰な眠気、倦怠感、発熱、咽頭炎、リンパ節痛、記憶および／または精神集中障害、不眠、睡眠障害、限局性圧痛、広範な疼痛や疲労およびこれらの組み合わせから選択される生理学的症状を特徴とする症状である。
【０１５４】
本願明細書において用いられる、「線維筋痛症候群」（ＦＭＳ：ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）という用語は、ＦＭＳのほか、うつ病、身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害および身体表現性ＮＯＳを伴うＦＭＳが含まれるその他の身体表現性障害を含む。ＦＭＳおよびその他の身体表現性障害は、感覚的刺激の全身性知覚の高揚、異痛症の形態の痛覚異常（無害な刺激に伴う疼痛）、痛覚過敏の形態の痛覚異常（疼痛刺激に対する感度の亢進）およびこれらの組み合わせから選択される生理学的症状を伴う。
【０１５５】
本願明細書において用いられる、「神経系障害」という用語は、嗜好障害（アルコール、ニコチンおよび他の精神活性物質によるものを含む）および禁断症候群、加齢に伴った学習、精神障害（アルツハイマー病を含む）、神経性摂食障害、神経性過食症、多動性障害を伴うまたは伴わない注意欠陥症状、疼痛、気分循環性障害、うつ病（大うつ病性障害、難治性のうつ病、青年期のうつ病および小うつ病を含む）、気分変調性障害、全般性不安障害（ＧＡＤ:ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ）、肥満（すなわち、肥満体または太りすぎの患者の体重の減少）、強迫神経症および関連するスペクトル障害、反抗的行為障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（すなわち、月経前症候群および後期黄体期不快気分障害）、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害を含む）、季節性情動障害、睡眠障害（ナルコレプシーおよび夜尿症などの）、対人恐怖（社会不安障害を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群（すなわち、初期には満足のいく反応を見せるが、その後はＳＳＲＩ治療に対して満足のいく反応を維持できない患者）を含む。
【０１５６】
本願明細書において用いられる、「疼痛」という用語は、急性疼痛および慢性疼痛の両方を含む、中心性疼痛、末梢性疼痛またはこれらの組み合わせであり得る。この用語は、限定されるものではないが、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、ガン性疼痛、炎症性疼痛およびこれらの組み合わせ、例えば、腰痛、非典型的胸痛、群発頭痛のような頭痛、片頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋筋膜性顔面痛、腹痛、頸部痛、中心性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、術後疼痛、骨損傷痛、陣痛時および出産時の痛み、火傷による痛み、分娩後の痛み、狭心痛、末梢神経障害および糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛、術後痛および本願明細書において記載の神経系障害との合併症である疼痛などを包含する、多くの異なる種類の疼痛を含む。
【０１５７】
本願明細書において用いられる、「急性疼痛」という用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛や刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であり、短時間生じる、中心性または末梢性疼痛のことである。
【０１５８】
本願明細書において用いられる、「慢性疼痛」という用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛や刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であって、長時間生じる（すなわち持続性および／または定期的に再発する）中心性または末梢性疼痛のことであり、本発明では、神経障害性疼痛およびガン性疼痛を包含する。慢性疼痛としては、神経障害性疼痛、痛覚過敏および／または異痛症が含まれる。
【０１５９】
本願明細書において用いられる、「神経障害性疼痛」という用語は、末梢神経系や中枢神経系の損傷または病変変化により引き起こされる慢性疼痛のことである。神経障害性疼痛に関連する病理変化の例は、遷延性の末梢神経感作または中枢神経感作、中枢神経阻害機能および／または活性（ｅｘｈｉｂｉｔｏｒｙ）機能に対する中心感作関連性損傷および副交感神経と交感神経間の異常な相互作用を含む。例えば、糖尿病、切断の外傷後疼痛（幻肢痛のような末梢性および／または中枢性感作を引き起こす損傷が起因となる神経損傷）、腰痛、ガン、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、栄養障害あるいは帯状疱疹またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のようなウイルスまたは細菌感染症およびこれらの組み合わせを包含する、さまざまな臨床状態が、神経障害性疼痛に関連するかまたはその基礎をなす可能性がある。神経障害性疼痛の定義には、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびこれらの組み合わせに続発する症状も含まれる。
【０１６０】
本願明細書において用いられる、「痛覚過敏」という用語は、典型的侵害刺激に対する感受性の亢進がある疼痛のことである。
【０１６１】
本願明細書において用いられる、「異痛症」という用語は、典型的非侵害刺激に対する感受性の亢進がある疼痛のことである。
【０１６２】
本願明細書において用いられる、「内臓痛」という用語は、例えば潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆管傷害およびこれらの組み合わせのような内臓疾患と関連するかまたはこのような疾患から生じる疼痛のことである。
【０１６３】
本願明細書において用いられる、「女性特有の疼痛」という表現は、女性の状態に関連した急性および／または慢性の疼痛のことである。このような疼痛は、例えば、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤鬱血性または非婦人科的原因による関連痛およびこれらの組み合わせを包含する女性のみまたは主に女性が直面する疼痛を含む。
【０１６４】
一実施形態では、本発明は、血管運動症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１６５】
エストロゲンレベルが低いかまたはエストロゲンが存在しない場合、ＮＥおよび５−ＨＴ間の正常なレベルは変更され、この神経伝達物質レベルの変化の結果、体温調節中枢の感受性が変化し得る。変更された化学物質レベルが、体温調節中枢に伝わると熱感として解釈され、それに反応し、視床下部が下降自律神経経路を活性化し、その結果、血管拡張および発汗（ホットフラッシュ）により放熱される（図１）。従って、エストロゲン欠乏の結果、ノルエピネフリン活性が変わってしまう。
【０１６６】
脳幹の周核体で合成されたノルエピネフリンは、視床下部および脳幹にある神経末端で放出される。視床下部においてＮＥは、体温調節中枢にあるニューロンの活性を調節する。脳幹においてＮＥは、セロトニン作動性ニューロン（５ＨＴ）を神経支配し、アドレナリン作用性α１およびアドレナリン作用性α２シナプス後受容体により作用し、セロトニン作用系の活性を刺激する。それに反応して、５−ＨＴニューロンもまた、体温調節中枢の活性を調節し、ＮＥニューロンへフィードバックする。このフィードバック結合により、５−ＨＴ２ａ受容体により作用する５−ＨＴは、ＮＥニューロンの活性を阻害する。シナプス間隙におけるノルエピネフリンもまた、ＮＥニューロン中に位置するＮＥトランスポーター（ＮＥＴ）により取り込まれる。トランスポーターはＮＥを再循環し、複数の神経伝達に利用できるようにする（図２）。
【０１６７】
本発明は、ノルエピネフリンの活性の低下を回復する方法による血管運動症状の治療を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリン活性は、（ｉ）ＮＥトランスポーターの活性を遮断する、（ｉｉ）シナプス前アドレナリン作用性α２受容体の活性をアンタゴニストで遮断する、または（ｉｉｉ）ＮＥニューロンに対する５−ＨＴの活性を５−ＨＴ２ａアンタゴニストで遮断することにより亢進され得る。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１６９】
さらに他の実施形態では、本発明は、性機能障害の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、胃腸または泌尿生殖器障害、特に腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、本発明は、疼痛の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７４】
疼痛は、例えば、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（規則的に再発または持続性）であり得る。疼痛はまた、中心性または末梢性であり得る。
【０１７５】
急性であっても慢性であってもよく、本発明の方法に従って治療され得る疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、骨痛、腰仙痛、頸痛または上部背痛、内臓痛、体性痛、神経障害性疼痛、ガン性疼痛、火傷痛または歯痛のような傷害または手術によって生じる疼痛、あるいは偏頭痛または緊張性頭痛のような頭痛あるいはこれらの疼痛の組み合わせを含む。これらの疼痛が互いに重複し得ることを、当業者であるならばわかるであろう。例えば、炎症に起因する疼痛は、本質的には内臓痛または筋骨格系疼痛であり得る。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明において有用な化合物は、哺乳動物において、慢性疼痛、例えば、末梢神経系または中枢神経系の損傷または病変変化に伴う神経障害性疼痛；ガン性疼痛；例えば、腹部、骨盤および／または会陰部位または膵炎に関連する内臓痛；例えば、腰部または背上部、脊椎、線維筋痛症、顎関節痛または筋筋膜疼痛症候群に伴う筋骨格系疼痛；例えば、変形性関節炎、関節リウマチまたは脊柱管狭窄症のような骨や関節変形障害に伴う骨痛；片頭痛または緊張性頭痛のような頭痛；またはＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症のような感染症または変形性関節炎や関節リウマチのような炎症に伴う疼痛を治療するために投与される。
【０１７７】
好ましい実施形態では、本発明において有用な化合物を、本明細書に記載の方法に従って、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、ガン性疼痛や炎症性疼痛またはこれらの組み合わせである慢性疼痛を治療するために使用する。炎症性疼痛は、変形性関節炎、関節リウマチ、手術または傷害のようなさまざまな病状と関連し得る。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、あるいは幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後痛のような末梢性および／または中枢性感作をもたらす損傷、ガン、化学傷害、毒素、栄養障害、または帯状疱疹もしくはＨＩＶのようなウイルスもしくは細菌感染症に起因する神経損傷、またはこれらの組み合わせに関連し得る。本発明の化合物の使用方法は、さらに、神経障害性疼痛が転移浸潤性、有痛脂肪症、火傷または視床症状に関連する中心性疼痛症状に続発する症状である治療を含む。
【０１７８】
既に記載のとおり、本発明の方法は、本質的には体性痛および／または内臓痛である疼痛を治療するために使用できる。例えば、本発明の方法に従って治療できる体性痛は、手術、歯科処置、火傷または身体外傷の間に受けた構造組織や軟組織損傷に関連する疼痛を含む。本発明の方法に従って治療できる内臓痛の例は、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ性（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、または胆管障害、あるいはこれらの組み合わせなどの内臓疾患に関連するかまたは疾患の結果生じる種類の疼痛を含む。本発明の方法に従って治療される疼痛が、痛覚過敏、異痛症またはその両方の症状に関連することを、当業者であればわかるであろう。加えて、慢性疼痛は、末梢性または中枢性感作を伴ってもよく、伴わなくてもよい。
【０１７９】
本発明において有用な化合物は、また女性特有の疼痛のことでもあり、女性の状態に関連する急性および／または慢性疼痛を治療するためにも使用され得る。このような疼痛は、女性のみまたは主に女性が直面する疼痛を含み、例えば、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤鬱血性または非婦人科的原因による関連痛を含む。
【０１８０】
本発明は、さらに以下の実施例において明示され、ここにおいて、特に記載しない限り、全ての部分およびパーセンテージは重量基準であり、温度は摂氏である。当然のことながら、これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示のためにのみ提示される。上記考察およびこれらの実施例より、当業者は、その精神および範囲から逸脱することなく本発明の本質的特性を確定可能であり、さまざまな用途および条件に適応するため、本発明のさまざまな変更および修正が可能である。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１：（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン）
【０１８２】
【化１０】
１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物
【０１８３】
【化１１】
乾燥ジグリム（１０ｍＬ）を窒素気流下のフラスコに加え、活発に還流（１９０℃に保たれたオイルバス）させた。還流している溶液へ、ジグリム（５ｍＬ）に溶かした（Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とスルファミド（０．５８ｇ、６ｍｍｏｌ）との溶液を１５分以上かけて滴下にて加えた。混合物をさらに１５分間還流させ、その後冷却し、エーテルで希釈、２Ｎ ＨＣＩ、水および、飽和塩類溶液で洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をエーテルで溶解させ、シリカゲルのプラグを通過させて、１−（３−ブロモプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（０．６６ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９；
２１０〜３７０ｎｍ、９．３分でＨＰＬＣ純度９４．７％；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８４】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール２，２−二酸化物
【０１８５】
【化１２】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした、１−（３−ブロモプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．２３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を２５℃の窒素下で加えた。混合物を１６時間攪拌し、減圧下で混合物を濃縮した。粗生成物は、次のステップにすぐに継続できるＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中勾配５〜４０％の酢酸エチル）を通して精製し、１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール２，２−二酸化物を０．１７ｇ得た。これを直ちに次のステップに移した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４３１；
（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０１８６】
【化１３】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール２，２−二酸化物（０．１２ｇ）を、メチルアミン（エタノール中８Ｍ、２０ｍＬ）で溶解し、ヨウ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルムに溶かしたアンモニアで飽和した５％メタノール）で精製し、（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンを無色油として得た。この無色基剤を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液（１．０当量）で処理し、濃縮した。残査を水に溶解し、冷結乾燥し、白色粉末である（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を１３０ｍｇ（７２％）得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７．８。
【０１８７】
（実施例２：（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０１８８】
【化１４】
ステップ１：塩化亜鉛（６．９８ｇ、５１．２ ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコ（５００ｍＬ）を、減圧下でヒートガンを用いて加熱することによって乾燥させた。室温に冷却後、３−クロロ−５−フルオロフェニル臭化マグネシウム（乾燥テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで反応フラスコに加え、固体の塩化亜鉛がすべて溶解し、鈍く輝いた黄色の溶液を形成するまで混合物を攪拌した（約１時間）。この工程を完全にさせるため温浴（４０℃）が適用されることもある。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を続いて加えた。０℃まで冷却した後、３−クロロプロピオニルクロリド（５．０５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下で加え、混合物を２時間の間０℃で攪拌した。反応混合物を塩酸溶液（３Ｎ）で酸性にし、その後ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を、飽和重曹溶液、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗油をＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた白色の固体を再結晶し（最小量のジエチルエーテル／ヘキサン／−２５℃）、白色粉末である純粋な３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（５．５４ｇ、５０％）を得た。
【０１８９】
ステップ２：−２５℃の窒素気流下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物へ、ボランの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３．３２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を２５分間滴下にて加え、反応混合物を−２５℃でさらに３０分間攪拌した。反応を抑制するためメタノール（１０ｍＬ）をゆっくり加えた後、−２５℃で塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくり加えた。全ての揮発性物質を減圧除去した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、キラル補助基の白色塩をセリットのパッドを通してろ過し、ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性の無色油（収量：３．３４ｇ（１００％）。キラル純度：９３．４％；［□］Ｄ２５＝−１０．３°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３））として（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを得た。この物質をメタノール／アセトニトリル７０ｍＬに溶解した。現れた溶液５００□Ｌを繰り返し超臨界流体クロマトグラフィー機器へ注入し、以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを分別分収した。各エナンチオマーのキラル純度を、同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で、分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、デラウェア州、ニューアーク）を用い流速２．０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５□ｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。生成物のキラル純度は９９．８％と認められた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、デラウェア州、ニューヨーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；５□ｍ；２５０ｍｍ Ｌ×４．６ｍｍ ＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州エクストン）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
吐出風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍのＵＶ
ステップ３：エタノール（５０ｍＬ）に溶かした１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１４．１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、イソプロピルアミン（３０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、混合物を３時間、密閉反応容器内で攪拌しながら５５℃で加熱した。全ての揮発物質を減圧除去した。残査をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で溶解し、その溶液を飽和重曹溶液、塩類溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、鮮やかなオレンジの液体としてＮ−イソプロピル−２−ニトロアニリンを得た。この液体にエタノール（５０ｍＬ）と、ラネーニッケル（２．８ｇ）を加えた。混合物を水素気流下（３０ｐｓｉ）で全ての原発物質が消失するまで（鮮やかなオレンジ色の消失からも明らかなように、約３時間）攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、粘性の黒い液体として１４．９２ｇ（９８％）のＮ−イソプロピル−１，２−フェニレンジアミンを得た。
【０１９０】
ステップ４：ピリジン（２００ ｍＬ）に溶かしたＮ−イソプロピル−１，２−フェニレンジアミン（７．５２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミド（７．２１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その混合物を１時間還流させた。冷却後、ピリジンを減圧除去した。トルエンを使用して、残留ピリジンを共沸除去した。黒色残査をクロロホルム（１５０ｍＬ）で溶解し、その溶液を塩酸溶液（２Ｎ、２×５０ｍＬ）、水、塩類溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗黒色残査を得た。これをＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン、１％ギ酸添加物を含む）で精製し、粘性の茶色い液体として１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を８．６１ｇ（８１％）得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９１】
ステップ５：窒素下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（１．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．３４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、０℃でシリンジによりアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。現れた溶液をひと晩室温で攪拌した。粘性の茶色い液体残留物をＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、溶媒を減圧除去し、白色の固体として１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を２．０６ｇ（８２％）得た。
【０１９２】
ステップ６：１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（１．７５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）とメチルアミン（エタノール中に３３％、３０ｍＬ）のエタノール溶液を４時間、密閉反応容器内で攪拌しながら８５℃で加熱した。冷却後、全ての揮発性物質を減圧除去した。得られた残査をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン、０．５％トリエチルアミン添加）による精製で、白色の泡沫として（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを１．２２ｇ（７０％）得た。それを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、塩酸のエーテル溶液（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液が白色粉末状になるまでヘキサンを加え、集め、ヘキサンで洗浄し、真空内で乾燥させ、白色粉末の（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４１２．１２５６；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、４１２．１２６６。
【０１９３】
（実施例３：（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩）
【０１９４】
【化１５】
実施例２のステップ４と類似の方法で、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を白色の固体として、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９５】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を粘性、無色の液体として、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物および、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（実施例２、ステップ２）から調製した。
【０１９６】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩を白色の粉末として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３８４．０９４３；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．０９５１。
【０１９７】
（実施例４：（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０１９８】
【化１６】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を白色固体として、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（実施例５、ステップ１）と（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから調製した。
【０１９９】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色粉末として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３２．１４２７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．１４２３。
【０２００】
（実施例５：（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０２０１】
【化１７】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を白色の固体として、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（実施例５、ステップ１）および（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０２】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色粉末として、１−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３２．１４２７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．１４２９。
【０２０３】
（実施例６：（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン）
【０２０４】
【化１８】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物および、（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６４．９。
【０２０５】
実施例２のステップ６と類似の方法で、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物およびメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３６０．１７４０２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６０．１７５４；［□］Ｄ２５＝５７．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２０６】
（実施例７：（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０２０７】
【化１９】
実施例２のステップ１およびステップ２と類似の方法で、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを無色油として、３−フルオロ臭化フェニルマグネシウムおよび３−クロロプロピオニルクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８７．２；［□］Ｄ２５＝−１５．２°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０８】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物および（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オールから調製した。ＭＳ ｍ／ｚ３８２．１。
【０２０９】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物およびメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７．９；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３７８．１６４６０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３７８．１６８２。
【０２１０】
（細胞系、培養試薬およびアッセイ）
ヒトｈＮＥＴを安定的に形質移入したＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ，Ｔ．，Ｒ．Ｄ．Ｂｌａｋｅｌｙ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ａｍａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５０（６３１６）：ｐ．３５０〜４）を高グルコースＤＭＥＭ（ギブコ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析され、熱不活化されたもの、ＵＳ Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｏｔ ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００□ｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ギブコ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０１３１）を含む増殖培地で培養した。Ｔ７５フラスコ１個当たり細胞３００，０００個を播種し、細胞を週に２回分割した。ＡＴＣＣからＪＡＲ細胞系（ヒト胎盤絨毛癌）を購入した（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）。この細胞をＲＰＭＩ １６４０（ギブコ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７２４００）、１０％ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３０００）、１％ピルビン酸ナトリウム（ギブコ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３６）および０．２５％グルコースを含む増殖培地で培養した。Ｔ７５フラスコ１個当たり細胞２５０，０００個を播種し、細胞を週に２回分割した。すべてのアッセイにおいて、Ｗａｌｌａｃの９６穴滅菌プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３９８３４９８）に細胞を播種した。
【０２１１】
（ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ）
１日目、増殖を培地中ウェル個当たり３，０００個に洞製した細胞を播種し、セルインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に維持した。２日目、増殖培地を０．２ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸および１０μＭパージリンを含むアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；２．５ｍＭ ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌのグルコース（ｐＨ７．４、３７℃））２００μｌと取り換えた。化合物を添加する前に、アッセイバッファー２００μｌと共に細胞を含むプレートを３７℃で１０分間平衡状態にした。ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で調製したデシプラミンのストック溶液を、１μＭの最終試験濃度で細胞を含むウェルにトリプリケートで加えた。これらのウェルからのデータを用いて非特異的ＮＥ取り込み（最小ＮＥ取り込み）を定義した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に応じてアッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファー（最大ＮＥ取り込み）の２５μＬまたは試験化合物を、アッセイバッファーの２００μｌ中に細胞を含むウェルにトリプリケートで直接加えた。試験化合物を含むアッセイバッファー中の細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。ＮＥ取り込みを開始させるため、アッセイバッファーで希釈した［３Ｈ］ＮＥ（１２０ｎＭ最終アッセイ濃度）を２５μｌずつ各ウェルに加えて、プレートを５分間（３７℃）インキュベートした。このプレートから上清をデカントして反応を停止させた。細胞を含むプレートをアッセイバッファー（３７℃）２００μｌで２回洗浄して遊離放射性リガンドを除去した。次いで、このプレートを反転させ、２分間乾燥させ、次いで、再度反転させ、さらに１０分間風乾させた。細胞を０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液（４℃）２５μｌに溶解させ、振とう器上に置き、５分間激しく振とうさせた。細胞溶解の後、シンチレーションカクテル７５μｌを各ウェルに加え、このプレートをフィルムテープで密封した。このプレートを振とう器に戻し、有機溶液と水溶液との十分な分離を確実にするため、最低１０分間激しく振とうさせた。このプレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて計数し、生のｃｐｍデータを集めた。
【０２１２】
（セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ）
ＪＡＲ細胞系による５−ＨＴ機能的再取り込みの方法を、先行文献（Ｐｒａｓａｄら、Ｐｌａｃｅｎｔａ、１９９６、１７（４）：２０１〜７）を修正して用いた。１日目、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０）を含む９６−穴プレートのウェル当たり１５，０００細胞をプレートし、セルインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中で維持した。２日目、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で刺激して、５−ＨＴトランスポーター［１７］の発現を亢進させた。３日目、アッセイの２時間前にセルインキュベーターから細胞を取り出し、室温に維持して増殖培地を周囲の酸素濃度と平衡状態にした。その後、増殖培地を０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭパージリンを含むアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；２．５ｍＭ ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７．４、３７℃））２００μｌと取り換えた。パロキセチン（ＡＨＲ−４３８９−１）のストック溶液をＤＭＳＯ中（１０ｍＭ）で調製し、細胞を含むウェルにトリプリケートで１μＭの最終試験濃度で加えた。これらのウェルからのデータを非特異的５−ＨＴ取り込み（最小５−ＨＴ取り込み）を定義するのに用いた。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で調製し、試験範囲（１〜１，０００ｎＭ）に応じてアッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファー（最大５−ＨＴ取り込み）２５μＬまたは試験化合物を、アッセイバッファー２００μｌ中に細胞を含むウェルにトリプリケートで直接加えた。細胞を試験化合物と一緒に１０分間（３７℃）インキュベーターした。アッセイバッファーで希釈した［３Ｈ］ヒドロキシトリプタミン・クレアチニン硫酸塩を１５ｎＭの最終試験濃度で２５μｌずつ各ウェルに加えて反応を開始させた。細胞を反応混合物と一緒に３７℃で５分間インキュベートした。アッセイバッファーをデカントして５−ＨＴ取り込み反応を停止させた。細胞をアッセイバッファー（３７℃）２００μｌで２回洗浄して、遊離放射性リガンドを除去した。プレートを反転させ、２分間乾燥させ、次いで再度反転させ、さらに１０分間風乾させた。その後、細胞を０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４℃）２５μｌに溶解させ、振とう器上に置き、５分間激しく振とうさせた。細胞溶解の後、シンチレーションカクテル７５μｌを各ウェルに加え、このプレートをフィルムテープで密封し、最低１０分間振とう器に戻した。このプレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて計数し、生のｃｐｍデータを集めた。
【０２１３】
（結果の評価）
各実験について、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターから収集したｃｐｍ値のデータストリームをマイクロソフトエクセル統計用プログラムにダウンロードした。ＥＣ５０の計算を、Ｗｙｅｔｈ Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔにより作成された相互変換ロジスティック用量応答プログラムを用いて行った。統計プログラムは、最大の結合または取り込みを示すウェル（アッセイバッファー）からの平均ｃｐｍ値および最小の結合または取り込みを示すウェル（１μＭのデシプラミン（ｈＮＥＴ）または１μＭのパロキセチン（ｈＳＥＲＴ））からの平均ｃｐｍ値を用いる。ＥＣ５０値の推定を対数スケールで行い、そのラインを最大および最小の結合値または取り込みの値の間に適合させた。各データポイントを最大および最小の結合値または取り込みの値を基礎とする平均パーセントに正規化させることで、全てのグラフィックデータ表示を作成した。複数の実験から報告されるＥＣ５０値は、各実験からの生のデータをプールし、そのプールされたデータをひとつの実験として分析することで算定された。
【０２１４】
実施例１〜４および６〜７の化合物は、ＩＣ５０（ＮＥＴ）が約５０ｎＭから約１０μＭ未満の間で変動する。実施例５には６μＭでｈＮＥＴの３３％阻害がある。
【０２１５】
本願明細書において、分子量のような物理的特性または、化学式のような化学特性について一定の範囲が使用される場合、本発明はその中の特定な実施形態のいずれのコンビネーションおよびサブコンビネーションも含む。
【０２１６】
本願明細書中に引用または開示されている特許、特許出願および刊行物の開示は、各々、全体として出典明示により本願明細書に援用する。
【０２１７】
数値の変形および修飾が本発明の好ましい実施形態を作り出し得ることを、本願発明の精神を逸脱することなく、かかる変形および変更をなし得ることが当業者であればわかるであろう。従って、添付した特許請求の範囲は、本願発明の真の精神および範囲内にあるような、かかる全ての均等なバリエーションを含むことを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】図１は、体温調節を媒介するノルエピネフリン／セロトニンに対するエストロゲン作用の概観図である。
【図２】図２は、ノルエピネフリン、セロトニンおよび個々の受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリン）の相互作用の概略図である。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００５年９月２９日に出願された米国特許出願第６０／７２１，６９３号に優先権を主張し、この全ての開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ：ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせなどのモノアミン再取り込みにより改善する症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療のための使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ホットフラッシュや夜間発汗などの血管運動症状（ＶＭＳ）は、自然経過または外科手術に伴う閉経により、全女性の６０％〜８０％が発症する最も一般的な更年期症状である。ＶＭＳは、性ステロイドの低下に対する中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の適応反応であると思われる。今日まで、ＶＭＳの最も効果的な治療は、エストロゲンおよび／または多少のプロゲスチンを含むホルモンに基づく治療である。ホルモン療法はＶＭＳの軽減に非常に有効であるが、全女性に適するわけではない。ＶＭＳは性ステロイドレベルの変動により生じ、男性および女性のどちらにおいても悪影響であり身体に障害となる可能性があることが十分に認識されている。ホットフラッシュは最長３０分間持続する可能性があり、その頻度は１週間に数回から日に複数回の発症までさまざまである。患者は、顔から胸および背中、次いで身体の他の部位へと急速に広がる突然の熱を感じるホットフラッシュを経験する。それは通常、多量の発汗を伴う。時には、１時間に数回生じることもあり、また多くの場合、夜間に生じる。夜間に生じるホットフラッシュや発汗は、睡眠不足の原因となり得る。神経質、疲労、イライラ、不眠、抑うつ、記憶障害、頭痛、不安、神経質または集中力の欠如のような観察された心理学的および感情的症状は、ホットフラッシュおよび発汗に伴う睡眠不足によって引き起こされると考えられる（非特許文献１）。
【０００４】
乳ガンの治療を受けた女性のホットフラッシュはさらに重症であり、その理由はいくつかある：１）乳ガン生存者の多くはタモキシフェンを投与され、その最も一般的な副作用がホットフラッシュである、２）乳ガンの治療を受けた多くの女性は、化学療法のために早期閉経を経験する、３）乳ガン既往歴のある女性は、乳ガン再発の可能性を懸念して、一般的にエストロゲン療法を拒否する（非特許文献２）。
【０００５】
男性もまたステロイドホルモン（アンドロゲン）の使用停止後に、ホットフラッシュを経験する。実際、加齢によるアンドロゲン低下の場合（非特許文献３）と、同様に前立腺ガンの治療によるホルモン不足の極端な場合（非特許文献４）とである。罹患した患者の３分の１もが、不快や不自由を感じるのに十分重い持続的かつ高頻繁に起こる症状を経験する。
【０００６】
これらの症状の正確な機序は知られていないが、一般に体温調整および血管運動活性を制御する正常な恒常性維持機構の異常を意味すると考えられている（非特許文献５）。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン補充療法）が症状を緩和するという事実により、これらの症状とエストロゲン不足との間の関連性が証明される。例えば、更年期は上述のさまざまな他の急性症状に関連し、これらの症状は一般的にエストロゲン反応性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン系（ＮＥ）および／またはセロトニン系（５−ＨＴ）の両方の活性を刺激し得ることが示唆されている（非特許文献６）。エストロゲンはＮＥおよび５−ＨＴレベルを調節し、視床下部の体温調節中枢において恒常性を担うと仮定されている。視床下部から脳幹／脊髄および副腎を経由して皮膚へと至る下行経路が正常な皮膚温度の維持に関与している。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用が、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ：ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の両方に影響を与えることは周知である。ＶＭＳの病態生理は、中枢機構および末梢機構の両方により媒介されるため、ＣＮＳおよびＰＮＳ間に相互作用があり、このため、体温調節機能不全の治療において二重作用ＳＲＩ／ＮＲＩｓに有効性があることは明らかであろう。実際、生理学的見地およびＶＭＳへのＣＮＳ／ＰＮＳの関与からみると、うつ病の行動的側面を治療するために用いられる用量よりも、ＶＭＳを治療するために提案されている用量のほうが少なくなることは明らかであろう（非特許文献７；非特許文献８）。ＶＭＳの病態生理におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用および本明細書に提示されているデータは、ノルエピネフリン系がＶＭＳを治療するためのターゲットであり得るという請求の範囲を支持するために使用された。
【０００９】
ＶＭＳはホルモン療法（経口、経皮またはインプラントによる）によって、通常治療されるが、エストロゲン療法に耐えられない患者もいる（非特許文献９、非特許文献１０）。さらに、ホルモン補充療法は、ホルモン感受性ガン（例えば、乳ガンや前立腺ガン）に罹患またはその危険性がある女性や男性には、通常、推奨されない。そのため、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン〔ＳＲＩｓ〕およびクロニジン）が臨床的に評価されている。特許文献１には、フルオキセチンを投与することにより女性のホットフラッシュを軽減させる方法が開示されている。ホットフラッシュの治療のため、成功の度合いはさまざまだが、ステロイド、αアドレナリン作動薬およびβ遮断薬を含む他の選択肢が研究されている（非特許文献１１）。
【００１０】
α２−アドレナリン受容体が体温調節機能障害に影響を及ぼすことが報告されている（非特許文献１２）。これらの受容体は、シナプス前およびシナプス後の両方に位置し、中枢および末梢神経系の阻害的役割を媒介する。α２−アドレナリン受容体には４つのサブタイプ、すなわち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄがある（非特許文献１３；非特許文献１４）。非選択的α２−アドレナリン受容体遮断薬であるヨヒンビンは紅潮を含み、α２−アドレナリン受容体アゴニストであるクロニジンはヨヒンビンの効果を緩和することが報告されている（非特許文献１５、非特許文献１２）。クロニジンはホットフラッシュを治療するために使用されてきた。しかしながら、このような治療への使途は、本願明細書において記載および従来の技術において周知であるホットフラッシュを寛解するために、高容量を必要とすることにより多くの望まない副作用を伴う。
【特許文献１】国際公開第９９４４６０１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎ：Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．、３ｒｄ Ｉｎｔ’ｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３−７（１９９２）
【非特許文献２】Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６（９２４７）：２０５９−２０６３
【非特許文献３】Ｋａｔｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０、１９３（２）：１２９−３５
【非特許文献４】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１、４１９（１）：４７−５４
【非特許文献５】Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｈｏｔ Ｆｌａｓｈｅｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，” Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８７、６５：１３１２−１３２４
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８６、２３６（３） ６４６−６５２
【非特許文献７】Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６：２０５９−２０６３
【非特許文献８】Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．、ＪＡＭＡ、２００３，２８９：２８２７−２８３４
【非特許文献９】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００、３６（３）：１５５−１６４
【非特許文献１０】Ｆｉｎｋ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８３（６５９８）：３０６
【非特許文献１１】Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００，３６（３）：１６５−１６８
【非特許文献１２】Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ＆ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、２０００、７４（１）：２０−３
【非特許文献１３】Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．、ＴＩＰＳ、１９９４、１５：１１９
【非特許文献１４】Ｆｒｅｎｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９５、６８：１７５
【非特許文献１５】Ｋａｔｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０、１９３（２）：１２９−３５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
体温調節の複雑で多面的な特徴および体温調節の恒常性を維持するＣＮＳとＰＮＳとの相互作用を考慮すれば、血管運動症状をターゲットとする複合的な治療および試みを発展させることができる。本発明は、これらおよびその他重要な用法に向けられる新規化合物およびこれらの化合物を含有する組成物に焦点を当てる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明はベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせなどのモノアミン再取り込みにより改善する症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療のための使用方法に関するものである。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化２】
またはその薬学的に許容される塩を示し；
式中、
Ｚは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルコキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアミド；または２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを表し；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチル、または
２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール、またはシアノ；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで１〜３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；またはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個の窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミド；または２つの隣接するＲ１１はさらにメチレンジオキシを表し；
環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を表す。
【００１５】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ａ．少なくともひとつの式Ｉで表される化合物；および
ｂ．少なくともひとつの薬学的に許容される担体
を含む組成物に関するものである。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、モノアミン再取り込みによって改善される症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
モノアミン再取り込みによって改善される症状は、血管運動症状、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせ、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を含む。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、血管運動症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００１９】
さらに他の実施形態では、本発明は、性機能障害の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、疼痛の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、胃腸または泌尿生殖器障害、特に腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、本出願の一部を形成する以下の詳細な説明および添付の図面から、さらによく理解され得る。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明はベンゾチアジアゾリルフェニルアルキルアミノ誘導体、これらの誘導体を含有する組成物、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせなどのモノアミン再取り込みにより改善する症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の予防および治療のための使用方法に関するものである。
【００２６】
以下の定義は、本明細書に使用される用語および略語を十分に理解するために提供される。
【００２７】
文脈上あきらかに他の意味に解すべき場合を除き、本願明細書および添付の特許請求の範囲に使用される単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形の場合も含む。従って、例えば、「アンタゴニスト」といえば、このようなアンタゴニストが複数ある場合も含み、「化合物」といえば、当業者で周知の１種以上の化合物およびその等価物を指すといった具合である。
【００２８】
本明細書おける略語は、次のように、測定値、技術、特性または化合物の単位に相当する：「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は（数）時間を意味し、「μＬ」は（数）マイクロリットルを意味し、「ｍＬ」は（数）ミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌｅ」は（数）ミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は平均の標準誤差を意味し、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔ「ＥＤ５０値」は、観察される状態または効果を５０％軽減させる用量（５０％平均最大終点）を意味する。
【００２９】
「ノルエピネフリントランスポーター」はＮＥＴと略される。
【００３０】
「ヒトノルエピネフリントランスポーター」はｈＮＥＴと略される。
【００３１】
「セロトニントランスポーター」はＳＥＲＴと略される。
【００３２】
「ヒトセロトニントランスポーター」はｈＳＥＲＴと略される。
【００３３】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」はＮＲＩと略される。
【００３４】
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」はＳＮＲＩと略される。
【００３５】
「セロトニン再取り込み阻害剤」はＳＲＩと略される。
【００３６】
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」はＳＳＲＩと略される。
【００３７】
「ノルエピネフリン」はＮＥと略される。
【００３８】
「セロトニン」は５−ＨＴと略される。
【００３９】
「皮下」はｓｃと略される。
【００４０】
「腹腔内」はｉｐと略される。
【００４１】
「経口」はｐｏと略される。
【００４２】
本開示の文脈では、多くの専門用語を用いることになる。本願明細書で使用する場合、「治療」という用語は、予防的（例えば、予防方法）、治癒的または緩和的な治療を含み、本願明細書で使用する場合、「治療する」という表現は、また予防的、治癒的または緩和的な治療を含む。
【００４３】
「有効量」という用語は、本願明細書で使用する場合、血管運動症状、うつ病、性機能障害または疼痛の予防または治療に関して望まれる結果を得るため、必要な用量および必要な期間で有効な量のことである。特に、血管運動症状に関して、「有効量」とは、血管運動症状を患っている対象において、その対象に有効なステロイドの欠如を、部分的または全体的に補うノルエピネフリンレベルを増加させる化合物または化合物の組成物の量のことである。さまざまなホルモンレベルは、本発明に必要とされる化合物の量に影響を及ぼす。例えば、閉経前の状態は閉経前後の状態よりホルモンレベルが高いため、必要とされる化合物のレベルは低くてよい。
【００４４】
当然のことながら、本発明の成分の有効量は、特定の化合物、選択された成分または組成物、投与経路および個々が期待する反応を引き出すための成分（単独または１種以上の併用薬物との組み合わせ）の効能だけでなく、緩和され得る病状または疾患の重症度、ホルモンレベル、個々の年齢、性別、体重、患者の状態および治療される病状の重症度、それに次いで特定の患者により遂行される併用薬物療法または食事療法、当業者間で周知の他の要因により患者ごとにさまざまであり、その適切な投与量は、最終的には主治医の自由裁量によるものである。投与方法は治療の反応が好転するように調節することができる。有効量はまた、治療に有益な効果が成分の毒性または有害な影響を上回るものである。
【００４５】
好ましくは、本発明の化合物は、ホットフラッシュの回数が治療開始前のホットフラッシュの回数と比較して減少する用量および期間において投与される。このような治療は、また治療開始前のホットフラッシュの重症度と比較して、発症している任意のホットフラッシュの全体的な重症度または強度分布を減少するのに有益であり得る。うつ病、性機能障害および疼痛に関して、本発明の化合物は、症状または状態が予防、緩和、寛解されるような用量、期間において投与される。
【００４６】
例えば、罹患した患者において、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で１日１回または２回、さらに好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、最も好ましくは約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量を、ホットフラッシュやうつ病、性機能障害、疼痛の症状や状態の回数および／または重症度の軽減および／または実質的に完治するのに十分である期間投与することができる。
【００４７】
「成分」、「化合物の組成物」、「化合物」、「ドラッグ」または「薬理活性物質」または「活性物質」または「薬物」という用語は、本願明細書において、交換可能に使用され、対象（ヒトまたは動物）に投与される場合、局所作用および／または全身作用により望まれる薬理学的効果および／または生理学的効果を誘発する化合物または化合物類または合成物質のことである。
【００４８】
「調節」という用語は、生物学的活性またはプロセスの機能的特性、例えば、受容体結合またはシグナル伝達活性を増強するかまたは阻害するかのいずれかの能力のことである。このような増強または阻害は、シグナル伝達経路の活性化のような特定の事象の発生を条件としおよび／または特定の細胞型においてのみ明らかになるであろう。調節物質は、任意の化合物、例えば抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子、またはペプチドを含むことを意図する。
【００４９】
本願明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトノルエピネフリン再取り込み、セロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方に対して部分的に、完全に、拮抗作用および／または阻害作用を示し、それゆえに内因性ノルエピネフリン再取り込み、セロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的効果の一部や全てを低減するか遮断する、好ましくは低減する、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドのようなセロトニン再取り込み活性やノルエピネフリン再取り込み活性のような特定の活性を阻害、抑制、抑止、または減少させる任意の薬剤のことである。
【００５０】
本発明の範囲において、式Ｉで表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製され得る。本願明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩および有機塩を含む薬学的に許容される無毒な酸から調製された塩のことである。好適な非有機塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸および有機酸含む。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、および最も好ましくは塩酸塩である。
【００５１】
本願明細書で使用する場合、「投与する」とは、本発明の化合物や組成物を直接投与する、体内で等しい量の活性化合物や物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００５２】
「対象」または「患者」という用語は、本発明の組成物および／または方法で治療可能なヒトを含む動物のことである。「対象」または「複数の対象」という用語は、一方の性が特に指定されない限り、男性および女性のどちらも示すことを意味する。従って、「患者」という用語は、ヒト、特に哺乳動物が雌であるならば、閉経前、閉経前後または閉経後のいずれかにおいて血管運動症状、うつ病、性機能障害および疼痛の治療または予防から効果を得られる任意の哺乳動物を包む。さらに、患者という用語は、ヒトを含む動物の雌、ヒトのなかでも更年期を過ぎた高齢の女性だけでなく、また子宮摘出術を経験した女性、コルチコステロイドの長期投与を受けている女性、クッシング症候群を罹患または性腺発育障害を経験してきたようなその他何らかの理由でエストロゲン産生を抑えられた女性も含む。しかしながら、「患者」という用語は、女性に限定されるものではない。
【００５３】
「早発閉経」または「人工閉経」という用語は、４０歳前に起こり得る原因不明の卵巣障害のことである。これは喫煙、高地での生活、または栄養不良状態と関係がある可能性がある。人工閉経は卵巣摘出、化学療法、骨盤への放射線照射または卵巣の血液供給を損なう任意のプロセスの結果生じることもある。
【００５４】
「閉経前」という用語は、月経閉経の前を意味し、「閉経前後」という用語は、月経閉経の間を意味し、「閉経後」という用語は、月経停止後のことを意味する。「卵巣摘出」とは、片方の卵巣または両方の卵巣の摘除を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、１９９８、３０（３）：３０７−３１６に従って行うことができる。
【００５５】
「副作用」という用語は、結果として使用される薬剤または処置により、特にその投与により効果を得ようとする以外の組織または器官系において、薬によって生じる有害な影響のことである。例えば、高用量のＮＲＩｓまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の場合、「副作用」という用語は、例えば、嘔吐、嘔気、発汗およびホットフラッシュのような症状のことであろう（Ｊａｎｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８４、４５（１０Ｐｔ２）：３−９）。
【００５６】
本願明細書で使用する場合、「アルキル」とは、約１個〜約２０個の炭素原子（および炭素原子の範囲内にある、特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有する任意に置換された飽和の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素のことであり、好ましくは、約１個〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは本願明細書において「低級アルキル」と称される約１個〜約４個の炭素原子のことである。アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包む。
【００５７】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」とは、一般式（アルキル−Ｘ）ｎ−アルキル−（式中、各「アルキル」は、独立して前記定義の通りであり、「Ｘ」はイオウ、酸素またはＮヘテロ原子含有部分であり、ｎは１〜４、好ましくは１である）の置換基のことである。ヘテロアルキル基は、限定されるものではないが、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルエチル、メチルスルファニルエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチルおよびメチルアミノエチルを含む。
【００５８】
本願明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、１つ以上の二重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基のことであり、アルキルは本願明細書において定義したとおりである。アルケニル基は、任意に置換されてもよい。アルケニル基は、適切にａＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり、好ましくは、ａＣ２〜Ｃ８アルケニルまたはａＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えばａＣ２〜Ｃ４アルケニルである。
【００５９】
本願明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基のことであり、アルキルは本願明細書において定義したとおりである。アルキニル基は、任意に置換されてもよい。アルキニル基は、適切にａＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、好ましくは、ａＣ２〜Ｃ８アルキニルまたはａＣ２〜Ｃ６アルキニル、例えばａＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【００６０】
本願明細書で使用する場合、「アリール」とは、約５個〜約５０個の炭素原子（および炭素原子の範囲内にある、特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有する任意に置換された、単環式、二環式、三環式またはその他多環式芳香族環系のことであり、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子のことである。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルを含む。
【００６１】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個および好ましくは１個〜約４個のイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子の環原子を含む任意に置換された、単環式、二環式、三環式またはその他多環式芳香族環系のことである。ヘテロアリール基は例えば、約３個〜約５０個の炭素原子（および炭素原子の範囲内にある、特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーション）を有することができ、好ましくは炭素原子約４個〜約１０個である。例えばヘテロアリールは、イオウ、酸素および窒素から選択される４個〜１０個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を有する５個〜１４個の環構成基であり得る。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリルを包含する。
【００６２】
本願明細書で使用する場合、「複素環」とは、安定した５−〜７−員の単環式や二環式または７−〜１０−員の二環式複素環式環のことであり、それは飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有し、前記定義した複素環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。窒素およびイオウヘテロ原子は任意に酸化されてもよい。複素環式環は安定した構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子でのペンダント基に結合してもよい。本願明細書において記載の複素環式環は、結果として得られる化合物が安定しているなら、炭素または窒素原子に置換されていてもよい。特に記載されている場合、複素環内の窒素原子は任意に四級化されてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えている場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。複素環の例として、限定されるものではないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルを含む。好ましい複素環として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニルまたはイサチニルを含む。また、例えば、前記複合環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包まれる。
【００６３】
本願明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはアルキル基である。
【００６４】
本願明細書で使用する場合、「アリールオキシ」は、Ｒ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはアリール基である。
【００６５】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはヘテロアリール基である。
【００６６】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメチル」は、Ｒ−ＣＨ２−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはヘテロアリール基である。
【００６７】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメトキシ」は、Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒはヘテロアリール基である。
【００６８】
本願明細書で使用する場合、「アリールアルコキシ」は、Ｒｚ−Ｒｘ−Ｏ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒｚはアリール基およびＲｘはアルキル基である。
【００６９】
本願明細書で使用する場合、「アルカノイルオキシ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基のことであり、Ｒは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【００７０】
本願明細書で使用する場合、「アリールアルキル」は、Ｒｚ−Ｒｙ−基のことであり、本願明細書で定義されたように、Ｒｚはアリール基でありおよび本願明細書で定義されたように、Ｒｙアルキル基である。
【００７１】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホキシド」は、本願明細書での使用を参照して、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアルキルである。
【００７２】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホン」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアルキルである。
【００７３】
本願明細書で使用する場合、「アリールスルホキシド」は、本願明細書での使用を参照して、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアリールである。
【００７４】
本願明細書で使用する場合、「アリールスルホン」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはアリールである。
【００７５】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホンアミド」は、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒは各々独立にアルキルでありまたはＮＲの部分はまたＮＨでもよい。
【００７６】
本願明細書で使用する場合、「アルキルスルホンアミド」は、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒは各々独立にアリールでありまたはＮＲの部分はまたＮＨ（その他のＲはアリールとして提供された）でもよい。
【００７７】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリールメトキシ」は、−ＯＣＨ２−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒはヘテロアリールである。
【００７８】
本願明細書で使用する場合、「アルキルアミド」は、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒのことであり、すでに定義した通り、Ｒは各々独立にアルキルでありまたはＮＲの部分はまたＮＨでもよい。
【００７９】
本願明細書で使用する場合、「アリールアミド」は、−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺのことであり、すでに定義した通り、ＲｙおよびＲｚはＨまたはアリール（少なくともひとつのＲｙおよびＲｚはアリールとして提供された）である。
【００８０】
本願明細書で使用する場合、「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードのことである。
【００８１】
任意の構成要素または任意の式において、1つ以上のいくつかの変数が発生したとき、各々の発生におけるその定義は、他の全ての発生においてその定義から独立している。もしこのような組み合わせが安定した化合物になるならば、置換の組み合わせおよび/または変数および/または置き換えた原子または基は許容される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００８３】
【化３】
またはその薬学的に許容される塩を示し；
式中、
Ｚは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルコキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアミド；または２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを表し；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチル、または
２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール、またはシアノ；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで１〜３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；またはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個の窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミド；または２つの隣接するＲ１１はさらにメチレンジオキシを表し；
環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を表す。
【００８４】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、
ＺはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで炭素環原子はいずれもＦまたはＣＦ３で任意に置換してもよく；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルおよびもうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２であり；および
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない。
【００８５】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、
ＺはＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０〜２個のＲ１で置換されたアリールであり；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルおよびもうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２でありおよび
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない。
【００８６】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ＺはＣＲ５Ｒ６、特にＣＨ２である。
【００８７】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ＺはＮＲ７、特にＮＨである。
【００８８】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメトキシまたはアリールアミド、特にアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニルおよびアルキニルである。式Ｉで表される特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロおよびシアノである。式Ｉで表される特定のさらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル）、アルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ）、ハロ（特にフルオロおよびクロロ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール（特にフェニルおよびナフチル）、ヘテロアリール（特にピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリル）、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（特にアセト）、ニトロおよびシアノである。Ｒ１は、適切にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３になり得る。
【００８９】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを示す。
【００９０】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリールである。特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はフェニル、ナフチル、フェニルで置換されたクロロ、フェニルで置換されたフルオロおよびクロロ、フェニルで置換されたフルオロのような、任意に置換されたアリール（特に、フルオロおよびクロロを含むハロで任意に一置換または二置換されたフェニルおよびナフチル）である。
【００９１】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールである。特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はヘテロアリール（特にピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリル)である。Ｒ１は適切に、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであろう。
【００９２】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１２である。特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシまたはメトキシである。Ｒ３は適切に、HまたはOHであろう。
【００９３】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【００９４】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルである。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（特に、メチルおよびエチル）である。
【００９５】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、２つのうちひとつのＲ４は、メチルでありおよびもうひとつのＲ４は、Ｈである。
【００９６】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノである。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００９７】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで炭素原子１〜３個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで任意の炭素環原子はＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよい。
【００９８】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール（特に、Ｒ１で任意に一置換された）またはヘテロアリール（特に、Ｒ１で任意に一置換された）である。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール（特に、ハロとりわけクロロで両方任意に一置換されたフェニルおよびナフチル）またはヘテロアリール、特にピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリル）である。特に好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルのような）または置換されたフェニル（フェニルで置換されたクロロおよびフェニルで置換されたフルオロのような）である。他の特に好ましい実施形態では、Ｒ７は、メチル、イソプロピルまたはフェニルで置換されたクロロである。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０〜２個のＲ１で置換されたアリールである。
【００９９】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチルまたはエチル、特にＨである。
【０１００】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチル、特にＨである。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、各々独立に、Ｈ、メチルまたはエチル、特にＨである。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個を含む窒素含有環を形成する。
【０１０３】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ｎは０〜２の整数、特に０〜１、さらにより特に０である。
【０１０４】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、ｍは１である。
【０１０５】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１は、アルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル)、アルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ)、ハロ（特にフルオロおよびクロロ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（特にアセト）、ニトロまたはシアノである。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つの隣接するＲ１１はまた、メチレンジオキシを示す。
【０１０７】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよい。特定の実施形態では、環Ａ内の炭素原子はＮに置き換えられない。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物について特定の好ましい実施形態では、２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を示す。
【０１０９】
式Ｉで表される好ましい化合物は：
３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１０】
特に好ましい化合物は：
（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１１】
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心を含有可能であり、このような化合物は、立体異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような立体異性体およびラセミ混合物を包むその任意の混合物を包含する。立体異性体のラセミ混合物および実質的に純粋な立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本願明細書で使用する場合、「実質的に純粋」なる表現は、他に起こり得る立体異性体に対して、少なくとも約９０モル％、さらに好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の望まれる立体異性体が存在することである。好ましいエナンチオマーは、高性液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）およびキラル塩の形成および結晶化をはじめとする当業者に周知の方法によりラミセ混合物から単離可能、あるいは本願明細書に記載された方法により調製可能である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）参照。
【０１１２】
本発明は、式Ｉで表される化合物のプロドラッグを包含する。本願明細書で使用する場合「プロドラッグ」とは、代謝的手段（例えば、加水分解）によりｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉで表される化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒeｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、（編）。“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９２、８：１〜３８、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８８、７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．；ａｎｄ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に開示されるように、さまざまな形態のプロドラッグが当業者において周知である。
【０１１３】
さらに、式Ｉで表される化合物は非溶媒和ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和の形態にて存在可能である。一般に、溶媒和の形態は本発明の目的として非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１１４】
本発明の化合物は当業者に周知の多くの方法にて調製可能である。本発明の化合物は、例えば、以下に記載の方法により、あるいは当業者により認識されるようなバリエーションにより合成可能である。本発明と関連して開示される方法はすべて、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業的産生規模を含む、どのような規模でも実施されることを意図する。
【０１１５】
容易に理解されるように、合成の間、官能基は保護基を含有していてもよい。保護基はそれ自体、ヒドロキシ基およびカルボキシル基などの、官能基に選択的に結合し、かつ除去され得る化学官能基として知られている。これらの基は化合物中にてかかる官能基をその化合物が曝される化学反応条件に対して不活性とするために存在する。それぞれいずれの保護基も本発明にて利用可能である。本発明に従って利用されうる保護基はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている。
【０１１６】
本発明の化合物は、以下の一般な記載および具体例に従って適切に調製される。特に記載しない限り、使用される可変基は、式Ｉにおいて定義される通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商用に入手可能であるか、または文献に記載の標準的な方法により調製可能かのいずれかである。
【０１１７】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、エナンチオマー混合物ならびに光学異性体などのさまざまな立体異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体異性体合成を介して直接的に、またエナンチオマー混合物からの光学異性体の慣用的なキラル分取によって、調製することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、当業者に周知のいくつもの方法で調整可能である。化合物は例えば、下記に記載されている方法、または当業者によって高く評価されるようなバリエーションにより合成可能である。本発明に関連する全ての開示された工程は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的基準を含むいずれのスケールで実施することを意図する。本発明の化合物は、以下の一般な記載および具体例に従って適切に調製される。特に記載しない限り、使用される可変基は、式Ｉにおいて定義される通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商用に入手可能であるか、または文献に記載の標準的な方法により調製可能かのいずれかである。
【０１１９】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、エナンチオマー混合物ならびに光学異性体などのさまざまな立体異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉合成および／または立体異性体合成を介して直接的に、またエナンチオマー混合物からの光学異性体の慣用的なキラル分取によって、調製することができる。
【０１２０】
容易に理解されるように、合成の間、官能基は保護基を含有していてもよい。保護基はそれ自体、ヒドロキシ基およびカルボキシル基などの、官能基に選択的に結合し、かつ除去され得る化学官能基として知られている。これらの基は化合物中にてかかる官能基をその化合物が曝される化学反応条件に対して不活性とするために存在する。それぞれいずれの保護基も本発明にて利用可能である。本発明に従って利用されうる保護基はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている。
【０１２１】
本発明によれば、式Ｉで表される化合物は、次の反応スキーム（スキームＩ〜ＶＩ）により合成される。本発明によれば、式Ｉで表される化合物は、次の反応スキーム（スキームＩ〜ＶＩ）により合成される。化合物は、望まれるジアステレオマーに応じて２種類の異なる合成ルート（ＡおよびＢ、スキームＩおよびＩＩ）により調製可能である。式Ｉ−ａで表される化合物を合成することが望まれる場合、第１アルコールを脱離基に選択的に変換し、所望のアミンと置き換えることにより、式４で表される化合物から調製することができる。（ルートＡ、スキームＩ）。この変換のため、第１アルコールの脱離基への選択的変換の任意の従来の方法および第１脱離基をアミンと置き換える任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、式４で表されるジオールは、式５で表されるトシラートを形成するためピリジン中のパラトルエンスルホニルクロリドで処理され、密封管にて室温または約４０℃〜約８０℃に加熱したいずれか一方の過剰のアルコール性アミン溶液で処理することにより、式Ｉ−ａで表される化合物に変換する。式Ｉ−ａで表される化合物は、任意の従来の方法を使用して薬学的に許容される塩に変換可能である。
【０１２２】
【化４】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２は前記のとおりである。
【０１２３】
Ｐ＝保護基；好ましくはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、パラ−ニトロベンゾイル；およびＯＴｓ＝パラ−トルエンスルホニル酸または任意の従来の脱離基。
【０１２４】
式Ｉ−ａａで表される化合物を形成することが望まれる場合、第１級アルコールの選択的保護、第２級アルコールのアルキル化、および第１級アルコールの脱保護によって、式４の化合物から調製可能である。任意の従来のアルコール保護基は、この変換のために利用することができ、第１級アルコールの選択的保護のため任意の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態によれば、この反応は、式６で表される化合物を形成するベースとしてトリメチルシリル塩化物と一体になったジクロロメタンおよびトリエチルアミンにおいて低温で行われる。第２級アルコールのアルキル化は、文献にみられるように第２級アルコールのアルキル化の従来の任意の方法によって行うことが可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式６で表される化合物は、式８で表される化合物を形成する塩基として、水素化ナトリウムを用いてハロゲン化アルキルと反応し、第１級アルコールの脱保護のため任意の従来の方法によって式９で表される化合物を形成するため、脱保護が可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式８で表される化合物は、式９で表される化合物を形成するため希塩酸水溶液またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理される。式Ｉ−ａａで表される化合物の合成を完了するため、式９で表される化合物における第１級アルコールの転換は、式Ｉ−ａで表される化合物の合成のため前述のとおり行うことができる。式Ｉ−ａａで表される化合物は、任意の従来の方法を用いて薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１２５】
別法として、式１０で表される化合物は、式５で表される化合物から直接調節可能である。トシル基に存在する水酸基をアルキル化する任意の方法は、この転換に使用可能である。本発明の好ましい実施形態に従うと、式５で表される化合物は、アルキルトリフルオロメタンスルホン酸、例えばヒンデレド塩基に存在するメチルリフルオロメタンスルホン酸、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンで処理される。室温または約４０℃〜約８０℃に加熱したどちらかにおいて、反応が起こる。式１０で表される化合物は、式Ｉ−ａで表される化合物の合成のため、前述のとおり式Ｉ−ａａで表される化合物へ転換可能である。式Ｉ−ａａで表される化合物は、任意の従来の方法を用いて薬学的に許容される塩に変換可能である。
【０１２６】
式Ｉ−ｂで表される化合物を形成することが望まれる場合、ルートＢ（スキームＩＩ）によって、また式４の化合物から調製可能である。このルートは、第１級アルコールの選択的保護、次いで第２級アルコール脱離基への変換を含む。この変換のため、第１級アルコールの選択的保護のための任意の従来の方法および第２アルコール脱離基への変換のための任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態に従って、式４で表される化合物は、式１１で表される化合物を形成するため、低温（好ましくは約０℃以下）のピリジン中のパラ−ニトロベンゾイルクロライドで処理される。式１１で表される化合物は、塩基としてトリエチルアミンを使用するジクロロメタンにおけるメタンスルホニルクロリドとの反応によって、式１２で表される第２のメシル酸に変換可能である。反応は、好ましくは約−１５℃〜約１０℃の間の温度で行われる。式１２で表される化合物における第１級アルコールの脱保護は、結果としてＣ２で立体中心の反転を生じるＳＮ２反応を介する第１エポキサイドの形成を可能にする。この変換のため、第１級アルコールの脱保護のための任意の従来の方法およびα脱離基の上にエポキシド形成のための任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態に従って、式１２で表される化合物を、有機溶媒中の好適な塩基の水溶液、好ましくは、ジオキサン中の水酸化ナトリウム溶液で処理する。式１３で表される得られたエポキシドは、式Ｉ−ｂで表される所望のアミノアルコールを産生するために適切なアミンと位置選択的に開環可能である。第１エポキシドの位置選択的開環のための任意の従来の方法は、この変換に使用可能である。本発明の好ましい実施形態に従って、式１３で表される化合物を、密封フラスコにて室温または約４０℃〜約９０℃に加熱したいずれか一方の過剰のアルコール性アミン溶液で処理する。式Ｉ−ｂで表される化合物は従来の方法を用い、薬学的に許容される塩へ変換可能である。
【０１２７】
【化５】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２およびＲ４、Ｒ８、Ｒ１０は、前記のとおりである。
【０１２８】
Ｒ９は、Ｈであり
ＰＮＢ＝パラ−ニトロベンゾイルまたは任意の従来の保護基；および
ＯＭｓ＝メタンスルホン酸または任意の従来の脱離基。
【０１２９】
式Ｉ−ｂｂで表される化合物を形成することが望まれる場合、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護によって、式Ｉ−ｂで表される化合物から製造可能である（スキームＩＩＩ）。この変換のため、アミンの保護、第２級アルコールのアルキル化およびアミンの脱保護のための任意の従来の方法を利用することができる。本発明の好ましい実施形態に従って、式Ｉ−ｂで表される化合物を、ｂｏｃ無水物、ここでｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで処理して式１４で表される化合物を形成し、それを塩基としての水素化ナトリウムを使用したアルキルハロゲン化物でアルキル化し、式１５で表される化合物を形成する。酸、好ましくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して脱保護を完了させた式Ｉ−ｂｂで表される化合物を形成し、従来の方法を用いて薬学的に許容される塩へ変換可能である。
【０１３０】
【化６】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２およびＲ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記のとおりである。
【０１３１】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ３低級アルキル、Ｐ＝保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。
【０１３２】
式Ｉ−ａ（Ｒ３がＯＲ１２以外の場合）で表される化合物は、最終脱離器を所望のアミンと置き換えることにより、式１６で表される化合物から調製可能である（スキームＩＶ）。この変換のため、第１脱離器をアミンと置き換えるための任意の従来の方法が利用可能である。本発明の好ましい実施形態によると、式１６で表されるアルキル塩化物は、式Ｉ−ａ（Ｒ３がＯＲ１２以外の場合）で表される化合物を提供するため、アルコール溶媒中のヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム、例えば、メタノールやエタノールのような求核的ヨウ化物試薬下にある適切なアミンで処理される。反応は一般に、４０〜９０℃に加熱した密封管の中で行われた。式Ｉ−ａ（Ｒ３がＯＲ１２以外の場合）で表される化合物は、従来の方法を使用して、薬学的に許容される塩へ変更可能である。
【０１３３】
【化７】
式４で表される化合物は、式１７（スキームＶ）で表される適切に置換された化合物と式１８（アルカリ化アルコールで適切に置換されたエポキサイドによって形成）で表される適切に置換されたエポキサイドの局所および立体選択性環開によって形成され得る。この変換によって、エポキサイドの局所および立体選択性環開のための任意の従来の方法が使用可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式１７で表される化合物は、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを基に処理され、次に、これに限定されるものではないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、塩化メチレンおよびエタノールを含む適切な溶剤で式１８で表されるエポキサイドが処理される。式１８で表されるエポキサイドは、局所選択性環開を強めるため、例えば、チタンイソ−プロポキシド、三フッ化ホウ素などのルイスさんで事前処理が可能である。反応は、室温〜８０℃を超える温度に加熱し、約２時間〜約７２時間の間継続して行われた。あるいは、例えばインドリンのような、適切な求核である式１７で表される化合物は、式４で表される化合物により約５０℃〜約１７０℃の温度で、式１８で表されるエポキサイドと加熱可能である。
【０１３４】
トランス−アリル型アルコールのエポキシ化は、文献に記載されている方法を使用してラセミ的または非対称的に行うことが可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、ラセミ的エポキシ化は、過酢酸またはメタクロロ過安息香酸のどちらかを用いて行われる。式Ｉで表される化合物の単一のエナンチオマーの産生を望むなら、適切な酒石酸エステル、チタン（ＩＶ）、イソプロポキシドおよびモレキュラーシーブにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いて、アリル型アルコールの非対称的エポキシ化を行うことが可能である。この方法は、文献にて十分に確立されている（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８６、５１、３７１０）。式１７で表される化合物および原発アリル型アルコールは、商業的供給源より入手可能、または文献にて十分に確立された方法によって利用可能である。
【０１３５】
【化８】
式中、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、ｎ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２は、前記のとおりである。
【０１３６】
式１６で表される化合物は、スキームＶＩに従って調製可能である。式１９で表される化合物の水酸基は、式１６で表される化合物を産生するため、式１７で表される化合物から生成された陰イオンによって、活性、続いて置換可能である。この変換のために、式１９で表される化合物の水酸基を活性させるための任意の従来の方法、式１７で表される化合物の陰イオンの生成および活性化した水酸基を連続して置換するための任意の従来の方法が、利用可能である。本発明の好ましい実施形態によれば、式１９で表される３−クロロプロパンオールを適切に置換した水酸基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコールによって活性および式１６で表される化合物を産生するため式１７で表される化合物で処理可能である。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ手法は（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ、Ｄａｖｉｄ Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（１９９６）、２８（２）、１２７−６４）で十分に立証されている。本発明の好ましい実施形態によれば、式１６で表される化合物は、化合物１７、１９の混合物およびＤＩＡＤ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）とＴＨＦのような非プロトン性溶媒におけるトリフェニルホスフィンの処理によって生成可能である。反応は、一般に、２〜７２時間の連続した数時間、不活性ガスのブランケット下の室温において行われた。
【０１３７】
【化９】
他の実施形態では、本発明は、
ａ．少なくとも式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩；および
ｂ．少なくともひとつの薬学的に許容される担体
を含む製剤組成物に関するものである。
一般に、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、製剤組成物の総重量に基づいて、約０．１％重量％〜約９０重量％のレベルで存在し得る。好ましくは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１重量％のレベルで存在し得る。一層好ましくは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５重量％のレベルで存在し得る。さらに一層好ましくは、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％のレベルで存在し得る。さらにより一層好ましくは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％のレベルで存在し得る。
【０１３８】
かかる組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に記載されているように、許容される製薬方法に従って調製される。薬学的に許容される担体は、処方中の他の成分に適合し、生物学的に許容されるものである。
【０１３９】
本発明の化合物は、そのまま、または従来の製薬担体との組み合わせにおいて、経口または非経口投与することができる。適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤破壊剤またはカプセル化材としても作用可能な１種以上の物質を含むことができる。散在において、担体は微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、望まれる形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を最高９９％まで含む。好適な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【０１４０】
液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するには、液体担体を用いてもよい。水、有機溶媒、その両方の混合物または薬学的に許容される油や脂のような薬学的に許容される液体担体に、本発明の活性成分を溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような他の好適な製薬添加剤を含有可能である。経口および非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（特に、上記した添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）、それらの誘導体および油類（例えば、ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体はまたオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもあり得る。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物に用いられる。
【０１４１】
滅菌溶液または懸濁液である液体製剤組成物は、例えば、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射により投与可能である。滅菌溶液を静脈内に投与することもまた可能である。経口投与は、液体または固体のいずれかの形態の組成物であり得る。
【０１４２】
好ましくは、製剤組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、顆粒剤または坐剤である。このような剤形において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分され；単位剤形は包装された組成物、例えば小包入り散剤、バイアル、アンプル、充填済み注射器または液体を含有する小袋であり得る。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤そのものであってもよく、またはパッケージ形態の適正な量の任意のこのような組成物であってもよい。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、本発明において有用な化合物は、哺乳動物が発症する全ての病状を治療するため使用される薬剤などの１種以上の他の製薬活性剤と共に、哺乳動物へ投与され得る。前記製薬活性剤の例としては、鎮痛剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、抗糖尿病薬、抗感染症薬や胃腸薬またはこれらの組み合わせを含む。
【０１４４】
一種以上の製薬活性剤を、治療有効量で、同時（例えば、同時だが各々、製剤組成物中に含んで）および／または一種以上の本発明で表される化合物に続いて投与可能である。
【０１４５】
「併用療法」という用語は、本開示において説明される治療症状または障害、例えば、ホットフラッシュ、発汗、体温調節に関連する症状や障害またはその他を治療するための、２種以上の治療薬または化合物の投与のことである。このような投与は、各種類の治療薬を同時に使用することを含む。いずれの場合においても、治療計画は、本願明細書において記載される状態または障害の治療において、薬剤の組み合わせの有益な効果をもたらす。
【０１４６】
投与ルートは、式Ｉで表される活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、適切または所望の作用部位へ効率よく運ぶ、例えば経口、経鼻、経肺、経皮、例えば受動的またはイオン導入送達あるいは非経口、例えば経直腸、持続性薬剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などいずれかのルートであってよい。さらに、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩と他の活性成分との投与は、連続的であっても同時であってもよい。
【０１４７】
本発明は、モノアミン再取り込みによって改善される症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせを含む症状、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状の治療、軽減、阻害および／または予防の分野において、実質的な飛躍的進歩をもたらすと考えられる。
【０１４８】
従って、一実施形態では、本発明は、モノアミン再取り込みにより改善される症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
モノアミン再取り込みによって改善される症状は、血管運動症状、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせ、特に大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を含む。
【０１４９】
「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」および「血管運動障害」は、限定されるものではないが、特に体温調節機能不全により引き起こされる、ホットフラッシュ（ほてり）、不眠症、睡眠障害、気分障害、イライラ、過度の発汗、寝汗疲労などを含む。
【０１５０】
「ホットフラッシュ」という用語は、一般に、対象において突然皮膚が赤くなり、通常発汗を伴う、体温における一過性障害のことをいう専門用語である。
【０１５１】
「性機能障害」という用語は、限定されるものではないが、性的欲求および／または性的興奮に関連する症状を含む。
【０１５２】
本願明細書において用いられる、「胃腸および泌尿生殖器障害」という用語は、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、食道過敏症、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、胆管ジスキネジア、オディ括約筋機能不全、尿失禁（すなわち、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、真性腹圧性尿失禁、混合型尿失禁）（限定されるものではないが、括約筋制御、認知機能の喪失、過度の膀胱膨満、反射亢進および／または尿道括約筋の弛緩、膀胱または神経異常に伴う筋力低下を含む１つ以上の原因による無意識の排便または排尿および便または尿または後だれまたは漏れを含む）、間質性膀胱炎（過敏性膀胱）および慢性骨盤痛（限定されるものではないが、外陰痛、前立腺痛および直腸痛を含む）を含む。
【０１５３】
本願明細書において用いられる、「慢性疲労症候群」（ＣＦＳ：ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）という用語は、衰弱、筋肉痛および疼痛、過剰な眠気、倦怠感、発熱、咽頭炎、リンパ節痛、記憶および／または精神集中障害、不眠、睡眠障害、限局性圧痛、広範な疼痛や疲労およびこれらの組み合わせから選択される生理学的症状を特徴とする症状である。
【０１５４】
本願明細書において用いられる、「線維筋痛症候群」（ＦＭＳ：ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）という用語は、ＦＭＳのほか、うつ病、身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害および身体表現性ＮＯＳを伴うＦＭＳが含まれるその他の身体表現性障害を含む。ＦＭＳおよびその他の身体表現性障害は、感覚的刺激の全身性知覚の高揚、異痛症の形態の痛覚異常（無害な刺激に伴う疼痛）、痛覚過敏の形態の痛覚異常（疼痛刺激に対する感度の亢進）およびこれらの組み合わせから選択される生理学的症状を伴う。
【０１５５】
本願明細書において用いられる、「神経系障害」という用語は、嗜好障害（アルコール、ニコチンおよび他の精神活性物質によるものを含む）および禁断症候群、加齢に伴った学習、精神障害（アルツハイマー病を含む）、神経性摂食障害、神経性過食症、多動性障害を伴うまたは伴わない注意欠陥症状、疼痛、気分循環性障害、うつ病（大うつ病性障害、難治性のうつ病、青年期のうつ病および小うつ病を含む）、気分変調性障害、全般性不安障害（ＧＡＤ:ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ）、肥満（すなわち、肥満体または太りすぎの患者の体重の減少）、強迫神経症および関連するスペクトル障害、反抗的行為障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（すなわち、月経前症候群および後期黄体期不快気分障害）、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害を含む）、季節性情動障害、睡眠障害（ナルコレプシーおよび夜尿症などの）、対人恐怖（社会不安障害を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群（すなわち、初期には満足のいく反応を見せるが、その後はＳＳＲＩ治療に対して満足のいく反応を維持できない患者）を含む。
【０１５６】
本願明細書において用いられる、「疼痛」という用語は、急性疼痛および慢性疼痛の両方を含む、中心性疼痛、末梢性疼痛またはこれらの組み合わせであり得る。この用語は、限定されるものではないが、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、ガン性疼痛、炎症性疼痛およびこれらの組み合わせ、例えば、腰痛、非典型的胸痛、群発頭痛のような頭痛、片頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋筋膜性顔面痛、腹痛、頸部痛、中心性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、術後疼痛、骨損傷痛、陣痛時および出産時の痛み、火傷による痛み、分娩後の痛み、狭心痛、末梢神経障害および糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛、術後痛および本願明細書において記載の神経系障害との合併症である疼痛などを包含する、多くの異なる種類の疼痛を含む。
【０１５７】
本願明細書において用いられる、「急性疼痛」という用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛や刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であり、短時間生じる、中心性または末梢性疼痛のことである。
【０１５８】
本願明細書において用いられる、「慢性疼痛」という用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛や刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であって、長時間生じる（すなわち持続性および／または定期的に再発する）中心性または末梢性疼痛のことであり、本発明では、神経障害性疼痛およびガン性疼痛を包含する。慢性疼痛としては、神経障害性疼痛、痛覚過敏および／または異痛症が含まれる。
【０１５９】
本願明細書において用いられる、「神経障害性疼痛」という用語は、末梢神経系や中枢神経系の損傷または病変変化により引き起こされる慢性疼痛のことである。神経障害性疼痛に関連する病理変化の例は、遷延性の末梢神経感作または中枢神経感作、中枢神経阻害機能および／または活性（ｅｘｈｉｂｉｔｏｒｙ）機能に対する中心感作関連性損傷および副交感神経と交感神経間の異常な相互作用を含む。例えば、糖尿病、切断の外傷後疼痛（幻肢痛のような末梢性および／または中枢性感作を引き起こす損傷が起因となる神経損傷）、腰痛、ガン、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、栄養障害あるいは帯状疱疹またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のようなウイルスまたは細菌感染症およびこれらの組み合わせを包含する、さまざまな臨床状態が、神経障害性疼痛に関連するかまたはその基礎をなす可能性がある。神経障害性疼痛の定義には、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびこれらの組み合わせに続発する症状も含まれる。
【０１６０】
本願明細書において用いられる、「痛覚過敏」という用語は、典型的侵害刺激に対する感受性の亢進がある疼痛のことである。
【０１６１】
本願明細書において用いられる、「異痛症」という用語は、典型的非侵害刺激に対する感受性の亢進がある疼痛のことである。
【０１６２】
本願明細書において用いられる、「内臓痛」という用語は、例えば潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆管傷害およびこれらの組み合わせのような内臓疾患と関連するかまたはこのような疾患から生じる疼痛のことである。
【０１６３】
本願明細書において用いられる、「女性特有の疼痛」という表現は、女性の状態に関連した急性および／または慢性の疼痛のことである。このような疼痛は、例えば、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤鬱血性または非婦人科的原因による関連痛およびこれらの組み合わせを包含する女性のみまたは主に女性が直面する疼痛を含む。
【０１６４】
一実施形態では、本発明は、血管運動症状の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１６５】
エストロゲンレベルが低いかまたはエストロゲンが存在しない場合、ＮＥおよび５−ＨＴ間の正常なレベルは変更され、この神経伝達物質レベルの変化の結果、体温調節中枢の感受性が変化し得る。変更された化学物質レベルが、体温調節中枢に伝わると熱感として解釈され、それに反応し、視床下部が下降自律神経経路を活性化し、その結果、血管拡張および発汗（ホットフラッシュ）により放熱される（図１）。従って、エストロゲン欠乏の結果、ノルエピネフリン活性が変わってしまう。
【０１６６】
脳幹の周核体で合成されたノルエピネフリンは、視床下部および脳幹にある神経末端で放出される。視床下部においてＮＥは、体温調節中枢にあるニューロンの活性を調節する。脳幹においてＮＥは、セロトニン作動性ニューロン（５ＨＴ）を神経支配し、アドレナリン作用性α１およびアドレナリン作用性α２シナプス後受容体により作用し、セロトニン作用系の活性を刺激する。それに反応して、５−ＨＴニューロンもまた、体温調節中枢の活性を調節し、ＮＥニューロンへフィードバックする。このフィードバック結合により、５−ＨＴ２ａ受容体により作用する５−ＨＴは、ＮＥニューロンの活性を阻害する。シナプス間隙におけるノルエピネフリンもまた、ＮＥニューロン中に位置するＮＥトランスポーター（ＮＥＴ）により取り込まれる。トランスポーターはＮＥを再循環し、複数の神経伝達に利用できるようにする（図２）。
【０１６７】
本発明は、ノルエピネフリンの活性の低下を回復する方法による血管運動症状の治療を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリン活性は、（ｉ）ＮＥトランスポーターの活性を遮断する、（ｉｉ）シナプス前アドレナリン作用性α２受容体の活性をアンタゴニストで遮断する、または（ｉｉｉ）ＮＥニューロンに対する５−ＨＴの活性を５−ＨＴ２ａアンタゴニストで遮断することにより亢進され得る。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１６９】
さらに他の実施形態では、本発明は、性機能障害の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、胃腸または泌尿生殖器障害、特に腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、本発明は、疼痛の治療または予防を必要とする対象で、該症状を治療または予防するための方法であって、
式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法に関するものである。
【０１７４】
疼痛は、例えば、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（規則的に再発または持続性）であり得る。疼痛はまた、中心性または末梢性であり得る。
【０１７５】
急性であっても慢性であってもよく、本発明の方法に従って治療され得る疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、骨痛、腰仙痛、頸痛または上部背痛、内臓痛、体性痛、神経障害性疼痛、ガン性疼痛、火傷痛または歯痛のような傷害または手術によって生じる疼痛、あるいは偏頭痛または緊張性頭痛のような頭痛あるいはこれらの疼痛の組み合わせを含む。これらの疼痛が互いに重複し得ることを、当業者であるならばわかるであろう。例えば、炎症に起因する疼痛は、本質的には内臓痛または筋骨格系疼痛であり得る。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明において有用な化合物は、哺乳動物において、慢性疼痛、例えば、末梢神経系または中枢神経系の損傷または病変変化に伴う神経障害性疼痛；ガン性疼痛；例えば、腹部、骨盤および／または会陰部位または膵炎に関連する内臓痛；例えば、腰部または背上部、脊椎、線維筋痛症、顎関節痛または筋筋膜疼痛症候群に伴う筋骨格系疼痛；例えば、変形性関節炎、関節リウマチまたは脊柱管狭窄症のような骨や関節変形障害に伴う骨痛；片頭痛または緊張性頭痛のような頭痛；またはＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症のような感染症または変形性関節炎や関節リウマチのような炎症に伴う疼痛を治療するために投与される。
【０１７７】
好ましい実施形態では、本発明において有用な化合物を、本明細書に記載の方法に従って、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、ガン性疼痛や炎症性疼痛またはこれらの組み合わせである慢性疼痛を治療するために使用する。炎症性疼痛は、変形性関節炎、関節リウマチ、手術または傷害のようなさまざまな病状と関連し得る。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、あるいは幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後痛のような末梢性および／または中枢性感作をもたらす損傷、ガン、化学傷害、毒素、栄養障害、または帯状疱疹もしくはＨＩＶのようなウイルスもしくは細菌感染症に起因する神経損傷、またはこれらの組み合わせに関連し得る。本発明の化合物の使用方法は、さらに、神経障害性疼痛が転移浸潤性、有痛脂肪症、火傷または視床症状に関連する中心性疼痛症状に続発する症状である治療を含む。
【０１７８】
既に記載のとおり、本発明の方法は、本質的には体性痛および／または内臓痛である疼痛を治療するために使用できる。例えば、本発明の方法に従って治療できる体性痛は、手術、歯科処置、火傷または身体外傷の間に受けた構造組織や軟組織損傷に関連する疼痛を含む。本発明の方法に従って治療できる内臓痛の例は、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ性（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、または胆管障害、あるいはこれらの組み合わせなどの内臓疾患に関連するかまたは疾患の結果生じる種類の疼痛を含む。本発明の方法に従って治療される疼痛が、痛覚過敏、異痛症またはその両方の症状に関連することを、当業者であればわかるであろう。加えて、慢性疼痛は、末梢性または中枢性感作を伴ってもよく、伴わなくてもよい。
【０１７９】
本発明において有用な化合物は、また女性特有の疼痛のことでもあり、女性の状態に関連する急性および／または慢性疼痛を治療するためにも使用され得る。このような疼痛は、女性のみまたは主に女性が直面する疼痛を含み、例えば、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤鬱血性または非婦人科的原因による関連痛を含む。
【０１８０】
本発明は、さらに以下の実施例において明示され、ここにおいて、特に記載しない限り、全ての部分およびパーセンテージは重量基準であり、温度は摂氏である。当然のことながら、これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示のためにのみ提示される。上記考察およびこれらの実施例より、当業者は、その精神および範囲から逸脱することなく本発明の本質的特性を確定可能であり、さまざまな用途および条件に適応するため、本発明のさまざまな変更および修正が可能である。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１：（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン）
【０１８２】
【化１０】
１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物
【０１８３】
【化１１】
乾燥ジグリム（１０ｍＬ）を窒素気流下のフラスコに加え、活発に還流（１９０℃に保たれたオイルバス）させた。還流している溶液へ、ジグリム（５ｍＬ）に溶かした（Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とスルファミド（０．５８ｇ、６ｍｍｏｌ）との溶液を１５分以上かけて滴下にて加えた。混合物をさらに１５分間還流させ、その後冷却し、エーテルで希釈、２Ｎ ＨＣＩ、水および、飽和塩類溶液で洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をエーテルで溶解させ、シリカゲルのプラグを通過させて、１−（３−ブロモプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（０．６６ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９；
２１０〜３７０ｎｍ、９．３分でＨＰＬＣ純度９４．７％；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（Ａｍｍｏｎ．Ｆｏｒｍ．Ｂｕｆｆ．Ｐｈ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８４】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール２，２−二酸化物
【０１８５】
【化１２】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした、１−（３−ブロモプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．２３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を２５℃の窒素下で加えた。混合物を１６時間攪拌し、減圧下で混合物を濃縮した。粗生成物は、次のステップにすぐに継続できるＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、シリカ、ヘキサン中勾配５〜４０％の酢酸エチル）を通して精製し、１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール２，２−二酸化物を０．１７ｇ得た。これを直ちに次のステップに移した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４３１；
（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０１８６】
【化１３】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール２，２−二酸化物（０．１２ｇ）を、メチルアミン（エタノール中８Ｍ、２０ｍＬ）で溶解し、ヨウ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルムに溶かしたアンモニアで飽和した５％メタノール）で精製し、（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンを無色油として得た。この無色基剤を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液（１．０当量）で処理し、濃縮した。残査を水に溶解し、冷結乾燥し、白色粉末である（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を１３０ｍｇ（７２％）得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７．８。
【０１８７】
（実施例２：（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０１８８】
【化１４】
ステップ１：塩化亜鉛（６．９８ｇ、５１．２ ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコ（５００ｍＬ）を、減圧下でヒートガンを用いて加熱することによって乾燥させた。室温に冷却後、３−クロロ−５−フルオロフェニル臭化マグネシウム（乾燥テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで反応フラスコに加え、固体の塩化亜鉛がすべて溶解し、鈍く輝いた黄色の溶液を形成するまで混合物を攪拌した（約１時間）。この工程を完全にさせるため温浴（４０℃）が適用されることもある。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を続いて加えた。０℃まで冷却した後、３−クロロプロピオニルクロリド（５．０５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下で加え、混合物を２時間の間０℃で攪拌した。反応混合物を塩酸溶液（３Ｎ）で酸性にし、その後ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を、飽和重曹溶液、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗油をＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた白色の固体を再結晶し（最小量のジエチルエーテル／ヘキサン／−２５℃）、白色粉末である純粋な３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（５．５４ｇ、５０％）を得た。
【０１８９】
ステップ２：−２５℃の窒素気流下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物へ、ボランの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３．３２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を２５分間滴下にて加え、反応混合物を−２５℃でさらに３０分間攪拌した。反応を抑制するためメタノール（１０ｍＬ）をゆっくり加えた後、−２５℃で塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくり加えた。全ての揮発性物質を減圧除去した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、キラル補助基の白色塩をセリットのパッドを通してろ過し、ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性の無色油（収量：３．３４ｇ（１００％）。キラル純度：９３．４％；［□］Ｄ２５＝−１０．３°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３））として（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを得た。この物質をメタノール／アセトニトリル７０ｍＬに溶解した。現れた溶液５００□Ｌを繰り返し超臨界流体クロマトグラフィー機器へ注入し、以下に記載する条件を用いて基線分割したエナンチオマーを分別分収した。各エナンチオマーのキラル純度を、同じ超臨界流体クロマトグラフィーの条件下で、分析用超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、デラウェア州、ニューアーク）を用い流速２．０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５□ｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤカラムを使用して測定した。生成物のキラル純度は９９．８％と認められた。
ＳＦＣ装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、デラウェア州、ニューヨーク）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；５□ｍ；２５０ｍｍ Ｌ×４．６ｍｍ ＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州エクストン）
カラム温度：３５℃
ＳＦＣモディファイヤー：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２
流速：５０ｍＬ／分
吐出風圧：１００ｂａｒ
検出器：２２０ｎｍのＵＶ
ステップ３：エタノール（５０ｍＬ）に溶かした１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１４．１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、イソプロピルアミン（３０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、混合物を３時間、密閉反応容器内で攪拌しながら５５℃で加熱した。全ての揮発物質を減圧除去した。残査をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で溶解し、その溶液を飽和重曹溶液、塩類溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、鮮やかなオレンジの液体としてＮ−イソプロピル−２−ニトロアニリンを得た。この液体にエタノール（５０ｍＬ）と、ラネーニッケル（２．８ｇ）を加えた。混合物を水素気流下（３０ｐｓｉ）で全ての原発物質が消失するまで（鮮やかなオレンジ色の消失からも明らかなように、約３時間）攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、粘性の黒い液体として１４．９２ｇ（９８％）のＮ−イソプロピル−１，２−フェニレンジアミンを得た。
【０１９０】
ステップ４：ピリジン（２００ ｍＬ）に溶かしたＮ−イソプロピル−１，２−フェニレンジアミン（７．５２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミド（７．２１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その混合物を１時間還流させた。冷却後、ピリジンを減圧除去した。トルエンを使用して、残留ピリジンを共沸除去した。黒色残査をクロロホルム（１５０ｍＬ）で溶解し、その溶液を塩酸溶液（２Ｎ、２×５０ｍＬ）、水、塩類溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗黒色残査を得た。これをＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン、１％ギ酸添加物を含む）で精製し、粘性の茶色い液体として１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を８．６１ｇ（８１％）得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９１】
ステップ５：窒素下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（１．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．３４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、０℃でシリンジによりアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。現れた溶液をひと晩室温で攪拌した。粘性の茶色い液体残留物をＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、溶媒を減圧除去し、白色の固体として１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を２．０６ｇ（８２％）得た。
【０１９２】
ステップ６：１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（１．７５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）とメチルアミン（エタノール中に３３％、３０ｍＬ）のエタノール溶液を４時間、密閉反応容器内で攪拌しながら８５℃で加熱した。冷却後、全ての揮発性物質を減圧除去した。得られた残査をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン、０．５％トリエチルアミン添加）による精製で、白色の泡沫として（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを１．２２ｇ（７０％）得た。それを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、塩酸のエーテル溶液（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液が白色粉末状になるまでヘキサンを加え、集め、ヘキサンで洗浄し、真空内で乾燥させ、白色粉末の（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４１２．１２５６；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、４１２．１２６６。
【０１９３】
（実施例３：（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩）
【０１９４】
【化１５】
実施例２のステップ４と類似の方法で、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を白色の固体として、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９５】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を粘性、無色の液体として、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物および、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（実施例２、ステップ２）から調製した。
【０１９６】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩を白色の粉末として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３８４．０９４３；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．０９５１。
【０１９７】
（実施例４：（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０１９８】
【化１６】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を白色固体として、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（実施例５、ステップ１）と（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから調製した。
【０１９９】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色粉末として、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３２．１４２７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．１４２３。
【０２００】
（実施例５：（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０２０１】
【化１７】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を白色の固体として、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（実施例５、ステップ１）および（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０２】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色粉末として、１−［（１Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３３２．１４２７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．１４２９。
【０２０３】
（実施例６：（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン）
【０２０４】
【化１８】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物および、（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６４．９。
【０２０５】
実施例２のステップ６と類似の方法で、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩を１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物およびメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３６０．１７４０２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６０．１７５４；［□］Ｄ２５＝５７．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０２０６】
（実施例７：（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩）
【０２０７】
【化１９】
実施例２のステップ１およびステップ２と類似の方法で、（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを無色油として、３−フルオロ臭化フェニルマグネシウムおよび３−クロロプロピオニルクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８７．２；［□］Ｄ２５＝−１５．２°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０８】
実施例２のステップ５と類似の方法で、１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物を１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物および（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オールから調製した。ＭＳ ｍ／ｚ３８２．１。
【０２０９】
実施例２のステップ６と類似の方法で、（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を１−［（１Ｒ）−３−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−二酸化物およびメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７．９；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋の計算値、３７８．１６４６０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３７８．１６８２。
【０２１０】
（細胞系、培養試薬およびアッセイ）
ヒトｈＮＥＴを安定的に形質移入したＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ，Ｔ．，Ｒ．Ｄ．Ｂｌａｋｅｌｙ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ａｍａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５０（６３１６）：ｐ．３５０〜４）を高グルコースＤＭＥＭ（ギブコ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析され、熱不活化されたもの、ＵＳ Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｏｔ ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００□ｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ギブコ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０１３１）を含む増殖培地で培養した。Ｔ７５フラスコ１個当たり細胞３００，０００個を播種し、細胞を週に２回分割した。ＡＴＣＣからＪＡＲ細胞系（ヒト胎盤絨毛癌）を購入した（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）。この細胞をＲＰＭＩ １６４０（ギブコ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７２４００）、１０％ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３０００）、１％ピルビン酸ナトリウム（ギブコ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３６）および０．２５％グルコースを含む増殖培地で培養した。Ｔ７５フラスコ１個当たり細胞２５０，０００個を播種し、細胞を週に２回分割した。すべてのアッセイにおいて、Ｗａｌｌａｃの９６穴滅菌プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３９８３４９８）に細胞を播種した。
【０２１１】
（ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ）
１日目、増殖を培地中ウェル個当たり３，０００個に洞製した細胞を播種し、セルインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に維持した。２日目、増殖培地を０．２ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸および１０μＭパージリンを含むアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；２．５ｍＭ ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌのグルコース（ｐＨ７．４、３７℃））２００μｌと取り換えた。化合物を添加する前に、アッセイバッファー２００μｌと共に細胞を含むプレートを３７℃で１０分間平衡状態にした。ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で調製したデシプラミンのストック溶液を、１μＭの最終試験濃度で細胞を含むウェルにトリプリケートで加えた。これらのウェルからのデータを用いて非特異的ＮＥ取り込み（最小ＮＥ取り込み）を定義した。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で調製し、試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に応じてアッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファー（最大ＮＥ取り込み）の２５μＬまたは試験化合物を、アッセイバッファーの２００μｌ中に細胞を含むウェルにトリプリケートで直接加えた。試験化合物を含むアッセイバッファー中の細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。ＮＥ取り込みを開始させるため、アッセイバッファーで希釈した［３Ｈ］ＮＥ（１２０ｎＭ最終アッセイ濃度）を２５μｌずつ各ウェルに加えて、プレートを５分間（３７℃）インキュベートした。このプレートから上清をデカントして反応を停止させた。細胞を含むプレートをアッセイバッファー（３７℃）２００μｌで２回洗浄して遊離放射性リガンドを除去した。次いで、このプレートを反転させ、２分間乾燥させ、次いで、再度反転させ、さらに１０分間風乾させた。細胞を０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液（４℃）２５μｌに溶解させ、振とう器上に置き、５分間激しく振とうさせた。細胞溶解の後、シンチレーションカクテル７５μｌを各ウェルに加え、このプレートをフィルムテープで密封した。このプレートを振とう器に戻し、有機溶液と水溶液との十分な分離を確実にするため、最低１０分間激しく振とうさせた。このプレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて計数し、生のｃｐｍデータを集めた。
【０２１２】
（セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ）
ＪＡＲ細胞系による５−ＨＴ機能的再取り込みの方法を、先行文献（Ｐｒａｓａｄら、Ｐｌａｃｅｎｔａ、１９９６、１７（４）：２０１〜７）を修正して用いた。１日目、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０）を含む９６−穴プレートのウェル当たり１５，０００細胞をプレートし、セルインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中で維持した。２日目、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で刺激して、５−ＨＴトランスポーター［１７］の発現を亢進させた。３日目、アッセイの２時間前にセルインキュベーターから細胞を取り出し、室温に維持して増殖培地を周囲の酸素濃度と平衡状態にした。その後、増殖培地を０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭパージリンを含むアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；２．５ｍＭ ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７．４、３７℃））２００μｌと取り換えた。パロキセチン（ＡＨＲ−４３８９−１）のストック溶液をＤＭＳＯ中（１０ｍＭ）で調製し、細胞を含むウェルにトリプリケートで１μＭの最終試験濃度で加えた。これらのウェルからのデータを非特異的５−ＨＴ取り込み（最小５−ＨＴ取り込み）を定義するのに用いた。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で調製し、試験範囲（１〜１，０００ｎＭ）に応じてアッセイバッファーで希釈した。アッセイバッファー（最大５−ＨＴ取り込み）２５μＬまたは試験化合物を、アッセイバッファー２００μｌ中に細胞を含むウェルにトリプリケートで直接加えた。細胞を試験化合物と一緒に１０分間（３７℃）インキュベーターした。アッセイバッファーで希釈した［３Ｈ］ヒドロキシトリプタミン・クレアチニン硫酸塩を１５ｎＭの最終試験濃度で２５μｌずつ各ウェルに加えて反応を開始させた。細胞を反応混合物と一緒に３７℃で５分間インキュベートした。アッセイバッファーをデカントして５−ＨＴ取り込み反応を停止させた。細胞をアッセイバッファー（３７℃）２００μｌで２回洗浄して、遊離放射性リガンドを除去した。プレートを反転させ、２分間乾燥させ、次いで再度反転させ、さらに１０分間風乾させた。その後、細胞を０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４℃）２５μｌに溶解させ、振とう器上に置き、５分間激しく振とうさせた。細胞溶解の後、シンチレーションカクテル７５μｌを各ウェルに加え、このプレートをフィルムテープで密封し、最低１０分間振とう器に戻した。このプレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて計数し、生のｃｐｍデータを集めた。
【０２１３】
（結果の評価）
各実験について、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターから収集したｃｐｍ値のデータストリームをマイクロソフトエクセル統計用プログラムにダウンロードした。ＥＣ５０の計算を、Ｗｙｅｔｈ Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔにより作成された相互変換ロジスティック用量応答プログラムを用いて行った。統計プログラムは、最大の結合または取り込みを示すウェル（アッセイバッファー）からの平均ｃｐｍ値および最小の結合または取り込みを示すウェル（１μＭのデシプラミン（ｈＮＥＴ）または１μＭのパロキセチン（ｈＳＥＲＴ））からの平均ｃｐｍ値を用いる。ＥＣ５０値の推定を対数スケールで行い、そのラインを最大および最小の結合値または取り込みの値の間に適合させた。各データポイントを最大および最小の結合値または取り込みの値を基礎とする平均パーセントに正規化させることで、全てのグラフィックデータ表示を作成した。複数の実験から報告されるＥＣ５０値は、各実験からの生のデータをプールし、そのプールされたデータをひとつの実験として分析することで算定された。
【０２１４】
実施例１〜４および６〜７の化合物は、ＩＣ５０（ＮＥＴ）が約５０ｎＭから約１０μＭ未満の間で変動する。実施例５には６μＭでｈＮＥＴの３３％阻害がある。
【０２１５】
本願明細書において、分子量のような物理的特性または、化学式のような化学特性について一定の範囲が使用される場合、本発明はその中の特定な実施形態のいずれのコンビネーションおよびサブコンビネーションも含む。
【０２１６】
本願明細書中に引用または開示されている特許、特許出願および刊行物の開示は、各々、全体として出典明示により本願明細書に援用する。
【０２１７】
数値の変形および修飾が本発明の好ましい実施形態を作り出し得ることを、本願発明の精神を逸脱することなく、かかる変形および変更をなし得ることが当業者であればわかるであろう。従って、添付した特許請求の範囲は、本願発明の真の精神および範囲内にあるような、かかる全ての均等なバリエーションを含むことを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】図１は、体温調節を媒介するノルエピネフリン／セロトニンに対するエストロゲン作用の概観図である。
【図２】図２は、ノルエピネフリン、セロトニンおよび個々の受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリン）の相互作用の概略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルコキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを表し；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであるか、または
２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここでいずれの炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール、またはシアノであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで１〜３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個の窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ１１はメチレンジオキシもまた表し；
環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を表す、化合物。
【請求項２】
Ｚが、ＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、ＣＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、各々独立であり、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロおよびシアノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、０〜３個のＲ１で置換されたアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、クロロで置換されたフェニル、フルオロで置換されたフェニル、またはクロロ、フルオロで置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ＯＲ１２である、請求項１、２または請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１で置換されたアリールまたはＲ１で置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換されたフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが、０〜２の整数である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが、０〜１の整数である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、０である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが、１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロまたはシアノである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで炭素環原子はいずれもＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルであり、もうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２であり；
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺはＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０〜２個のＲ１で置換されたアリールであり；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルであり、もうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２であり
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が：
３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；または
その薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が：
（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；または
その薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ａ．請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくともひとつの化合物；および
ｂ．少なくともひとつの薬学的に許容される担体
を含む組成物。
【請求項２８】
モノアミン再取り込みによって改善される症状の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
モノアミン再取り込みによって改善される前記症状は、血管運動症状、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
モノアミン再取り込みによって改善される前記症状は、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくともひとつの血管運動症状の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
前記血管運動症状がホットフラッシュである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象がヒトの女性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヒトの女性が閉経前である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ヒトの女性が閉経前後である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒトの女性が閉経後である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が男性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒトの男性が、自然に、化学的にまたは外科手術により男性更年期になっている、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
少なくともひとつのうつ病の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
前記うつ病が大うつ病性障害、不安神経症、睡眠障害および対人恐怖症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
少なくともひとつの性機能障害の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記性機能障害が性的欲求に関連するものまたは性的興奮に関連するものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
疼痛の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記疼痛が急性中心性疼痛、急性末梢性疼痛またはその組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疼痛が慢性中心性疼痛、慢性末梢性疼痛またはこれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記疼痛が神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、ガン性疼痛や炎症性疼痛またはこれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病、切断の外傷後疼痛、腰痛、ガン、化学傷害、毒素、大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、栄養障害、ウイルス感染、細菌感染、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびこれらの組み合わせに関連する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記内臓痛が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆管傷害およびこれらの組み合わせに関連する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記疼痛が女性特有の疼痛である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
胃腸または泌尿生殖器障害の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
前記障害が腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５３】
線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
薬剤としての、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
モノアミン再取り込みによって改善される症状の治療を必要とする対象において、該症状を治療するための、または、
少なくともひとつの血管運動症状の治療または予防を必要とする対象における、
少なくともひとつのうつ病の治療または予防を必要とする対象における、
疼痛の治療または予防を必要とする対象における、
胃腸および泌尿生殖器障害の治療または予防を必要とする対象における、
慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象における；または線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象における、
該症状を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ７であり；
Ｒ１は、各々独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルコキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールオキシ、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアミドであるか；または２つの隣接するＲ１はメチレンジオキシを表し；
Ｒ２は、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであるか、または
２つのＲ４基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環原子４〜６個の複素環を形成し、ここで炭素原子１個は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここでいずれの炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリール、またはシアノであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで１〜３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２で任意に置換されてもよく、ここで任意の炭素環原子または追加のＮ原子はＣ１〜Ｃ４アルキル、ＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、０〜３個のＲ１で置換されたアリール、または０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ４は、Ｒ４が結合している窒素と一緒になって、炭素原子３〜６個の窒素含有環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであるか；または２つの隣接するＲ１１はメチレンジオキシもまた表し；
環Ａ内の炭素原子１〜３個はＮと任意に置き換えられてもよく；
２つのＲ４基間の点線は、それらが結合している窒素と一緒になって、その２つのＲ４基間に形成されうる環原子４〜６個の任意の複素環を表す、化合物。
【請求項２】
Ｚが、ＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、ＣＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、各々独立であり、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロおよびシアノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、０〜３個のＲ１で置換されたアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、クロロで置換されたフェニル、フルオロで置換されたフェニル、またはクロロ、フルオロで置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ＯＲ１２である、請求項１、２または請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１で置換されたアリールまたはＲ１で置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換されたフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが、０〜２の整数である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが、０〜１の整数である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、０である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが、１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロまたはシアノである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子３〜７個の炭素環を形成し、ここで炭素環原子はいずれもＦまたはＣＦ３で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルであり、もうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２であり；
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺはＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０〜２個のＲ１で置換されたアリールであり；
Ｒ１は、各々独立に、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、０〜２個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜２個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ４のひとつはメチルであり、もうひとつのＲ４はＨであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
ｍは１であり、
ｎは０〜２であり
環Ａ内の炭素原子はＮと置き換えられない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が：
３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；または
その薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が：
（３Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン；
（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩；または
その薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ａ．請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくともひとつの化合物；および
ｂ．少なくともひとつの薬学的に許容される担体
を含む組成物。
【請求項２８】
モノアミン再取り込みによって改善される症状の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
モノアミン再取り込みによって改善される前記症状は、血管運動症状、性機能障害、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症症候群、神経系障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
モノアミン再取り込みによって改善される前記症状は、大うつ病性障害、血管運動症状、腹圧性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくともひとつの血管運動症状の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
前記血管運動症状がホットフラッシュである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象がヒトの女性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヒトの女性が閉経前である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ヒトの女性が閉経前後である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒトの女性が閉経後である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が男性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒトの男性が、自然に、化学的にまたは外科手術により男性更年期になっている、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
少なくともひとつのうつ病の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
前記うつ病が大うつ病性障害、不安神経症、睡眠障害および対人恐怖症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
少なくともひとつの性機能障害の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記性機能障害が性的欲求に関連するものまたは性的興奮に関連するものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
疼痛の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記疼痛が急性中心性疼痛、急性末梢性疼痛またはその組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疼痛が慢性中心性疼痛、慢性末梢性疼痛またはこれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記疼痛が神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、ガン性疼痛や炎症性疼痛またはこれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病、切断の外傷後疼痛、腰痛、ガン、化学傷害、毒素、大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛、栄養障害、ウイルス感染、細菌感染、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびこれらの組み合わせに関連する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記内臓痛が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆管傷害およびこれらの組み合わせに関連する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記疼痛が女性特有の疼痛である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
胃腸または泌尿生殖器障害の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
前記障害が腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５３】
線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象において、該症状を治療または予防するための方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
薬剤としての、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
モノアミン再取り込みによって改善される症状の治療を必要とする対象において、該症状を治療するための、または、
少なくともひとつの血管運動症状の治療または予防を必要とする対象における、
少なくともひとつのうつ病の治療または予防を必要とする対象における、
疼痛の治療または予防を必要とする対象における、
胃腸および泌尿生殖器障害の治療または予防を必要とする対象における、
慢性疲労症候群の治療または予防を必要とする対象における；または線維筋痛症症候群の治療または予防を必要とする対象における、
該症状を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５１００９５（Ｐ２００９−５１００９５Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３６２８（Ｐ２００８−５３３６２８）
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７９６２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１２５８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７９６２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１２５８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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