モノアミン再取込阻害剤として有用な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
本発明は式Ｉ
（式中、Ｒ１はＨもしくはＣ１−５アルキルであり；ＹはＯ、ＳもしくはＯ（ＣＨ２）ｍであり；ｍは１もしくは２であり；ｎは０もしくは１であり；Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、前記フェニレンおよびピリジレンはＯに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結し、前記フェニレンもしくはピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、フェニル、ＣＮおよびヒドロキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ２に場合により結合して５員環を形成し；Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員へテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ５およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ１に場合により結合して５員環を形成し；Ｒ２からＲ４は、独立に、ＨもしくはＣ１−５アルキルであり、並びにＲ５はＣ１−５アルキルである。）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は、本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を１以上の医薬的に許容される助剤と混合された状態で含む医薬組成物および本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の治療における使用にも関する。
（式中、Ｒ１はＨもしくはＣ１−５アルキルであり；ＹはＯ、ＳもしくはＯ（ＣＨ２）ｍであり；ｍは１もしくは２であり；ｎは０もしくは１であり；Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、前記フェニレンおよびピリジレンはＯに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結し、前記フェニレンもしくはピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、フェニル、ＣＮおよびヒドロキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ２に場合により結合して５員環を形成し；Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員へテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ５およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ１に場合により結合して５員環を形成し；Ｒ２からＲ４は、独立に、ＨもしくはＣ１−５アルキルであり、並びにＲ５はＣ１−５アルキルである。）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は、本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を１以上の医薬的に許容される助剤と混合された状態で含む医薬組成物および本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の治療における使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン再取込阻害剤は、治療において、特に永続的で消耗性の副作用を伴う広くゆきわたった深刻な生命を脅かす障害であるうつ病の治療において、広範囲におよぶ用途が見出されている。イミプラミンおよびアミトリプチリンを含む古い三環式モノアミン再取込阻害剤は有効な抗うつ剤であるが、これらの化合物は有害な心血管性および抗コリン作動性の副作用をさらに有し、これは過剰投与における深刻な毒性および乏しい患者のコンプライアンスにつながり得る。より新しい薬物、例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）は、昔の抗うつ剤を上回る改善ではあるものの、これら自体の特定の副作用パターンを有し、これには睡眠障害、胃腸管症状および性的な問題が含まれる。モノアミン再取込阻害剤は他の障害、例えば、疼痛、パニック障害、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）もしくは強迫性障害の治療において有用であることも示されている。
【０００３】
現在入手可能なモノアミン再取込阻害剤の欠点を鑑みて、安全で有効である新規化合物の探索が継続されている。特には、モノアミンの再取込をセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン輸送の１つ以上で阻害する薬物に近年改めて関心が寄せられている。
【０００４】
ＷＯ ０４／１１３３３４は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を開示しており、これはモノアミン神経伝達物質再取込阻害剤であり、このようなものとして、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込の阻害に反応する疾患もしくは障害の治療において有用であることが示されている。
【０００５】
セロトニンおよびドーパミントランスポータに弱く結合することが示されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体のさらなる例がＢｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，２２２５−２２２８に開示されている。２−フェニルキナゾリン基が開示されるすべてのドーパミントランスポータリガンドの鍵となる特徴である。開示された８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体がセロトニンもしくはドーパミンのいずれかの再取込を阻害することは示されていない。
【０００６】
ＧＢ １１６４５５５は８−アルキル−３−アリールオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを含むトロピン誘導体を開示し、これが有効で予期せざる薬理学的特性を有することが示されている。８−メチル−３−（２−フェニルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが特に開示される。
【発明の開示】
【０００７】
第１態様において、本発明は式Ｉの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
【０００８】
【化２】
（式中、
Ｒ１はＨもしくはＣ１−５アルキルであり；
ＹはＯ、ＳもしくはＯ（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０もしくは１であり；
Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、前記フェニレンおよびピリジレンはＯに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結し、前記フェニレンもしくはピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、フェニル、ＣＮおよびヒドロキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ２に場合により結合して５員環を形成し；
Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員へテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ５およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ１に場合により結合して５員環を形成し；
Ｒ２からＲ４は、独立に、ＨもしくはＣ１−５アルキルであり、並びに
Ｒ５はＣ１−５アルキルである。）
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
Ｃ１−５アルキルという用語は、ここで用いられる場合、１から５個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、三級ブチルおよびペンチルである。
【００１０】
Ｃ１−５アルコキシという用語は、ここで用いられる場合、１から５個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルコキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび三級ブチルオキシである。
【００１１】
Ｃ３−６シクロアルキルという用語は、ここで用いられる場合、３から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐環状アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。
【００１２】
Ｃ２−５アルケニルという用語は、ここで用いられる場合、２から５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分岐もしくは非分岐アルケニル基を表す。このような基の例は、エテニルおよびプロペニルである。
【００１３】
Ｃ２−５アルキニルという用語は、ここで用いられる場合、２から５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分岐もしくは非分岐アルキニル基を表す。このような基の例は、エチニルおよびプロピニルである。
【００１４】
５から６員ヘテロアリール環という用語は、ここで用いられる場合、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員複素環式環を表す。このような基の例には、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびピリミジニルが含まれる。
【００１５】
ハロゲンという用語は、ここで用いられる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ原子を表す。
【００１６】
当業者は、Ａｒ１が、Ｏに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結するピリジレンであるとき、「１，３−連結する」という用語が、Ｏに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２とのピリジンの連結関係を指し、ピリジンのナンバリングに関するものではないことを理解する。したがって、当業者は、ピリジンのナンバリングに関しては、Ａｒ１が、例えば、２，６−ピリジレンもしくは２，４−ピリジレンであって、１，３−ピリジレンではないことを理解する。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００１８】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００１９】
さらなる実施形態において、ｎは０である。
【００２０】
別の実施形態において、ＹはＯであり、ｎは１である。
【００２１】
別の実施形態において、Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、これらは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシもしくはＣＮから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。さらなる実施形態において、Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、これらは、場合により、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはＣＮから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２３】
【化３】
（式中、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’はＣＨもしくはＮであり、ただし、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’のうちの１つのみが同時にＮであり得、Ｒ１およびＡｒ２は前に定義される意味を有する。）本発明のさらなる実施形態は、Ｚ’およびＺ’’’がＣＨであり、Ｚ’’がＣＨもしくはＮであり、Ｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する、式ＩＩの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員ヘテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシおよびＣＮから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルは、１から３個のハロゲンで場合により置換される。さらなる実施形態において、Ａｒ２はフェニルもしくはピリジルであり、前記フェニルもしくはピリジルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ＣＮもしくはＣＦ３から独立に選択される１つから２つの置換基で場合により置換される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩＩの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２６】
【化４】
（式中、Ｒ１およびＡｒ１は前に定義される意味を有し、ＸはＣＨもしくはＮであり、Ｒ６はＨ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ＣＮもしくはＣＦ３である。）
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＶの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２８】
【化５】
（式中、Ｒ１は前に定義される意味を有し、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’はＣＨもしくはＮであり、ただし、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’のうちの１つのみが同時にＮであり得、ＸはＣＨもしくはＮであり、Ｒ６はＨ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ＣＮもしくはＣＦ３である。）
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、以下から選択される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
３−エキソ−（５−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−フェノキシベンゾニトリル；
３−エキソ−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル；
３−エキソ−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−シアノフェニル）イソニコチノニトリル；
エキソ ３−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル；
エキソ ２−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリルおよび
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリル
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３０】
式Ｉの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は有機化学の分野において周知の方法によって調製される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照のこと。合成シーケンスの間、いずれの関心分子の感受性もしくは反応性基をも保護することが必要および／または望ましいものであり得る。これは、従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるものによって達成される。これらの保護基は、引き続く都合のよい段階で、当分野において周知の方法を用いて場合により除去する。
【００３１】
【化６】
【００３２】
Ｒ１、ｎ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する（Ｒ１がＨではないことを除く。）式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物から、適切な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライドもしくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中での、適切なアルデヒドを用いる還元アミノ化によって調製される。この代わりに、例えば式Ｉの化合物は、塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリルもしくは酢酸エチル中での、式Ｖの化合物のアルキルハライドもしくはアルキルスルホネートでのアルキル化によって調製することができる（スキーム１）。
【００３３】
一般式Ｖの化合物は、窒素が保護基ＰＧ、例えば酸不安定性ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基によって一時的に保護される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−α−オールもしくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−β−オールのヒドロキシル基をｎ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する式ＶＩの化合物で置換することによって、調製される。例えば、この置換反応は、有機化学の分野において既知のカップリング剤、例えばＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）およびＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＡＤＤＰ（１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）およびＰＢｕ３（トリブチルホスフィン）、もしくは（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウムの助けを借りるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を溶媒、例えばＴＨＦもしくはＤＣＭ中で用いて達成し、式ＶＩＩのＮ−保護３ 置換−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得る。式ＶＩＩの化合物を適切な試薬で処理して保護基を除去することで、例えばトリフルオロ酢酸で処理してｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去することで、式Ｖの３−置換−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが得られる（スキーム２）。
【００３４】
【化７】
【００３５】
この代わりに、一般式ＶＩＩの化合物は、ＬＧが適切な脱離基であり、ＰＧが適切な保護基、例えば、酸不安定性ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である３−置換−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンＶＩＩＩからの脱離基を式ＶＩの化合物で、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを用い、溶媒、例えばＤＭＦ中にて置換することによって調製される。適切な脱離基は、例えばハライドもしくはアルキルもしくはアリールスルホネートである（スキーム３）。
【００３６】
【化８】
【００３７】
あるいは、当業者は、一般式ＶＩＩの化合物を、ｎ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有し、Ｈａｌがハロゲンである化合物、例えば、ＩＸからの、窒素が保護基ＰＧによって一時的に保護される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−α−オールもしくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−β−オールのアルコキシドでの、ハロゲン、例えばフッ素の置換を含む求核芳香族置換反応によって調製できることを容易に理解する。アルコキシドを形成するのに適する塩基には、例えば、溶媒、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムが含まれる（スキーム４）。
【００３８】
【化９】
【００３９】
ｎ Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する一般式ＶＩの化合物は、商業的源から得られる、または当業者に既知の文献法もしくは文献法の修正によって調製される。例えば、ｎが０である場合、一般式ＸＩの化合物は、適切なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸Ｘの適切なアリールもしくはヘテロアリールハライドもしくはトリフレートでのＳｕｚｕｋｉ反応によって調製される。Ｑがハライドもしくはトリフレートである（ａ）スキーム５。さらに、当業者は、一般式ＸＩの化合物が反対のカップリングパートナーを用いても調製されること、例えば、（ｂ）スキーム５を容易に理解する。あるいは、一般式ＶＩの化合物は、当業者に周知の様々な金属触媒炭素−炭素結合形成反応によっても調製することができる。例えば、Ｅｉ−ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ａｒｍｉｎ ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ（Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｅｄｉｔｏｒ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００２を参照。
【００４０】
【化１０】
【００４１】
ｎが１であり、ＹがＯである一般式ＶＩの化合物は、ＰＧが適切な保護基、例えばメチルエーテルであるボロン酸ＸＩＩＩから、Ａｒ２が前に定義される意味を有する適切な求核性Ａｒ２−ＯＨで、文献（Ｓｔｅｖｅｎ Ｖ．Ｌｅｙ，Ａｎｄｒｅｗ Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｖｏｌｕｍｅ ４２，Ｉｓｓｕｅ ４４，５４００−５４４９）に以前記載された方法を用いて調製される。式ＸＩＶの化合物を適切な試薬で処理して保護基を除去することで、例えば、塩酸ピリジンもしくは三臭化ホウ素で処理してメチルエーテルを脱保護することで、ＹがＯであり、ｎが１である式ＶＩの化合物が得られる（スキーム６）。さらに、当業者は、一般式ＶＩの化合物が反対のカップリングパートナーを用いても調製できることを、例えば、（ｂ）スキーム６を容易に理解する。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
あるいは、ｎが１である一般式ＶＩの化合物は、適切な求核試薬、例えばフェノールとおよび（Ｑがハライドもしくはトリフレートであり、保護基ＰＧによって一時的に保護された）式ＸＶＩの適切なアリールもしくはヘテロアリールとのＵｌｌｍａｎｎカップリングによって調製することができる。適切な触媒には、適切な極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中の塩基、例えば炭酸セシウムを伴うＣｕＢｒが含まれる。（ａ）スキーム７。一般式ＶＩの化合物は、適切な求核試薬の、例えばフェノールの、適切な求電子試薬、例えばＱがハロゲン、好ましくはフルオロであり、保護基ＰＧによって一時的に保護された式ＸＶＩによる求核芳香族置換反応によっても調製できることを当業者は容易に理解する。適切な塩基には、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムが含まれる。さらに、当業者は、一般式ＶＩの化合物が反対のカップリングパートナーを用いても調製されることを、例えば、ｎ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、ＰＧおよびＱが前に定義される意味を有する（ｂ）スキーム７を容易に理解する。
【００４４】
【化１２】
【００４５】
一般式Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物は商業的源から得られ、または当業者に既知の文献法もしくは文献法の修正によって調製する。例えば、求電子芳香族置換、例えば臭素もしくはＮ−ブロモスクシンイミドでの臭素化により；例えば、溶媒、例えばＤＣＭ中のＮ−クロロスクシンイミドおよびトリフルオロ酢酸での塩素化により；亜硝酸ナトリウムおよび濃硫酸を用いる商業的に入手可能なアニリン前駆体のジアゾ化とこれに続く加水分解、または、例えばシアン化亜鉛（ＩＩ）を適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と共に適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で用いるシアン化による。例えばＬｅｏ Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９５を参照のこと。
【００４６】
当業者は、上述の一般手順および／または反応シーケンスをいかなる適切な順序で用いても一般式Ｉの化合物を調製できることを容易に理解する。例えば、上に詳述された方法がＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングの前のＡｒ１−Ｑおよび（ＨＯ）２Ｂ−Ａｒ２基のカップリングを述べているとき、ある場合において、Ａｒ１−Ｑおよび（ＯＨ）２Ｂ−Ａｒ２をまたはＡｒ１−Ｂ（ＯＨ）２およびＡｒ２−Ｑ基を８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−α−オールとの置換反応の後にカップリングできることが理解される。
【００４７】
本発明は、その範囲内に、本明細書に開示されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体のすべての立体異性形態も含む。特に、本発明は、３−置換がそれぞれエキソおよびエンド配置であるときに生じる、エキソおよびエンド立体異性体の両者を含む。式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合、本発明は、実質的にフリーである、即ち、他の立体異性体５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満を伴っている、前記立体異性体を含む。あらゆる割合での立体異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明は、その範囲内に、本明細書に開示される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体のすべての同位体標識形態も含む。例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび１８Ｆで同位体標識された化合物。これらの標識化合物は、診断ツール、ラジオトレーサーもしくはモニタリング剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として、様々な診断法において、およびインビボ受容体画像形成に有用である。
【００４９】
本発明は、その範囲内に、遊離塩基としての形態および医薬的に許容される塩の形態にある本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体も含む。これらの塩は、前記遊離塩基を有機酸もしくは無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸で処理することによっても得られる。医薬的に許容されようとされまいと、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、水和形態を含めて、溶媒和形態および非溶媒和形態の両者で存在する。これらの形態の両者が本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は非晶質形体としても存在する。複数の結晶形態がまた可能である。これらすべての物理形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、とりわけ、ヒトセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポータが安定に形質移入された細胞においてセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミンの１以上の再取込を阻害する能力によってインビトロで示されるような、神経伝達物質再取込阻害剤である。したがって、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は治療において有用である。このように、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、１以上のモノアミンの再取込阻害が治療効果に寄与する疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造において有用である。さらなる実施形態において、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、モノアミン神経伝達物質再取込に応答する、中枢および末梢の両者の、神経系の疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための医薬の製造に有用である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、うつ病、不安、疼痛、パニック障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または強迫性障害の治療または予防に有用である。この治療において本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体並びにこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用であるうつ状態は、気分エピソード、うつ障害、双極性障害および他の気分障害を含めて、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ− Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｅｄ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（２０００）において気分障害と分類されるものである。
【００５４】
本発明は、さらに、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、前記疾患もしくは障害のいずれかを患っているまた患いやすいヒトを含む哺乳動物の治療方法を含む。
【００５５】
治療効果を達成するのに必要である、ここにおいて活性成分とも呼ばれる、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、もちろん、この特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態並びに治療を受ける特定の障害もしくは疾患に従って変化する。
【００５６】
上記障害のいずれにも適する１日用量は、毎日レシピエント（例えば、ヒト）の体重キログラム当たり０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは毎日体重キログラム当たり０．０１から２０ｍｇの範囲である。所望の用量を、１日を通して適切な間隔で投与される複数の下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として提供することができる。
【００５７】
活性成分を単独で投与することが可能ではある一方、これを医薬配合物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を１以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００（特には、ｐａｒｔ ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているものと混合された状態で含む医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物には、経口、鼻、局所（頬、舌下および経皮を含む。）、非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む。）または直腸投与に適するものが含まれる。
【００５８】
本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体および１以上の医薬的に許容し得る賦形剤の混合物を固体投薬単位、例えば錠剤に圧縮し、またはカプセルもしくは座剤に加工することができる。医薬的に適切な液体により、これらの化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態にある注射用調製品として、またはスプレー、例えば鼻もしくは頬スプレーとして適用することもできる。投薬単位、例えば錠剤の製造には、従来の添加物、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等の使用が考慮される。一般に、あらゆる医薬的に許容される添加物を用いることができる。本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、インプラント、パッチ、ゲルまたは即時放出および／または徐放用のあらゆる他の調製品における使用にも適している。
【００５９】
医薬組成物と共に調製および投与することができる適切な充填剤には、適切な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体等またはこれらの混合物が含まれる。
【００６０】
以下の実施例は本発明の化合物およびこれらの合成法をさらに説明する。以下の例は、当分野における通常の技術を有する者に本明細書での化合物、組成物および方法の製造および評価の方法の開示および説明を提供するために提示されるものであり、本発明を純粋に例示しようとするものであって、本発明者らが自分の発明とみなすものの範囲を限定しようとするものではない。他に指示されない限り、パーセントは組成物の成分および総重量を考慮した重量パーセントであり、温度は℃表示もしくは周囲温度でのものであり、圧力は大気圧もしくはほぼ大気圧である。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
【００６１】
方法
一般的な化学的手順。すべての試薬は一般的な商業的源から購入したか、もしくは文献法に従い、商業的源を用いて合成した。質量スペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＬＣＭＳで記録した。解析用逆相ＬＣＭＳ分析は、ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で、勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸から９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸）の下、４ｍＬ／分の流速で行った。ＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘから購入した。
【００６２】
略語
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、調製用ＬＣＭＳは質量分析検出を備える調製用高速液体クロマトグラフィーを指す。
【００６３】
以下の項において、本発明の化合物の前駆体および一般的な中間体の合成例が記述される。
【００６４】
（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウムは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，２２８９−２２９１に記載される通りに調製した。
【００６７】
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００６８】
【化１４】
【００６９】
エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（３．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．８ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度に暖め、１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、飽和クエン酸（ａｑ）、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（６．４５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１００％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７１】
【化１５】
【００７２】
ジエチルアゾジカルボキシレート（１．７４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、滴下により、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８９ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間、周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭでの溶出で、エステルが淡黄色固体として得られた（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ、７５％）。４Ｎ 水酸化ナトリウム（ａｑ）（３．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中のこのエステルの溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。ジエチルエーテル（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。２Ｎ 水酸化ナトリウム（ａｑ）溶液を有機層に添加し、これを除去してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させた。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ メタノール：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ、８９％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化１６】
【００７５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加し、これを周囲温度まで上昇させた。反応混合物をさらに１８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で蒸発させ、残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。２：９８ アセトン：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
【００７６】
３−エンド−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７７】
【化１７】
【００７８】
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で攪拌し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（１．８５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加し、これを周囲温度まで温めた。この反応混合物をさらに１８時間攪拌し、水を添加することによって反応混合物を急冷させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてシリカゲルに吸収させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１：４ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−エンド−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【００７９】
４−ブロモ−３−フェノキシフェノールおよび２，４−ジブロモ−５−フェノキシフェノール
【００８０】
【化１８】
【００８１】
３−フェノキシフェノール（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（７ｍＬ）中で攪拌し、臭素（０．１５４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物を周囲温度で１０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去して粗製油を得、これを調製用ＨＰＬＣによって精製して、溶出の順に、４−ブロモ−３−フェノキシフェノール（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１６％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６３，２６５［Ｍ−Ｈ］−；および４，６−ジブロモ−３−フェノキシフェノール（２０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３９％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４１，３４３，３４５［Ｍ−Ｈ］−を得た。
【００８２】
以下を同様に調製した。
６−ブロモビフェニル−３−オール
４−ブロモビフェニル−３−オール
【００８３】
４−クロロ−３−フェノキシフェノールおよび２−クロロ−５−フェノキシフェノール
【００８４】
【化１９】
【００８５】
３−フェノキシフェノール（１．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（７１７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度で４８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を油として得た（２．１５ｇ）。この粗製物質３００ｍｇをＨＰＬＣによって精製し、溶出の順に、４−クロロ−３−フェノキシフェノール（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４１％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１９，２２１［Ｍ−Ｈ］−；および６−クロロ−３−フェノキシフェノール（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４４％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１９，２２１［Ｍ−Ｈ］−を得た。
【００８６】
以下を同様に調製した。
６−クロロビフェニル−３−オール
４−クロロビフェニル−３−オール
【００８７】
４−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェノール
【００８８】
【化２０】
【００８９】
２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシベンゼン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１ｍＬ）をマイクロ波容器中に密封し、２００℃で１８００秒間、マイクロ波で加熱した。この粗製反応混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。３０：７０ 酢酸エチル：ヘプタンまでの勾配の１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、１−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−４−メトキシベンゼン（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４９％）を得た。上で調製された１−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−４−メトキシベンゼン（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、アルゴンの下、−７８℃で攪拌した。その後、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．２０ｍＬ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を周囲温度まで一晩暖め、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で急冷させた後、水層および有機層を分離した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。２０：８０ 酢酸エチル：ヘプタンまでの勾配の２：９８ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、４−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェノール（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３７，２３９［Ｍ−Ｈ］−
【００９０】
５−ブロモ−２−メチルフェノール
【００９１】
【化２１】
【００９２】
蒸留水（７５ｍＬ）中の濃硫酸（６ｍＬ）の溶液を５−ブロモ−２−メチルアニリン（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）に添加した。生じる懸濁液を９０℃に加熱し、４．５時間攪拌した。この後、反応混合物を氷浴を用いて冷却し、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３８４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で反応混合物に添加した。次に、この反応物を周囲温度に暖めた。次いで、反応混合物を、９０℃に予熱されている水（７５ｍＬ）中の濃硫酸（６ｍＬ）の溶液に添加した。この反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、静置することで一晩冷却した。反応混合物中に沈殿が観察された。この沈殿を濾過によって集め、水で洗浄して真空オーブン内で乾燥させ、５−ブロモ−２−メチルフェノールを褐色固体として得た（５１０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５１％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）１８５，１８７［Ｍ−Ｈ］−
【００９３】
以下を同様に調製した。
３−フルオロ−５−ヨードフェノール
【００９４】
５−フルオロビフェニル−３−オール
【００９５】
【化２２】
【００９６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヨードフェノール（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．３４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素の雰囲気下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その後、反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）プラグを通して濾過し、黒色沈殿を除去した。ジカライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を用いてｐＨ２に調整した。生成物をＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、５−フルオロビフェニル−３−オール（１８６ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、９４％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ−Ｈ］−を得た。
【００９７】
以下を同様に調製した。
６−フルオロビフェニル−３−オール
５−ブロモビフェニル−３−オール
［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−５’−オール
５−クロロビフェニル−３−オール
３−チオフェン−２−イルフェノール
【００９８】
４−フェニルピリジン−２−オール
【００９９】
【化２３】
【０１００】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（４９４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で９０分間攪拌した。脱気２Ｎ炭酸カリウム溶液（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で加熱しながら７２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残基を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチル（×２）で洗浄した。有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。この残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ メタノール：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、４−フェニルピリジン−２−オール（３１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、６４％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１０１】
以下を同様に調製した。
２−フェニルピリジン−４−オール
６−フェニルピリジン−２−オール
２’−クロロビフェニル−３−オール
３’−クロロビフェニル−３−オール
４’−クロロビフェニル−３−オール
４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
３’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−オール
４’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−オール
２’−メチルビフェニル−３−オール
３’−メチルビフェニル−３−オール
３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル
３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
２’−フルオロビフェニル−３−オール
３’−フルオロビフェニル−３−オール
２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
３−ピリジン−３−イルフェノール
４−クロロビフェニル−３−オール
３’−メトキシビフェニル−３−オール
２’−フルオロビフェニル−３−オール
３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
４’−メトキシビフェニル−３−オール
２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
２’−メトキシビフェニル−３−オール
３’−メトキシビフェニル−３−オール
３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
【０１０２】
５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器内でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した５−ブロモビフェニル−３−オール（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応容器を密封した後、２００℃で３００秒間加熱した。反応物を水で急冷させ、生成物をＤＣＭに抽出した。この溶液を濾過した後、真空中で濃縮した。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、３８％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
以下を同様に調製した。
５−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル
【０１０６】
２−メチル−３−フェノキシフェノール
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
１−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（３８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタノール（０．５１１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器内でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。鉱油中の６０％分散液としての水素化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ、窒素流の下で、１０分にわたって添加した。この後、反応容器を密封し、１８０℃で９００秒間加熱した。この粗製反応混合物を１：１水：食塩水（６ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に注いだ。この二相混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、有機層および水層を分離した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、１−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチルベンゼン（２８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０１０９】
鉱油中の６０％分散液としての水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をフェノール（ＤＭＦ中に０．３５Ｍ、２ｍＬ）の溶液に少しずつ添加した。生じた溶液をマイクロ波容器内で１−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチルベンゼン（２１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。臭化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を添加して容器を密封し、反応物を１８０℃で９００秒加熱した。１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を冷却した反応混合物に添加し、有機層を分離して真空中で濃縮した。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、１−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−３−フェノキシベンゼン（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【０１１０】
１−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−３−フェノキシベンゼン（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム付着木炭１０％ｗｔ（６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素の雰囲気下（１ａｔｍ）で７２時間攪拌した。この粗製反応混合物をジカライトで濾過し、真空中で溶媒を除去した。この粗製生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（４ｍＬ）に取り、水層を分離した後、５Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ１に酸性化した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物質を真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、２−メチル−３−フェノキシフェノール（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
【０１１１】
以下を同様に調製した。
２，３−ジメチル−５−フェノキシフェノール
３−フェノキシ−４−トリフルオロメチルフェノール
３−フェノキシ−５−トリフルオロメチルフェノール
４−メチル−３−フェノキシフェノール
２−フルオロ−３−メトキシ−５−フェノキシフェノール
【０１１２】
５−フェニルピリジン−３−オール
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（５１０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−メトキシピリジン（７８６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間攪拌した。脱気炭酸カリウム（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を９０℃で加熱しながら１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残基を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させた。この残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１５：８５ 酢酸エチル：イソヘキサンまでの勾配の１０：９０ 酢酸エチル：イソヘキサンでの溶出で、黄色油を得た。この油をＤＣＭに溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に１．０Ｍ、９．１５ｍＬ）を滴下により２０分にわたって添加し、この反応混合物を周囲温度まで暖め、この温度で１８時間攪拌した。生じる混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）を滴下により添加することでｐＨ８に塩基性化した。有機物質を除去し、水性残基を酢酸エチル（×３）に抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて５−フェニルピリジン−３−オール（２４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４７％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
以下を同様に調製した。
２−フルオロビフェニル−３−オール
２’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
【０１１６】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
水（０．６ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、５％硫酸（ａｑ）（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９５０，６９，６７３に記載される方法に従って調製。）（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で５分にわたって、滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン（１１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９２％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）１６４，１６６［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１１９】
本発明を以下の実施例によってされに説明する。
【実施例】
【０１２０】
手順Ｉ
（実施例Ｉ．１）
３−エキソ−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
ジエチルアゾジカルボキシレート（１．８９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３−フェノキシフェノール（１．９３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を窒素雰囲気で７２時間、周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じる物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、この粗製生成物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に乗せた。このカートリッジをメタノール（４０ｍＬ）で溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、４０ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、粗製３−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを油として得た。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。９０：１０：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアまでの勾配の９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨでの溶出で、生成物を油として得た。この生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液が酸性になるまでメタノール中の塩酸で処理した。この溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルを添加して生成物を沈殿させた。沈殿を濾過によって集めてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、３−エキソ−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを塩酸塩として得た（１．０８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、３３％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
以下を同様に調製した
【０１２４】
（実施例Ｉ．２）
３−エキソ−（４−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２５】
【化２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（実施例Ｉ．３）
３−エキソ−（５−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２７】
【化３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（実施例Ｉ．４）
３−エキソ−（５−ブロモビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２９】
【化３１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（実施例Ｉ．５）
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０１３１】
【化３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（実施例Ｉ．６）
３−エキソ−（［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−５’−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３３】
【化３３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（実施例Ｉ．７）
３−エキソ−（５−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３５】
【化３４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（実施例Ｉ．８）
３−エキソ−（６−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３７】
【化３５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（実施例Ｉ．９）
３−エキソ−（ビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３９】
【化３６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
（実施例Ｉ．１０）
３−エキソ−（６−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４１】
【化３７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
（実施例Ｉ．１１）
３−エキソ−（４−クロロ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４３】
【化３８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
（実施例Ｉ．１２）
３−エキソ−（２−クロロ−５−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４５】
【化３９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（実施例Ｉ．１３）
３−エキソ−（４−ブロモビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４７】
【化４０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
（実施例Ｉ．１４）
３−エキソ−（６−ブロモビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４９】
【化４１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
（実施例Ｉ．１５）
３−エキソ−（４−ブロモ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５１】
【化４２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３７４，３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
（実施例Ｉ．１６）
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル
【０１５３】
【化４３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
（実施例Ｉ．１７）
３−エキソ−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５５】
【化４４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
（実施例Ｉ．１８）
３−エキソ−（３−フェネチルオキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５７】
【化４５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
（実施例Ｉ．１９）
３−エキソ−（３−チオフェン−２−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５９】
【化４６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
手順ＩＩ
（実施例ＩＩ．１）
３−エキソ−（４−フルオロ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１６１】
【化４７】
【０１６２】
ジエチルアゾジカルボキシレート（１．６５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９５ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ブロモフェノール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で７２時間、周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残基を５：１ ヘプタン：ジエチルエーテルと共に摩砕し、次いで濾過して沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１５：８５ 酢酸エチル：ヘプタンで溶出し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空中で濃縮することで、３−エキソ−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０１６３】
３−エキソ−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、フェノール（７０．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器内でＮ−メチルピロリジン（１ｍＬ）と合わせた。この反応物を２００℃で１８００秒間加熱した。この後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）をｐＨ１０まで添加した。水層および有機層を分離し、合わせた有機物質を真空中で濃縮した。この粗製生成物を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（４−フルオロ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩（２０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１３％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０１６４】
以下を同様に調製した。
【０１６５】
（実施例ＩＩ．２）
３−エキソ−（３−（３−クロロフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１６６】
【化４８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（実施例ＩＩ．３）
３−エキソ−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１６８】
【化４９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８２，３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（実施例ＩＩ．４）
３−エキソ−（３−（４−クロロフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７０】
【化５０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（実施例ＩＩ．５）
３−エキソ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシフェノキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７２】
【化５１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（実施例ＩＩ．６）
エキソ ３−［５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−フルオロフェノキシ］ベンゾニトリル
【０１７４】
【化５２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（実施例ＩＩ．７）
エキソ ３−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７６】
【化５３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
手順ＩＩＩ
（実施例ＩＩＩ．１）
３−エキソ−（６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７８】
【化５４】
【０１７９】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６−フェニルピリジン−２−オール（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波容器内でＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下により添加した。生じた懸濁液を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。３−エンド−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。反応容器を密封した後、８０℃で６００秒間、次いで１００℃で１２００秒間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残基を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。この残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１：９９ メタノール：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、黄色ゴムを得た。この粗製物質をＭｅＯＨに溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）に乗せた。カートリッジをメタノール（１５ｍＬ）で溶出して未反応出発物質を除去した後、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、７．５ｍＬ）で溶出し、これを真空中で蒸発させた。生じる物質をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、この粗製物質をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）に乗せた。このカートリッジをメタノール（１５ｍＬ）で溶出し、不純物を除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、７．５ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、３−エキソ−（６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１７．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５８％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
以下を同様に調製した。
【０１８１】
（実施例ＩＩＩ．２）
３−エキソ−（２−フェニルピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８２】
【化５５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（実施例ＩＩＩ．３）
３−エキソ−（４−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８４】
【化５６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例ＩＩＩ．４）
３−エキソ−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８６】
【化５７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（実施例ＩＩＩ．５）
３−エンド−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８８】
【化５８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
標題の化合物は３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０１９０】
（実施例ＩＩＩ．６）
エキソ １−｛３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−イル｝エタノン
【０１９１】
【化５９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
手順ＩＶ
（実施例ＩＶ．１）
３−エキソ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】
（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（１７２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じた物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、この粗製生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に乗せた。このカートリッジをメタノール（３×１０ｍＬ）で溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、粗製３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを油として得た。次に、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩（３６．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３８％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０１９５】
以下を同様に調製した。
【０１９６】
（実施例ＩＶ．２）
３−エキソ−（４−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１９７】
【化６１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
（実施例ＩＶ．３）
３−エキソ−（２’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１９９】
【化６２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（実施例ＩＶ．４）
３−エキソ−（３’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０１】
【化６３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
（実施例ＩＶ．５）
３−エキソ−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０３】
【化６４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（実施例ＩＶ．６）
３−エキソ−（２’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０５】
【化６５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例ＩＶ．７）
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０７】
【化６６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（実施例ＩＶ．８）
３−エキソ−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０９】
【化６７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
（実施例ＩＶ．９）
３−エキソ−（２−フルオロ−３−メトキシ−５−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１１】
【化６８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例ＩＶ．１０）
３−エキソ−（３’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１３】
【化６９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（実施例ＩＶ．１１）
３−エキソ−（２’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１５】
【化７０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例ＩＶ．１２）
３−エキソ−（３’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１７】
【化７１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
（実施例ＩＶ．１３）
３−エキソ−（３−フェノキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１９】
【化７２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
（実施例ＩＶ．１４）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル
【０２２１】
【化７３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
（実施例ＩＶ．１５）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０２２３】
【化７４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（実施例ＩＶ．１６）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
【０２２５】
【化７５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
（実施例ＩＶ．１７）
３−エキソ−（３−フェノキシ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２２７】
【化７６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
（実施例ＩＶ．１８）
３−エキソ−（４−メチル−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２２９】
【化７７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例ＩＶ．１９）
３−エキソ−（３−クロロ−５−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３１】
【化７８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（実施例ＩＶ．２０）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−フェノキシベンゾニトリル
【０２３３】
【化７９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例ＩＶ．２１）
３−エキソ−（３’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３５】
【化８０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
（実施例ＩＶ．２２）
３−エキソ−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３７】
【化８１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例ＩＶ．２３）
３−エキソ−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３９】
【化８２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例ＩＶ．２４）
３−エキソ−（２’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４１】
【化８３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例ＩＶ．２５）
３−エキソ−（３’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４３】
【化８４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例ＩＶ．２６）
３−エキソ−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４５】
【化８５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例ＩＶ．２７）
３−エキソ−（５−フェニルピリジン−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４７】
【化８６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例ＩＶ．２８）
３−エキソ−（２−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４９】
【化８７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（実施例ＩＶ．２９）
３−エキソ−（４−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２５１】
【化８８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（実施例ＩＶ．３０）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
【０２５３】
【化８９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（実施例ＩＶ．３１）
エキソ ３−｛２’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２５５】
【化９０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（実施例ＩＶ．３２）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【０２５７】
【化９１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
手順Ｖ
（実施例Ｖ．１）
エキソ ３’−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
【０２５９】
【化９２】
【０２６０】
３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、水（１１．５μＬ）中の３７％ホルムアルデヒドの溶液を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２．５ｍｇ）を添加し、この反応物を周囲温度で２時間攪拌した。この後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（３ｍＬ）を反応物に添加して有機層および水層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。この粗製生成物を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３’−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩（６．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５２％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０２６１】
以下を同様に調製した。
【０２６２】
（実施例Ｖ．２）
３−エキソ−（３−クロロ−５−フェノキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２６３】
【化９３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４４，３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
手順ＶＩ
（実施例ＶＩ．１）
３−エキソ−（６−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２６５】
【化９４】
【０２６６】
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の炭酸カリウム（６５９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロトルエン（０．２０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、５ｍｏｌ％）をマイクロ波容器内に密封し、８０℃で１２００秒間、次いで１２０℃で１２００秒間加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、この反応物を濾過して真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−フルオロ−６−メチルビフェニル（２５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０２６７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−６−メチルビフェニル（５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物をマイクロ波において１８０℃で１２００秒間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮してＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を２時間攪拌した。この粗製反応混合物をＳＣＸカートリッジに乗せた。カートリッジをメタノール（３×１０ｍＬ）で溶出し、不純物を除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）での除去とこれに続く真空中での蒸発で、粗製３−エキソ−（６−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。この後、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（６−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩として得た（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１２％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
以下を同様に調製した。
【０２６９】
（実施例ＶＩ．２）
３−エキソ−（４−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７０】
【化９５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（実施例ＶＩ．３）
３−エキソ−（６−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７２】
【化９６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（実施例ＶＩ．４）
エキソ ３−（３−フルオロ−５−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７４】
【化９７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（実施例ＶＩ．５）
エキソ ３−（３−クロロ−５−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７６】
【化９８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（実施例ＶＩ．６）
エキソ ３−［４−クロロ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７８】
【化９９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
（実施例ＶＩ．７）
エキソ ３−（４−メチル−３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８０】
【化１００】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
（実施例ＶＩ．８）
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボニトリル
【０２８２】
【化１０１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
（実施例ＶＩ．９）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５’−クロロビフェニル−４−カルボニトリル
【０２８４】
【化１０２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３９，３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
手順ＶＩＩ
（実施例ＶＩＩ．１）
３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８６】
【化１０３】
【０２８７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン（６９６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（４．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１６時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、有機層および水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−エキソ−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３，３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ＤＭＥ（２．５ｍＬ）中の３−エキソ−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（２０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波において１００℃で９００秒間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加して水層および有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３０％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５、４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解して３０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次に、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩として得た（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４２％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
以下を同様に調製した。
【０２９１】
（実施例ＶＩＩ．２）
３−エキソ−（４，６−ジフェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９２】
【化１０４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（実施例ＶＩＩ．３）
エキソ ４−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０２９４】
【化１０５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（実施例ＶＩＩ．４）
エキソ ４−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−クロロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０２９６】
【化１０６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（実施例ＶＩＩ．５）
３−エキソ−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９８】
【化１０７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（実施例ＶＩＩ．６）
エキソ ４−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０３００】
【化１０８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（実施例ＶＩＩ．７）
エキソ ２−｛４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−クロロ−ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【０３０２】
【化１０９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
（実施例ＶＩＩ．８）
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【０３０４】
【化１１０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（実施例ＶＩＩ．９）
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾアミド
【０３０６】
【化１１１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
（実施例ＶＩＩ．１０）
エキソ ２−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−クロロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０３０８】
【化１１２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（実施例ＶＩＩ．１１）
エキソ ２−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０３１０】
【化１１３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例ＶＩＩ．１２）
エキソ ４−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０３１２】
【化１１４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
（実施例ＶＩＩ．１３）
エキソ ４−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０３１４】
【化１１５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
（実施例ＶＩＩ．１４）
エキソ ３−（４，５−ジフルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３１６】
【化１１６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（実施例ＶＩＩ．１５）
エキソ ３−（５−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３１８】
【化１１７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
手順ＶＩＩＩ
（実施例ＶＩＩＩ．１）
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリル
【０３２０】
【化１１８】
【０３２１】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、上の通りに調製した３−エキソ−（４−クロロ−６−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．２ｍｇ、５ｍｏｌ％）をマイクロ波容器内に密封し、１８０℃で９００秒間加熱した。この粗製反応混合物をジカライトの短いパッドを通して濾過した。次に、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製して３−エキソ−（４−シアノ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）を得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で直接処理して３０分間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た（４．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１４％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
以下を同様に調製した。
【０３２３】
（実施例ＶＩＩＩ．２）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（４−シアノフェニル）イソニコチノニトリル
【０３２４】
【化１１９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
（実施例ＶＩＩＩ．３）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−シアノフェニル）イソニコチノニトリル
【０３２６】
【化１２０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
（実施例ＶＩＩＩ．４）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）イソニコチノニトリル
【０３２８】
【化１２１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
（実施例ＶＩＩＩ．５）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）イソニコチノニトリル
【０３３０】
【化１２２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（実施例ＶＩＩＩ．６）
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝安息香酸
【０３３２】
【化１２３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
（実施例ＶＩＩＩ．７）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（３−フルオロフェニル）イソニコチノニトリル
【０３３４】
【化１２４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
手順ＩＸ
（実施例ＩＸ．１）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３３６】
【化１２５】
【０３３７】
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（８．６２ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（２．４６ｇ、６２ｍｍｏｌ）をこの攪拌溶液に窒素の雰囲気下で少しずつ添加した。次に、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応物を水で急冷させた後、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮することで褐色ゴムが残り、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮することで褐色ゴムが残った。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７．２３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色固体として得た。
【０３３８】
ＴＨＦ（２０．６ｍｌ）中のエキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をトリイソプロピルボレート（３．３ｍｌ、２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）で、５分にわたって−７８℃で、窒素の雰囲気下で処理した。この反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、６０分にわたって周囲温度まで暖めた。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルの短いプラグで２５：７５ 酢酸エチル：ヘプタンを用いて精製して不純物を除去し、次いでメタノールを用いてエキソ ３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−５−シアノフェニルボロン酸（１．７２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０３３９】
エキソ ３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−５−シアノフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン（２２ｍｇ、１７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５ｍｇ、７．１μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波容器に入れ、次いでジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。次に、この容器を密封した。この反応物を１００℃で６００秒間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加することによって反応物を急冷させ、水層および有機層を分離した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１：３ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−シアノ−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０３４０】
エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−シアノ−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を機械式振盪機上に１時間置いた。この後、真空中で溶媒を除去した。この粗製反応混合物をＳＣＸカートリッジに乗せた。カートリッジをメタノール（３×１０ｍＬ）で溶出して不純物を除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
以下を同様に調製した。
【０３４２】
（実施例ＩＸ．２）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３イルオキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４３】
【化１２６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
（実施例ＩＸ．３）
エキソ ６−（３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル
【０３４５】
【化１２７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
（実施例ＩＸ．４）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４７】
【化１２８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（実施例ＩＸ．５）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４９】
【化１２９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
（実施例ＩＸ．６）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３５１】
【化１３０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４，３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（実施例ＩＸ．７）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３５３】
【化１３１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（実施例ＩＸ．８）
エキソ Ｎ−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３５５】
【化１３２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
（実施例ＩＸ．９）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル
【０３５７】
【化１３３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
（実施例ＩＸ．１０）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３５９】
【化１３４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
（実施例ＩＸ．１１）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３６１】
【化１３５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（実施例ＩＸ．１２）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（イソキノリン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３６３】
【化１３６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
手順Ｘ
（実施例Ｘ．１）
３−エキソ−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３６５】
【化１３７】
【０３６６】
一般手順Ｉに従って調製したエキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のフェノール（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、マイクロ波照射を用いて１８０℃に９００秒間加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射を用いて反応物を１８０℃までさらに９００秒間加熱した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加することによって反応物を急冷させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。２０：８０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【０３６７】
エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製して、３−エキソ−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（７．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、９％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
以下を同様に調製した。
【０３６９】
（実施例Ｘ．２）
３−エキソ−（６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３７０】
【化１３８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
手順ＸＩ
モノアミン取込のアッセイ
ドーパミンおよびセロトニン取込の阻害のインビトロ試験を、ヒトドーパミントランスポータ（ｈＤＡＴ）もしくはヒトセロトニントランスポータ（ｈＳＥＲＴ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞において行った。ノルアドレナリン取込の阻害のインビトロ試験は、ヒトノルアドレナリントランスポータ（ｈＮＥＴ）を発現するマディンダービーイヌ腎臓細胞（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｅｌｌｓ）（ＭＤＣＫ）において行った。
【０３７２】
簡潔に述べると、適切なヒトトランスポータを安定に過剰発現する細胞株を増殖させ、標準細胞培養技術に従って平板培養した。平板培養の後、１もしくは２日間、細胞を付着したままにした。試験および参照化合物の６点連続希釈（通常、１Ｅ−５Ｍから１Ｅ−１０Ｍ）を調製して洗浄した細胞に添加し、ドーパミンもしくはセロトニントランスポータ過剰発現細胞については周囲温度で、ノルアドレナリン過剰発現細胞については３７℃で、５分間温置した。次に、適切な神経伝達物質（［３Ｈ］−神経伝達物質および非標識神経伝達物質の混合物）最終濃度２０ｎＭを添加し、ドーパミンもしくはセロトニントランスポータ過剰発現細胞については周囲温度で３もしくは５分間、またはノルアドレナリン過剰発現細胞については３７℃で１０分間、細胞を温置した。アッセイの終了後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を細胞に直接添加し、細胞によって取り込まれた放射能の量をシンチレーションカウンティングによって見積もった。
【０３７３】
モノアミン取込の阻害を示すｐＥＣ５０値を、標準カーブフィッティング技術を用いて算出した。
【０３７４】
表１は本発明の代表的な化合物の効力を示す。
【０３７５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン再取込阻害剤は、治療において、特に永続的で消耗性の副作用を伴う広くゆきわたった深刻な生命を脅かす障害であるうつ病の治療において、広範囲におよぶ用途が見出されている。イミプラミンおよびアミトリプチリンを含む古い三環式モノアミン再取込阻害剤は有効な抗うつ剤であるが、これらの化合物は有害な心血管性および抗コリン作動性の副作用をさらに有し、これは過剰投与における深刻な毒性および乏しい患者のコンプライアンスにつながり得る。より新しい薬物、例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）は、昔の抗うつ剤を上回る改善ではあるものの、これら自体の特定の副作用パターンを有し、これには睡眠障害、胃腸管症状および性的な問題が含まれる。モノアミン再取込阻害剤は他の障害、例えば、疼痛、パニック障害、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）もしくは強迫性障害の治療において有用であることも示されている。
【０００３】
現在入手可能なモノアミン再取込阻害剤の欠点を鑑みて、安全で有効である新規化合物の探索が継続されている。特には、モノアミンの再取込をセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン輸送の１つ以上で阻害する薬物に近年改めて関心が寄せられている。
【０００４】
ＷＯ ０４／１１３３３４は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を開示しており、これはモノアミン神経伝達物質再取込阻害剤であり、このようなものとして、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込の阻害に反応する疾患もしくは障害の治療において有用であることが示されている。
【０００５】
セロトニンおよびドーパミントランスポータに弱く結合することが示されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体のさらなる例がＢｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，２２２５−２２２８に開示されている。２−フェニルキナゾリン基が開示されるすべてのドーパミントランスポータリガンドの鍵となる特徴である。開示された８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体がセロトニンもしくはドーパミンのいずれかの再取込を阻害することは示されていない。
【０００６】
ＧＢ １１６４５５５は８−アルキル−３−アリールオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを含むトロピン誘導体を開示し、これが有効で予期せざる薬理学的特性を有することが示されている。８−メチル−３−（２−フェニルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが特に開示される。
【発明の開示】
【０００７】
第１態様において、本発明は式Ｉの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
【０００８】
【化２】
（式中、
Ｒ１はＨもしくはＣ１−５アルキルであり；
ＹはＯ、ＳもしくはＯ（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０もしくは１であり；
Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、前記フェニレンおよびピリジレンはＯに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結し、前記フェニレンもしくはピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、フェニル、ＣＮおよびヒドロキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ２に場合により結合して５員環を形成し；
Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員へテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ５およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ１に場合により結合して５員環を形成し；
Ｒ２からＲ４は、独立に、ＨもしくはＣ１−５アルキルであり、並びに
Ｒ５はＣ１−５アルキルである。）
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
Ｃ１−５アルキルという用語は、ここで用いられる場合、１から５個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、三級ブチルおよびペンチルである。
【００１０】
Ｃ１−５アルコキシという用語は、ここで用いられる場合、１から５個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルコキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび三級ブチルオキシである。
【００１１】
Ｃ３−６シクロアルキルという用語は、ここで用いられる場合、３から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐環状アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。
【００１２】
Ｃ２−５アルケニルという用語は、ここで用いられる場合、２から５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分岐もしくは非分岐アルケニル基を表す。このような基の例は、エテニルおよびプロペニルである。
【００１３】
Ｃ２−５アルキニルという用語は、ここで用いられる場合、２から５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分岐もしくは非分岐アルキニル基を表す。このような基の例は、エチニルおよびプロピニルである。
【００１４】
５から６員ヘテロアリール環という用語は、ここで用いられる場合、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員複素環式環を表す。このような基の例には、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびピリミジニルが含まれる。
【００１５】
ハロゲンという用語は、ここで用いられる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ原子を表す。
【００１６】
当業者は、Ａｒ１が、Ｏに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結するピリジレンであるとき、「１，３−連結する」という用語が、Ｏに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２とのピリジンの連結関係を指し、ピリジンのナンバリングに関するものではないことを理解する。したがって、当業者は、ピリジンのナンバリングに関しては、Ａｒ１が、例えば、２，６−ピリジレンもしくは２，４−ピリジレンであって、１，３−ピリジレンではないことを理解する。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００１８】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００１９】
さらなる実施形態において、ｎは０である。
【００２０】
別の実施形態において、ＹはＯであり、ｎは１である。
【００２１】
別の実施形態において、Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、これらは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシもしくはＣＮから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。さらなる実施形態において、Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、これらは、場合により、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはＣＮから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２３】
【化３】
（式中、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’はＣＨもしくはＮであり、ただし、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’のうちの１つのみが同時にＮであり得、Ｒ１およびＡｒ２は前に定義される意味を有する。）本発明のさらなる実施形態は、Ｚ’およびＺ’’’がＣＨであり、Ｚ’’がＣＨもしくはＮであり、Ｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する、式ＩＩの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員ヘテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシおよびＣＮから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルは、１から３個のハロゲンで場合により置換される。さらなる実施形態において、Ａｒ２はフェニルもしくはピリジルであり、前記フェニルもしくはピリジルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ＣＮもしくはＣＦ３から独立に選択される１つから２つの置換基で場合により置換される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩＩの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２６】
【化４】
（式中、Ｒ１およびＡｒ１は前に定義される意味を有し、ＸはＣＨもしくはＮであり、Ｒ６はＨ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ＣＮもしくはＣＦ３である。）
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＶの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体である。
【００２８】
【化５】
（式中、Ｒ１は前に定義される意味を有し、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’はＣＨもしくはＮであり、ただし、Ｚ’、Ｚ’’およびＺ’’’のうちの１つのみが同時にＮであり得、ＸはＣＨもしくはＮであり、Ｒ６はＨ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ＣＮもしくはＣＦ３である。）
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、以下から選択される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
３−エキソ−（５−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−フェノキシベンゾニトリル；
３−エキソ−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル；
３−エキソ−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−シアノフェニル）イソニコチノニトリル；
エキソ ３−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル；
エキソ ２−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリルおよび
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリル
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３０】
式Ｉの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は有機化学の分野において周知の方法によって調製される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照のこと。合成シーケンスの間、いずれの関心分子の感受性もしくは反応性基をも保護することが必要および／または望ましいものであり得る。これは、従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるものによって達成される。これらの保護基は、引き続く都合のよい段階で、当分野において周知の方法を用いて場合により除去する。
【００３１】
【化６】
【００３２】
Ｒ１、ｎ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する（Ｒ１がＨではないことを除く。）式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物から、適切な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライドもしくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中での、適切なアルデヒドを用いる還元アミノ化によって調製される。この代わりに、例えば式Ｉの化合物は、塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリルもしくは酢酸エチル中での、式Ｖの化合物のアルキルハライドもしくはアルキルスルホネートでのアルキル化によって調製することができる（スキーム１）。
【００３３】
一般式Ｖの化合物は、窒素が保護基ＰＧ、例えば酸不安定性ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基によって一時的に保護される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−α−オールもしくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−β−オールのヒドロキシル基をｎ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する式ＶＩの化合物で置換することによって、調製される。例えば、この置換反応は、有機化学の分野において既知のカップリング剤、例えばＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）およびＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＡＤＤＰ（１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）およびＰＢｕ３（トリブチルホスフィン）、もしくは（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウムの助けを借りるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を溶媒、例えばＴＨＦもしくはＤＣＭ中で用いて達成し、式ＶＩＩのＮ−保護３ 置換−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得る。式ＶＩＩの化合物を適切な試薬で処理して保護基を除去することで、例えばトリフルオロ酢酸で処理してｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去することで、式Ｖの３−置換−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが得られる（スキーム２）。
【００３４】
【化７】
【００３５】
この代わりに、一般式ＶＩＩの化合物は、ＬＧが適切な脱離基であり、ＰＧが適切な保護基、例えば、酸不安定性ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である３−置換−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンＶＩＩＩからの脱離基を式ＶＩの化合物で、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを用い、溶媒、例えばＤＭＦ中にて置換することによって調製される。適切な脱離基は、例えばハライドもしくはアルキルもしくはアリールスルホネートである（スキーム３）。
【００３６】
【化８】
【００３７】
あるいは、当業者は、一般式ＶＩＩの化合物を、ｎ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有し、Ｈａｌがハロゲンである化合物、例えば、ＩＸからの、窒素が保護基ＰＧによって一時的に保護される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−α−オールもしくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−β−オールのアルコキシドでの、ハロゲン、例えばフッ素の置換を含む求核芳香族置換反応によって調製できることを容易に理解する。アルコキシドを形成するのに適する塩基には、例えば、溶媒、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムが含まれる（スキーム４）。
【００３８】
【化９】
【００３９】
ｎ Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２が前に定義される意味を有する一般式ＶＩの化合物は、商業的源から得られる、または当業者に既知の文献法もしくは文献法の修正によって調製される。例えば、ｎが０である場合、一般式ＸＩの化合物は、適切なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸Ｘの適切なアリールもしくはヘテロアリールハライドもしくはトリフレートでのＳｕｚｕｋｉ反応によって調製される。Ｑがハライドもしくはトリフレートである（ａ）スキーム５。さらに、当業者は、一般式ＸＩの化合物が反対のカップリングパートナーを用いても調製されること、例えば、（ｂ）スキーム５を容易に理解する。あるいは、一般式ＶＩの化合物は、当業者に周知の様々な金属触媒炭素−炭素結合形成反応によっても調製することができる。例えば、Ｅｉ−ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ａｒｍｉｎ ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ（Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｅｄｉｔｏｒ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００２を参照。
【００４０】
【化１０】
【００４１】
ｎが１であり、ＹがＯである一般式ＶＩの化合物は、ＰＧが適切な保護基、例えばメチルエーテルであるボロン酸ＸＩＩＩから、Ａｒ２が前に定義される意味を有する適切な求核性Ａｒ２−ＯＨで、文献（Ｓｔｅｖｅｎ Ｖ．Ｌｅｙ，Ａｎｄｒｅｗ Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｖｏｌｕｍｅ ４２，Ｉｓｓｕｅ ４４，５４００−５４４９）に以前記載された方法を用いて調製される。式ＸＩＶの化合物を適切な試薬で処理して保護基を除去することで、例えば、塩酸ピリジンもしくは三臭化ホウ素で処理してメチルエーテルを脱保護することで、ＹがＯであり、ｎが１である式ＶＩの化合物が得られる（スキーム６）。さらに、当業者は、一般式ＶＩの化合物が反対のカップリングパートナーを用いても調製できることを、例えば、（ｂ）スキーム６を容易に理解する。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
あるいは、ｎが１である一般式ＶＩの化合物は、適切な求核試薬、例えばフェノールとおよび（Ｑがハライドもしくはトリフレートであり、保護基ＰＧによって一時的に保護された）式ＸＶＩの適切なアリールもしくはヘテロアリールとのＵｌｌｍａｎｎカップリングによって調製することができる。適切な触媒には、適切な極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中の塩基、例えば炭酸セシウムを伴うＣｕＢｒが含まれる。（ａ）スキーム７。一般式ＶＩの化合物は、適切な求核試薬の、例えばフェノールの、適切な求電子試薬、例えばＱがハロゲン、好ましくはフルオロであり、保護基ＰＧによって一時的に保護された式ＸＶＩによる求核芳香族置換反応によっても調製できることを当業者は容易に理解する。適切な塩基には、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムが含まれる。さらに、当業者は、一般式ＶＩの化合物が反対のカップリングパートナーを用いても調製されることを、例えば、ｎ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、ＰＧおよびＱが前に定義される意味を有する（ｂ）スキーム７を容易に理解する。
【００４４】
【化１２】
【００４５】
一般式Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物は商業的源から得られ、または当業者に既知の文献法もしくは文献法の修正によって調製する。例えば、求電子芳香族置換、例えば臭素もしくはＮ−ブロモスクシンイミドでの臭素化により；例えば、溶媒、例えばＤＣＭ中のＮ−クロロスクシンイミドおよびトリフルオロ酢酸での塩素化により；亜硝酸ナトリウムおよび濃硫酸を用いる商業的に入手可能なアニリン前駆体のジアゾ化とこれに続く加水分解、または、例えばシアン化亜鉛（ＩＩ）を適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と共に適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で用いるシアン化による。例えばＬｅｏ Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９５を参照のこと。
【００４６】
当業者は、上述の一般手順および／または反応シーケンスをいかなる適切な順序で用いても一般式Ｉの化合物を調製できることを容易に理解する。例えば、上に詳述された方法がＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングの前のＡｒ１−Ｑおよび（ＨＯ）２Ｂ−Ａｒ２基のカップリングを述べているとき、ある場合において、Ａｒ１−Ｑおよび（ＯＨ）２Ｂ−Ａｒ２をまたはＡｒ１−Ｂ（ＯＨ）２およびＡｒ２−Ｑ基を８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−α−オールとの置換反応の後にカップリングできることが理解される。
【００４７】
本発明は、その範囲内に、本明細書に開示されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体のすべての立体異性形態も含む。特に、本発明は、３−置換がそれぞれエキソおよびエンド配置であるときに生じる、エキソおよびエンド立体異性体の両者を含む。式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合、本発明は、実質的にフリーである、即ち、他の立体異性体５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満を伴っている、前記立体異性体を含む。あらゆる割合での立体異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明は、その範囲内に、本明細書に開示される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体のすべての同位体標識形態も含む。例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび１８Ｆで同位体標識された化合物。これらの標識化合物は、診断ツール、ラジオトレーサーもしくはモニタリング剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として、様々な診断法において、およびインビボ受容体画像形成に有用である。
【００４９】
本発明は、その範囲内に、遊離塩基としての形態および医薬的に許容される塩の形態にある本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体も含む。これらの塩は、前記遊離塩基を有機酸もしくは無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸で処理することによっても得られる。医薬的に許容されようとされまいと、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、水和形態を含めて、溶媒和形態および非溶媒和形態の両者で存在する。これらの形態の両者が本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は非晶質形体としても存在する。複数の結晶形態がまた可能である。これらすべての物理形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、とりわけ、ヒトセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポータが安定に形質移入された細胞においてセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミンの１以上の再取込を阻害する能力によってインビトロで示されるような、神経伝達物質再取込阻害剤である。したがって、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は治療において有用である。このように、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、１以上のモノアミンの再取込阻害が治療効果に寄与する疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造において有用である。さらなる実施形態において、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、モノアミン神経伝達物質再取込に応答する、中枢および末梢の両者の、神経系の疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための医薬の製造に有用である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、うつ病、不安、疼痛、パニック障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または強迫性障害の治療または予防に有用である。この治療において本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体並びにこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用であるうつ状態は、気分エピソード、うつ障害、双極性障害および他の気分障害を含めて、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ− Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｅｄ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（２０００）において気分障害と分類されるものである。
【００５４】
本発明は、さらに、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、前記疾患もしくは障害のいずれかを患っているまた患いやすいヒトを含む哺乳動物の治療方法を含む。
【００５５】
治療効果を達成するのに必要である、ここにおいて活性成分とも呼ばれる、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、もちろん、この特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態並びに治療を受ける特定の障害もしくは疾患に従って変化する。
【００５６】
上記障害のいずれにも適する１日用量は、毎日レシピエント（例えば、ヒト）の体重キログラム当たり０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは毎日体重キログラム当たり０．０１から２０ｍｇの範囲である。所望の用量を、１日を通して適切な間隔で投与される複数の下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として提供することができる。
【００５７】
活性成分を単独で投与することが可能ではある一方、これを医薬配合物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を１以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００（特には、ｐａｒｔ ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているものと混合された状態で含む医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物には、経口、鼻、局所（頬、舌下および経皮を含む。）、非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む。）または直腸投与に適するものが含まれる。
【００５８】
本発明による８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体および１以上の医薬的に許容し得る賦形剤の混合物を固体投薬単位、例えば錠剤に圧縮し、またはカプセルもしくは座剤に加工することができる。医薬的に適切な液体により、これらの化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態にある注射用調製品として、またはスプレー、例えば鼻もしくは頬スプレーとして適用することもできる。投薬単位、例えば錠剤の製造には、従来の添加物、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等の使用が考慮される。一般に、あらゆる医薬的に許容される添加物を用いることができる。本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、インプラント、パッチ、ゲルまたは即時放出および／または徐放用のあらゆる他の調製品における使用にも適している。
【００５９】
医薬組成物と共に調製および投与することができる適切な充填剤には、適切な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体等またはこれらの混合物が含まれる。
【００６０】
以下の実施例は本発明の化合物およびこれらの合成法をさらに説明する。以下の例は、当分野における通常の技術を有する者に本明細書での化合物、組成物および方法の製造および評価の方法の開示および説明を提供するために提示されるものであり、本発明を純粋に例示しようとするものであって、本発明者らが自分の発明とみなすものの範囲を限定しようとするものではない。他に指示されない限り、パーセントは組成物の成分および総重量を考慮した重量パーセントであり、温度は℃表示もしくは周囲温度でのものであり、圧力は大気圧もしくはほぼ大気圧である。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
【００６１】
方法
一般的な化学的手順。すべての試薬は一般的な商業的源から購入したか、もしくは文献法に従い、商業的源を用いて合成した。質量スペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＬＣＭＳで記録した。解析用逆相ＬＣＭＳ分析は、ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で、勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸から９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸）の下、４ｍＬ／分の流速で行った。ＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘから購入した。
【００６２】
略語
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、調製用ＬＣＭＳは質量分析検出を備える調製用高速液体クロマトグラフィーを指す。
【００６３】
以下の項において、本発明の化合物の前駆体および一般的な中間体の合成例が記述される。
【００６４】
（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウムは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，２２８９−２２９１に記載される通りに調製した。
【００６７】
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００６８】
【化１４】
【００６９】
エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（３．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．８ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度に暖め、１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、飽和クエン酸（ａｑ）、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（６．４５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１００％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７１】
【化１５】
【００７２】
ジエチルアゾジカルボキシレート（１．７４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、滴下により、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８９ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間、周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭでの溶出で、エステルが淡黄色固体として得られた（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ、７５％）。４Ｎ 水酸化ナトリウム（ａｑ）（３．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中のこのエステルの溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。ジエチルエーテル（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。２Ｎ 水酸化ナトリウム（ａｑ）溶液を有機層に添加し、これを除去してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させた。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ メタノール：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ、８９％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化１６】
【００７５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加し、これを周囲温度まで上昇させた。反応混合物をさらに１８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で蒸発させ、残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。２：９８ アセトン：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
【００７６】
３−エンド−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７７】
【化１７】
【００７８】
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で攪拌し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（１．８５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加し、これを周囲温度まで温めた。この反応混合物をさらに１８時間攪拌し、水を添加することによって反応混合物を急冷させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてシリカゲルに吸収させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１：４ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−エンド−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【００７９】
４−ブロモ−３−フェノキシフェノールおよび２，４−ジブロモ−５−フェノキシフェノール
【００８０】
【化１８】
【００８１】
３−フェノキシフェノール（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（７ｍＬ）中で攪拌し、臭素（０．１５４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物を周囲温度で１０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去して粗製油を得、これを調製用ＨＰＬＣによって精製して、溶出の順に、４−ブロモ−３−フェノキシフェノール（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１６％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６３，２６５［Ｍ−Ｈ］−；および４，６−ジブロモ−３−フェノキシフェノール（２０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３９％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４１，３４３，３４５［Ｍ−Ｈ］−を得た。
【００８２】
以下を同様に調製した。
６−ブロモビフェニル−３−オール
４−ブロモビフェニル−３−オール
【００８３】
４−クロロ−３−フェノキシフェノールおよび２−クロロ−５−フェノキシフェノール
【００８４】
【化１９】
【００８５】
３−フェノキシフェノール（１．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（７１７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度で４８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を油として得た（２．１５ｇ）。この粗製物質３００ｍｇをＨＰＬＣによって精製し、溶出の順に、４−クロロ−３−フェノキシフェノール（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４１％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１９，２２１［Ｍ−Ｈ］−；および６−クロロ−３−フェノキシフェノール（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４４％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１９，２２１［Ｍ−Ｈ］−を得た。
【００８６】
以下を同様に調製した。
６−クロロビフェニル−３−オール
４−クロロビフェニル−３−オール
【００８７】
４−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェノール
【００８８】
【化２０】
【００８９】
２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシベンゼン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１ｍＬ）をマイクロ波容器中に密封し、２００℃で１８００秒間、マイクロ波で加熱した。この粗製反応混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。３０：７０ 酢酸エチル：ヘプタンまでの勾配の１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、１−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−４−メトキシベンゼン（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４９％）を得た。上で調製された１−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−４−メトキシベンゼン（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、アルゴンの下、−７８℃で攪拌した。その後、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．２０ｍＬ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を周囲温度まで一晩暖め、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で急冷させた後、水層および有機層を分離した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。２０：８０ 酢酸エチル：ヘプタンまでの勾配の２：９８ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、４−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェノール（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３７，２３９［Ｍ−Ｈ］−
【００９０】
５−ブロモ−２−メチルフェノール
【００９１】
【化２１】
【００９２】
蒸留水（７５ｍＬ）中の濃硫酸（６ｍＬ）の溶液を５−ブロモ−２−メチルアニリン（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）に添加した。生じる懸濁液を９０℃に加熱し、４．５時間攪拌した。この後、反応混合物を氷浴を用いて冷却し、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３８４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で反応混合物に添加した。次に、この反応物を周囲温度に暖めた。次いで、反応混合物を、９０℃に予熱されている水（７５ｍＬ）中の濃硫酸（６ｍＬ）の溶液に添加した。この反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、静置することで一晩冷却した。反応混合物中に沈殿が観察された。この沈殿を濾過によって集め、水で洗浄して真空オーブン内で乾燥させ、５−ブロモ−２−メチルフェノールを褐色固体として得た（５１０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５１％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）１８５，１８７［Ｍ−Ｈ］−
【００９３】
以下を同様に調製した。
３−フルオロ−５−ヨードフェノール
【００９４】
５−フルオロビフェニル−３−オール
【００９５】
【化２２】
【００９６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヨードフェノール（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．３４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素の雰囲気下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その後、反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）プラグを通して濾過し、黒色沈殿を除去した。ジカライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を用いてｐＨ２に調整した。生成物をＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、５−フルオロビフェニル−３−オール（１８６ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、９４％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ−Ｈ］−を得た。
【００９７】
以下を同様に調製した。
６−フルオロビフェニル−３−オール
５−ブロモビフェニル−３−オール
［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−５’−オール
５−クロロビフェニル−３−オール
３−チオフェン−２−イルフェノール
【００９８】
４−フェニルピリジン−２−オール
【００９９】
【化２３】
【０１００】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（４９４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で９０分間攪拌した。脱気２Ｎ炭酸カリウム溶液（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で加熱しながら７２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残基を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチル（×２）で洗浄した。有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。この残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ メタノール：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、４−フェニルピリジン−２−オール（３１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、６４％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１０１】
以下を同様に調製した。
２−フェニルピリジン−４−オール
６−フェニルピリジン−２−オール
２’−クロロビフェニル−３−オール
３’−クロロビフェニル−３−オール
４’−クロロビフェニル−３−オール
４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
３’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−オール
４’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−オール
２’−メチルビフェニル−３−オール
３’−メチルビフェニル−３−オール
３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル
３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
２’−フルオロビフェニル−３−オール
３’−フルオロビフェニル−３−オール
２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
３−ピリジン−３−イルフェノール
４−クロロビフェニル−３−オール
３’−メトキシビフェニル−３−オール
２’−フルオロビフェニル−３−オール
３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
４’−メトキシビフェニル−３−オール
２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール
２’−メトキシビフェニル−３−オール
３’−メトキシビフェニル−３−オール
３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
【０１０２】
５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器内でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した５−ブロモビフェニル−３−オール（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応容器を密封した後、２００℃で３００秒間加熱した。反応物を水で急冷させ、生成物をＤＣＭに抽出した。この溶液を濾過した後、真空中で濃縮した。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、３８％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
以下を同様に調製した。
５−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル
【０１０６】
２−メチル−３−フェノキシフェノール
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
１−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（３８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタノール（０．５１１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器内でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。鉱油中の６０％分散液としての水素化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ、窒素流の下で、１０分にわたって添加した。この後、反応容器を密封し、１８０℃で９００秒間加熱した。この粗製反応混合物を１：１水：食塩水（６ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に注いだ。この二相混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、有機層および水層を分離した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、１−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチルベンゼン（２８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０１０９】
鉱油中の６０％分散液としての水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をフェノール（ＤＭＦ中に０．３５Ｍ、２ｍＬ）の溶液に少しずつ添加した。生じた溶液をマイクロ波容器内で１−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチルベンゼン（２１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。臭化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を添加して容器を密封し、反応物を１８０℃で９００秒加熱した。１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を冷却した反応混合物に添加し、有機層を分離して真空中で濃縮した。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、１−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−３−フェノキシベンゼン（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【０１１０】
１−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−３−フェノキシベンゼン（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム付着木炭１０％ｗｔ（６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素の雰囲気下（１ａｔｍ）で７２時間攪拌した。この粗製反応混合物をジカライトで濾過し、真空中で溶媒を除去した。この粗製生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（４ｍＬ）に取り、水層を分離した後、５Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ１に酸性化した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物質を真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、２−メチル−３−フェノキシフェノール（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
【０１１１】
以下を同様に調製した。
２，３−ジメチル−５−フェノキシフェノール
３−フェノキシ−４−トリフルオロメチルフェノール
３−フェノキシ−５−トリフルオロメチルフェノール
４−メチル−３−フェノキシフェノール
２−フルオロ−３−メトキシ−５−フェノキシフェノール
【０１１２】
５−フェニルピリジン−３−オール
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（５１０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−メトキシピリジン（７８６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間攪拌した。脱気炭酸カリウム（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を９０℃で加熱しながら１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残基を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させた。この残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１５：８５ 酢酸エチル：イソヘキサンまでの勾配の１０：９０ 酢酸エチル：イソヘキサンでの溶出で、黄色油を得た。この油をＤＣＭに溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に１．０Ｍ、９．１５ｍＬ）を滴下により２０分にわたって添加し、この反応混合物を周囲温度まで暖め、この温度で１８時間攪拌した。生じる混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）を滴下により添加することでｐＨ８に塩基性化した。有機物質を除去し、水性残基を酢酸エチル（×３）に抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて５−フェニルピリジン−３−オール（２４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４７％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
以下を同様に調製した。
２−フルオロビフェニル−３−オール
２’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリル
【０１１６】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
水（０．６ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、５％硫酸（ａｑ）（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９５０，６９，６７３に記載される方法に従って調製。）（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で５分にわたって、滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン（１１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９２％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）１６４，１６６［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１１９】
本発明を以下の実施例によってされに説明する。
【実施例】
【０１２０】
手順Ｉ
（実施例Ｉ．１）
３−エキソ−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
ジエチルアゾジカルボキシレート（１．８９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３−フェノキシフェノール（１．９３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を窒素雰囲気で７２時間、周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じる物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、この粗製生成物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に乗せた。このカートリッジをメタノール（４０ｍＬ）で溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、４０ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、粗製３−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを油として得た。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。９０：１０：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアまでの勾配の９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨでの溶出で、生成物を油として得た。この生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液が酸性になるまでメタノール中の塩酸で処理した。この溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルを添加して生成物を沈殿させた。沈殿を濾過によって集めてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、３−エキソ−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを塩酸塩として得た（１．０８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、３３％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
以下を同様に調製した
【０１２４】
（実施例Ｉ．２）
３−エキソ−（４−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２５】
【化２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（実施例Ｉ．３）
３−エキソ−（５−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２７】
【化３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（実施例Ｉ．４）
３−エキソ−（５−ブロモビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１２９】
【化３１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（実施例Ｉ．５）
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０１３１】
【化３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（実施例Ｉ．６）
３−エキソ−（［１，１’；３’，１’’］ターフェニル−５’−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３３】
【化３３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（実施例Ｉ．７）
３−エキソ−（５−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３５】
【化３４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（実施例Ｉ．８）
３−エキソ−（６−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３７】
【化３５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（実施例Ｉ．９）
３−エキソ−（ビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１３９】
【化３６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
（実施例Ｉ．１０）
３−エキソ−（６−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４１】
【化３７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
（実施例Ｉ．１１）
３−エキソ−（４−クロロ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４３】
【化３８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
（実施例Ｉ．１２）
３−エキソ−（２−クロロ−５−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４５】
【化３９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（実施例Ｉ．１３）
３−エキソ−（４−ブロモビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４７】
【化４０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
（実施例Ｉ．１４）
３−エキソ−（６−ブロモビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１４９】
【化４１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
（実施例Ｉ．１５）
３−エキソ−（４−ブロモ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５１】
【化４２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３７４，３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
（実施例Ｉ．１６）
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル
【０１５３】
【化４３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
（実施例Ｉ．１７）
３−エキソ−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５５】
【化４４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
（実施例Ｉ．１８）
３−エキソ−（３−フェネチルオキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５７】
【化４５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
（実施例Ｉ．１９）
３−エキソ−（３−チオフェン−２−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１５９】
【化４６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
手順ＩＩ
（実施例ＩＩ．１）
３−エキソ−（４−フルオロ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１６１】
【化４７】
【０１６２】
ジエチルアゾジカルボキシレート（１．６５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９５ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ブロモフェノール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で７２時間、周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残基を５：１ ヘプタン：ジエチルエーテルと共に摩砕し、次いで濾過して沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１５：８５ 酢酸エチル：ヘプタンで溶出し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空中で濃縮することで、３−エキソ−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０１６３】
３−エキソ−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、フェノール（７０．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器内でＮ−メチルピロリジン（１ｍＬ）と合わせた。この反応物を２００℃で１８００秒間加熱した。この後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）をｐＨ１０まで添加した。水層および有機層を分離し、合わせた有機物質を真空中で濃縮した。この粗製生成物を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（４−フルオロ−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩（２０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１３％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０１６４】
以下を同様に調製した。
【０１６５】
（実施例ＩＩ．２）
３−エキソ−（３−（３−クロロフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１６６】
【化４８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（実施例ＩＩ．３）
３−エキソ−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１６８】
【化４９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８２，３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（実施例ＩＩ．４）
３−エキソ−（３−（４−クロロフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７０】
【化５０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（実施例ＩＩ．５）
３−エキソ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシフェノキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７２】
【化５１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（実施例ＩＩ．６）
エキソ ３−［５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−フルオロフェノキシ］ベンゾニトリル
【０１７４】
【化５２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（実施例ＩＩ．７）
エキソ ３−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７６】
【化５３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
手順ＩＩＩ
（実施例ＩＩＩ．１）
３−エキソ−（６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１７８】
【化５４】
【０１７９】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６−フェニルピリジン−２−オール（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波容器内でＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下により添加した。生じた懸濁液を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。３−エンド−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。反応容器を密封した後、８０℃で６００秒間、次いで１００℃で１２００秒間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残基を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。この残基をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１：９９ メタノール：ＤＣＭまでの勾配のＤＣＭでの溶出で、黄色ゴムを得た。この粗製物質をＭｅＯＨに溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）に乗せた。カートリッジをメタノール（１５ｍＬ）で溶出して未反応出発物質を除去した後、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、７．５ｍＬ）で溶出し、これを真空中で蒸発させた。生じる物質をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、この粗製物質をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）に乗せた。このカートリッジをメタノール（１５ｍＬ）で溶出し、不純物を除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、７．５ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、３−エキソ−（６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１７．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５８％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
以下を同様に調製した。
【０１８１】
（実施例ＩＩＩ．２）
３−エキソ−（２−フェニルピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８２】
【化５５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（実施例ＩＩＩ．３）
３−エキソ−（４−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８４】
【化５６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例ＩＩＩ．４）
３−エキソ−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８６】
【化５７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（実施例ＩＩＩ．５）
３−エンド−（３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１８８】
【化５８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
標題の化合物は３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０１９０】
（実施例ＩＩＩ．６）
エキソ １−｛３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−イル｝エタノン
【０１９１】
【化５９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
手順ＩＶ
（実施例ＩＶ．１）
３−エキソ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】
（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（１７２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−エンド−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じた物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、この粗製生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に乗せた。このカートリッジをメタノール（３×１０ｍＬ）で溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、粗製３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを油として得た。次に、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩（３６．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３８％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０１９５】
以下を同様に調製した。
【０１９６】
（実施例ＩＶ．２）
３−エキソ−（４−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１９７】
【化６１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
（実施例ＩＶ．３）
３−エキソ−（２’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０１９９】
【化６２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（実施例ＩＶ．４）
３−エキソ−（３’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０１】
【化６３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
（実施例ＩＶ．５）
３−エキソ−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０３】
【化６４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（実施例ＩＶ．６）
３−エキソ−（２’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０５】
【化６５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例ＩＶ．７）
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０７】
【化６６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（実施例ＩＶ．８）
３−エキソ−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２０９】
【化６７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
（実施例ＩＶ．９）
３−エキソ−（２−フルオロ−３−メトキシ−５−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１１】
【化６８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例ＩＶ．１０）
３−エキソ−（３’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１３】
【化６９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（実施例ＩＶ．１１）
３−エキソ−（２’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１５】
【化７０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例ＩＶ．１２）
３−エキソ−（３’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１７】
【化７１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
（実施例ＩＶ．１３）
３−エキソ−（３−フェノキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２１９】
【化７２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
（実施例ＩＶ．１４）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル
【０２２１】
【化７３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
（実施例ＩＶ．１５）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０２２３】
【化７４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（実施例ＩＶ．１６）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
【０２２５】
【化７５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
（実施例ＩＶ．１７）
３−エキソ−（３−フェノキシ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２２７】
【化７６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
（実施例ＩＶ．１８）
３−エキソ−（４−メチル−３−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２２９】
【化７７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例ＩＶ．１９）
３−エキソ−（３−クロロ−５−フェノキシフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３１】
【化７８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（実施例ＩＶ．２０）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−フェノキシベンゾニトリル
【０２３３】
【化７９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例ＩＶ．２１）
３−エキソ−（３’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３５】
【化８０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
（実施例ＩＶ．２２）
３−エキソ−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３７】
【化８１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例ＩＶ．２３）
３−エキソ−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２３９】
【化８２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例ＩＶ．２４）
３−エキソ−（２’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４１】
【化８３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例ＩＶ．２５）
３−エキソ−（３’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４３】
【化８４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例ＩＶ．２６）
３−エキソ−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４５】
【化８５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例ＩＶ．２７）
３−エキソ−（５−フェニルピリジン−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４７】
【化８６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例ＩＶ．２８）
３−エキソ−（２−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２４９】
【化８７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（実施例ＩＶ．２９）
３−エキソ−（４−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２５１】
【化８８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（実施例ＩＶ．３０）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
【０２５３】
【化８９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（実施例ＩＶ．３１）
エキソ ３−｛２’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２５５】
【化９０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（実施例ＩＶ．３２）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボニトリル
【０２５７】
【化９１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
手順Ｖ
（実施例Ｖ．１）
エキソ ３’−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル
【０２５９】
【化９２】
【０２６０】
３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、水（１１．５μＬ）中の３７％ホルムアルデヒドの溶液を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２．５ｍｇ）を添加し、この反応物を周囲温度で２時間攪拌した。この後、ＤＣＭ（３ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（３ｍＬ）を反応物に添加して有機層および水層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。この粗製生成物を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３’−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩（６．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５２％）Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
【０２６１】
以下を同様に調製した。
【０２６２】
（実施例Ｖ．２）
３−エキソ−（３−クロロ−５−フェノキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２６３】
【化９３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４４，３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
手順ＶＩ
（実施例ＶＩ．１）
３−エキソ−（６−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２６５】
【化９４】
【０２６６】
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の炭酸カリウム（６５９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロトルエン（０．２０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、５ｍｏｌ％）をマイクロ波容器内に密封し、８０℃で１２００秒間、次いで１２０℃で１２００秒間加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、この反応物を濾過して真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−フルオロ−６−メチルビフェニル（２５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０２６７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−６−メチルビフェニル（５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物をマイクロ波において１８０℃で１２００秒間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮してＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を２時間攪拌した。この粗製反応混合物をＳＣＸカートリッジに乗せた。カートリッジをメタノール（３×１０ｍＬ）で溶出し、不純物を除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）での除去とこれに続く真空中での蒸発で、粗製３−エキソ−（６−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。この後、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（６−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩として得た（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１２％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
以下を同様に調製した。
【０２６９】
（実施例ＶＩ．２）
３−エキソ−（４−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７０】
【化９５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（実施例ＶＩ．３）
３−エキソ−（６−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７２】
【化９６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（実施例ＶＩ．４）
エキソ ３−（３−フルオロ−５−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７４】
【化９７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（実施例ＶＩ．５）
エキソ ３−（３−クロロ−５−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７６】
【化９８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（実施例ＶＩ．６）
エキソ ３−［４−クロロ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７８】
【化９９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
（実施例ＶＩ．７）
エキソ ３−（４−メチル−３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８０】
【化１００】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
（実施例ＶＩ．８）
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボニトリル
【０２８２】
【化１０１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
（実施例ＶＩ．９）
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５’−クロロビフェニル−４−カルボニトリル
【０２８４】
【化１０２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３９，３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
手順ＶＩＩ
（実施例ＶＩＩ．１）
３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８６】
【化１０３】
【０２８７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン（６９６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（４．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１６時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、有機層および水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−エキソ−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３，３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ＤＭＥ（２．５ｍＬ）中の３−エキソ−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（２０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波において１００℃で９００秒間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加して水層および有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。この後、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。５：９５ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３０％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５、４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解して３０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次に、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、３−エキソ−（４−クロロ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをトリフルオロ酢酸塩として得た（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４２％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
以下を同様に調製した。
【０２９１】
（実施例ＶＩＩ．２）
３−エキソ−（４，６−ジフェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９２】
【化１０４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（実施例ＶＩＩ．３）
エキソ ４−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０２９４】
【化１０５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（実施例ＶＩＩ．４）
エキソ ４−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−クロロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０２９６】
【化１０６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（実施例ＶＩＩ．５）
３−エキソ−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９８】
【化１０７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（実施例ＶＩＩ．６）
エキソ ４−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０３００】
【化１０８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（実施例ＶＩＩ．７）
エキソ ２−｛４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−クロロ−ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【０３０２】
【化１０９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
（実施例ＶＩＩ．８）
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【０３０４】
【化１１０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（実施例ＶＩＩ．９）
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾアミド
【０３０６】
【化１１１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８，３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
（実施例ＶＩＩ．１０）
エキソ ２−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−クロロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０３０８】
【化１１２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（実施例ＶＩＩ．１１）
エキソ ２−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０３１０】
【化１１３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例ＶＩＩ．１２）
エキソ ４−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０３１２】
【化１１４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
（実施例ＶＩＩ．１３）
エキソ ４−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０３１４】
【化１１５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
（実施例ＶＩＩ．１４）
エキソ ３−（４，５−ジフルオロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３１６】
【化１１６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（実施例ＶＩＩ．１５）
エキソ ３−（５−トリフルオロメチルビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３１８】
【化１１７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
手順ＶＩＩＩ
（実施例ＶＩＩＩ．１）
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリル
【０３２０】
【化１１８】
【０３２１】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、上の通りに調製した３−エキソ−（４−クロロ−６−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．２ｍｇ、５ｍｏｌ％）をマイクロ波容器内に密封し、１８０℃で９００秒間加熱した。この粗製反応混合物をジカライトの短いパッドを通して濾過した。次に、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製して３−エキソ−（４−シアノ−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）を得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で直接処理して３０分間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製し、２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た（４．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１４％）。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
以下を同様に調製した。
【０３２３】
（実施例ＶＩＩＩ．２）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（４−シアノフェニル）イソニコチノニトリル
【０３２４】
【化１１９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
（実施例ＶＩＩＩ．３）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−シアノフェニル）イソニコチノニトリル
【０３２６】
【化１２０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
（実施例ＶＩＩＩ．４）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）イソニコチノニトリル
【０３２８】
【化１２１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
（実施例ＶＩＩＩ．５）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）イソニコチノニトリル
【０３３０】
【化１２２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（実施例ＶＩＩＩ．６）
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝安息香酸
【０３３２】
【化１２３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
（実施例ＶＩＩＩ．７）
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（３−フルオロフェニル）イソニコチノニトリル
【０３３４】
【化１２４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
手順ＩＸ
（実施例ＩＸ．１）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３３６】
【化１２５】
【０３３７】
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（８．６２ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（２．４６ｇ、６２ｍｍｏｌ）をこの攪拌溶液に窒素の雰囲気下で少しずつ添加した。次に、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応物を水で急冷させた後、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮することで褐色ゴムが残り、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮することで褐色ゴムが残った。次に、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１０：９０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７．２３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色固体として得た。
【０３３８】
ＴＨＦ（２０．６ｍｌ）中のエキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をトリイソプロピルボレート（３．３ｍｌ、２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）で、５分にわたって−７８℃で、窒素の雰囲気下で処理した。この反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、６０分にわたって周囲温度まで暖めた。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルの短いプラグで２５：７５ 酢酸エチル：ヘプタンを用いて精製して不純物を除去し、次いでメタノールを用いてエキソ ３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−５−シアノフェニルボロン酸（１．７２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０３３９】
エキソ ３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−５−シアノフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン（２２ｍｇ、１７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５ｍｇ、７．１μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波容器に入れ、次いでジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。次に、この容器を密封した。この反応物を１００℃で６００秒間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加することによって反応物を急冷させ、水層および有機層を分離した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。１：３ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−シアノ−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０３４０】
エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−シアノ−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェノキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を機械式振盪機上に１時間置いた。この後、真空中で溶媒を除去した。この粗製反応混合物をＳＣＸカートリッジに乗せた。カートリッジをメタノール（３×１０ｍＬ）で溶出して不純物を除去した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）での溶出とこれに続く真空中での蒸発で、エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
以下を同様に調製した。
【０３４２】
（実施例ＩＸ．２）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３イルオキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４３】
【化１２６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
（実施例ＩＸ．３）
エキソ ６−（３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル
【０３４５】
【化１２７】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
（実施例ＩＸ．４）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４７】
【化１２８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（実施例ＩＸ．５）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４９】
【化１２９】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
（実施例ＩＸ．６）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３５１】
【化１３０】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４，３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（実施例ＩＸ．７）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３５３】
【化１３１】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（実施例ＩＸ．８）
エキソ Ｎ−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３５５】
【化１３２】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
（実施例ＩＸ．９）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル
【０３５７】
【化１３３】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
（実施例ＩＸ．１０）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３５９】
【化１３４】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
（実施例ＩＸ．１１）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３６１】
【化１３５】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（実施例ＩＸ．１２）
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（イソキノリン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３６３】
【化１３６】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
手順Ｘ
（実施例Ｘ．１）
３−エキソ−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３６５】
【化１３７】
【０３６６】
一般手順Ｉに従って調製したエキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のフェノール（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、マイクロ波照射を用いて１８０℃に９００秒間加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射を用いて反応物を１８０℃までさらに９００秒間加熱した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加することによって反応物を急冷させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。２０：８０ 酢酸エチル：ヘプタンでの溶出で、エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【０３６７】
エキソ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、この粗製物質を調製用ＬＣＭＳによって精製して、３−エキソ−（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（７．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、９％）を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
以下を同様に調製した。
【０３６９】
（実施例Ｘ．２）
３−エキソ−（６−フェノキシピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３７０】
【化１３８】
Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
手順ＸＩ
モノアミン取込のアッセイ
ドーパミンおよびセロトニン取込の阻害のインビトロ試験を、ヒトドーパミントランスポータ（ｈＤＡＴ）もしくはヒトセロトニントランスポータ（ｈＳＥＲＴ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞において行った。ノルアドレナリン取込の阻害のインビトロ試験は、ヒトノルアドレナリントランスポータ（ｈＮＥＴ）を発現するマディンダービーイヌ腎臓細胞（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｅｌｌｓ）（ＭＤＣＫ）において行った。
【０３７２】
簡潔に述べると、適切なヒトトランスポータを安定に過剰発現する細胞株を増殖させ、標準細胞培養技術に従って平板培養した。平板培養の後、１もしくは２日間、細胞を付着したままにした。試験および参照化合物の６点連続希釈（通常、１Ｅ−５Ｍから１Ｅ−１０Ｍ）を調製して洗浄した細胞に添加し、ドーパミンもしくはセロトニントランスポータ過剰発現細胞については周囲温度で、ノルアドレナリン過剰発現細胞については３７℃で、５分間温置した。次に、適切な神経伝達物質（［３Ｈ］−神経伝達物質および非標識神経伝達物質の混合物）最終濃度２０ｎＭを添加し、ドーパミンもしくはセロトニントランスポータ過剰発現細胞については周囲温度で３もしくは５分間、またはノルアドレナリン過剰発現細胞については３７℃で１０分間、細胞を温置した。アッセイの終了後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を細胞に直接添加し、細胞によって取り込まれた放射能の量をシンチレーションカウンティングによって見積もった。
【０３７３】
モノアミン取込の阻害を示すｐＥＣ５０値を、標準カーブフィッティング技術を用いて算出した。
【０３７４】
表１は本発明の代表的な化合物の効力を示す。
【０３７５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
【化１】
（式中、
Ｒ１はＨもしくはＣ１−５アルキルであり；
ＹはＯ、ＳもしくはＯ（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０もしくは１であり；
Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、前記フェニレンおよびピリジレンはＯに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結し、前記フェニレンもしくはピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、フェニル、ＣＮおよびヒドロキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ２に場合により結合して５員環を形成し；
Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員へテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ５およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ１に場合により結合して５員環を形成し；
Ｒ２からＲ４は、独立に、ＨもしくはＣ１−５アルキルであり、並びに
Ｒ５はＣ１−５アルキルである。）
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨもしくはメチルである、請求項１に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項３】
ｎが０である請求項１から２のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項４】
Ｙが０であり、およびｎが１である、請求項１から２のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項５】
Ａｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはＣＮから選択される１から２の置換基で場合により置換される、フェニルもしくはピリジルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項６】
Ａｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ＣＮもしくはＣＦ３から選択される１から２の置換基で場合により置換される、フェニルもしくはピリジルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項７】
以下から選択される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
３−エキソ−（５−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−フェノキシベンゾニトリル；
３−エキソ−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル；
３−エキソ−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−シアノフェニル）イソニコチノニトリル；
エキソ ３−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル；
エキソ ２−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリルおよび
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリル
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
治療において用いるための請求項１から７のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を１以上の医薬的に許容される助剤と混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項１０】
神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込に応答性である疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための医薬の製造への、請求項１から７のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の使用。
【請求項１１】
医薬がうつ病もしくは疼痛の治療もしくは予防のためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
【化１】
（式中、
Ｒ１はＨもしくはＣ１−５アルキルであり；
ＹはＯ、ＳもしくはＯ（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０もしくは１であり；
Ａｒ１はフェニレンもしくはピリジレンであり、前記フェニレンおよびピリジレンはＯに対して、およびｎが１であるときにはＹと、ｎが０であるときにはＡｒ２と１，３−連結し、前記フェニレンもしくはピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、フェニル、ＣＮおよびヒドロキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ２に場合により結合して５員環を形成し；
Ａｒ２はフェニルもしくは５から６員へテロアリールであり、前記フェニルもしくは５から６員へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ５およびヒドロキシから独立に選択される１から３の置換基で場合により置換され、前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシは、１から３個のハロゲンで場合により置換され、前記ヒドロキシの酸素は、Ａｒ１に場合により結合して５員環を形成し；
Ｒ２からＲ４は、独立に、ＨもしくはＣ１−５アルキルであり、並びに
Ｒ５はＣ１−５アルキルである。）
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨもしくはメチルである、請求項１に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項３】
ｎが０である請求項１から２のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項４】
Ｙが０であり、およびｎが１である、請求項１から２のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項５】
Ａｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはＣＮから選択される１から２の置換基で場合により置換される、フェニルもしくはピリジルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項６】
Ａｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ＣＮもしくはＣＦ３から選択される１から２の置換基で場合により置換される、フェニルもしくはピリジルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項７】
以下から選択される８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
３−エキソ−（５−クロロビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−フェノキシベンゾニトリル；
３−エキソ−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル；
３−エキソ−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
エキソ ２−｛６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−クロロピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
エキソ ２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−６−（２−シアノフェニル）イソニコチノニトリル；
エキソ ３−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）ニコチノニトリル；
エキソ ３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
エキソ ３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル；
エキソ ２−［６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリルおよび
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エキソ−イルオキシ）−６−フェニルイソニコチノニトリル
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
治療において用いるための請求項１から７のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を１以上の医薬的に許容される助剤と混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項１０】
神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込に応答性である疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための医薬の製造への、請求項１から７のいずれか一項に記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の使用。
【請求項１１】
医薬がうつ病もしくは疼痛の治療もしくは予防のためのものである、請求項１０に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５１７４４２（Ｐ２００９−５１７４４２Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４２７５０（Ｐ２００８−５４２７５０）
【出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９０４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３０７１
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９０４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３０７１
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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