ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
【課題】より安定な、３−ヒドロキシ−２(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の製剤の提供。
【解決手段】
ＣＣＩ−７７９、非経口的に許容される溶媒および抗酸化成分を含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【解決手段】
ＣＣＩ−７７９、非経口的に許容される溶媒および抗酸化成分を含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の非経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンはストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida alb cans）に対する抗真菌活性を有することが判明した［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；特許文献１；および特許文献２］。加えて、ラパマイシン単独（特許文献３）またはピシバニルとの組合せ（特許文献４）が抗腫瘍活性を有することが示された。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制効果は明らかにされている。他の大環状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６もまた免疫抑制剤として有効であり、したがって、移植体拒絶の予防に有用であることが示された［非特許文献４；および特許文献５］。非特許文献５には、ラパマイシンが多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて；関節リウマチのモデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて有効であり；ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことが記載されている。
【０００４】
ラパマイシンはまた、全身性エリテマトーデス［特許文献６］、肺炎［特許文献７］、インスリン依存性糖尿病［特許文献８］、乾癬のような皮膚障害［特許文献９］、腸障害［特許文献１０］、平滑筋細胞増殖および血管損傷後の内膜肥厚［特許文献１１および特許文献１２］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［特許文献１３］、眼炎症［特許文献１４］、悪性癌腫［特許文献１５］、心臓炎症性疾患［特許文献１６］、および貧血［特許文献１７］の予防または治療にも有用である。
【０００５】
３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）はインビトロおよびインビボの両方のモデルにおいて腫瘍増殖に対する有意な阻害効果を示したラパマイシンのエステルである。ＣＣＩ−７７９を包含するラパマイシンのヒドロキシエステルの製造および使用は米国特許第5,362,718号に記載されている。
【０００６】
ＣＣＩ−７７９は細胞毒性とは全く異なる細胞分裂停止特性を示し、腫瘍進行時間または腫瘍再発時間を遅延することができる。ＣＣＩ−７７９はシロリムスの作用機序と類似の作用機序を有すると考えられる。ＣＣＩ−７７９は細胞質タンパク質ＦＫＢＰと結合して複合体を形成し、酵素ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン会合タンパク質［ＦＲＡＰ］としても知られている、ラパマイシンの哺乳動物標的）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ1期を調節するいくつかの重要なタンパク質のｍＲＮＡの翻訳、およびＧ1からＳへの細胞周期の進行の阻害を導くＩＬ−２誘発性転写を包含する種々のシグナル伝達経路を阻害する。Ｇ1−Ｓ期ブロックを生じるＣＣＩ−７７９の作用機序は抗癌剤については新規である。
【０００７】
インビトロで、ＣＣＩ−７７９が多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された。中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ細胞）、乳癌、前立腺癌、およびメラノーマ系統がとりわけＣＣＩ−７７９に感受性があった。該化合物は細胞を細胞周期のＧ1期に留まらせた。
【０００８】
ヌードマウスにおけるインビボ研究は、ＣＣＩ−７７９が多種多様な組織タイプのヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することが立証された。神経膠腫は特にＣＣＩ−７７９に感受性があり、該化合物はヌードマウスの同所神経膠腫モデルにおいて活性であった。インビトロでのヒト神経膠芽腫細胞系の増殖因子（血小板由来）誘発性刺激はＣＣＩ−７７９によって著しく抑制された。インビボで研究したヌードマウスのいくつかのヒト膵臓腫瘍および２つの乳癌系のうち１つの増殖もまたＣＣＩ−７７９によって阻害された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３,９２９,９９２号
【特許文献２】米国特許第３,９９３,７４９号
【特許文献３】米国特許第４,８８５,１７１号
【特許文献４】米国特許第４,４０１,６５３号
【特許文献５】米国特許第５,１００,８９９号
【特許文献６】米国特許第５,０７８,９９９号
【特許文献７】米国特許第５,０８０,８９９号
【特許文献８】米国特許第５,３２１,００９号
【特許文献９】米国特許第５,２８６,７３０号
【特許文献１０】米国特許第５,２８６,７３１号
【特許文献１１】米国特許第５,２８８,７１１号
【特許文献１２】米国特許第５,５１６,７８１号
【特許文献１３】欧州特許出願公開５２５,９６０ Ａ１
【特許文献１４】米国特許第５,３８７,５８９号
【特許文献１５】米国特許第５,２０６,０１８号
【特許文献１６】米国特許第５,４９６,８３２号
【特許文献１７】米国特許第５,５６１,１３８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】C. Vein et al., J. Antibiot. 28, 721(1975)
【非特許文献２】S.N. Sega et al., J. Antibiot. 28, 727(1975)
【非特許文献３】H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539(1978)
【非特許文献４】R. Y. Calne et al., Lancet 1183(1978)
【非特許文献５】R. Martel et al.［Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)］
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＣＣＩ−７７９の非経口剤形としての処方に関する主な障害は水溶性に乏しいことであり、１μｇ／ｍｌ未満である。該薬物は非電解質であり、ｐＨ調節および塩形成のようなアプローチは水溶性の改善に有用ではない。ＣＣＩ−７７９は医薬上許容される植物油に対する溶解性に乏しいが、ＣＣＩ−７７９は非経口投与について許容されるある種の水混和性有機溶媒に溶ける。これらとしてはエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびジメチルアセトアミドが挙げられる。これらの有機溶媒中でのＣＣＩ−７７９の処方に関して２つの課題および制限が存在する。第１に、事実上全ての溶媒において化学的不安定性が注目された。該不安定性はＣＣＩ−７７９の酸化分解またはラクトン結合の開裂によるものであり、その結果、開環したセコ−ＣＣＩ−７７９が形成される。第２に、有機溶媒中でのＣＣＩ−７７９の処方は０.９％塩化ナトリウム注射剤もしくは５％デキストロース注射剤のような水性注入液、または血液で希釈すると沈殿する。主としてこれにより、非常に水不溶性の化合物に対してビヒクルとして使用する場合、補助溶媒とも言われる水混和性有機溶媒の使用が制限される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、溶液中に抗酸化剤および／またはキレート化剤を存在させた非経口的に許容される補助溶媒を用いてＣＣＩ−７７９を可溶化することによって上記課題を回避する。該非経口製剤は、加えて、非経口的に許容される界面活性剤を含有する。
【００１３】
一の態様において、本発明はＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、および抗酸化剤を含有するＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明はＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、界面活性剤を含有する非経口製剤を提供する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＣＩ−７７９と非経口的に許容される溶媒および抗酸化剤と混合して補助溶媒濃厚物を得ること；希釈溶媒および界面活性剤を混合して希釈剤を生成すること；および該補助溶媒濃厚物と該希釈剤とを混合してＣＣＩ−７７９非経口製剤を得ることによる非経口ＣＣＩ−７７９製剤の調製方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様および利点は下記の発明の詳細な説明から容易に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
かくして、本発明は、上記した非経口的に許容される溶媒および抗酸化剤を含有するＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物、ならびにＣＣＩ−７７９、非経口的に許容される補助溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、および界面活性剤を含むＣＣＩ−７７９含有非経口製剤を提供する。
【００１８】
本発明のいずれもの所定の製剤は、各クラスの成分の複数の成分を含有することができる。例えば、非経口的に許容される溶媒としては非アルコール系溶媒、アルコール系溶媒、またはその混合物を挙げることができる。適当な非アルコール系溶媒の例としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル、またはその混合物が挙げられる。「アルコール系溶媒」は、当該製剤のアルコール系溶媒成分として１種類またはそれ以上のアルコールを含有することができる。本発明の製剤に有用な溶媒の例としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの補助溶媒は特に望ましい。なぜならば、これらの補助溶媒では酸化による分解およびラクトン開裂がより低い程度でしか生じないからである。さらに、エタノールおよびプロピレングリコールを組み合わせて難燃性生成物を製造することがあるが、該混合物中の多量のエタノールにより一般に良好な化学的安定性が引き起こされる。該混合物中のエタノールの３０〜１００％ｖ／ｖの濃度が好ましい。
【００１９】
本発明において、非経口的に許容されるアルコール系補助溶媒中でのＣＣＩ−７７９の安定性は、該製剤に抗酸化剤を添加することにより増強される。許容される抗酸化剤としてはクエン酸、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、本発明の製剤は補助溶媒濃厚物の０.００１％〜１％ｗ／ｖ、または０.０１％〜０.５％ｗ／ｖの範囲の濃度の抗酸化成分（複数も可）を含有するが、より低い濃度またはより高い濃度が望まれる場合もある。抗酸化剤のうち、ｄ,ｌ−α−トコフェロールが特に望ましく、補助溶媒濃厚物の０.０１〜０.１％ｗ／ｖの濃度で使用され、好ましくは、補助溶媒濃厚物の０.０７５％ｗ／ｖの濃度で使用される。
【００２０】
ある種の実施態様において、本発明の製剤の抗酸化成分はまたキレート化活性も示す。かかるキレート化剤の例としては、例えば、クエン酸、酢酸およびアスコルビン酸が挙げられる（本発明の製剤において古典的抗酸化剤およびキレート化剤の両方として機能することができる）。他のキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩、またはグリシンの如きアミノ酸のような、溶液中の金属イオンを結合する能力を有するような物質が挙げられ、これらはＣＣＩ−７７９の安定性を増強する能力を有する。
【００２１】
いくつかの実施態様において、キレート化活性を有する成分は唯一の「抗酸化成分」として本発明の製剤に含まれる。典型的には、かかる金属結合成分は、キレート化剤として作用する場合、ここに記載した抗酸化成分の濃度範囲の下端の濃度で使用される。一例として、クエン酸は、０.０１％ｗ／ｖ未満の濃度で使用された場合、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強した。濃度が高いほど溶液の安定性が低くなり、かくして、製品を液体形態で長期貯蔵するのは望ましくなくなる。加えて、かかるキレート化剤は、本発明の抗酸化成分の一部として他の抗酸化剤と組み合わせて使用することができる。例えば、許容される製剤はクエン酸およびｄ,ｌ−α−トコフェロールの両方を含むことができる。選択された抗酸化剤（複数も可）の最適な濃度は当業者であれば本明細書から得られる情報に基づいて容易に決定することができる。
【００２２】
有利には、本発明の製剤において、水性注入液または血液での希釈によるＣＣＩ−７７９の沈殿は該希釈溶液に含まれる界面活性剤の使用により防止することができる。該希釈剤の最も重要な成分は非経口的に許容される界面活性剤である。一の特に望ましい界面活性剤はポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者は胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩等）の中から他の適当な界面活性剤を容易に選択することができ、所望により、レシチンと組み合わせてもよい。別法として、ＰＥＧ化ヒマシ油［例えば、販売されているＰＥＧ−３５ヒマシ油、例えば、ＢＡＳＦからＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬの名称の下に販売されている］のようなエトキシル化植物油、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ）、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ならびにポリソルベート２０または６０のようなポリソルベートファミリーの他のメンバーを界面活性剤として希釈剤中にて使用することができる。該希釈剤の他の成分としては、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはこれらのポリエチレングリコールのうち１種類またはそれ以上を含有するブレンド、プロピレングリコールおよび他の非経口的に許容される補助溶媒、または塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経口的に許容される糖、ポリオールおよび電解質のような溶液モル浸透圧濃度調節剤が挙げられる。界面活性剤は該希釈溶液の２〜１００％ｗ／ｖ、該希釈溶液の５〜８０％ｗ／ｖ、１０〜７５％ｗ／ｖ、１５〜６０％ｗ／ｖ、および、好ましくは、少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖ含まれるであろうと考えられる。
【００２３】
非経口製剤は単一溶液として調製することができるか、または、好ましくは、ＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、および抗酸化剤を含有する補助溶媒濃厚物として調製することができ、次いで、希釈溶媒および好適な界面活性剤を含有する希釈剤と組み合わせられる。使用前に、補助溶媒濃厚物を、希釈溶媒および界面活性剤を含む希釈剤と混合する。ＣＣＩ−７７９を本発明の補助溶媒濃厚物として調製した場合、該濃厚物はＣＣＩ−７７９を０.０５ｍｇ／ｍＬから、２.５ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、または２５ｍｇ／ｍＬから、約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で含有することができる。該濃厚物と希釈剤とをほぼ濃厚物１部：希釈剤１部まで混合して、ＣＣＩ−７７９を１ｍｇ／ｍｌから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、２０ｍｇ／ｍＬから、約２５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で有する非経口製剤を得ることができる。例えば、非経口製剤中のＣＣＩ−７７９の濃度は約２.５〜１０ｍｇ／ｍＬであり得る。本発明はまた、補助溶媒濃厚物中にＣＣＩ−７７９を低い濃度で有する製剤、および濃厚物１部と１部よりも多い希釈剤とを、例えば、濃厚物：希釈剤の比率約１：１.５、１：２、１：３、１：４、１：５、または１：９ｖ／ｖなどで混合する製剤、最低検出レベルまで低下した濃度のＣＣＩ−７７９を有するＣＣＩ−７７９非経口製剤を包含する。
【００２４】
典型的には、抗酸化剤は製剤の約０.０００５〜０.５％ｗ／ｖ含まれ得る。界面活性剤は例えば製剤の約０.５％〜約１０％ｗ／ｖ含まれ得る。アルコール系溶媒は例えば製剤の約１０％〜約９０％ｗ／ｖ含まれ得る。
【００２５】
本発明の非経口製剤を使用して、直接注射によるかまたは静脈点滴のための無菌注入液への添加により投与に適した剤形を調製することができる。
【００２６】
本発明の製剤の代表例を以下に記載する。ＣＣＩ−７７９の製造は米国特許第5,362,718号に記載されており、出典明示により本明細書の記載とする。ＣＣＩ−７７９の位置選択的製造は米国特許第6,277,983号に記載されており、出典明示により本明細書の記載とする。
【００２７】
薬物を直接注射により投与する場合、希釈製剤は本質的には水性であるのが最も好適である。例えば、実施例３を参照。薬物を無菌注入液に添加することにより投与する場合、希釈製剤は本質的に水性、例えば、水、グルコース溶液、生理食塩水および緩衝生理食塩水など、または非水性のいずれかであり得る。後者の場合、水混和性補助溶媒が希釈剤中の水に取って代わる。実施例４は非水性の製剤であり、静脈点滴による投与の前に、０.９％塩化ナトリウム注射剤、５％デキストロース注射剤、乳酸加リンゲル注射剤、および他の一般に使用される静脈点滴溶液のような無菌注入液に添加することが意図される製剤である。
【実施例】
【００２８】
補助溶媒濃厚物
実施例１
ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ
クエン酸、無水物 ０.００５％ｗ／ｖ
脱水エタノール、ＵＳＰ 適量加えて全量を１.０ｍｌにする
上記製剤を、窒素／空気ヘッドスペースを有するガラスアンプルに入れ、２〜８℃で貯蔵した場合、貯蔵寿命は１８〜３０ヶ月であった。
【００２９】
実施例２
ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ
脱水エタノール、ＵＳＰ ０.３９５ｇ
クエン酸、無水物、ＵＳＰ ０.０２５ｍｇ［０.００２５％ｗ／ｖ］
ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＵＳＰ ０.７５ｍｇ［０.０７５％ｗ／ｖ］
プロピレングリコール、ＵＳＰ 適量加えて全量を１.０ｍＬにする
上記製剤を、窒素／空気ヘッドスペースを有するバイアルに入れた。２〜８℃および室温で２４ヶ月貯蔵した後の良好な安定性が立証された。５℃で２４ヶ月後に有意な分解は見られなかった。実施例１および２にて提供される製剤は共に無菌濾過により滅菌することができる。
【００３０】
実施例３は主要なビヒクルとして非アルコール系補助溶媒を含有する処方である：
実施例３
ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ
クエン酸、無水物 ０.０２５ｍｇ
Ｄ,Ｌ−α−トコフェロール、ＵＳＰ ０.７５ｍｇ
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド 適量加えて全量を１.０ｍｌにする
短時間の温度ストレスへの暴露は上記処方が安定であることを示した（ストレス温度条件（例えば、７０℃）への少なくとも２４時間の暴露後、９７％を超える効力が保持された）。
【００３１】
希釈剤
実施例４
ポリソルベート８０、ＮＦ ５％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００ ＮＦ ５％ｗ／ｖ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて全量を１００％にする
この製剤をバイアルに入れ、密封し、オートクレーブ処理により滅菌することができる。上記製剤は、好ましくは、実施例１または２の補助溶媒濃厚物と９：１（ｖ／ｖ）の比率で合わせて、濃度２.５ｍｇ／ｍｌのＣＣＩ−７７９の溶液を生成することができる。得られた混合物を直接注射するか、または０.９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤でさらに希釈して静脈点滴用溶液を得ることができる。かかる混合物は、室温で数時間、物理的におよび化学的に安定である。上記希釈剤は、実施例１および２のＣＣＩ−７７９製剤と合わせて使用した場合、直接静脈注射または静脈点滴によりＣＣＩ−７７９ ０.５〜５００ｍｇの投薬を送達した。
【００３２】
本質的に水性の組成物を有する希釈剤処方のさらなる実施例を以下に記載する：
【００３３】
実施例５
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ １０ｗ／ｖ％
注射用水 適量加えて全量を１００ｗ／ｖ％にする
この実施例において、希釈剤を同容量のＣＣＩ−７７９濃厚物（例えば、上記実施例２）と組み合わせてほとんど水性のビヒクルを調製した。それは室温で数時間、物理的に安定だった。この混合物は直接静脈注射に好適であり得た。
【００３４】
実施例６
Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ ＮＦ １０ｗ／ｖ％
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて全量を１００ｗ／ｖ％にする
上記処方を同容量のＣＣＩ−７７９濃厚物（例えば、上記実施例２）と合わせてほとんど水性のビヒクルを調製した。それは室温で数時間、物理的に安定であった。得られた濃厚物−希釈剤混合物はまた、薬物沈殿の形跡もなく０.９％塩化ナトリウム注射剤で希釈することができた。
実施例６はＣＣＩ−７７９の直接静脈注射（例えば、ＩＶプッシュ）または無菌注入液での希釈後の静脈点滴に好適な希釈剤である。
【００３５】
実施例７
ポリソルベート２０ １０％ｗ／ｖ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて全量を１００％ｗ／ｖにする
実施例７の希釈剤をＣＣＩ−７７９濃厚物（例えば、実施例２）と組み合わせて混合物を製造した。それは室温で数時間、物理的に安定であった。濃厚物−希釈剤混合物を、ＩＶプッシュによるＣＣＩ−７７９の投与に使用することができる。
【００３６】
実施例８
ポリソルベート８０、ＮＦ ４０％ｗ／ｖ
脱水エタノール、ＵＳＰ １９.９％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ 適量加えて全量を１００％にする
上記製剤を無菌濾過により滅菌した。上記処方を実施例１または２の補助溶媒濃厚物と、好ましくは、１.５：１の容量比で組み合わせて、１０ｍｇ／ｍｌのＣＣＩ−７７９を含有する溶液を調製した。これをさらに０.９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤で希釈して、静脈点滴用溶液を提供することができる。これらの混合物は室温で数時間、物理的にまたは化学的に安定である。上記希釈剤は、実施例１および２のＣＣＩ−７７９製剤と組み合わせた場合、静脈点滴による２〜５００ｍｇの投薬を送達するのに有用である。
【００３７】
実施例９
ポリソルベート２０ ２０％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００ 適量加えて全量を１００％ｗ／ｖにする
上記製剤を同容量のＣＣＩ−７７０濃厚物（例えば、実施例２）と組み合わせて透明な混合物を調製した。この濃厚物−希釈剤混合物を０.９％塩化ナトリウム注射剤で希釈して、室温で数時間、物理的に安定な混合物を調製することができる。実施例９を使用して静脈点滴によりＣＣＩ−７７９を投与することができる。
【００３８】
本明細書の実施例は本発明の製剤およびそれらの調製を例示するものであるが、これらを限定するものではない。他の溶媒、抗酸化剤、希釈剤および／または界面活性剤を本発明に使用することができることは容易に理解されるであろう。加えて、実施例に対する多くの変更は特許請求の範囲により包含される。本明細書にて確認された全ての文献は出典明示により本明細書の記載とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の非経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンはストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida alb cans）に対する抗真菌活性を有することが判明した［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；特許文献１；および特許文献２］。加えて、ラパマイシン単独（特許文献３）またはピシバニルとの組合せ（特許文献４）が抗腫瘍活性を有することが示された。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制効果は明らかにされている。他の大環状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６もまた免疫抑制剤として有効であり、したがって、移植体拒絶の予防に有用であることが示された［非特許文献４；および特許文献５］。非特許文献５には、ラパマイシンが多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて；関節リウマチのモデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて有効であり；ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことが記載されている。
【０００４】
ラパマイシンはまた、全身性エリテマトーデス［特許文献６］、肺炎［特許文献７］、インスリン依存性糖尿病［特許文献８］、乾癬のような皮膚障害［特許文献９］、腸障害［特許文献１０］、平滑筋細胞増殖および血管損傷後の内膜肥厚［特許文献１１および特許文献１２］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［特許文献１３］、眼炎症［特許文献１４］、悪性癌腫［特許文献１５］、心臓炎症性疾患［特許文献１６］、および貧血［特許文献１７］の予防または治療にも有用である。
【０００５】
３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）はインビトロおよびインビボの両方のモデルにおいて腫瘍増殖に対する有意な阻害効果を示したラパマイシンのエステルである。ＣＣＩ−７７９を包含するラパマイシンのヒドロキシエステルの製造および使用は米国特許第5,362,718号に記載されている。
【０００６】
ＣＣＩ−７７９は細胞毒性とは全く異なる細胞分裂停止特性を示し、腫瘍進行時間または腫瘍再発時間を遅延することができる。ＣＣＩ−７７９はシロリムスの作用機序と類似の作用機序を有すると考えられる。ＣＣＩ−７７９は細胞質タンパク質ＦＫＢＰと結合して複合体を形成し、酵素ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン会合タンパク質［ＦＲＡＰ］としても知られている、ラパマイシンの哺乳動物標的）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ1期を調節するいくつかの重要なタンパク質のｍＲＮＡの翻訳、およびＧ1からＳへの細胞周期の進行の阻害を導くＩＬ−２誘発性転写を包含する種々のシグナル伝達経路を阻害する。Ｇ1−Ｓ期ブロックを生じるＣＣＩ−７７９の作用機序は抗癌剤については新規である。
【０００７】
インビトロで、ＣＣＩ−７７９が多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された。中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ細胞）、乳癌、前立腺癌、およびメラノーマ系統がとりわけＣＣＩ−７７９に感受性があった。該化合物は細胞を細胞周期のＧ1期に留まらせた。
【０００８】
ヌードマウスにおけるインビボ研究は、ＣＣＩ−７７９が多種多様な組織タイプのヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することが立証された。神経膠腫は特にＣＣＩ−７７９に感受性があり、該化合物はヌードマウスの同所神経膠腫モデルにおいて活性であった。インビトロでのヒト神経膠芽腫細胞系の増殖因子（血小板由来）誘発性刺激はＣＣＩ−７７９によって著しく抑制された。インビボで研究したヌードマウスのいくつかのヒト膵臓腫瘍および２つの乳癌系のうち１つの増殖もまたＣＣＩ−７７９によって阻害された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３,９２９,９９２号
【特許文献２】米国特許第３,９９３,７４９号
【特許文献３】米国特許第４,８８５,１７１号
【特許文献４】米国特許第４,４０１,６５３号
【特許文献５】米国特許第５,１００,８９９号
【特許文献６】米国特許第５,０７８,９９９号
【特許文献７】米国特許第５,０８０,８９９号
【特許文献８】米国特許第５,３２１,００９号
【特許文献９】米国特許第５,２８６,７３０号
【特許文献１０】米国特許第５,２８６,７３１号
【特許文献１１】米国特許第５,２８８,７１１号
【特許文献１２】米国特許第５,５１６,７８１号
【特許文献１３】欧州特許出願公開５２５,９６０ Ａ１
【特許文献１４】米国特許第５,３８７,５８９号
【特許文献１５】米国特許第５,２０６,０１８号
【特許文献１６】米国特許第５,４９６,８３２号
【特許文献１７】米国特許第５,５６１,１３８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】C. Vein et al., J. Antibiot. 28, 721(1975)
【非特許文献２】S.N. Sega et al., J. Antibiot. 28, 727(1975)
【非特許文献３】H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539(1978)
【非特許文献４】R. Y. Calne et al., Lancet 1183(1978)
【非特許文献５】R. Martel et al.［Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)］
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＣＣＩ−７７９の非経口剤形としての処方に関する主な障害は水溶性に乏しいことであり、１μｇ／ｍｌ未満である。該薬物は非電解質であり、ｐＨ調節および塩形成のようなアプローチは水溶性の改善に有用ではない。ＣＣＩ−７７９は医薬上許容される植物油に対する溶解性に乏しいが、ＣＣＩ−７７９は非経口投与について許容されるある種の水混和性有機溶媒に溶ける。これらとしてはエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびジメチルアセトアミドが挙げられる。これらの有機溶媒中でのＣＣＩ−７７９の処方に関して２つの課題および制限が存在する。第１に、事実上全ての溶媒において化学的不安定性が注目された。該不安定性はＣＣＩ−７７９の酸化分解またはラクトン結合の開裂によるものであり、その結果、開環したセコ−ＣＣＩ−７７９が形成される。第２に、有機溶媒中でのＣＣＩ−７７９の処方は０.９％塩化ナトリウム注射剤もしくは５％デキストロース注射剤のような水性注入液、または血液で希釈すると沈殿する。主としてこれにより、非常に水不溶性の化合物に対してビヒクルとして使用する場合、補助溶媒とも言われる水混和性有機溶媒の使用が制限される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、溶液中に抗酸化剤および／またはキレート化剤を存在させた非経口的に許容される補助溶媒を用いてＣＣＩ−７７９を可溶化することによって上記課題を回避する。該非経口製剤は、加えて、非経口的に許容される界面活性剤を含有する。
【００１３】
一の態様において、本発明はＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、および抗酸化剤を含有するＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明はＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、界面活性剤を含有する非経口製剤を提供する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＣＩ−７７９と非経口的に許容される溶媒および抗酸化剤と混合して補助溶媒濃厚物を得ること；希釈溶媒および界面活性剤を混合して希釈剤を生成すること；および該補助溶媒濃厚物と該希釈剤とを混合してＣＣＩ−７７９非経口製剤を得ることによる非経口ＣＣＩ−７７９製剤の調製方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様および利点は下記の発明の詳細な説明から容易に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
かくして、本発明は、上記した非経口的に許容される溶媒および抗酸化剤を含有するＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物、ならびにＣＣＩ−７７９、非経口的に許容される補助溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、および界面活性剤を含むＣＣＩ−７７９含有非経口製剤を提供する。
【００１８】
本発明のいずれもの所定の製剤は、各クラスの成分の複数の成分を含有することができる。例えば、非経口的に許容される溶媒としては非アルコール系溶媒、アルコール系溶媒、またはその混合物を挙げることができる。適当な非アルコール系溶媒の例としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル、またはその混合物が挙げられる。「アルコール系溶媒」は、当該製剤のアルコール系溶媒成分として１種類またはそれ以上のアルコールを含有することができる。本発明の製剤に有用な溶媒の例としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの補助溶媒は特に望ましい。なぜならば、これらの補助溶媒では酸化による分解およびラクトン開裂がより低い程度でしか生じないからである。さらに、エタノールおよびプロピレングリコールを組み合わせて難燃性生成物を製造することがあるが、該混合物中の多量のエタノールにより一般に良好な化学的安定性が引き起こされる。該混合物中のエタノールの３０〜１００％ｖ／ｖの濃度が好ましい。
【００１９】
本発明において、非経口的に許容されるアルコール系補助溶媒中でのＣＣＩ−７７９の安定性は、該製剤に抗酸化剤を添加することにより増強される。許容される抗酸化剤としてはクエン酸、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、本発明の製剤は補助溶媒濃厚物の０.００１％〜１％ｗ／ｖ、または０.０１％〜０.５％ｗ／ｖの範囲の濃度の抗酸化成分（複数も可）を含有するが、より低い濃度またはより高い濃度が望まれる場合もある。抗酸化剤のうち、ｄ,ｌ−α−トコフェロールが特に望ましく、補助溶媒濃厚物の０.０１〜０.１％ｗ／ｖの濃度で使用され、好ましくは、補助溶媒濃厚物の０.０７５％ｗ／ｖの濃度で使用される。
【００２０】
ある種の実施態様において、本発明の製剤の抗酸化成分はまたキレート化活性も示す。かかるキレート化剤の例としては、例えば、クエン酸、酢酸およびアスコルビン酸が挙げられる（本発明の製剤において古典的抗酸化剤およびキレート化剤の両方として機能することができる）。他のキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩、またはグリシンの如きアミノ酸のような、溶液中の金属イオンを結合する能力を有するような物質が挙げられ、これらはＣＣＩ−７７９の安定性を増強する能力を有する。
【００２１】
いくつかの実施態様において、キレート化活性を有する成分は唯一の「抗酸化成分」として本発明の製剤に含まれる。典型的には、かかる金属結合成分は、キレート化剤として作用する場合、ここに記載した抗酸化成分の濃度範囲の下端の濃度で使用される。一例として、クエン酸は、０.０１％ｗ／ｖ未満の濃度で使用された場合、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強した。濃度が高いほど溶液の安定性が低くなり、かくして、製品を液体形態で長期貯蔵するのは望ましくなくなる。加えて、かかるキレート化剤は、本発明の抗酸化成分の一部として他の抗酸化剤と組み合わせて使用することができる。例えば、許容される製剤はクエン酸およびｄ,ｌ−α−トコフェロールの両方を含むことができる。選択された抗酸化剤（複数も可）の最適な濃度は当業者であれば本明細書から得られる情報に基づいて容易に決定することができる。
【００２２】
有利には、本発明の製剤において、水性注入液または血液での希釈によるＣＣＩ−７７９の沈殿は該希釈溶液に含まれる界面活性剤の使用により防止することができる。該希釈剤の最も重要な成分は非経口的に許容される界面活性剤である。一の特に望ましい界面活性剤はポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者は胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩等）の中から他の適当な界面活性剤を容易に選択することができ、所望により、レシチンと組み合わせてもよい。別法として、ＰＥＧ化ヒマシ油［例えば、販売されているＰＥＧ−３５ヒマシ油、例えば、ＢＡＳＦからＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬの名称の下に販売されている］のようなエトキシル化植物油、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ）、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ならびにポリソルベート２０または６０のようなポリソルベートファミリーの他のメンバーを界面活性剤として希釈剤中にて使用することができる。該希釈剤の他の成分としては、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはこれらのポリエチレングリコールのうち１種類またはそれ以上を含有するブレンド、プロピレングリコールおよび他の非経口的に許容される補助溶媒、または塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経口的に許容される糖、ポリオールおよび電解質のような溶液モル浸透圧濃度調節剤が挙げられる。界面活性剤は該希釈溶液の２〜１００％ｗ／ｖ、該希釈溶液の５〜８０％ｗ／ｖ、１０〜７５％ｗ／ｖ、１５〜６０％ｗ／ｖ、および、好ましくは、少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖ含まれるであろうと考えられる。
【００２３】
非経口製剤は単一溶液として調製することができるか、または、好ましくは、ＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、および抗酸化剤を含有する補助溶媒濃厚物として調製することができ、次いで、希釈溶媒および好適な界面活性剤を含有する希釈剤と組み合わせられる。使用前に、補助溶媒濃厚物を、希釈溶媒および界面活性剤を含む希釈剤と混合する。ＣＣＩ−７７９を本発明の補助溶媒濃厚物として調製した場合、該濃厚物はＣＣＩ−７７９を０.０５ｍｇ／ｍＬから、２.５ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、または２５ｍｇ／ｍＬから、約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で含有することができる。該濃厚物と希釈剤とをほぼ濃厚物１部：希釈剤１部まで混合して、ＣＣＩ−７７９を１ｍｇ／ｍｌから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、２０ｍｇ／ｍＬから、約２５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で有する非経口製剤を得ることができる。例えば、非経口製剤中のＣＣＩ−７７９の濃度は約２.５〜１０ｍｇ／ｍＬであり得る。本発明はまた、補助溶媒濃厚物中にＣＣＩ−７７９を低い濃度で有する製剤、および濃厚物１部と１部よりも多い希釈剤とを、例えば、濃厚物：希釈剤の比率約１：１.５、１：２、１：３、１：４、１：５、または１：９ｖ／ｖなどで混合する製剤、最低検出レベルまで低下した濃度のＣＣＩ−７７９を有するＣＣＩ−７７９非経口製剤を包含する。
【００２４】
典型的には、抗酸化剤は製剤の約０.０００５〜０.５％ｗ／ｖ含まれ得る。界面活性剤は例えば製剤の約０.５％〜約１０％ｗ／ｖ含まれ得る。アルコール系溶媒は例えば製剤の約１０％〜約９０％ｗ／ｖ含まれ得る。
【００２５】
本発明の非経口製剤を使用して、直接注射によるかまたは静脈点滴のための無菌注入液への添加により投与に適した剤形を調製することができる。
【００２６】
本発明の製剤の代表例を以下に記載する。ＣＣＩ−７７９の製造は米国特許第5,362,718号に記載されており、出典明示により本明細書の記載とする。ＣＣＩ−７７９の位置選択的製造は米国特許第6,277,983号に記載されており、出典明示により本明細書の記載とする。
【００２７】
薬物を直接注射により投与する場合、希釈製剤は本質的には水性であるのが最も好適である。例えば、実施例３を参照。薬物を無菌注入液に添加することにより投与する場合、希釈製剤は本質的に水性、例えば、水、グルコース溶液、生理食塩水および緩衝生理食塩水など、または非水性のいずれかであり得る。後者の場合、水混和性補助溶媒が希釈剤中の水に取って代わる。実施例４は非水性の製剤であり、静脈点滴による投与の前に、０.９％塩化ナトリウム注射剤、５％デキストロース注射剤、乳酸加リンゲル注射剤、および他の一般に使用される静脈点滴溶液のような無菌注入液に添加することが意図される製剤である。
【実施例】
【００２８】
補助溶媒濃厚物
実施例１
ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ
クエン酸、無水物 ０.００５％ｗ／ｖ
脱水エタノール、ＵＳＰ 適量加えて全量を１.０ｍｌにする
上記製剤を、窒素／空気ヘッドスペースを有するガラスアンプルに入れ、２〜８℃で貯蔵した場合、貯蔵寿命は１８〜３０ヶ月であった。
【００２９】
実施例２
ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ
脱水エタノール、ＵＳＰ ０.３９５ｇ
クエン酸、無水物、ＵＳＰ ０.０２５ｍｇ［０.００２５％ｗ／ｖ］
ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＵＳＰ ０.７５ｍｇ［０.０７５％ｗ／ｖ］
プロピレングリコール、ＵＳＰ 適量加えて全量を１.０ｍＬにする
上記製剤を、窒素／空気ヘッドスペースを有するバイアルに入れた。２〜８℃および室温で２４ヶ月貯蔵した後の良好な安定性が立証された。５℃で２４ヶ月後に有意な分解は見られなかった。実施例１および２にて提供される製剤は共に無菌濾過により滅菌することができる。
【００３０】
実施例３は主要なビヒクルとして非アルコール系補助溶媒を含有する処方である：
実施例３
ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ
クエン酸、無水物 ０.０２５ｍｇ
Ｄ,Ｌ−α−トコフェロール、ＵＳＰ ０.７５ｍｇ
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド 適量加えて全量を１.０ｍｌにする
短時間の温度ストレスへの暴露は上記処方が安定であることを示した（ストレス温度条件（例えば、７０℃）への少なくとも２４時間の暴露後、９７％を超える効力が保持された）。
【００３１】
希釈剤
実施例４
ポリソルベート８０、ＮＦ ５％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００ ＮＦ ５％ｗ／ｖ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて全量を１００％にする
この製剤をバイアルに入れ、密封し、オートクレーブ処理により滅菌することができる。上記製剤は、好ましくは、実施例１または２の補助溶媒濃厚物と９：１（ｖ／ｖ）の比率で合わせて、濃度２.５ｍｇ／ｍｌのＣＣＩ−７７９の溶液を生成することができる。得られた混合物を直接注射するか、または０.９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤でさらに希釈して静脈点滴用溶液を得ることができる。かかる混合物は、室温で数時間、物理的におよび化学的に安定である。上記希釈剤は、実施例１および２のＣＣＩ−７７９製剤と合わせて使用した場合、直接静脈注射または静脈点滴によりＣＣＩ−７７９ ０.５〜５００ｍｇの投薬を送達した。
【００３２】
本質的に水性の組成物を有する希釈剤処方のさらなる実施例を以下に記載する：
【００３３】
実施例５
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ １０ｗ／ｖ％
注射用水 適量加えて全量を１００ｗ／ｖ％にする
この実施例において、希釈剤を同容量のＣＣＩ−７７９濃厚物（例えば、上記実施例２）と組み合わせてほとんど水性のビヒクルを調製した。それは室温で数時間、物理的に安定だった。この混合物は直接静脈注射に好適であり得た。
【００３４】
実施例６
Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ ＮＦ １０ｗ／ｖ％
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて全量を１００ｗ／ｖ％にする
上記処方を同容量のＣＣＩ−７７９濃厚物（例えば、上記実施例２）と合わせてほとんど水性のビヒクルを調製した。それは室温で数時間、物理的に安定であった。得られた濃厚物−希釈剤混合物はまた、薬物沈殿の形跡もなく０.９％塩化ナトリウム注射剤で希釈することができた。
実施例６はＣＣＩ−７７９の直接静脈注射（例えば、ＩＶプッシュ）または無菌注入液での希釈後の静脈点滴に好適な希釈剤である。
【００３５】
実施例７
ポリソルベート２０ １０％ｗ／ｖ
注射用水、ＵＳＰ 適量加えて全量を１００％ｗ／ｖにする
実施例７の希釈剤をＣＣＩ−７７９濃厚物（例えば、実施例２）と組み合わせて混合物を製造した。それは室温で数時間、物理的に安定であった。濃厚物−希釈剤混合物を、ＩＶプッシュによるＣＣＩ−７７９の投与に使用することができる。
【００３６】
実施例８
ポリソルベート８０、ＮＦ ４０％ｗ／ｖ
脱水エタノール、ＵＳＰ １９.９％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ 適量加えて全量を１００％にする
上記製剤を無菌濾過により滅菌した。上記処方を実施例１または２の補助溶媒濃厚物と、好ましくは、１.５：１の容量比で組み合わせて、１０ｍｇ／ｍｌのＣＣＩ−７７９を含有する溶液を調製した。これをさらに０.９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤で希釈して、静脈点滴用溶液を提供することができる。これらの混合物は室温で数時間、物理的にまたは化学的に安定である。上記希釈剤は、実施例１および２のＣＣＩ−７７９製剤と組み合わせた場合、静脈点滴による２〜５００ｍｇの投薬を送達するのに有用である。
【００３７】
実施例９
ポリソルベート２０ ２０％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００ 適量加えて全量を１００％ｗ／ｖにする
上記製剤を同容量のＣＣＩ−７７０濃厚物（例えば、実施例２）と組み合わせて透明な混合物を調製した。この濃厚物−希釈剤混合物を０.９％塩化ナトリウム注射剤で希釈して、室温で数時間、物理的に安定な混合物を調製することができる。実施例９を使用して静脈点滴によりＣＣＩ−７７９を投与することができる。
【００３８】
本明細書の実施例は本発明の製剤およびそれらの調製を例示するものであるが、これらを限定するものではない。他の溶媒、抗酸化剤、希釈剤および／または界面活性剤を本発明に使用することができることは容易に理解されるであろう。加えて、実施例に対する多くの変更は特許請求の範囲により包含される。本明細書にて確認された全ての文献は出典明示により本明細書の記載とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＣＩ−７７９、非経口的に許容される溶媒および抗酸化成分を含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【請求項２】
非経口的に許容される溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項１記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項３】
非経口的に許容される溶媒がアルコール系溶媒である、請求項１記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項４】
アルコール系溶媒がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはポリエチレングリコール１０００を含む、請求項３記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項５】
抗酸化成分がクエン酸、グリシン、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、または没食子酸プロピルを含む、請求項１〜４いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項６】
ＣＣＩ−７７９、クエン酸、および脱水エタノールを含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【請求項７】
ＣＣＩ−７７９、脱水エタノール、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、およびプロピレングリコールを含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【請求項８】
さらにクエン酸を含む、請求項７記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項９】
ＣＣＩ−７７９を約０.０５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１〜８いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項１０】
ＣＣＩ−７７９を約２５ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１〜８いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項１１】
抗酸化剤を約０.００１％〜１.０％ｗ／ｖ含む、請求項１〜１０いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項１２】
ＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、および界面活性剤を含む非経口製剤。
【請求項１３】
アルコール系溶媒がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはポリエチレングリコール１０００である、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
抗酸化剤がクエン酸、グリシン、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、または没食子酸プロピルである請求項１２または１３記載の製剤。
【請求項１５】
希釈溶媒が水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはプロピレングリコールである、請求項１２〜１４いずれか１項記載の製剤。
【請求項１６】
界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート８０、胆汁酸、レシチン、エトキシル化植物油、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体である、請求項１２〜１５いずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
ＣＣＩ−７７９を約１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１２〜１６いずれか１項記載の製剤。
【請求項１８】
ＣＣＩ−７７９を約２.５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１２〜１６いずれか１項記載の製剤。
【請求項１９】
抗酸化剤を製剤の約０.０００５〜０.５％ｗ／ｖ含む、請求項１２〜１８いずれか１項記載の製剤。
【請求項２０】
界面活性剤を製剤の約０.５％〜約１０％ｗ／ｖ含む、請求項１２〜１８いずれか１項記載の製剤。
【請求項２１】
溶媒を製剤の約１０％〜約９０％ｗ／ｖ含む、請求項１２〜１８いずれか１項記載の製剤。
【請求項２２】
（ａ）ＣＣＩ−７７９と非経口的に許容される溶媒および抗酸化成分とを混合して補助溶媒濃厚物を得ること；
（ｂ）希釈溶媒および界面活性剤を混合して希釈剤を生成すること；および
（ｃ）補助溶媒濃厚物と希釈剤とを混合してＣＣＩ−７７９非経口製剤を得ること
を含む、非経口ＣＣＩ−７７９製剤の調製方法。
【請求項２３】
溶媒がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００またはポリエチレングリコール１０００を含むアルコール系溶媒である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
抗酸化成分がクエン酸、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、または没食子酸プロピルを含む、請求項２２または請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
希釈溶媒が水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはプロピレングリコールである、請求項２２〜２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート８０、胆汁酸、レシチン、エトキシル化植物油、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
溶媒が脱水エタノールであり、抗酸化剤がクエン酸であり、希釈溶媒が水およびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
溶媒が脱水エタノールであり、抗酸化剤がクエン酸であり、希釈溶媒が脱水エタノールおよびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
溶媒が脱水エタノールおよびプロピレングリコールであり、抗酸化剤がｄ,ｌ−α−トコフェロールであり、希釈溶媒が水およびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
溶媒が脱水エタノールおよびプロピレングリコールであり、抗酸化剤がｄ,ｌ−α−トコフェロールであり、希釈溶媒が脱水エタノールおよびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項１】
ＣＣＩ−７７９、非経口的に許容される溶媒および抗酸化成分を含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【請求項２】
非経口的に許容される溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項１記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項３】
非経口的に許容される溶媒がアルコール系溶媒である、請求項１記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項４】
アルコール系溶媒がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはポリエチレングリコール１０００を含む、請求項３記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項５】
抗酸化成分がクエン酸、グリシン、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、または没食子酸プロピルを含む、請求項１〜４いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項６】
ＣＣＩ−７７９、クエン酸、および脱水エタノールを含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【請求項７】
ＣＣＩ−７７９、脱水エタノール、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、およびプロピレングリコールを含むＣＣＩ−７７９補助溶媒濃厚物。
【請求項８】
さらにクエン酸を含む、請求項７記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項９】
ＣＣＩ−７７９を約０.０５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１〜８いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項１０】
ＣＣＩ−７７９を約２５ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１〜８いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項１１】
抗酸化剤を約０.００１％〜１.０％ｗ／ｖ含む、請求項１〜１０いずれか１項記載の補助溶媒濃厚物。
【請求項１２】
ＣＣＩ−７７９、アルコール系溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、および界面活性剤を含む非経口製剤。
【請求項１３】
アルコール系溶媒がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはポリエチレングリコール１０００である、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
抗酸化剤がクエン酸、グリシン、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、または没食子酸プロピルである請求項１２または１３記載の製剤。
【請求項１５】
希釈溶媒が水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはプロピレングリコールである、請求項１２〜１４いずれか１項記載の製剤。
【請求項１６】
界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート８０、胆汁酸、レシチン、エトキシル化植物油、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体である、請求項１２〜１５いずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
ＣＣＩ−７７９を約１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１２〜１６いずれか１項記載の製剤。
【請求項１８】
ＣＣＩ−７７９を約２.５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ含む、請求項１２〜１６いずれか１項記載の製剤。
【請求項１９】
抗酸化剤を製剤の約０.０００５〜０.５％ｗ／ｖ含む、請求項１２〜１８いずれか１項記載の製剤。
【請求項２０】
界面活性剤を製剤の約０.５％〜約１０％ｗ／ｖ含む、請求項１２〜１８いずれか１項記載の製剤。
【請求項２１】
溶媒を製剤の約１０％〜約９０％ｗ／ｖ含む、請求項１２〜１８いずれか１項記載の製剤。
【請求項２２】
（ａ）ＣＣＩ−７７９と非経口的に許容される溶媒および抗酸化成分とを混合して補助溶媒濃厚物を得ること；
（ｂ）希釈溶媒および界面活性剤を混合して希釈剤を生成すること；および
（ｃ）補助溶媒濃厚物と希釈剤とを混合してＣＣＩ−７７９非経口製剤を得ること
を含む、非経口ＣＣＩ−７７９製剤の調製方法。
【請求項２３】
溶媒がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００またはポリエチレングリコール１０００を含むアルコール系溶媒である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
抗酸化成分がクエン酸、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、または没食子酸プロピルを含む、請求項２２または請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
希釈溶媒が水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはプロピレングリコールである、請求項２２〜２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート８０、胆汁酸、レシチン、エトキシル化植物油、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
溶媒が脱水エタノールであり、抗酸化剤がクエン酸であり、希釈溶媒が水およびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
溶媒が脱水エタノールであり、抗酸化剤がクエン酸であり、希釈溶媒が脱水エタノールおよびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
溶媒が脱水エタノールおよびプロピレングリコールであり、抗酸化剤がｄ,ｌ−α−トコフェロールであり、希釈溶媒が水およびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
溶媒が脱水エタノールおよびプロピレングリコールであり、抗酸化剤がｄ,ｌ−α−トコフェロールであり、希釈溶媒が脱水エタノールおよびポリエチレングリコール４００であり、界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項２２〜２５いずれか１項記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−１６３４６６（Ｐ２０１０−１６３４６６Ａ）
【公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１０６７０７（Ｐ２０１０−１０６７０７）
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【分割の表示】特願２００４−５２４８０６（Ｐ２００４−５２４８０６）の分割
【原出願日】平成１５年７月２５日（２００３．７．２５）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【分割の表示】特願２００４−５２４８０６（Ｐ２００４−５２４８０６）の分割
【原出願日】平成１５年７月２５日（２００３．７．２５）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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