リカルバゼピンを含む経口マトリックス製剤
本発明は、医薬物質として１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（「リカルバゼピン」とも称する。）を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬物質として１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（本明細書中、“リカルバゼピン（ｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）”とも称される）を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
本明細書で用いるリカルバゼピンなる用語は、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドのラセミ混合物を示す。
【０００３】
本発明において、リカルバゼピン、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２個のエナンチオマーのうち一方を過剰に含む混合物、あるいはリカルバゼピンの実質的に純粋なまたは純粋な一方のエナンチオマーを医薬物質として用いることができ、そしてそれらを全部まとめて下記に“本発明の化合物”と称する。
【背景技術】
【０００４】
リカルバゼピン（ＭＨＤとしても公知）は、文献［例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769−778 (1986)を参照のこと］からよく知られており、そして例えばオクスカルバゼピンから出発して、例えばＵＳ３，６３７，６６１に記載の通りに常套方法に従い合成することができる。
【０００５】
リカルバゼピンの純粋なエナンチオマーは、ラセミ化合物から出発してそれ自体公知の方法により得られる。例えば、前記ラセミ化合物は、例えばＷＯ０２／０９２５７２に開示の通り、ジアステレオマーの形成を経てそのエナンチオマーに分離され得るか、または別法として、エナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるか、またはクロマトグラフィー、例えばキラルリガンドを伴うクロマトグラフィー支持体を用いるＨＰＬＣにより、分離され得る。本発明の１つの態様において、リカルバゼピンの純粋なエナンチオマーを、実施例に記載のエナンチオマー選択方法により製造する。
【０００６】
リカルバゼピンは、精神的障害、てんかん、三叉神経痛および脳性痙攣（cerebral spasticity）の処置に適することが指示される。リカルバゼピンのラセミ化合物およびその純粋なエナンチオマーの両方が、てんかんに対して等しく有効であることが証明された。本発明の化合物が、それらの抗痙攣効果を発揮する機構は、完全に理解されていないが、それらの働きは、一部分には、ニューロン膜を越えるイオン流動の影響のためであり得る。しかしながら、本発明の化合物の薬物動態、吸収部位および作用機構は、詳細には分かっていない。
【０００７】
リカルバゼピンは、水にわずかに溶解性である（２５℃で３．２ｍｇ／ｍｌ）。この物理的特性を考慮して、リカルバゼピンの非経腸的製剤を、例えばＥＰ１０３３９８８に記載の通りに製造することができる。公知の非経腸的剤形の利点にも関わらず、本発明の化合物の有利な経口剤形を確立する必要が未だにある。経口剤形を用いて起こり得る問題の１つは、繰り返し投与による本発明の化合物の血中濃度の変動であり、それは副作用に関係し得る。
【発明の開示】
【０００８】
徹底的な試験後、現在、驚くことに、１日１回の投与が可能であり、そして特に良好な耐容性で、かつ多様な患者集団において良好な生物学的利用能を有する、有利な制御放出型経口用医薬組成物が発見された。
【０００９】
従って、１つの局面において、本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物を含む、１日１回の投与に適する制御放出型経口用医薬組成物（以下、”本発明の経口剤形”と称する）に関し、特に、より良好な耐容性のための小さい変動指数および適当なＣｍｉｎ（最小血漿中濃度）値での持続的な症状制御を示し、さらに、高いＡＵＣ（濃度曲線下面積）および低いＣｍａｘ（最高血漿中濃度）値の利点を有するものに関する。
【００１０】
本発明の経口剤形は、患者が使用するのにより簡便かつ／または安全であり、そして治療に対する患者のコンプライアンスを増すという点で、他の経口剤形よりも顕著な利点を示し得る。患者は、本発明の経口剤形を１日１回摂取するだけでよい。
【００１１】
本明細書で用いる“１日１回”なる用語は、２０時間から２８時間毎に１回、特に２４時間毎に１回を意味する。
【００１２】
本発明の好ましい経口剤形は、本発明の化合物、とりわけリカルバゼピン、ならびに親油性または親水性の、好ましくは親水性の、膨潤性物質を含む。
【００１３】
かかる経口剤形において、本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンは、組成物の全重量の５５から８０％の量、好ましくは６５から７０％、例えば約６８％の量で存在し得る。
【００１４】
本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンは、好ましくは粗形態、すなわち、約２０から約５０μｍ、好ましくは約３０から約５０μｍ、より好ましくは約３５から約４５μｍ、例えば約４０μｍの中央粒子サイズ（median particle size）（ｘ５０）を有する形態で用いられる。
【００１５】
錠剤形に通常用いられる膨潤性物質を用いることができ、適する膨潤性物質の多くの文献、特に、参照により本明細書に包含されるFiedlerの“Lexikon der Hilfsstoffe”, 4th edition, ECV Aulendorf (1996)（下記に“ＬｄＨ”と称する）、および“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade and Weller, 3rd ed. (2000)（下記に、“ＨｏＰＥ”と称する）を参照できる。
【００１６】
本発明の１つの態様において、前記経口剤形は、天然の、あるいは部分的または全体的に合成の、親水性ゴム、セルロース誘導体および水溶性タンパク質物質からなる化合物群、好ましくは天然の、あるいは部分的または全体的に合成の、陰イオン性または好ましくは非イオン性の、親水性ゴム、修飾セルロース物質および水溶性タンパク質物質からなる化合物群、例えばアカシアゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グアーゴム、カラヤゴム、寒天、ペプチン、カラギーン、可溶性または不溶性アルギネート、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシポリメチレンおよびゼラチンからなる化合物群、好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース物質からなる化合物群から選択される少なくとも１個の親水性膨潤物質を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースがとりわけ好ましい。
【００１７】
異なる粘度を有する本発明で用いる前記膨潤性物質を、ＨｏＰＥに開示される通りに製造することができる。
【００１８】
前記膨潤性物質は、組成物の全重量の約５から約４５％の量で、好ましくは約５から約３５％、より好ましくは約１０から約１５％、例えば約１３％の量で存在し得る。
【００１９】
前記膨潤性物質と医薬物質、とりわけリカルバゼピンの重量比は、約１：３から約１：１０、好ましくは約１：４から約１：７、より好ましくは約１：５から約１：６であり得る。
【００２０】
前記膨潤性物質は、２個以上の膨潤性物質の混合物であり得る。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、指示される５００ｍｇの剤形について、例えば５０ｒｐｍの撹拌速度でＵＳＰの装置２（回転パドル）を用いて行われる、好ましくは約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、３７℃での標準的インビトロ溶解試験で、使用するとき、該リカルバゼピンの約７０から約９０％、好ましくは約８０から約９０％が約８から１２時間以内に放出されることを特徴とする、リカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の１つの態様において、前記経口剤形には、錠剤コアおよびコーティングが含まれ、前記錠剤コアには、医薬物質、とりわけリカルバゼピン、少なくとも１個の親水性膨潤性セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに所望により充填剤が含まれる。かかる経口剤形において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと医薬物質、とりわけリカルバゼピンの重量比は、約１：３から約１：１０、好ましくは約１：４から約１：７、より好ましくは約１：５から約１：６であり得る。
【００２３】
臨床試験、例えば生物学的利用能試験を、常套方法で行うことができる。例えば、それらは、５００ｍｇ用量の本発明の化合物を用いて、７日またはそれ以上行うことができる。好都合には、少なくとも６人、例えば１０人の対象が登録される。そのような試験において、本発明の経口剤形の修飾放出特性、生物学的利用能、食物の影響、安全性、耐容性、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎおよび／またはＡＵＣを決定することができる。
【００２４】
医薬物質の生物学的利用能は、溶解性などのその物理化学的特性、および薬物動態的特性、例えば吸収の部位、速度および程度に依存する。さらに、胃腸（ＧＩ）管の生理機能における変化が食物により誘導されることが知られている。これらの変化は、とりわけ、胃内容物排出の遅延、胆汁流動の刺激およびｐＨ変化を生じさせ得る。食物はまた、内腔代謝および医薬物質との物理的または化学的相互作用を変化させ得る。それ故に、食物が医薬物質の生物学的利用能にも影響することは、驚くことではない。本明細書で用いる“食物の影響”なる用語は、食後の対象における医薬物質の生物学的利用能が、空腹時の対象におけるこの医薬物質の生物学的利用能とは異なることを意味する。食物の影響は、複雑で、かつ予測が困難であり、そして、例えば食事の性質、例えばその栄養分、水分量、カロリー量および温度に依存して変化し得る。それは、所定の医薬物質について食物の影響があるかないかは、徹底的な試験後にしか決定できない、ということである。
【００２５】
医薬物質の生物学的利用能が、患者が食後かまたは空腹状態のどちらであるかに依存して相違するならば、好ましくない。このことは、食事の摂取に対してその投薬時間を合わせなければならない患者にとって、少なくとも不便であり得る。
【００２６】
故に、リカルバゼピンの経口剤形を、患者の状態、すなわち、患者が食後または空腹状態にあるかどうかに関わらず、患者に投与することができることが発見されたことは、驚くべきことである。
【００２７】
従って、さらなる局面において、本発明は、患者に投与するとき、食物の影響を有しない本発明の経口剤形に関する。
【００２８】
さらなる局面において、本発明は、本発明の経口剤形、および、例えば書面の、使用のための指示（該指示は、前記経口剤形が、食後または空腹状態の患者に等しく投与できることを規定する）を含むパッケージに関する。
【００２９】
より具体的には、本発明は、本発明の経口剤形を、例えば書面の、指示(該指示は前記経口剤形が食事と共にまたは無しで等しく投与できることを規定する)と組み合わせたパッケージに関する。
【００３０】
食物の影響の存在または不存在は、当技術分野で公知の方法に従い、ＡＵＣ測定および／またはＣｍａｘ測定をすることにより定量することができる。典型的には、そのような測定は、生物学的体液試料を経時的に採取し、そして医薬物質、例えばリカルバゼピンの血清濃度を時間に対してプロットすることにより作成される。得られた値は、患者集団において対象から得られた多くの値を示し、それ故に、患者集団全体の平均値として表わされる。平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値を比較すると、前記医薬物質、例えばリカルバゼピンが、食物の影響を示すかどうかを決定することができる。
【００３１】
“食後”対象は、好都合には、標準ＦＤＡ認定高脂肪食摂取前に少なくとも１０時間絶食した対象として見なされ得る。その後、医薬物質、例えばリカルバゼピンを、食事の終了後直ちに、例えばその５分以内に水と共に投与することができる。好ましくは、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後２時間後には、少量の水の摂取が許されるが、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後４時間は、食事を摂ってはならない。
【００３２】
“空腹”対象は、好都合には、少なくとも１０時間の絶食後に、水と共に医薬物質、例えばリカルバゼピンを摂取し得る。その後、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後２時間後に少量の水を摂取して良いが、例えば４時間食事を摂ってはならない。
【００３３】
本明細書で言及する“標準ＦＤＡ認定高脂肪食”には、ＧＩ管中の食物の存在により最大摂動を供すると予期され得るいかなる食事も包含され得る。該高脂肪食は、典型的に、脂肪分をそのカロリー値の５０％含み得る。代表的な例は、バターで炒めた２個の卵、ベーコン２切れ、バターを塗った２枚のトースト、４オンスのフライドポテトおよび８オンスのミルクであり得る。
【００３４】
医薬物質の生物学的利用能への食物の影響を試験するため、何らかの当技術分野で公知の常套的試験デザイン、例えば無作為化、平衡化１回投与、２処置、２期間、２連、クロスオーバーデザインを用いることができる。その分析を、SAS institute, Cary, North Carolinaにより供されるソフトウェア、例えば、SAS PROC GLMを用いて行うことができる。
【００３５】
本発明の経口剤形の食物の影響を含む生物学的利用能を決定するために適する実験デザインは、無作為化、非盲検、１回経口投与、クロスオーバー試験であり得、ここで、本発明の化合物を含む本発明の経口剤形の生物学的利用能と、所望によりオクスカルバゼピンフィルムコート錠剤を含んでいても良い本発明の同じ化合物の溶液の生物学的利用能を比較し、そして食後または空腹状態の健康な男性対象における食物の影響を評価することができる。
【００３６】
試験において、例えばリカルバゼピン、オクスカルバゼピンフィルムコート錠剤（６００ｍｇ）であり、例えば５００ｍｇのリカルバゼピンを含む本発明の経口剤形である医薬物質を、対象に対して２４０ｍｌの水道水と共に投与できる。粉末として送達されるリカルバゼピン臨床供給形態（５００ｍｇ）は、薬剤投与の前に水道水に溶かさなければならない。空腹状態を要する処置期間中、試験薬物の１回用量を、少なくとも１０時間の一晩絶食後投与する。食後状態を要する処置期間中、各対象は、薬剤投与前３０分以内に標準ＦＤＡ認定高脂肪朝食を摂る必要がある。空腹状態を要する処置期間中、薬剤投与前に朝食を摂ってはならず、対象は、投薬後４時間まで絶食を継続しなければならない。安全性および耐容性モニタリングには、有害事象、理学的検査、血圧および心拍測定、ＥＣＧ記録ならびに日常的臨床検査（血液化学、尿検査および血液学）の継続的なモニタリングが含まれる。
【００３７】
最初の７日間に、対象は、空腹状態下で本発明の経口剤形のうち１個を与えられ、そして第二の期間に、前記対象は、食後状態下で同じ処置剤を与えられる。対象は、本発明の化合物の最初の投薬前の晩に、最低１０時間の一晩絶食する（期間１）。例えば朝食時に投薬後、薬物動態的血液試料を適当な時間間隔で、例えば、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３２および４８時間に採り、そして分析に用いることができる。
【００３８】
本発明の化合物の吸収プロフィールは、１回投与でかまたは定常状態でＡＵＣ測定をすることにより定量することができる。
【００３９】
本発明の化合物の一定の血漿濃度は、本発明の化合物の血漿濃度が、小さい変動指数を示すことを示す。本発明の化合物のＣｍｉｎ値およびＣｍａｘ値は、狭い範囲内に維持され得る。ＣｍｉｎからＣｍａｘの変動を測定するため、本発明の化合物の血漿濃度を定常状態で測定し、そして変動指数を、（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖ（式中、Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｃｍｉｎは最小濃度であり、そしてＣａｖは平均濃度であり、それらは、定常状態で、一定の時間間隔、例えば２４時間以内に観察される。）に従い計算する。
【００４０】
ＣｍｉｎおよびＣｍａｘの小さい変動は、患者にとって毒性となり得る、本発明の化合物の血漿濃度のピーク値を回避し得る。変動が小さいほど、本発明の化合物で処置される患者により良好な耐容性および安全性を提供し得る。
【００４１】
従って、さらなる局面において、本発明は、医薬物質としてリカルバゼピンを含む本発明の経口剤形を投与することを含む、リカルバゼピンの経口療法中の患者におけるリカルバゼピンの生物学的利用能レベルの患者内変化を減ずる方法であって、食後または空腹状態の区別なく、例えば任意の時間にそのような患者に投与されたとき、食事の影響を示さない方法に関する。
【００４２】
さらなる局面において、本発明は、感情障害を有する患者の処置用医薬の製造を目的とした、リカルバゼピンの使用に関する。
【００４３】
本明細書で用いる用語“感情障害”には、行動安定化が望まれる、単極性および双極性鬱病、双極性障害、月経前不快気分障害、産後抑鬱症、閉経後鬱病、神経変性関連抑鬱症状、精神刺激薬摂取の休止後に起こる鬱病、精神病的状態、例えば躁病、統合失調症および過度の気分変化が含まれるが、それらに限定されない。
【００４４】
感情障害の処置のための本発明の経口剤形の有用性は、標準的動物試験または標準的臨床試験、例えば双極性障害患者の臨床試験において、例えば、１日当たり約５００から約３０００ｍｇの範囲のリカルバゼピン投与量を投与することで観察され得る。
【００４５】
本発明の経口剤形を、常套方法にて成分を混合することにより製造することができる。結果の混合物は、常套的な打錠機で錠剤を形成するために圧縮され得る粉末形態であり得る。
【００４６】
好都合には、本発明の経口剤形を、例えば、常套的には、常套的打錠法を用いて錠剤コアを形成するために打錠用賦形剤と共に本発明の化合物を圧縮し、次いでコアをコーティングすることにより製造することができる。錠剤コアを、常套的造粒法、例えば湿式造粒法または乾式造粒法、次いで圧縮およびコーティング法を用いて製造することができる。造粒法は、例えば、R. Voigt著、“Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie”, Verlag Chemie, 6th edition, pages 156−169に記載されている。
【００４７】
顆粒を、それ自体公知の方法、例えば、“集積型(build−up)”顆粒または“崩壊型(broken−down)”顆粒の製造法として公知の湿式造粒法を用いて、製造することができる。
【００４８】
集積型顆粒の形成のための方法には、例えば、造粒塊と造粒溶液を、例えばドラム型造粒機中、パン型造粒機中、ディスク型造粒機上または流動床中の噴霧乾燥または噴霧凝固により同時に噴霧して乾燥させること、または、例えば流動床中、バッチ混合機中または噴霧乾燥ドラム中で、不連続に操作することが含まれ得る。
【００４９】
用いる方法に依存するが、前記造粒塊は、予混合物の形態であり得るか、または、例えば、本発明の化合物を１個またはそれ以上の賦形剤と共に混合することにより得ることができる。湿潤顆粒を、好ましくは、例えばトレイ乾燥することによるか、または流動床中で乾燥させる。
【００５０】
本発明の経口剤形には、本発明の化合物に加えて、製剤の実際の性質に依存して変わる常用の賦形剤が含まれ得る。賦形剤の適する範疇には、充填剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動促進剤、可溶化剤、界面活性物質および崩壊剤が含まれる。
【００５１】
参照によりその内容を本明細書に包含される文献、例えばFiedlerの“Lexikon der Hilfsstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorfおよび“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade and Weller, Third Edition (2000)において開示される賦形剤は、本発明の医薬組成物に用いられ得る。好都合には、賦形剤は、剤形の４０重量％未満含まれる。
【００５２】
本発明者らは、下記のある賦形剤が、リカルバゼピンを含む本発明の経口剤形においてとりわけ興味深い特性を示すことを発見した。例えば、
ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、
好ましくは、約１：４から約１：８の重量比の、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ ＨＧ ４０００ ＣＰ
約４０００ｍＰａ ｓの２％水溶液粘度、２６〜３０％のメトキシ含有量、および７〜１２％のヒドロキシプロピル含有量を有する、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＨＧ
約４，０００ｍＰａ ｓの２％水溶液粘度、約９０，０００の数平均分子量、２８．０〜３０．０％のメトキシ含有量、および７．０〜１２．０％またはそれと同等な量、例えば錠剤の１０〜２０％のヒドロキシプロポキシル含有量を有する、ＣＲ等級のＭｅｔｈｏｃｅｌＥ−４Ｍ
約５０ｍＰａ ｓの２％水溶液粘度、約２０，０００の数平均分子量、２８．０〜３０．０％のメトキシル含有量、および７．０〜１２．０％またはそれと同等な量（例えば、錠剤当たり１０〜２０重量％）のヒドロキシプロポキシ含有量を有する、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ−５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ
のようなセルロースエーテル。
【００５３】
総ヒドロキシプロピルメチルセルロースとリカルバゼピンの好ましい重量比は、顆粒内および外顆粒相内で約１：３から約１：１０である。
【００５４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、単独または他の物質との組合せのどちらかで、薬剤の放出を修飾するマトリックス成分として用いられ得る。ＨＰＭＣポリマーを含む本発明の経口剤形は、胃液への暴露により、胃液の剤形への浸透を防止するかまたは遅延し、それ故にその急速な分解を防止する膨潤マトリックスを形成することにより薬剤放出を延長し得る。ゲルマトリックスが、ＨＰＭＣポリマーの水和の結果として形成され得る。オクスカルバゼピン、複数の賦形剤とＨＰＭＣの組合せを含む本発明の経口剤形の貯蔵期間中に、重要でない不安定性の問題が起こり得る。
【００５５】
マトリックス成分としての使用に好ましい賦形剤は、メチルセルロースおよび、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース（hypromellose）のようなセルロースエーテル製品である。そのようなヒドロキシプ口ピルメチルセルロース製品は、酸化プロピレンを、セルロースのアンヒドログルコース単位上のヒドロキシプロピル置換を得るために、塩化メチルに加えて用い作製され得る。この置換基、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３には、２番目の炭素上に第２級ヒドロキシが含まれ、また、セルロースのプロピレングリコールエーテルを形成すると考えられ得る。これらの製品は、ヒドロキシプロピルおよびメチル置換の様々な比、有機溶解性および水溶液の熱ゲル化温度に影響する因子を有する。
粘度は、好ましくは、２０℃で１００から１２０．０００ｍＰａｓである。
【００５６】
かかる製品には、Dow Chemical company USAにより入手可能なＭｅｔｈｏｃｅｌ製品が含まれる。その他には、ＦＭＣまたはSureleaseにより３０重量％エチルセルロース分散液として入手可能なＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）のようなエチルセルロースがある。
【００５７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（上記の通り）、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３（Fiedler, loc.cit., p. 1172）として入手可能な、例えば約３ｍＰａ ｓの粘度を有するセルロース ＨＰＭ ６０３の品質が、好ましい賦形剤である。それは、結合剤として作用し得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体は、好ましくは、１０，０００から１，５００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００５８】
ｉｉ）約７ｃｐｓの２％水溶液粘度および４４．０〜５１．０％またはそれと同等な量、例えば７〜１０％のエトキシ含有量を有するエチルセルロース、例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ ７ｃｐｓ。
【００５９】
ｉｉｉ）約１００ｃｐｓの５％粘度、および約５４〜７７％またはそれと同等な量（例えば、錠剤当たり０．５〜５重量％）のヒドロキシプロポキシ含有量を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）。
【００６０】
ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、５〜１６重量％のヒドロキシプロピル含有量および８０，０００から１，１５０，０００、より好ましくは１４０，０００から８５０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースであり得る。
【００６１】
他の結合剤の例には、
例えば、３０，０００〜１２０，０００の分子量を有するデンプン、例えばじゃがいもデンプン、小麦デンプン、とうもろこしデンプン；
とりわけ、約１０００の平均分子量および約５００から２５００の重合度を有するポリビニルピロリドン、例えばポビドン、
ならびに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ（Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit., p. 402）として公知の、≧１００，０００ダルトンの分子量を有するポリメチルアクリレート、例えば、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー、
が含まれる。
【００６２】
微結晶セルロースが存在するのが好ましい。それは、充填剤として用いられ得る。例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）型（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）、例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１またはＲＣ５９１型（Fiedler loc.cit., p. 216）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）型（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏｒｐ．）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）型（Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）型、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）型またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）が含まれる。微結晶セルロースと本発明の化合物の好ましい重量比は、約１：３から約１：６であり、より好ましくは１：４から１：５である。
【００６３】
もう１つの好ましい充填剤は、糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、じゃがいもデンプン、とうもろこしデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチンのような炭水化物、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムを含む、例えば、とりわけ所望により流動条件特性を有していて良い粉状充填剤である。
【００６４】
ポリビニル−ポリピロリドンが存在するのが好ましい。好都合には、それは、崩壊剤として作用する。好ましい例は、架橋ポリビニルポリピロリドン、例えば、クロスポビドン、例えば、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ（Fiedler loc.cit., p. 1245）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ崩壊剤である。
【００６５】
他の崩壊剤の例には、（ｉ）トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプンなどの天然デンプン、直接圧縮性デンプン、例えばＳｔａ−ｒｘ（登録商標）１５００、修飾デンプン、例えばＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｓｏｌ（登録商標）として入手可能なカルボキシメチルデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウム、ならびにアミロースのようなデンプン誘導体；（ｉｉ）例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）ＸＬ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ（登録商標）およびＮｙｍｃｅｌ（登録商標）ＺＳＸとして入手可能な架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；（ｉｉｉ）アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；（ｉｖ）メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ−８８；ならびに、（ｖｉ）ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギン酸塩が含まれる。
【００６６】
コロイド状シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ２００（Fiedler, loc.cit., p117）は、好ましくは存在し得る。これらは、流動促進剤として作用し得る。他の流動促進剤の例には、シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびリン酸三カルシウムが含まれる。
【００６７】
ステアリン酸マグネシウムは、好ましい賦形剤である。それは、潤滑剤として作用し得る。他の潤滑剤の例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ドデシルアルコールモノ硫酸エステルナトリウム塩としても公知）、鉱物油およびモノステアリン酸ポリオキシエチレンが含まれ得る。潤滑剤の組合せもまた使用できる。
【００６８】
粒状のリカルバゼピンはコートされ得る。適するコーティング材には、コーティング錠、顆粒などに日常的に用いられる物質が含まれる。態様の１つの群において、前記コーティングは水溶性である。態様のもう１つの群において、前記コーティングは、胃液に耐性であるが、腸液に可溶性である。
【００６９】
他に記載がない限り、すべてのパーセンテージは、重量％である。
【００７０】
本発明の経口剤形を、即時放出系と組み合わせることができる。組合せ剤は、即時放出系および本発明の化合物、例えばリカルバゼピンを含むマトリックス系を含む二層錠剤であり得る。二層錠剤は、本発明の化合物の２個の用量を含み得、その一方の部分は、持続放出用量を提供するのに適し、もう一方の部分は、即時放出用量を提供するのに適する。リカルバゼピンを含む錠剤に関して、即時放出により、本発明のインビトロでのリカルバゼピン溶解試験条件下で、０．５時間以内に用量の少なくとも９０％、そして１．５時間以内に用量の１００％の放出が意図される。
【００７１】
本発明の１つの態様において、好ましくは５００ｍｇのリカルバゼピン用量を用いる。
【００７２】
さらに、本発明は、下記：
・１日１回投与に適する、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび親水性膨潤性物質を含む制御放出型経口用医薬組成物；
・例えば、感情障害の処置を目的として１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンを経口投与する方法であって、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピン療法を必要とする患者に上記のいずれかに記載の医薬組成物を１日１回経口投与することを含む方法
を提供する。
【００７３】
本発明の組成物および方法を、例示のみを目的として以下に記載する。実施例１において、５００ｍｇの医薬物質（粗医薬物質；ｘ５０：４０ミクロン）を用いる。同様の方法において、７５０ｍｇ、２５０ｍｇまたは１２５ｍｇの医薬物質を含む錠剤を、製造することができる。
【００７４】
【表１】
【実施例】
【００７５】
実施例１：ＨＰＭＣマトリックスに基づくリカルバゼピンの修飾放出型組成物
リカルバゼピン、微結晶セルロースおよびセルロースＨＰＭ６０３を含む予混合物を作製する。精製水を、その予混合物に添加し、それを高剪断混合機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ２５）を用いて顆粒状にする。得られる顆粒をＱｕａｄｒａｃｏｍｉｌｌを用いて篩い、その後、流動床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＭＰ１）を用いて乾燥させる。ポリビニルポリピロリドンＸＬ、微結晶セルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ＨＧ ４０００ ＣＰおよびＡｅｒｏｓｉｌ２００を、１ｍｍメッシュを備えたＦｒｅｗｉｔｔミルを用いて乾燥顆粒と共に篩い、その後、蓋付き混合機（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）を通して篩い、そして添加する。最終混合物を、蓋付き混合機（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合する。
【００７６】
最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ２５０打錠プレスを用いて圧縮する。その錠剤は、卵状、曲線形、長さ１８．０ｍｍ、幅７．１ｍｍおよび割線なしである。その錠剤重量は、７３０．００ｍｇである。
【００７７】
処方
【表２】
【００７８】
実施例２：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＲ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的水素移動
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｒ，２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン、Aldrich, Switzerland）（８．８ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予混合溶液を２３℃で滴下し、そして１０分間撹拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。その反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｒ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（ＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤで決定されるエナンチオマー純度（ｅｅ）＞９９％、保持時間：９．４６分）。［α］Ｄｒｔ＝−１９５．３°（エタノール）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、文献：Benes, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：２５４．２９１。
【００７９】
実施例３：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＳ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的水素移動
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（１１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、６５６ｍｇ：５７８ｍｇ）の予混合溶液を２３℃にて２回で添加し、そして１０分間撹拌する。ギ酸（５０μｌ）を添加後、透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（ＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤでｅｅ＞９９％）。保持時間：１２．００分。［α］Ｄｒｔ＝＋１９６．６°（エタノール）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、文献：Benes, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：２５４．２９１。
【００８０】
別の製造法：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（８．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予混合溶液を２３℃にて滴下し、そして１０分間撹拌する。その透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００８１】
実施例４：ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造
ａ）（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミドの製造：（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液に、ダンシルクロライド（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を０℃にて滴下する。１６時間ＲＴで撹拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をメチレンクロライド（２０ｍｌ）中に溶解させる。有機溶液を、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過後、溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミドを黄色油として得、それを真空中で乾燥することにより結晶化させる。Ｍ：４４５．５９。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):8.36 (t, J＝7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J＝7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.24−7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 6.99−6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H)。
【００８２】
ｂ）ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造：（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液を、８０℃で１時間加熱する。その後、溶媒を除去し、そして暗赤色残渣を水（２ｍｌ）で洗浄する。固体を真空中で乾燥させ、そしていかなる精製もなしに用いる。Ｍ：７１５．３４。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬物質として１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（本明細書中、“リカルバゼピン（ｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）”とも称される）を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
本明細書で用いるリカルバゼピンなる用語は、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドのラセミ混合物を示す。
【０００３】
本発明において、リカルバゼピン、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２個のエナンチオマーのうち一方を過剰に含む混合物、あるいはリカルバゼピンの実質的に純粋なまたは純粋な一方のエナンチオマーを医薬物質として用いることができ、そしてそれらを全部まとめて下記に“本発明の化合物”と称する。
【背景技術】
【０００４】
リカルバゼピン（ＭＨＤとしても公知）は、文献［例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769−778 (1986)を参照のこと］からよく知られており、そして例えばオクスカルバゼピンから出発して、例えばＵＳ３，６３７，６６１に記載の通りに常套方法に従い合成することができる。
【０００５】
リカルバゼピンの純粋なエナンチオマーは、ラセミ化合物から出発してそれ自体公知の方法により得られる。例えば、前記ラセミ化合物は、例えばＷＯ０２／０９２５７２に開示の通り、ジアステレオマーの形成を経てそのエナンチオマーに分離され得るか、または別法として、エナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるか、またはクロマトグラフィー、例えばキラルリガンドを伴うクロマトグラフィー支持体を用いるＨＰＬＣにより、分離され得る。本発明の１つの態様において、リカルバゼピンの純粋なエナンチオマーを、実施例に記載のエナンチオマー選択方法により製造する。
【０００６】
リカルバゼピンは、精神的障害、てんかん、三叉神経痛および脳性痙攣（cerebral spasticity）の処置に適することが指示される。リカルバゼピンのラセミ化合物およびその純粋なエナンチオマーの両方が、てんかんに対して等しく有効であることが証明された。本発明の化合物が、それらの抗痙攣効果を発揮する機構は、完全に理解されていないが、それらの働きは、一部分には、ニューロン膜を越えるイオン流動の影響のためであり得る。しかしながら、本発明の化合物の薬物動態、吸収部位および作用機構は、詳細には分かっていない。
【０００７】
リカルバゼピンは、水にわずかに溶解性である（２５℃で３．２ｍｇ／ｍｌ）。この物理的特性を考慮して、リカルバゼピンの非経腸的製剤を、例えばＥＰ１０３３９８８に記載の通りに製造することができる。公知の非経腸的剤形の利点にも関わらず、本発明の化合物の有利な経口剤形を確立する必要が未だにある。経口剤形を用いて起こり得る問題の１つは、繰り返し投与による本発明の化合物の血中濃度の変動であり、それは副作用に関係し得る。
【発明の開示】
【０００８】
徹底的な試験後、現在、驚くことに、１日１回の投与が可能であり、そして特に良好な耐容性で、かつ多様な患者集団において良好な生物学的利用能を有する、有利な制御放出型経口用医薬組成物が発見された。
【０００９】
従って、１つの局面において、本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物を含む、１日１回の投与に適する制御放出型経口用医薬組成物（以下、”本発明の経口剤形”と称する）に関し、特に、より良好な耐容性のための小さい変動指数および適当なＣｍｉｎ（最小血漿中濃度）値での持続的な症状制御を示し、さらに、高いＡＵＣ（濃度曲線下面積）および低いＣｍａｘ（最高血漿中濃度）値の利点を有するものに関する。
【００１０】
本発明の経口剤形は、患者が使用するのにより簡便かつ／または安全であり、そして治療に対する患者のコンプライアンスを増すという点で、他の経口剤形よりも顕著な利点を示し得る。患者は、本発明の経口剤形を１日１回摂取するだけでよい。
【００１１】
本明細書で用いる“１日１回”なる用語は、２０時間から２８時間毎に１回、特に２４時間毎に１回を意味する。
【００１２】
本発明の好ましい経口剤形は、本発明の化合物、とりわけリカルバゼピン、ならびに親油性または親水性の、好ましくは親水性の、膨潤性物質を含む。
【００１３】
かかる経口剤形において、本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンは、組成物の全重量の５５から８０％の量、好ましくは６５から７０％、例えば約６８％の量で存在し得る。
【００１４】
本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンは、好ましくは粗形態、すなわち、約２０から約５０μｍ、好ましくは約３０から約５０μｍ、より好ましくは約３５から約４５μｍ、例えば約４０μｍの中央粒子サイズ（median particle size）（ｘ５０）を有する形態で用いられる。
【００１５】
錠剤形に通常用いられる膨潤性物質を用いることができ、適する膨潤性物質の多くの文献、特に、参照により本明細書に包含されるFiedlerの“Lexikon der Hilfsstoffe”, 4th edition, ECV Aulendorf (1996)（下記に“ＬｄＨ”と称する）、および“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade and Weller, 3rd ed. (2000)（下記に、“ＨｏＰＥ”と称する）を参照できる。
【００１６】
本発明の１つの態様において、前記経口剤形は、天然の、あるいは部分的または全体的に合成の、親水性ゴム、セルロース誘導体および水溶性タンパク質物質からなる化合物群、好ましくは天然の、あるいは部分的または全体的に合成の、陰イオン性または好ましくは非イオン性の、親水性ゴム、修飾セルロース物質および水溶性タンパク質物質からなる化合物群、例えばアカシアゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グアーゴム、カラヤゴム、寒天、ペプチン、カラギーン、可溶性または不溶性アルギネート、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシポリメチレンおよびゼラチンからなる化合物群、好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース物質からなる化合物群から選択される少なくとも１個の親水性膨潤物質を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースがとりわけ好ましい。
【００１７】
異なる粘度を有する本発明で用いる前記膨潤性物質を、ＨｏＰＥに開示される通りに製造することができる。
【００１８】
前記膨潤性物質は、組成物の全重量の約５から約４５％の量で、好ましくは約５から約３５％、より好ましくは約１０から約１５％、例えば約１３％の量で存在し得る。
【００１９】
前記膨潤性物質と医薬物質、とりわけリカルバゼピンの重量比は、約１：３から約１：１０、好ましくは約１：４から約１：７、より好ましくは約１：５から約１：６であり得る。
【００２０】
前記膨潤性物質は、２個以上の膨潤性物質の混合物であり得る。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、指示される５００ｍｇの剤形について、例えば５０ｒｐｍの撹拌速度でＵＳＰの装置２（回転パドル）を用いて行われる、好ましくは約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、３７℃での標準的インビトロ溶解試験で、使用するとき、該リカルバゼピンの約７０から約９０％、好ましくは約８０から約９０％が約８から１２時間以内に放出されることを特徴とする、リカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の１つの態様において、前記経口剤形には、錠剤コアおよびコーティングが含まれ、前記錠剤コアには、医薬物質、とりわけリカルバゼピン、少なくとも１個の親水性膨潤性セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに所望により充填剤が含まれる。かかる経口剤形において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと医薬物質、とりわけリカルバゼピンの重量比は、約１：３から約１：１０、好ましくは約１：４から約１：７、より好ましくは約１：５から約１：６であり得る。
【００２３】
臨床試験、例えば生物学的利用能試験を、常套方法で行うことができる。例えば、それらは、５００ｍｇ用量の本発明の化合物を用いて、７日またはそれ以上行うことができる。好都合には、少なくとも６人、例えば１０人の対象が登録される。そのような試験において、本発明の経口剤形の修飾放出特性、生物学的利用能、食物の影響、安全性、耐容性、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎおよび／またはＡＵＣを決定することができる。
【００２４】
医薬物質の生物学的利用能は、溶解性などのその物理化学的特性、および薬物動態的特性、例えば吸収の部位、速度および程度に依存する。さらに、胃腸（ＧＩ）管の生理機能における変化が食物により誘導されることが知られている。これらの変化は、とりわけ、胃内容物排出の遅延、胆汁流動の刺激およびｐＨ変化を生じさせ得る。食物はまた、内腔代謝および医薬物質との物理的または化学的相互作用を変化させ得る。それ故に、食物が医薬物質の生物学的利用能にも影響することは、驚くことではない。本明細書で用いる“食物の影響”なる用語は、食後の対象における医薬物質の生物学的利用能が、空腹時の対象におけるこの医薬物質の生物学的利用能とは異なることを意味する。食物の影響は、複雑で、かつ予測が困難であり、そして、例えば食事の性質、例えばその栄養分、水分量、カロリー量および温度に依存して変化し得る。それは、所定の医薬物質について食物の影響があるかないかは、徹底的な試験後にしか決定できない、ということである。
【００２５】
医薬物質の生物学的利用能が、患者が食後かまたは空腹状態のどちらであるかに依存して相違するならば、好ましくない。このことは、食事の摂取に対してその投薬時間を合わせなければならない患者にとって、少なくとも不便であり得る。
【００２６】
故に、リカルバゼピンの経口剤形を、患者の状態、すなわち、患者が食後または空腹状態にあるかどうかに関わらず、患者に投与することができることが発見されたことは、驚くべきことである。
【００２７】
従って、さらなる局面において、本発明は、患者に投与するとき、食物の影響を有しない本発明の経口剤形に関する。
【００２８】
さらなる局面において、本発明は、本発明の経口剤形、および、例えば書面の、使用のための指示（該指示は、前記経口剤形が、食後または空腹状態の患者に等しく投与できることを規定する）を含むパッケージに関する。
【００２９】
より具体的には、本発明は、本発明の経口剤形を、例えば書面の、指示(該指示は前記経口剤形が食事と共にまたは無しで等しく投与できることを規定する)と組み合わせたパッケージに関する。
【００３０】
食物の影響の存在または不存在は、当技術分野で公知の方法に従い、ＡＵＣ測定および／またはＣｍａｘ測定をすることにより定量することができる。典型的には、そのような測定は、生物学的体液試料を経時的に採取し、そして医薬物質、例えばリカルバゼピンの血清濃度を時間に対してプロットすることにより作成される。得られた値は、患者集団において対象から得られた多くの値を示し、それ故に、患者集団全体の平均値として表わされる。平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値を比較すると、前記医薬物質、例えばリカルバゼピンが、食物の影響を示すかどうかを決定することができる。
【００３１】
“食後”対象は、好都合には、標準ＦＤＡ認定高脂肪食摂取前に少なくとも１０時間絶食した対象として見なされ得る。その後、医薬物質、例えばリカルバゼピンを、食事の終了後直ちに、例えばその５分以内に水と共に投与することができる。好ましくは、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後２時間後には、少量の水の摂取が許されるが、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後４時間は、食事を摂ってはならない。
【００３２】
“空腹”対象は、好都合には、少なくとも１０時間の絶食後に、水と共に医薬物質、例えばリカルバゼピンを摂取し得る。その後、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後２時間後に少量の水を摂取して良いが、例えば４時間食事を摂ってはならない。
【００３３】
本明細書で言及する“標準ＦＤＡ認定高脂肪食”には、ＧＩ管中の食物の存在により最大摂動を供すると予期され得るいかなる食事も包含され得る。該高脂肪食は、典型的に、脂肪分をそのカロリー値の５０％含み得る。代表的な例は、バターで炒めた２個の卵、ベーコン２切れ、バターを塗った２枚のトースト、４オンスのフライドポテトおよび８オンスのミルクであり得る。
【００３４】
医薬物質の生物学的利用能への食物の影響を試験するため、何らかの当技術分野で公知の常套的試験デザイン、例えば無作為化、平衡化１回投与、２処置、２期間、２連、クロスオーバーデザインを用いることができる。その分析を、SAS institute, Cary, North Carolinaにより供されるソフトウェア、例えば、SAS PROC GLMを用いて行うことができる。
【００３５】
本発明の経口剤形の食物の影響を含む生物学的利用能を決定するために適する実験デザインは、無作為化、非盲検、１回経口投与、クロスオーバー試験であり得、ここで、本発明の化合物を含む本発明の経口剤形の生物学的利用能と、所望によりオクスカルバゼピンフィルムコート錠剤を含んでいても良い本発明の同じ化合物の溶液の生物学的利用能を比較し、そして食後または空腹状態の健康な男性対象における食物の影響を評価することができる。
【００３６】
試験において、例えばリカルバゼピン、オクスカルバゼピンフィルムコート錠剤（６００ｍｇ）であり、例えば５００ｍｇのリカルバゼピンを含む本発明の経口剤形である医薬物質を、対象に対して２４０ｍｌの水道水と共に投与できる。粉末として送達されるリカルバゼピン臨床供給形態（５００ｍｇ）は、薬剤投与の前に水道水に溶かさなければならない。空腹状態を要する処置期間中、試験薬物の１回用量を、少なくとも１０時間の一晩絶食後投与する。食後状態を要する処置期間中、各対象は、薬剤投与前３０分以内に標準ＦＤＡ認定高脂肪朝食を摂る必要がある。空腹状態を要する処置期間中、薬剤投与前に朝食を摂ってはならず、対象は、投薬後４時間まで絶食を継続しなければならない。安全性および耐容性モニタリングには、有害事象、理学的検査、血圧および心拍測定、ＥＣＧ記録ならびに日常的臨床検査（血液化学、尿検査および血液学）の継続的なモニタリングが含まれる。
【００３７】
最初の７日間に、対象は、空腹状態下で本発明の経口剤形のうち１個を与えられ、そして第二の期間に、前記対象は、食後状態下で同じ処置剤を与えられる。対象は、本発明の化合物の最初の投薬前の晩に、最低１０時間の一晩絶食する（期間１）。例えば朝食時に投薬後、薬物動態的血液試料を適当な時間間隔で、例えば、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３２および４８時間に採り、そして分析に用いることができる。
【００３８】
本発明の化合物の吸収プロフィールは、１回投与でかまたは定常状態でＡＵＣ測定をすることにより定量することができる。
【００３９】
本発明の化合物の一定の血漿濃度は、本発明の化合物の血漿濃度が、小さい変動指数を示すことを示す。本発明の化合物のＣｍｉｎ値およびＣｍａｘ値は、狭い範囲内に維持され得る。ＣｍｉｎからＣｍａｘの変動を測定するため、本発明の化合物の血漿濃度を定常状態で測定し、そして変動指数を、（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖ（式中、Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｃｍｉｎは最小濃度であり、そしてＣａｖは平均濃度であり、それらは、定常状態で、一定の時間間隔、例えば２４時間以内に観察される。）に従い計算する。
【００４０】
ＣｍｉｎおよびＣｍａｘの小さい変動は、患者にとって毒性となり得る、本発明の化合物の血漿濃度のピーク値を回避し得る。変動が小さいほど、本発明の化合物で処置される患者により良好な耐容性および安全性を提供し得る。
【００４１】
従って、さらなる局面において、本発明は、医薬物質としてリカルバゼピンを含む本発明の経口剤形を投与することを含む、リカルバゼピンの経口療法中の患者におけるリカルバゼピンの生物学的利用能レベルの患者内変化を減ずる方法であって、食後または空腹状態の区別なく、例えば任意の時間にそのような患者に投与されたとき、食事の影響を示さない方法に関する。
【００４２】
さらなる局面において、本発明は、感情障害を有する患者の処置用医薬の製造を目的とした、リカルバゼピンの使用に関する。
【００４３】
本明細書で用いる用語“感情障害”には、行動安定化が望まれる、単極性および双極性鬱病、双極性障害、月経前不快気分障害、産後抑鬱症、閉経後鬱病、神経変性関連抑鬱症状、精神刺激薬摂取の休止後に起こる鬱病、精神病的状態、例えば躁病、統合失調症および過度の気分変化が含まれるが、それらに限定されない。
【００４４】
感情障害の処置のための本発明の経口剤形の有用性は、標準的動物試験または標準的臨床試験、例えば双極性障害患者の臨床試験において、例えば、１日当たり約５００から約３０００ｍｇの範囲のリカルバゼピン投与量を投与することで観察され得る。
【００４５】
本発明の経口剤形を、常套方法にて成分を混合することにより製造することができる。結果の混合物は、常套的な打錠機で錠剤を形成するために圧縮され得る粉末形態であり得る。
【００４６】
好都合には、本発明の経口剤形を、例えば、常套的には、常套的打錠法を用いて錠剤コアを形成するために打錠用賦形剤と共に本発明の化合物を圧縮し、次いでコアをコーティングすることにより製造することができる。錠剤コアを、常套的造粒法、例えば湿式造粒法または乾式造粒法、次いで圧縮およびコーティング法を用いて製造することができる。造粒法は、例えば、R. Voigt著、“Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie”, Verlag Chemie, 6th edition, pages 156−169に記載されている。
【００４７】
顆粒を、それ自体公知の方法、例えば、“集積型(build−up)”顆粒または“崩壊型(broken−down)”顆粒の製造法として公知の湿式造粒法を用いて、製造することができる。
【００４８】
集積型顆粒の形成のための方法には、例えば、造粒塊と造粒溶液を、例えばドラム型造粒機中、パン型造粒機中、ディスク型造粒機上または流動床中の噴霧乾燥または噴霧凝固により同時に噴霧して乾燥させること、または、例えば流動床中、バッチ混合機中または噴霧乾燥ドラム中で、不連続に操作することが含まれ得る。
【００４９】
用いる方法に依存するが、前記造粒塊は、予混合物の形態であり得るか、または、例えば、本発明の化合物を１個またはそれ以上の賦形剤と共に混合することにより得ることができる。湿潤顆粒を、好ましくは、例えばトレイ乾燥することによるか、または流動床中で乾燥させる。
【００５０】
本発明の経口剤形には、本発明の化合物に加えて、製剤の実際の性質に依存して変わる常用の賦形剤が含まれ得る。賦形剤の適する範疇には、充填剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動促進剤、可溶化剤、界面活性物質および崩壊剤が含まれる。
【００５１】
参照によりその内容を本明細書に包含される文献、例えばFiedlerの“Lexikon der Hilfsstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorfおよび“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade and Weller, Third Edition (2000)において開示される賦形剤は、本発明の医薬組成物に用いられ得る。好都合には、賦形剤は、剤形の４０重量％未満含まれる。
【００５２】
本発明者らは、下記のある賦形剤が、リカルバゼピンを含む本発明の経口剤形においてとりわけ興味深い特性を示すことを発見した。例えば、
ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、
好ましくは、約１：４から約１：８の重量比の、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ ＨＧ ４０００ ＣＰ
約４０００ｍＰａ ｓの２％水溶液粘度、２６〜３０％のメトキシ含有量、および７〜１２％のヒドロキシプロピル含有量を有する、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＨＧ
約４，０００ｍＰａ ｓの２％水溶液粘度、約９０，０００の数平均分子量、２８．０〜３０．０％のメトキシ含有量、および７．０〜１２．０％またはそれと同等な量、例えば錠剤の１０〜２０％のヒドロキシプロポキシル含有量を有する、ＣＲ等級のＭｅｔｈｏｃｅｌＥ−４Ｍ
約５０ｍＰａ ｓの２％水溶液粘度、約２０，０００の数平均分子量、２８．０〜３０．０％のメトキシル含有量、および７．０〜１２．０％またはそれと同等な量（例えば、錠剤当たり１０〜２０重量％）のヒドロキシプロポキシ含有量を有する、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ−５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ
のようなセルロースエーテル。
【００５３】
総ヒドロキシプロピルメチルセルロースとリカルバゼピンの好ましい重量比は、顆粒内および外顆粒相内で約１：３から約１：１０である。
【００５４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、単独または他の物質との組合せのどちらかで、薬剤の放出を修飾するマトリックス成分として用いられ得る。ＨＰＭＣポリマーを含む本発明の経口剤形は、胃液への暴露により、胃液の剤形への浸透を防止するかまたは遅延し、それ故にその急速な分解を防止する膨潤マトリックスを形成することにより薬剤放出を延長し得る。ゲルマトリックスが、ＨＰＭＣポリマーの水和の結果として形成され得る。オクスカルバゼピン、複数の賦形剤とＨＰＭＣの組合せを含む本発明の経口剤形の貯蔵期間中に、重要でない不安定性の問題が起こり得る。
【００５５】
マトリックス成分としての使用に好ましい賦形剤は、メチルセルロースおよび、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース（hypromellose）のようなセルロースエーテル製品である。そのようなヒドロキシプ口ピルメチルセルロース製品は、酸化プロピレンを、セルロースのアンヒドログルコース単位上のヒドロキシプロピル置換を得るために、塩化メチルに加えて用い作製され得る。この置換基、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３には、２番目の炭素上に第２級ヒドロキシが含まれ、また、セルロースのプロピレングリコールエーテルを形成すると考えられ得る。これらの製品は、ヒドロキシプロピルおよびメチル置換の様々な比、有機溶解性および水溶液の熱ゲル化温度に影響する因子を有する。
粘度は、好ましくは、２０℃で１００から１２０．０００ｍＰａｓである。
【００５６】
かかる製品には、Dow Chemical company USAにより入手可能なＭｅｔｈｏｃｅｌ製品が含まれる。その他には、ＦＭＣまたはSureleaseにより３０重量％エチルセルロース分散液として入手可能なＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）のようなエチルセルロースがある。
【００５７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（上記の通り）、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３（Fiedler, loc.cit., p. 1172）として入手可能な、例えば約３ｍＰａ ｓの粘度を有するセルロース ＨＰＭ ６０３の品質が、好ましい賦形剤である。それは、結合剤として作用し得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体は、好ましくは、１０，０００から１，５００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００５８】
ｉｉ）約７ｃｐｓの２％水溶液粘度および４４．０〜５１．０％またはそれと同等な量、例えば７〜１０％のエトキシ含有量を有するエチルセルロース、例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ ７ｃｐｓ。
【００５９】
ｉｉｉ）約１００ｃｐｓの５％粘度、および約５４〜７７％またはそれと同等な量（例えば、錠剤当たり０．５〜５重量％）のヒドロキシプロポキシ含有量を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）。
【００６０】
ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、５〜１６重量％のヒドロキシプロピル含有量および８０，０００から１，１５０，０００、より好ましくは１４０，０００から８５０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースであり得る。
【００６１】
他の結合剤の例には、
例えば、３０，０００〜１２０，０００の分子量を有するデンプン、例えばじゃがいもデンプン、小麦デンプン、とうもろこしデンプン；
とりわけ、約１０００の平均分子量および約５００から２５００の重合度を有するポリビニルピロリドン、例えばポビドン、
ならびに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ（Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit., p. 402）として公知の、≧１００，０００ダルトンの分子量を有するポリメチルアクリレート、例えば、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー、
が含まれる。
【００６２】
微結晶セルロースが存在するのが好ましい。それは、充填剤として用いられ得る。例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）型（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）、例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１またはＲＣ５９１型（Fiedler loc.cit., p. 216）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）型（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏｒｐ．）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）型（Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）型、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）型またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）が含まれる。微結晶セルロースと本発明の化合物の好ましい重量比は、約１：３から約１：６であり、より好ましくは１：４から１：５である。
【００６３】
もう１つの好ましい充填剤は、糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、じゃがいもデンプン、とうもろこしデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチンのような炭水化物、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムを含む、例えば、とりわけ所望により流動条件特性を有していて良い粉状充填剤である。
【００６４】
ポリビニル−ポリピロリドンが存在するのが好ましい。好都合には、それは、崩壊剤として作用する。好ましい例は、架橋ポリビニルポリピロリドン、例えば、クロスポビドン、例えば、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ（Fiedler loc.cit., p. 1245）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ崩壊剤である。
【００６５】
他の崩壊剤の例には、（ｉ）トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプンなどの天然デンプン、直接圧縮性デンプン、例えばＳｔａ−ｒｘ（登録商標）１５００、修飾デンプン、例えばＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｓｏｌ（登録商標）として入手可能なカルボキシメチルデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウム、ならびにアミロースのようなデンプン誘導体；（ｉｉ）例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）ＸＬ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ（登録商標）およびＮｙｍｃｅｌ（登録商標）ＺＳＸとして入手可能な架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；（ｉｉｉ）アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；（ｉｖ）メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ−８８；ならびに、（ｖｉ）ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギン酸塩が含まれる。
【００６６】
コロイド状シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ２００（Fiedler, loc.cit., p117）は、好ましくは存在し得る。これらは、流動促進剤として作用し得る。他の流動促進剤の例には、シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびリン酸三カルシウムが含まれる。
【００６７】
ステアリン酸マグネシウムは、好ましい賦形剤である。それは、潤滑剤として作用し得る。他の潤滑剤の例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ドデシルアルコールモノ硫酸エステルナトリウム塩としても公知）、鉱物油およびモノステアリン酸ポリオキシエチレンが含まれ得る。潤滑剤の組合せもまた使用できる。
【００６８】
粒状のリカルバゼピンはコートされ得る。適するコーティング材には、コーティング錠、顆粒などに日常的に用いられる物質が含まれる。態様の１つの群において、前記コーティングは水溶性である。態様のもう１つの群において、前記コーティングは、胃液に耐性であるが、腸液に可溶性である。
【００６９】
他に記載がない限り、すべてのパーセンテージは、重量％である。
【００７０】
本発明の経口剤形を、即時放出系と組み合わせることができる。組合せ剤は、即時放出系および本発明の化合物、例えばリカルバゼピンを含むマトリックス系を含む二層錠剤であり得る。二層錠剤は、本発明の化合物の２個の用量を含み得、その一方の部分は、持続放出用量を提供するのに適し、もう一方の部分は、即時放出用量を提供するのに適する。リカルバゼピンを含む錠剤に関して、即時放出により、本発明のインビトロでのリカルバゼピン溶解試験条件下で、０．５時間以内に用量の少なくとも９０％、そして１．５時間以内に用量の１００％の放出が意図される。
【００７１】
本発明の１つの態様において、好ましくは５００ｍｇのリカルバゼピン用量を用いる。
【００７２】
さらに、本発明は、下記：
・１日１回投与に適する、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび親水性膨潤性物質を含む制御放出型経口用医薬組成物；
・例えば、感情障害の処置を目的として１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピンを経口投与する方法であって、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピン療法を必要とする患者に上記のいずれかに記載の医薬組成物を１日１回経口投与することを含む方法
を提供する。
【００７３】
本発明の組成物および方法を、例示のみを目的として以下に記載する。実施例１において、５００ｍｇの医薬物質（粗医薬物質；ｘ５０：４０ミクロン）を用いる。同様の方法において、７５０ｍｇ、２５０ｍｇまたは１２５ｍｇの医薬物質を含む錠剤を、製造することができる。
【００７４】
【表１】
【実施例】
【００７５】
実施例１：ＨＰＭＣマトリックスに基づくリカルバゼピンの修飾放出型組成物
リカルバゼピン、微結晶セルロースおよびセルロースＨＰＭ６０３を含む予混合物を作製する。精製水を、その予混合物に添加し、それを高剪断混合機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ２５）を用いて顆粒状にする。得られる顆粒をＱｕａｄｒａｃｏｍｉｌｌを用いて篩い、その後、流動床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＭＰ１）を用いて乾燥させる。ポリビニルポリピロリドンＸＬ、微結晶セルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ＨＧ ４０００ ＣＰおよびＡｅｒｏｓｉｌ２００を、１ｍｍメッシュを備えたＦｒｅｗｉｔｔミルを用いて乾燥顆粒と共に篩い、その後、蓋付き混合機（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）を通して篩い、そして添加する。最終混合物を、蓋付き混合機（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合する。
【００７６】
最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ２５０打錠プレスを用いて圧縮する。その錠剤は、卵状、曲線形、長さ１８．０ｍｍ、幅７．１ｍｍおよび割線なしである。その錠剤重量は、７３０．００ｍｇである。
【００７７】
処方
【表２】
【００７８】
実施例２：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＲ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的水素移動
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｒ，２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン、Aldrich, Switzerland）（８．８ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予混合溶液を２３℃で滴下し、そして１０分間撹拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。その反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｒ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（ＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤで決定されるエナンチオマー純度（ｅｅ）＞９９％、保持時間：９．４６分）。［α］Ｄｒｔ＝−１９５．３°（エタノール）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、文献：Benes, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：２５４．２９１。
【００７９】
実施例３：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＳ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的水素移動
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（１１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、６５６ｍｇ：５７８ｍｇ）の予混合溶液を２３℃にて２回で添加し、そして１０分間撹拌する。ギ酸（５０μｌ）を添加後、透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（ＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤでｅｅ＞９９％）。保持時間：１２．００分。［α］Ｄｒｔ＝＋１９６．６°（エタノール）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、文献：Benes, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：２５４．２９１。
【００８０】
別の製造法：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（８．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予混合溶液を２３℃にて滴下し、そして１０分間撹拌する。その透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００８１】
実施例４：ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造
ａ）（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミドの製造：（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液に、ダンシルクロライド（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を０℃にて滴下する。１６時間ＲＴで撹拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をメチレンクロライド（２０ｍｌ）中に溶解させる。有機溶液を、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過後、溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミドを黄色油として得、それを真空中で乾燥することにより結晶化させる。Ｍ：４４５．５９。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):8.36 (t, J＝7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J＝7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.24−7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 6.99−6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H)。
【００８２】
ｂ）ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造：（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液を、８０℃で１時間加熱する。その後、溶媒を除去し、そして暗赤色残渣を水（２ｍｌ）で洗浄する。固体を真空中で乾燥させ、そしていかなる精製もなしに用いる。Ｍ：７１５．３４。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（リカルバゼピン）を含む、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項２】
リカルバゼピンおよび親水性または脂溶性膨潤性物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
親水性膨潤性物質が、組成物全体の５〜３５重量％の割合で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
リカルバゼピンを組成物全体の５５〜８０重量％含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２０から５０μｍの中央粒子サイズ（median particle size）を有するリカルバゼピンを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤コアおよびコーティングからなり、前記コアが、リカルバゼピン、所望により充填剤、およびセルロースエーテルである少なくとも１個の親水性膨潤性物質を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを親水性膨潤性物質として用いる、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
総ヒドロキシプロピルメチルセルロースとリカルバゼピンの重量比が、約１：３から約１：１０である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
微結晶セルロースを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物であって、５００ｍｇの剤形について、約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、５０ｒｐｍの撹拌速度で、３７℃での標準的インビトロ溶解試験において、使用するとき該リカルバゼピンの７０〜９０％が８から１２時間以内に放出される、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載のリカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物であって、５００ｍｇの剤形について、約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、５０ｒｐｍの撹拌速度で、３７℃での標準的インビトロ溶解試験において、使用するとき該リカルバゼピンの８０〜９０％が８から１２時間以内に放出される、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１２】
１日１回の投与に適するリカルバゼピンおよび親水性膨潤性物質を含む、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１３】
感情障害を有する患者の処置用医薬の製造を目的とした、請求項１から１２のいずれか一項に定義のリカルバゼピンおよび賦形剤の使用。
【請求項１４】
リカルバゼピン治療の必要な患者に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を１日１回経口投与することを含む、例えば感情障害の処置のために、リカルバゼピンを経口投与する方法。
【請求項１】
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（リカルバゼピン）を含む、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項２】
リカルバゼピンおよび親水性または脂溶性膨潤性物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
親水性膨潤性物質が、組成物全体の５〜３５重量％の割合で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
リカルバゼピンを組成物全体の５５〜８０重量％含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２０から５０μｍの中央粒子サイズ（median particle size）を有するリカルバゼピンを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤コアおよびコーティングからなり、前記コアが、リカルバゼピン、所望により充填剤、およびセルロースエーテルである少なくとも１個の親水性膨潤性物質を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを親水性膨潤性物質として用いる、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
総ヒドロキシプロピルメチルセルロースとリカルバゼピンの重量比が、約１：３から約１：１０である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
微結晶セルロースを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物であって、５００ｍｇの剤形について、約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、５０ｒｐｍの撹拌速度で、３７℃での標準的インビトロ溶解試験において、使用するとき該リカルバゼピンの７０〜９０％が８から１２時間以内に放出される、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載のリカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物であって、５００ｍｇの剤形について、約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、５０ｒｐｍの撹拌速度で、３７℃での標準的インビトロ溶解試験において、使用するとき該リカルバゼピンの８０〜９０％が８から１２時間以内に放出される、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１２】
１日１回の投与に適するリカルバゼピンおよび親水性膨潤性物質を含む、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１３】
感情障害を有する患者の処置用医薬の製造を目的とした、請求項１から１２のいずれか一項に定義のリカルバゼピンおよび賦形剤の使用。
【請求項１４】
リカルバゼピン治療の必要な患者に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を１日１回経口投与することを含む、例えば感情障害の処置のために、リカルバゼピンを経口投与する方法。
【公表番号】特表２００７−５２９５６４（Ｐ２００７−５２９５６４Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４３３４（Ｐ２００７−５０４３３４）
【出願日】平成１７年３月２１日（２００５．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２２９４
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２１日（２００５．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２２９４
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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