リボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物の製造方法
【課題】医薬品の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物のより効率のよい、工業的に適した製造方法を提供すること。
【解決手段】Ｄ−キシロース(II)を酸存在下で化合物（III）と反応させた後、酸加水分解して化合物（IV）を得、５位のＯＨ基を選択的に保護して化合物（V）を得、３位のＯＨ基を酸化して化合物（VI）を得、３位のＣ＝Ｏ基を還元して化合物（VII）を得、化合物（VIII）と反応させて化合物（IX）得、酸加水分解反応に付して化合物（X）を得、アシル化して化合物（I）を得、化合物（XI）をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させた後、２’位を脱アシル化して化合物（XII）を得る。
【化１】
（式中、各記号は明細書記載のとおりである。）
【解決手段】Ｄ−キシロース(II)を酸存在下で化合物（III）と反応させた後、酸加水分解して化合物（IV）を得、５位のＯＨ基を選択的に保護して化合物（V）を得、３位のＯＨ基を酸化して化合物（VI）を得、３位のＣ＝Ｏ基を還元して化合物（VII）を得、化合物（VIII）と反応させて化合物（IX）得、酸加水分解反応に付して化合物（X）を得、アシル化して化合物（I）を得、化合物（XI）をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させた後、２’位を脱アシル化して化合物（XII）を得る。
【化１】
（式中、各記号は明細書記載のとおりである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物の新規製造方法、ならびに新規なリボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＸＶＩＩ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ＤＭＴはジメトキシトリチル基を示す。）で表されるプリンヌクレオシド化合物は、アンチセンス医薬の原料化合物として有用である（非特許文献１参照）。上記化合物は、非特許文献１では２，６−ジアミノプリンリボシドから合成されているが、反応の選択性が悪く、また酵素反応を要する等、工業的に適した方法とはいえず、より効率的な製造法の開発が望まれている。
【０００５】
また、特許文献１には、リボフラノース化合物からプリンヌクレオシド化合物を製造する方法が開示されているが、リボフラノース化合物についての具体的な製造方法は開示されていないし、また、プリンヌクレオシド化合物については、本発明のような製造方法は開示されていない。
【特許文献１】特開２００５−１３２７６７号公報
【非特許文献１】Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2003), 22(5-8), 1327-1330.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物のより効率のよい、工業的に適した製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記化合物の効率のよい製造方法を鋭意検討した結果、新規なリボフラノース化合物を中間体とした合成ルートを採用することにより、反応の選択性に問題がなく、さらに酵素反応を要せずして、目的のプリンヌクレオシド化合物を製造できることを見出した。さらに、中間体として種々の新規プリンヌクレオシド化合物を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下のとおりである。
【０００８】
［１］下記工程（ａ）ないし（ｇ）を包含することを特徴とする、一般式（Ｉ）:
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）で表される化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表されるＤ−キシロースを、酸の存在下で一般式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう。）と反応させた後、酸加水分解して、一般式（ＩＶ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）を得る工程；
（ｂ）化合物（ＩＶ）の５位のヒドロキシ基を選択的に保護して、一般式（Ｖ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｐ１は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）を得る工程；
（ｃ）化合物（Ｖ）の３位のヒドロキシ基を酸化して、一般式（ＶＩ）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）を得る工程；
（ｄ）化合物（ＶＩ）の３位のカルボニル基を還元して、一般式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）を得る工程；
（ｅ）化合物（ＶＩＩ）の保護基Ｐ１を除去した後、塩基の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ基を示し、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）を反応させて、一般式（ＩＸ）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）ともいう。）を得る工程；
（ｆ）化合物（ＩＸ）を酸加水分解反応に付して、一般式（Ｘ）：
【００２７】
【化１１】
【００２８】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）を得る工程；および
（ｇ）化合物（Ｘ）の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化して、化合物（Ｉ）を得る工程。
【００２９】
［２］化合物（ＩＸ）を酸加水分解反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｘ）の製造方法。
［３］化合物（Ｘ）の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化することを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法。
【００３０】
［４］化合物（Ｉ）と、一般式（ＸＩ）：
【００３１】
【化１２】
【００３２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）ともいう。）を、ニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させた後、２’位を脱アシル化することを特徴とする、一般式（ＸＩＩ）：
【００３３】
【化１３】
【００３４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）ともいう。）の製造方法。
【００３５】
［５］Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］Ｒ３がベンジル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］Ｒ４が炭素数１〜８のアシル基である、上記［１］、［３］および［４］のいずれかに記載の製造方法。
［８］Ｒ４がアセチル基である、上記［１］、［３］および［４］のいずれかに記載の製造方法。
［９］Ｙ１が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、上記［４］記載の製造方法。
［１０］Ｙ１がハロゲン原子である、上記［４］記載の製造方法。
［１１］Ｙ２が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、上記［４］記載の製造方法。
［１２］Ｙ２がアミノ基である、上記［４］記載の製造方法。
【００３６】
［１３］化合物（Ｘ）。
［１４］Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、上記［１３］記載の化合物。
［１５］Ｒ３がベンジル基である、上記［１３］記載の化合物。
【００３７】
［１６］一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
（式中、Ｙ１’およびＹ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）で示される化合物またはその塩（但し、２−アミノ−６−クロロ−９β―（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル）−Ｄ−リボフラノシルプリンを除く。）（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）ともいう。）。
【００４０】
［１７］Ｙ１’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［１８］Ｙ１’が、塩素原子、ベンジルオキシ基またはヒドロキシ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［１９］Ｙ２’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２０］Ｙ２’が、アミノ基またはイソブチリルアミノ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２１］Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基または置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２２］Ｒ５が、水素原子、アセチル基または２−メトキシエチル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２３］Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基または炭素数１〜１０のアシル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２４］Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基またはアセチル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の方法は、酵素反応等を必要とせず、高選択的かつ高収率で医薬中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物を製造できるので、工業的に有用な方法である。また、本発明により見出された新規リボフラノース化合物および新規プリンヌクレオオシド化合物は、医薬品の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられている各記号の定義は以下のとおりである。
【００４３】
Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ１’またはＹ２’で示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。Ｘ１としては、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ１’またはＹ２’としては、それぞれ好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等である。
【００４４】
Ｒ１またはＲ２で示される「アルキル基」としては、それぞれ炭素数１〜１２の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル等である。
【００４５】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、上記で定義された「アルキル基」と同義であり、好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル等である。当該アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４６】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」は、上記で定義された「アルキル基」の任意の位置にアリール基（好ましくは炭素数６〜１２のアリール基）が置換して形成される総炭素数７〜２１のアラルキル基であり、例えば、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、１−または２−（１−ナフチル）エチル、１−または２−（２−ナフチル）エチル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられ、好ましくはベンジル、トリチル等である。当該アラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ等）、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ６−１２アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の「ヘテロアリールアルキル基」は、上記で定義された「アルキル基」の任意の位置にヘテロアリール基が置換して形成されるヘテロアリールアルキル基であり、例えば、２−または３−チエニルメチル、２−または３−フリルメチル、１−、２−または３−ピロリルメチル、１−、２−、４−または５−イミダゾリルメチル、２−、４−または５−オキサゾリルメチル、２−、４−または５−チアゾリルメチル、１−、３−、４−または５−ピラゾリルメチル、３−、４−または５−イソオキサゾリルメチル、３−、４−または５−イソチアゾリルメチル、１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−、２−または４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−または５−イルメチル、２Ｈ−テトラゾール−２−または５−イルメチル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、４−または５−ピリミジニルメチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリルメチル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルメチル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニルメチル、１−、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリルメチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリルメチル、１−または２−（２−または３−チエニル）エチル、１−または２−（２−または３−フリル）エチル、１−または２−（１−、２−または３−ピロリル）エチル、１−または２−（１−、２−、４−または５−イミダゾリル）エチル、１−または２−（２−、４−または５−オキサゾリル）エチル、１−または２−（２−、４−または５−チアゾリル）エチル、１−または２−（１−、３−、４−または５−ピラゾリル）エチル、１−または２−（３−、４−または５−イソオキサゾリル）エチル、１−または２−（３−、４−または５−イソチアゾリル）エチル、１−または２−（１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イル）エチル、１−または２−（１，２，３−トリアゾール−１−、２−または４−イル）エチル、１−または２−（１Ｈ−テトラゾール−１−または５−イル）エチル、１−または２−（２Ｈ−テトラゾール−２−または５−イル）エチル、１−または２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、１−または２−（２−、４−または５−ピリミジニル）エチル、１−または２−（１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル）エチル、１−または２−（２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル）エチル、１−または２−（２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル）エチル、１−または２−（１−、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル）エチル、１−または２−（２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル）エチル、１−または２−（１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル）エチル等が挙げられる。当該ヘテロアリールアルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアラルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいアシル基」の「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル等の脂肪族アシル基;ベンゾイル、１−または２−ナフトイル等の芳香族アシル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０のアシル基であり、より好ましくは炭素数１〜８のアシル基であり、好ましくはアセチル、ベンゾイル等である。
当該アシル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアラルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４９】
Ｐ１で示される「置換基を有していてもよいベンゾイル基」における置換基は、上記「置換基を有していてもよいアシル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ１’またはＹ２’で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としては、上記で定義された「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換基を有していてもよいアシル基」等が挙げられ、メチル、ベンジル、アセチル、イソブチリル等が好ましい。
【００５１】
本明細書で定義される化合物は、塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ独立して、アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ３としては、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましく、炭素数７〜２１のアラルキル基がより好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアシル基が好ましく、炭素数１〜８のアシル基がより好ましく、アセチル基がさらに好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、水素原子、アセチル基、２−メトキシエチル基がさらに好ましい。
Ｒ６およびＲ７としては、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基が好ましく、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基、炭素数１〜１０のアシル基がより好ましく、水素原子、ベンジル基、アセチル基がさらに好ましい。
【００５３】
Ｙ１としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、塩素原子がさらに好ましい。
Ｙ１’としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基が好ましく、塩素原子、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基がより好ましい。
Ｙ２としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、アミノ基がより好ましい。
Ｙ２’としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、アミノ基、イソブチリルアミノ基がより好ましい。
【００５４】
Ｐ１としては、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−クロロベンゾイル基が好ましい。
【００５５】
本発明の反応スキームを以下に示す。
【００５６】
【化１５】
【００５７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
以下に、各工程について詳細に説明する。
以下の各工程で得られる化合物は、常法によって単離（例えば、中和、抽出、濃縮、晶析等）または精製（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等）をすることができる。また、特に単離または精製することなく次工程に付することもできる。
【００５８】
工程（ａ）
工程（ａ）では、Ｄ−キシロースを酸の存在下で化合物（ＩＩＩ）と反応させて、下式（ＩＩ’）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ’）ともいう）を得、次いで、当該化合物を酸加水分解して３位および５位のヒドロキシ基を選択的に脱保護することにより、１位および２位のヒドロキシ基のみを保護した化合物（ＩＶ）を製造することができる。
【００５９】
【化１６】
【００６０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
第１工程
第１工程は、具体的には、Ｄ−キシロース、化合物（ＩＩＩ）および酸を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００６１】
使用される酸としては、特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、中でも、無機酸が好ましく、硫酸、塩酸がより好ましい。酸の使用量は、Ｄ−キシロースに対して、通常０．１当量〜１０当量であり、好ましくは０．５当量〜２当量である。
【００６２】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、Ｄ−キシロースに対して、通常１当量〜１００当量であり、好ましくは１０当量〜５０当量である。
【００６３】
この工程は、脱水剤の存在下で実施することが好ましい。脱水剤としては、無水硫酸銅（ＩＩ）、無水硫酸マグネシウム等が挙げられ、中でも、無水硫酸銅（ＩＩ）が好ましい。脱水剤の使用量は、Ｄ−キシロースに対して、通常０．１重量倍〜１０重量倍であり、好ましくは１重量倍〜５重量倍である。
【００６４】
この工程では、化合物（ＩＩＩ）を大過剰用いる場合には、溶媒を兼ねてもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル等が挙げられる。
【００６５】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００６６】
得られる化合物（ＩＩ’）は、アンモニア、炭酸水素アンモニウム等で中和後、抽出、濾過、濃縮等の常法により、単離することができる。
【００６７】
第２工程
第２工程は、化合物（ＩＩ’）を酸で処理することにより実施される。
【００６８】
使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、中でも、無機酸が好ましく、塩酸がより好ましい。酸の使用量は、反応溶液のｐＨが１〜２となるように添加すればよい。ｐＨがこの範囲より低いと１位および２位のヒドロキシ基も脱保護されやすくなり、逆に、この範囲より高いと３位および５位のヒドロキシ基を脱保護できなくなるので、好ましくない。
【００６９】
この工程では、酸を大過剰用いた場合には、溶媒を兼ねてもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。使用される溶媒としては、例えば、水、水とアルコール類（例、メタノール、エタノール等）との混合溶媒等が挙げられ、中でも、水が好ましい。
【００７０】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００７１】
工程（ｂ）
工程（ｂ）では、化合物（ＩＶ）の５位のヒドロキシ基を選択的に保護することにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。
工程（ｂ）では、置換基を有していてもよいベンゾイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、ｐ−クロロベンゾイル等）のように立体的に比較的嵩高い保護基を用いることによって、５位のヒドロキシ基のみを選択的に保護することができる。
【００７２】
具体的には、化合物（ＩＶ）、対応するハロゲン化ベンゾイルおよび塩基を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００７３】
使用されるハロゲン化ベンゾイルとしては、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−トルオイル、塩化ｐ−クロロベンゾイル等が挙げられる。ハロゲン化ベンゾイルの使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜２当量である。
【００７４】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、ピリジン、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜３当量である。
【００７５】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（ＩＶ）に対して、通常１重量倍〜１００重量倍であり、好ましくは５重量倍〜２０重量倍である。
【００７６】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００７７】
工程（ｃ）
工程（ｃ）では、化合物（Ｖ）の３位のヒドロキシ基を酸化することにより、化合物（ＶＩ）を製造することができる。酸化方法としては、公知の様々な方法（例えば、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、スワン酸化、デスマーチン酸化等）が挙げられる。以下、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化について説明するが、これに限定されるものではない。
【００７８】
Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化は、具体的には、化合物（Ｖ）、ジメチルスルホキシド、カルボジイミド系縮合剤および酸を溶媒中で混合させることにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００７９】
使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１重量倍〜１０重量倍であり、好ましくは５重量倍〜２０重倍である。
【００８０】
ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜１０当量である。
【００８１】
カルボジイミド系縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられ、中でも、ＤＣＣが好ましい。カルボジイミド系縮合剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１．１当量〜１．５当量である。
【００８２】
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸等が挙げられ、中でも、トリフルオロ酢酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常０．０１当量〜１当量であり、好ましくは０．０５当量〜０．２当量である。
【００８３】
当該酸化反応は、塩基の存在下で実施することが好ましい。当該塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、中でも、ピリジン、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常０．０１当量〜１当量であり、好ましくは０．０５当量〜０．５当量である。
【００８４】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００８５】
工程（ｄ）
工程（ｄ）では、化合物（ＶＩ）の３位のカルボニル基を還元することにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。工程（ｃ）および（ｄ）の酸化・還元反応により、３位のヒドロキシ基がα位に反転して、リボフラノース誘導体とすることができる。
【００８６】
工程（ｄ）は、具体的には、化合物（ＶＩ）および還元剤を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられ、中でも、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常０．５当量〜５当量であり、好ましくは１当量〜１．５当量である。
【００８７】
使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アルコールと水の混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常１重量倍〜１００重量倍であり、好ましくは５重量倍〜２０重量倍である。
【００８８】
反応温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００８９】
工程（ｅ）
工程（ｅ）では、化合物（ＶＩＩ）の保護基Ｐ１を除去した後、塩基の存在下で化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。
塩基の種類によっては、工程（ｅ）は、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）および塩基を溶媒中で混合することにより、保護基Ｐ１の除去も同時に実施できる。なお、それらの混合順序は特に制限されない。
【００９０】
使用される化合物（ＶＩＩＩ）としては、臭化ベンジル、塩化ベンジル等が好ましい。化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常２当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜２５当量である。
【００９１】
使用される塩基としては、保護基Ｐ１の除去も同時に実施できる点から、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が好ましく、中でも、水素化ナトリウムがより好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常２当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜３当量である。
【００９２】
使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常２重量倍〜２０重量倍であり、好ましくは５重量倍〜１０重量倍である。
【００９３】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００９４】
工程（ｆ）
工程（ｆ）では、化合物（ＩＸ）を酸加水分解して、１および２位のヒドロキシ基を脱保護することにより、化合物（Ｘ）を製造することができる。この化合物（Ｘ）は新規化合物であり、アンチセンス医薬等の中間体として有用である。
工程（ｆ）は、具体的には、化合物（ＩＸ）と酸を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００９５】
使用される酸としては、特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、中でも、有機酸が好ましく、トリフルオロ酢酸がより好ましい。酸の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常１０当量〜１００当量であり、好ましくは２０当量〜５０当量である。
【００９６】
使用される溶媒としては、例えば、水、水とアルコール類（例、メタノール、エタノール等）との混合溶媒等が挙げられ、水が好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（ＩＸ）に対して、通常１重量倍〜１０重量倍であり、より好ましくは２重量倍〜１０重量倍である。
【００９７】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００９８】
なお、得られた化合物（Ｘ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨは、α位でもβ位でもどちらの立体配置も自由に取ることができる。従って、化合物（Ｘ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置は何ら限定されず、立体配置がα位であるもの、β位であるものおよびそれらの混合のいずれでもよく、具体的には、置換基ＯＨの立体配置がα位であるものとβ位であるものとの比率が、０：１００〜１００：０まで任意の割合となる。
【００９９】
工程（ｇ）
工程（ｇ）では、化合物（Ｘ）の１および２位のヒドロキシ基をアシル化することにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。この化合物（Ｉ）は、アンチセンス医薬等の中間体として有用である。
工程（ｇ）は、具体的には、溶媒中、化合物（Ｘ）、アシル化剤および塩基を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１００】
使用されるアシル化剤としては、Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいアシル基」に対応する酸無水物またはアシルハライド等が挙げられ、中でも、無水酢酸、アセチルクロリド等が好ましく、無水酢酸がより好ましい。アシル化剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常２当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜１０当量である。
【０１０１】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、ピリジンとジメチルアミノピリジンの組み合わせが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常０．０１当量〜２当量であり、好ましくは０．１当量〜１当量である。
【０１０２】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（Ｘ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍であり、より好ましくは５重量倍〜１０重量倍である。
【０１０３】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１０４】
なお、得られた化合物（Ｉ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨは、化合物（Ｘ）の場合と同様に、α位でもβ位でもどちらの立体配置も自由に取ることができる。従って、化合物（Ｘ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置は何ら限定されず、立体配置がα位であるもの、β位であるものおよびそれらの混合のいずれでもよく、具体的には、置換基ＯＨの立体配置がα位であるものとβ位であるものとの比率が、０：１００〜１００：０まで任意の割合となる。
【０１０５】
このようにして得られたリボフラノース化合物である化合物（Ｉ）は、以下の工程（ｈ）により、プリンヌクレオシド化合物へと導かれる。
【０１０６】
工程（ｈ）
工程（ｈ）では、化合物（Ｉ）と化合物（ＸＩ）をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させることにより、下式（ＸＩＩ”）で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩ”）ともいう）を得、次いで、化合物（ＸＩＩ”）の２’位を脱アシル化することにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
第１工程
工程（ｈ）の第１工程は、具体的には、通常、化合物（Ｉ）、化合物（ＸＩ）、シリル化剤およびルイス酸を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されず、例えば、化合物（Ｉ）、化合物（ＸＩ）、シリル化剤、ルイス酸および溶媒を一括混合してもよいし、化合物（ＸＩ）、シリル化剤および溶媒を混合した後、化合物（Ｉ）およびルイス酸を加えてもよい。また、化合物（Ｉ）、化合物（ＸＩ）、シリル化剤および溶媒を混合した後、ルイス酸を加えてもよいし、化合物（ＸＩ）、シリル化剤、ルイス酸および溶媒を混合した後、化合物（Ｉ）を加えてもよい。収率および化合物（Ｉ）の安定性の点で、化合物（ＸＩ）、シリル化剤および溶媒を混合した後、化合物（Ｉ）およびルイス酸を加えることが好ましい。
【０１０９】
化合物（ＸＩ）としては、例えば、６−フルオロプリン、６−クロロプリン、２，６−ジクロロプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−ヨードプリン等が挙げられ、中でも、２−アミノ−６−クロロプリンが好ましい。化合物（ＸＩ）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば、特開平５−１７０７６６号公報、特開平６−１５７５３０号公報、特開平１１−６０５７５号公報、特開２００２−８８０８２号公報等の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．１〜１当量であり、好ましくは０．２〜１当量である。
【０１１０】
シリル化剤としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド等の単独または混合物が挙げられ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドが好ましい。かかるシリル化剤の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常０．８当量〜５当量である。
【０１１１】
ルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリメチルシリルヨーダイド等が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルが好ましい。かかるルイス酸は、通常市販されているものが用いられ、その使用量は、あまり多すぎると、不純物の副生が増加するため、化合物（Ｉ）および化合物（ＸＩ）のうちの使用量の少ない方に対して、通常０．００５当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．５当量である。
【０１１２】
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等の親水性ニトリル系溶媒が挙げられ、エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル等が挙げられる。反応後の処理が容易で、目的とする化合物（ＸＩＩ”）を結晶として取り出しやすいという点で、親水性ニトリル系溶媒が好ましく、中でも、アセトニトリルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍である。
【０１１３】
この反応は、常圧条件下で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。また、シリル化剤等の分解を抑えるため、例えば、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１１４】
反応終了後、必要に応じて、アンモニア水、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液にて中和後、抽出、濃縮等の常法により、単離することができる。なお、例えば、アセトニトリル等の親水性ニトリル系溶媒を用いた場合には、中和後、水を混合することにより、化合物（ＸＩＩ”）が結晶として析出するため、濾過等の手段により、容易に単離することができる。
【０１１５】
第２工程
工程（ｈ）の第２工程では、化合物（ＸＩＩ”）の２’位を脱アシル化することにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。脱アシル化反応としては、加水分解またはアルコール分解等が挙げられる。具体的には、化合物（ＸＩＩ”）を溶媒中で酸または塩基と処理することにより実施される。
【０１１６】
使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩基としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、アンモニア、水酸化ナトリウムが好ましい。
酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、通常０．１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１１７】
使用される溶媒としては、例えば、水、アルコール（例、メタノール、エタノール等）または水とアルコール類との混合溶媒等が挙げられ、メタノールが好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（Ｉ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍である。
【０１１８】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１１９】
化合物（ＸＩＩ）において、Ｒ３がベンジル基であり、Ｙ１が塩素原子であり、かつＹ２がアミノ基である化合物（ＸＩＩ’）は、下記反応スキームで示される工程（ｉ）ないし（ｍ）により、アンチセンス医薬の合成中間体として有用な化合物（ＸＶＩＩ）に導くことができる。
【０１２０】
【化１８】
【０１２１】
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、ＤＭＴはジメトキシトリチル基を示す。）
以下、工程（ｉ）ないし（ｍ）について詳細に説明する。
【０１２２】
工程（ｉ）
工程（ｉ）では、化合物（ＸＩＩ’）の６位の塩素原子をベンジルオキシ化することにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができる。工程（ｉ）は、具体的には、ベンジルアルコールを塩基と反応させてベンジルアルコキシドとした後、化合物（ＸＩＩ’）を添加することにより実施することができる。
【０１２３】
ベンジルアルコールの使用量は、化合物（ＸＩＩ’）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１２４】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、ベンジルアルコールに対して、通常０．５当量〜２当量であり、好ましくは０．８当量〜１．５当量である。
【０１２５】
ベンジルアルコキシド生成反応は、溶媒中で行ってもよいが、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエン、キシレン、酢酸エチル等が用いられる。
【０１２６】
ベンジルアルコキシド生成の反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１２７】
次いで、ベンジルアルコキシドを含む反応混合物に化合物（ＸＩＩ’）を添加し、通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の範囲で反応させる。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。
【０１２８】
工程（ｊ）
工程（ｊ）では、化合物（ＸＩＩＩ）の２’位のヒドロキシ基をメトキシエチル化することにより、化合物（ＸＩＶ）を製造することができる。工程（ｊ）は、具体的には、化合物（ＸＩＩＩ）、メトキシエチルハライドおよび塩基を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１２９】
メトキシエチルハライドとしては、例えば、２−ブロモエチルメチルエーテルが好ましい。メトキシエチルハライドの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
また、メトキシエチルハライドを活性化するため、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化物を添加してもよい。ヨウ化物の使用量は、メトキシエチルハライドに対して、通常０．０１当量〜１当量であり、好ましくは０．０５当量〜０．２当量である。
【０１３０】
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類が挙げられ、水素化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１３１】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍であり、より好ましくは３重量倍〜１０重量倍である。
【０１３２】
工程（ｊ）では、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基をさらに使用するのが好ましい。かかる強塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１３３】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１３４】
工程（ｋ）
工程（ｋ）では、化合物（ＸＩＶ）の２位のアミノ基をイソブチリル化することにより、化合物（ＸＶ）が製造される。工程（ｋ）は、具体的には、化合物（ＸＩＶ）、イソブチリルクロリドおよび塩基を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１３５】
イソブチリルクロリドの使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜２当量である。
【０１３６】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、ピリジン、トルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常１当量〜１００当量であり、好ましくは１当量〜５０当量である。
【０１３７】
工程（ｋ）は、溶媒中で行ってもよいが、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエン、酢酸エチル等が用いられる。
【０１３８】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１３９】
工程（ｌ）
工程（ｌ）では、化合物（ＸＶ）の５’位を脱ベンジル化することにより、化合物（ＸＶＩ）を製造することができる。この時、６位および３’位も同時に脱ベンジル化される。脱ベンジル化反応としては、加水素分解反応が好ましい。以下、加水素分解反応について説明するが、工程（ｌ）はこれに限定されない。
【０１４０】
加水素分解反応は、具体的には、溶媒中、化合物（ＸＶ）を触媒存在下、水素雰囲気中で攪拌することにより実施される。
【０１４１】
使用される触媒としては、パラジウム炭素、展開ニッケル等が挙げられ、なかでも、パラジウム炭素が好ましい。触媒の使用量は、化合物（ＸＶ）に対して、通常０．０１重量倍〜１０重量倍であり、より好ましくは０．１重量倍〜１重量倍である。
【０１４２】
使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、水等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（ＸＶ）に対して、通常５重量倍〜１００重量倍であり、より好ましくは１０重量倍〜５０重量倍である。
【０１４３】
反応系中の水素圧は、特に限定されず、加圧しても常圧でもよく、常圧がさらに好ましい。
【０１４４】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１４５】
工程（ｍ）
工程（ｍ）では、化合物（ＸＶＩ）の５’位のヒドロキシ基をジメチルトリチル化することにより、化合物（ＸＶＩＩ）を製造することができる。工程（ｍ）は、具体的には、化合物（ＸＶＩ）、ジメチルトリチルクロリドおよび塩基を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１４６】
ジメチルトリチルクロリドの使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１当量〜５当量であり、好ましくは１当量〜２当量である。
【０１４７】
塩基としては、例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、２，６−ルチジン、ピリジンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは２当量〜５当量である。
【０１４８】
工程（ｍ）は、溶媒中で行ってもよいが、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエン、酢酸エチル等が用いられる。
【０１４９】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１５０】
以上の方法により製造することができる一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１５１】
【化１９】
【０１５２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるプリンリボヌクレオシド化合物（２−アミノ−６−クロロ−９β―（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル）−Ｄ−リボフラノシルプリンを除く。）は、新規化合物であり、アンチセンス医薬の合成中間体として有用である。
【０１５３】
化合物（ＸＶＩＩＩ）において、Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基または置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基または炭素数１〜１０のアシル基であり、Ｙ１’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基であり、かつＹ２’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である化合物が好ましく、中でも、Ｒ５が、水素原子、アセチル基または２−メトキシエチル基であり、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基またはアセチル基であり、Ｙ１’が、塩素原子、ベンジルオキシ基またはヒドロキシ基であり、かつＹ２’が、アミノ基またはイソブチリルアミノ基である化合物が特に好ましい。
【実施例】
【０１５４】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１５５】
実施例１ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース
【０１５６】
【化２０】
【０１５７】
Ｄ−キシロース（３０．０ｇ）および無水硫酸銅（ＩＩ）（４０．０ｇ）のアセトン（４００ｍｌ）懸濁液に９８％硫酸（１０．０ｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が終了していることを確認したのち、その反応混合物を濾過した。得られたろ液に２８％アンモニア水を加えて中和し、析出した結晶を濾過した。ろ液を濃縮し、残渣に水（１５０ｍｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却した後、３５％塩酸を加え、ｐＨが１以下になるようにした。室温で４時間撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了していることを確認したのち、重炭酸ナトリウムで中和した。得られた溶液からトルエン（１００ｍｌ）で３回抽出し、得られたトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、表題化合物（３６ｇ）を得た。収率９５％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.49 (3H, s), 4.07 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.33 (1H, d), 4.53 (1H, d), 5.98 (1H, d).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 25.2, 25.8, 51.8, 60.1, 77.8, 84.6, 103.8, 110.7.
MS (CI, 70eV) m/z 191 (M++H, 100), 173 (20), 133(53).
【０１５８】
実施例２−１ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−ベンゾエート
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース（３．９９ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液にピリジン（１．５６ｇ）を加え、０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（２．９５ｇ）を滴下した。ＴＬＣにより原料が消失していることを確認したのち、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５３ｇ）を得た。収率７７％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.42 (1H, d), 4.20 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.97 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.59 (1H, m), 8.05 (2H, t).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 26.2, 26.8, 61.4, 74.4, 78.5, 85.0, 104.7, 111.8, 128.4, 129.2, 129.8, 133.4, 167.2.
MS (CI, 70eV) m/z 294 (M+, 100), 236 (24).
【０１６１】
実施例２−２ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−（４’−メチルベンゾエート）
実施例２−１において、ピリジンの代わりにトリエチルアミンを、塩化ベンゾイルの代わりに塩化ｐ−トルオイルをそれぞれ使用し、ジメチルアミノピリジンを追加したこと以外は実施例２−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率７３％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.41 (1H, d), 4.17 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.96 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.94 (2H, d).
MS (CI, 70eV) m/z 309 (M+, 100), 251 (27).
【０１６２】
実施例２−３ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−（４’−クロロベンゾエート）
実施例２−１において、ピリジンの代わりにトリエチルアミンを、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルをそれぞれ使用し、ジメチルアミノピリジンを追加したこと以外は実施例２−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率４８％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.41 (1H, d), 4.17 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.96 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.94 (2H, d).
【０１６３】
実施例３ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−エリスロペンタフラノ−３−ロース ５−ベンゾエート
【０１６４】
【化２２】
【０１６５】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−ベンゾエート（３．１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）、ピリジン（０．３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．９ｇ）を加え、室温で１８時間反応させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、ろ過した後、ろ液を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、表題化合物（２．６３ｇ）を得た。収率８５％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 4.36 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.61 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.36 (2H, m), 7.56 (1H, m), 8.06 (2H, d).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 27.1, 27.4, 63.4, 76.1, 103.0, 114.3, 128.4, 129.2, 129.6, 133.2, 165.6, 207.4.
【０１６６】
実施例４ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボフラノース ５−ベンゾエート
【０１６７】
【化２３】
【０１６８】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−エリスロペンタフラノ−３−ロース ５−ベンゾエート（５．３２ｇ）の９０％メタノール（６１ｍｌ）水溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ）を徐々に加え、０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、５％塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除いた。反応液を濃縮し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を濃縮して、表題化合物（５．０ｇ）を得た。収率９４％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.39 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.92 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.47 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.68 (1H, m), 4.73 (1H, d), 5.86 (1H, d), 7.44-7.56 (3H, m), 8.06 (2H, d).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 25.6, 62.4, 71.1, 77.3, 77.5, 103.1, 111.8, 127.3, 128.7, 132.1, 165.4.
MS (CI, 70eV) m/z 295 (M++1, 14), 237 (100), 123 (16).
【０１６９】
実施例５ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−リボフラノース
【０１７０】
【化２４】
【０１７１】
６０％水素化ナトリウム（２．５８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボフラノース ５−ベンゾエート（８．００ｇ）および臭化ベンジル（９．５７ｇ）を加え、還流下（６５℃）、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した後、メタノール及び水を加え、アセトニトリルにより抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．００ｇ）を得た。収率７０％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.57 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.86 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.48-4.58 (3H, m), 4.73 (1H, d), 5.75 (1H, d), 7.27-7.34 (10H, m).
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 14.2, 22.7, 26.6, 26.8, 29.0, 31.9, 68.0, 72.2, 73.5, 78.0, 104.1, 112.8, 127.5, 127.6, 127.9, 127.9, 128.2, 128.3, 137.6, 138.0
MS (CI, 70eV) m/z 371 (M++1, 13), 313 (100), 205 (60), 147(41), 133 (24).
【０１７２】
実施例６ １，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース
【０１７３】
【化２５】
【０１７４】
（ａ）３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−リボフラノース（７．２０ｇ）の７０％トリフルオロ酢酸（１００ｇ）水溶液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した。その反応液を３８％重炭酸カリウム水溶液（１６３ｇ）に滴下した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を濃縮して、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノースを得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 3.47 (1H, m), 3.55(1H, m), 3.84 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.84 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.41-4.50 (4H, m), 4.62 (2H, d), 4.98 (2H, dd), 6.33 (1H, d), 7.26-7.33 (10H, m).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 70.9, 72.1, 72.3, 73.0, 78.8, 102.0, 127.3, 127.4, 128.0, 128.0, 138.3.
【０１７５】
（ｂ）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース
（ａ）で得られた３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノースをＴＨＦ（６３ｍｌ）に加え、ピリジン（９．５ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ）を加えた。０℃に冷却した後、無水酢酸（７．４ｍｌ）を滴下し、３時間反応させた。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）、１０％重炭酸カリウム水溶液（６０ｍｌ）及び飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．９２ｇ）を得た。収率８６％（１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−リボフラノースからの収率）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.92 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 4.23 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.44.63-4.58 (4H, m), 5.30 (1H, d), 6.12 (1H, d), 7.27-7.33 (10H, m).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 20.8, 21.0, 69.2, 73.2, 73.6, 76.4, 81.4, 98.5, 101.5, 127.4, 127.5, 127.9, 128.2, 128.4, 137.3, 138.0, 169.1, 169.8.
MS (CI, 70eV) m/z 415 (M++1, 1.3), 355 (100), 205 (25), 147(54), 139 (54).
【０１７６】
実施例７ ２−アミノ−６−クロロ−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシド
【０１７７】
【化２６】
【０１７８】
アセトニトリル（１２ｍｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（１．０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．４７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。その後、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース（２．４４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、還流下（８５℃）で２時間反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、２８％アンモニア水により中和した。酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を濃縮した。残渣に１Ｎアンモニアメタノール液（１０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ）を得た（収率９６％）。
【０１７９】
実施例８ ６−Ｏ−ベンジル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン
【０１８０】
【化２７】
【０１８１】
ベンジルアルコール（１３．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、２−アミノ−６−クロロ−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシド（２．７０ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間反応した。１％苛性水（２０ｇ）およびＭＴＢＥ（メチルｔ-ブチルエーテル）（２０ｇ）を加え、分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）により精製して、表題化合物（１．９４ｇ）を得た。収率６７％
【０１８２】
実施例９ ６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン
【０１８３】
【化２８】
【０１８４】
リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１０．５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．４２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、６−Ｏ−ベンジル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン（１．９４ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１．４６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で５時間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５：１）により精製し、表題化合物（１．４２ｇ）を得た。収率６６．３％
【０１８５】
実施例１０−１ ６−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）グアノシン
【０１８６】
【化２９】
【０１８７】
ピリジン（７．０ｇ）、６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン（１．４２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．３０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１１時間反応した。その後、メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝２：１）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ）を得た。収率６４％
【０１８８】
実施例１０−２ ６−クロロ−２−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシド
実施例１０−１において、６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシンの代わりに２−アミノ−６−クロロ−２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシドを使用したこと以外は実施例１０−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率５７．１％
【０１８９】
実施例１０−３ ６−クロロ−２−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルプリンリボシド
実施例１０−１において、６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシンの代わりに２−アミノ−６−クロロ−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルプリンリボシドを使用したこと以外は実施例１０−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率５７．１％
【０１９０】
実施例１１ ２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）グアノシン
【０１９１】
【化３０】
【０１９２】
メタノール（２５ｍｌ）、６−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）グアノシン（０．８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ，０．８０ｇ）を入れた反応容器を水素に置換し、常圧、４０℃で混合物を２２時間撹拌した。その後窒素に置換し、Ｐｄ／Ｃを濾過した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／メタノール＝１：３：６）により精製して、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。収率８０％
【０１９３】
実施例１２ ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）グアノシン
【０１９４】
【化３１】
【０１９５】
２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）グアノシン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびジメトキシトリチルクロリド（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０時間反応した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／メタノール＝１：３：６）により精製して、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。収率８３％
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明によれば、医薬品の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物のより効率のよい、工業的に適した製造方法を提供できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物の新規製造方法、ならびに新規なリボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＸＶＩＩ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ＤＭＴはジメトキシトリチル基を示す。）で表されるプリンヌクレオシド化合物は、アンチセンス医薬の原料化合物として有用である（非特許文献１参照）。上記化合物は、非特許文献１では２，６−ジアミノプリンリボシドから合成されているが、反応の選択性が悪く、また酵素反応を要する等、工業的に適した方法とはいえず、より効率的な製造法の開発が望まれている。
【０００５】
また、特許文献１には、リボフラノース化合物からプリンヌクレオシド化合物を製造する方法が開示されているが、リボフラノース化合物についての具体的な製造方法は開示されていないし、また、プリンヌクレオシド化合物については、本発明のような製造方法は開示されていない。
【特許文献１】特開２００５−１３２７６７号公報
【非特許文献１】Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2003), 22(5-8), 1327-1330.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物のより効率のよい、工業的に適した製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記化合物の効率のよい製造方法を鋭意検討した結果、新規なリボフラノース化合物を中間体とした合成ルートを採用することにより、反応の選択性に問題がなく、さらに酵素反応を要せずして、目的のプリンヌクレオシド化合物を製造できることを見出した。さらに、中間体として種々の新規プリンヌクレオシド化合物を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下のとおりである。
【０００８】
［１］下記工程（ａ）ないし（ｇ）を包含することを特徴とする、一般式（Ｉ）:
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）で表される化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表されるＤ−キシロースを、酸の存在下で一般式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう。）と反応させた後、酸加水分解して、一般式（ＩＶ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）を得る工程；
（ｂ）化合物（ＩＶ）の５位のヒドロキシ基を選択的に保護して、一般式（Ｖ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｐ１は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）を得る工程；
（ｃ）化合物（Ｖ）の３位のヒドロキシ基を酸化して、一般式（ＶＩ）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）を得る工程；
（ｄ）化合物（ＶＩ）の３位のカルボニル基を還元して、一般式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）を得る工程；
（ｅ）化合物（ＶＩＩ）の保護基Ｐ１を除去した後、塩基の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ基を示し、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）を反応させて、一般式（ＩＸ）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）ともいう。）を得る工程；
（ｆ）化合物（ＩＸ）を酸加水分解反応に付して、一般式（Ｘ）：
【００２７】
【化１１】
【００２８】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）を得る工程；および
（ｇ）化合物（Ｘ）の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化して、化合物（Ｉ）を得る工程。
【００２９】
［２］化合物（ＩＸ）を酸加水分解反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｘ）の製造方法。
［３］化合物（Ｘ）の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化することを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法。
【００３０】
［４］化合物（Ｉ）と、一般式（ＸＩ）：
【００３１】
【化１２】
【００３２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）ともいう。）を、ニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させた後、２’位を脱アシル化することを特徴とする、一般式（ＸＩＩ）：
【００３３】
【化１３】
【００３４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）ともいう。）の製造方法。
【００３５】
［５］Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］Ｒ３がベンジル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］Ｒ４が炭素数１〜８のアシル基である、上記［１］、［３］および［４］のいずれかに記載の製造方法。
［８］Ｒ４がアセチル基である、上記［１］、［３］および［４］のいずれかに記載の製造方法。
［９］Ｙ１が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、上記［４］記載の製造方法。
［１０］Ｙ１がハロゲン原子である、上記［４］記載の製造方法。
［１１］Ｙ２が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、上記［４］記載の製造方法。
［１２］Ｙ２がアミノ基である、上記［４］記載の製造方法。
【００３６】
［１３］化合物（Ｘ）。
［１４］Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、上記［１３］記載の化合物。
［１５］Ｒ３がベンジル基である、上記［１３］記載の化合物。
【００３７】
［１６］一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
（式中、Ｙ１’およびＹ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）で示される化合物またはその塩（但し、２−アミノ−６−クロロ−９β―（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル）−Ｄ−リボフラノシルプリンを除く。）（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）ともいう。）。
【００４０】
［１７］Ｙ１’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［１８］Ｙ１’が、塩素原子、ベンジルオキシ基またはヒドロキシ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［１９］Ｙ２’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２０］Ｙ２’が、アミノ基またはイソブチリルアミノ基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２１］Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基または置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２２］Ｒ５が、水素原子、アセチル基または２−メトキシエチル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２３］Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基または炭素数１〜１０のアシル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
［２４］Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基またはアセチル基である、上記［１６］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の方法は、酵素反応等を必要とせず、高選択的かつ高収率で医薬中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物を製造できるので、工業的に有用な方法である。また、本発明により見出された新規リボフラノース化合物および新規プリンヌクレオオシド化合物は、医薬品の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられている各記号の定義は以下のとおりである。
【００４３】
Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ１’またはＹ２’で示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。Ｘ１としては、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ１’またはＹ２’としては、それぞれ好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等である。
【００４４】
Ｒ１またはＲ２で示される「アルキル基」としては、それぞれ炭素数１〜１２の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル等である。
【００４５】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、上記で定義された「アルキル基」と同義であり、好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル等である。当該アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４６】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」は、上記で定義された「アルキル基」の任意の位置にアリール基（好ましくは炭素数６〜１２のアリール基）が置換して形成される総炭素数７〜２１のアラルキル基であり、例えば、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、１−または２−（１−ナフチル）エチル、１−または２−（２−ナフチル）エチル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられ、好ましくはベンジル、トリチル等である。当該アラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ等）、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ６−１２アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の「ヘテロアリールアルキル基」は、上記で定義された「アルキル基」の任意の位置にヘテロアリール基が置換して形成されるヘテロアリールアルキル基であり、例えば、２−または３−チエニルメチル、２−または３−フリルメチル、１−、２−または３−ピロリルメチル、１−、２−、４−または５−イミダゾリルメチル、２−、４−または５−オキサゾリルメチル、２−、４−または５−チアゾリルメチル、１−、３−、４−または５−ピラゾリルメチル、３−、４−または５−イソオキサゾリルメチル、３−、４−または５−イソチアゾリルメチル、１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−、２−または４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−または５−イルメチル、２Ｈ−テトラゾール−２−または５−イルメチル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、４−または５−ピリミジニルメチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリルメチル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルメチル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニルメチル、１−、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリルメチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリルメチル、１−または２−（２−または３−チエニル）エチル、１−または２−（２−または３−フリル）エチル、１−または２−（１−、２−または３−ピロリル）エチル、１−または２−（１−、２−、４−または５−イミダゾリル）エチル、１−または２−（２−、４−または５−オキサゾリル）エチル、１−または２−（２−、４−または５−チアゾリル）エチル、１−または２−（１−、３−、４−または５−ピラゾリル）エチル、１−または２−（３−、４−または５−イソオキサゾリル）エチル、１−または２−（３−、４−または５−イソチアゾリル）エチル、１−または２−（１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イル）エチル、１−または２−（１，２，３−トリアゾール−１−、２−または４−イル）エチル、１−または２−（１Ｈ−テトラゾール−１−または５−イル）エチル、１−または２−（２Ｈ−テトラゾール−２−または５−イル）エチル、１−または２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、１−または２−（２−、４−または５−ピリミジニル）エチル、１−または２−（１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル）エチル、１−または２−（２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル）エチル、１−または２−（２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル）エチル、１−または２−（１−、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル）エチル、１−または２−（２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル）エチル、１−または２−（１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル）エチル等が挙げられる。当該ヘテロアリールアルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアラルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で示される「置換基を有していてもよいアシル基」の「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル等の脂肪族アシル基;ベンゾイル、１−または２−ナフトイル等の芳香族アシル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０のアシル基であり、より好ましくは炭素数１〜８のアシル基であり、好ましくはアセチル、ベンゾイル等である。
当該アシル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアラルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４９】
Ｐ１で示される「置換基を有していてもよいベンゾイル基」における置換基は、上記「置換基を有していてもよいアシル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、０〜３個が好ましく、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ１’またはＹ２’で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としては、上記で定義された「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換基を有していてもよいアシル基」等が挙げられ、メチル、ベンジル、アセチル、イソブチリル等が好ましい。
【００５１】
本明細書で定義される化合物は、塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ独立して、アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ３としては、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましく、炭素数７〜２１のアラルキル基がより好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアシル基が好ましく、炭素数１〜８のアシル基がより好ましく、アセチル基がさらに好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、水素原子、アセチル基、２−メトキシエチル基がさらに好ましい。
Ｒ６およびＲ７としては、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基が好ましく、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基、炭素数１〜１０のアシル基がより好ましく、水素原子、ベンジル基、アセチル基がさらに好ましい。
【００５３】
Ｙ１としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、塩素原子がさらに好ましい。
Ｙ１’としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基が好ましく、塩素原子、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基がより好ましい。
Ｙ２としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、アミノ基がより好ましい。
Ｙ２’としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、アミノ基、イソブチリルアミノ基がより好ましい。
【００５４】
Ｐ１としては、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−クロロベンゾイル基が好ましい。
【００５５】
本発明の反応スキームを以下に示す。
【００５６】
【化１５】
【００５７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
以下に、各工程について詳細に説明する。
以下の各工程で得られる化合物は、常法によって単離（例えば、中和、抽出、濃縮、晶析等）または精製（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等）をすることができる。また、特に単離または精製することなく次工程に付することもできる。
【００５８】
工程（ａ）
工程（ａ）では、Ｄ−キシロースを酸の存在下で化合物（ＩＩＩ）と反応させて、下式（ＩＩ’）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ’）ともいう）を得、次いで、当該化合物を酸加水分解して３位および５位のヒドロキシ基を選択的に脱保護することにより、１位および２位のヒドロキシ基のみを保護した化合物（ＩＶ）を製造することができる。
【００５９】
【化１６】
【００６０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
第１工程
第１工程は、具体的には、Ｄ−キシロース、化合物（ＩＩＩ）および酸を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００６１】
使用される酸としては、特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、中でも、無機酸が好ましく、硫酸、塩酸がより好ましい。酸の使用量は、Ｄ−キシロースに対して、通常０．１当量〜１０当量であり、好ましくは０．５当量〜２当量である。
【００６２】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、Ｄ−キシロースに対して、通常１当量〜１００当量であり、好ましくは１０当量〜５０当量である。
【００６３】
この工程は、脱水剤の存在下で実施することが好ましい。脱水剤としては、無水硫酸銅（ＩＩ）、無水硫酸マグネシウム等が挙げられ、中でも、無水硫酸銅（ＩＩ）が好ましい。脱水剤の使用量は、Ｄ−キシロースに対して、通常０．１重量倍〜１０重量倍であり、好ましくは１重量倍〜５重量倍である。
【００６４】
この工程では、化合物（ＩＩＩ）を大過剰用いる場合には、溶媒を兼ねてもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル等が挙げられる。
【００６５】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００６６】
得られる化合物（ＩＩ’）は、アンモニア、炭酸水素アンモニウム等で中和後、抽出、濾過、濃縮等の常法により、単離することができる。
【００６７】
第２工程
第２工程は、化合物（ＩＩ’）を酸で処理することにより実施される。
【００６８】
使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、中でも、無機酸が好ましく、塩酸がより好ましい。酸の使用量は、反応溶液のｐＨが１〜２となるように添加すればよい。ｐＨがこの範囲より低いと１位および２位のヒドロキシ基も脱保護されやすくなり、逆に、この範囲より高いと３位および５位のヒドロキシ基を脱保護できなくなるので、好ましくない。
【００６９】
この工程では、酸を大過剰用いた場合には、溶媒を兼ねてもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。使用される溶媒としては、例えば、水、水とアルコール類（例、メタノール、エタノール等）との混合溶媒等が挙げられ、中でも、水が好ましい。
【００７０】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００７１】
工程（ｂ）
工程（ｂ）では、化合物（ＩＶ）の５位のヒドロキシ基を選択的に保護することにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。
工程（ｂ）では、置換基を有していてもよいベンゾイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、ｐ−クロロベンゾイル等）のように立体的に比較的嵩高い保護基を用いることによって、５位のヒドロキシ基のみを選択的に保護することができる。
【００７２】
具体的には、化合物（ＩＶ）、対応するハロゲン化ベンゾイルおよび塩基を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００７３】
使用されるハロゲン化ベンゾイルとしては、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−トルオイル、塩化ｐ−クロロベンゾイル等が挙げられる。ハロゲン化ベンゾイルの使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜２当量である。
【００７４】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、ピリジン、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜３当量である。
【００７５】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（ＩＶ）に対して、通常１重量倍〜１００重量倍であり、好ましくは５重量倍〜２０重量倍である。
【００７６】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００７７】
工程（ｃ）
工程（ｃ）では、化合物（Ｖ）の３位のヒドロキシ基を酸化することにより、化合物（ＶＩ）を製造することができる。酸化方法としては、公知の様々な方法（例えば、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、スワン酸化、デスマーチン酸化等）が挙げられる。以下、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化について説明するが、これに限定されるものではない。
【００７８】
Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化は、具体的には、化合物（Ｖ）、ジメチルスルホキシド、カルボジイミド系縮合剤および酸を溶媒中で混合させることにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００７９】
使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１重量倍〜１０重量倍であり、好ましくは５重量倍〜２０重倍である。
【００８０】
ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜１０当量である。
【００８１】
カルボジイミド系縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられ、中でも、ＤＣＣが好ましい。カルボジイミド系縮合剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１．１当量〜１．５当量である。
【００８２】
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸等が挙げられ、中でも、トリフルオロ酢酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常０．０１当量〜１当量であり、好ましくは０．０５当量〜０．２当量である。
【００８３】
当該酸化反応は、塩基の存在下で実施することが好ましい。当該塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、中でも、ピリジン、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常０．０１当量〜１当量であり、好ましくは０．０５当量〜０．５当量である。
【００８４】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００８５】
工程（ｄ）
工程（ｄ）では、化合物（ＶＩ）の３位のカルボニル基を還元することにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。工程（ｃ）および（ｄ）の酸化・還元反応により、３位のヒドロキシ基がα位に反転して、リボフラノース誘導体とすることができる。
【００８６】
工程（ｄ）は、具体的には、化合物（ＶＩ）および還元剤を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられ、中でも、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常０．５当量〜５当量であり、好ましくは１当量〜１．５当量である。
【００８７】
使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アルコールと水の混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常１重量倍〜１００重量倍であり、好ましくは５重量倍〜２０重量倍である。
【００８８】
反応温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００８９】
工程（ｅ）
工程（ｅ）では、化合物（ＶＩＩ）の保護基Ｐ１を除去した後、塩基の存在下で化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。
塩基の種類によっては、工程（ｅ）は、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）および塩基を溶媒中で混合することにより、保護基Ｐ１の除去も同時に実施できる。なお、それらの混合順序は特に制限されない。
【００９０】
使用される化合物（ＶＩＩＩ）としては、臭化ベンジル、塩化ベンジル等が好ましい。化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常２当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜２５当量である。
【００９１】
使用される塩基としては、保護基Ｐ１の除去も同時に実施できる点から、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が好ましく、中でも、水素化ナトリウムがより好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常２当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜３当量である。
【００９２】
使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常２重量倍〜２０重量倍であり、好ましくは５重量倍〜１０重量倍である。
【００９３】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００９４】
工程（ｆ）
工程（ｆ）では、化合物（ＩＸ）を酸加水分解して、１および２位のヒドロキシ基を脱保護することにより、化合物（Ｘ）を製造することができる。この化合物（Ｘ）は新規化合物であり、アンチセンス医薬等の中間体として有用である。
工程（ｆ）は、具体的には、化合物（ＩＸ）と酸を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【００９５】
使用される酸としては、特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、中でも、有機酸が好ましく、トリフルオロ酢酸がより好ましい。酸の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常１０当量〜１００当量であり、好ましくは２０当量〜５０当量である。
【００９６】
使用される溶媒としては、例えば、水、水とアルコール類（例、メタノール、エタノール等）との混合溶媒等が挙げられ、水が好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（ＩＸ）に対して、通常１重量倍〜１０重量倍であり、より好ましくは２重量倍〜１０重量倍である。
【００９７】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００９８】
なお、得られた化合物（Ｘ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨは、α位でもβ位でもどちらの立体配置も自由に取ることができる。従って、化合物（Ｘ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置は何ら限定されず、立体配置がα位であるもの、β位であるものおよびそれらの混合のいずれでもよく、具体的には、置換基ＯＨの立体配置がα位であるものとβ位であるものとの比率が、０：１００〜１００：０まで任意の割合となる。
【００９９】
工程（ｇ）
工程（ｇ）では、化合物（Ｘ）の１および２位のヒドロキシ基をアシル化することにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。この化合物（Ｉ）は、アンチセンス医薬等の中間体として有用である。
工程（ｇ）は、具体的には、溶媒中、化合物（Ｘ）、アシル化剤および塩基を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１００】
使用されるアシル化剤としては、Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいアシル基」に対応する酸無水物またはアシルハライド等が挙げられ、中でも、無水酢酸、アセチルクロリド等が好ましく、無水酢酸がより好ましい。アシル化剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常２当量〜２０当量であり、好ましくは２当量〜１０当量である。
【０１０１】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、ピリジンとジメチルアミノピリジンの組み合わせが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常０．０１当量〜２当量であり、好ましくは０．１当量〜１当量である。
【０１０２】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（Ｘ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍であり、より好ましくは５重量倍〜１０重量倍である。
【０１０３】
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１０４】
なお、得られた化合物（Ｉ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨは、化合物（Ｘ）の場合と同様に、α位でもβ位でもどちらの立体配置も自由に取ることができる。従って、化合物（Ｘ）のアノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置は何ら限定されず、立体配置がα位であるもの、β位であるものおよびそれらの混合のいずれでもよく、具体的には、置換基ＯＨの立体配置がα位であるものとβ位であるものとの比率が、０：１００〜１００：０まで任意の割合となる。
【０１０５】
このようにして得られたリボフラノース化合物である化合物（Ｉ）は、以下の工程（ｈ）により、プリンヌクレオシド化合物へと導かれる。
【０１０６】
工程（ｈ）
工程（ｈ）では、化合物（Ｉ）と化合物（ＸＩ）をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させることにより、下式（ＸＩＩ”）で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩ”）ともいう）を得、次いで、化合物（ＸＩＩ”）の２’位を脱アシル化することにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
第１工程
工程（ｈ）の第１工程は、具体的には、通常、化合物（Ｉ）、化合物（ＸＩ）、シリル化剤およびルイス酸を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されず、例えば、化合物（Ｉ）、化合物（ＸＩ）、シリル化剤、ルイス酸および溶媒を一括混合してもよいし、化合物（ＸＩ）、シリル化剤および溶媒を混合した後、化合物（Ｉ）およびルイス酸を加えてもよい。また、化合物（Ｉ）、化合物（ＸＩ）、シリル化剤および溶媒を混合した後、ルイス酸を加えてもよいし、化合物（ＸＩ）、シリル化剤、ルイス酸および溶媒を混合した後、化合物（Ｉ）を加えてもよい。収率および化合物（Ｉ）の安定性の点で、化合物（ＸＩ）、シリル化剤および溶媒を混合した後、化合物（Ｉ）およびルイス酸を加えることが好ましい。
【０１０９】
化合物（ＸＩ）としては、例えば、６−フルオロプリン、６−クロロプリン、２，６−ジクロロプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−ヨードプリン等が挙げられ、中でも、２−アミノ−６−クロロプリンが好ましい。化合物（ＸＩ）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば、特開平５−１７０７６６号公報、特開平６−１５７５３０号公報、特開平１１−６０５７５号公報、特開２００２−８８０８２号公報等の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．１〜１当量であり、好ましくは０．２〜１当量である。
【０１１０】
シリル化剤としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド等の単独または混合物が挙げられ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドが好ましい。かかるシリル化剤の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常０．８当量〜５当量である。
【０１１１】
ルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリメチルシリルヨーダイド等が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルが好ましい。かかるルイス酸は、通常市販されているものが用いられ、その使用量は、あまり多すぎると、不純物の副生が増加するため、化合物（Ｉ）および化合物（ＸＩ）のうちの使用量の少ない方に対して、通常０．００５当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．５当量である。
【０１１２】
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等の親水性ニトリル系溶媒が挙げられ、エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル等が挙げられる。反応後の処理が容易で、目的とする化合物（ＸＩＩ”）を結晶として取り出しやすいという点で、親水性ニトリル系溶媒が好ましく、中でも、アセトニトリルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍である。
【０１１３】
この反応は、常圧条件下で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。また、シリル化剤等の分解を抑えるため、例えば、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１１４】
反応終了後、必要に応じて、アンモニア水、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液にて中和後、抽出、濃縮等の常法により、単離することができる。なお、例えば、アセトニトリル等の親水性ニトリル系溶媒を用いた場合には、中和後、水を混合することにより、化合物（ＸＩＩ”）が結晶として析出するため、濾過等の手段により、容易に単離することができる。
【０１１５】
第２工程
工程（ｈ）の第２工程では、化合物（ＸＩＩ”）の２’位を脱アシル化することにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。脱アシル化反応としては、加水分解またはアルコール分解等が挙げられる。具体的には、化合物（ＸＩＩ”）を溶媒中で酸または塩基と処理することにより実施される。
【０１１６】
使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩基としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、アンモニア、水酸化ナトリウムが好ましい。
酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、通常０．１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１１７】
使用される溶媒としては、例えば、水、アルコール（例、メタノール、エタノール等）または水とアルコール類との混合溶媒等が挙げられ、メタノールが好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（Ｉ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍である。
【０１１８】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１１９】
化合物（ＸＩＩ）において、Ｒ３がベンジル基であり、Ｙ１が塩素原子であり、かつＹ２がアミノ基である化合物（ＸＩＩ’）は、下記反応スキームで示される工程（ｉ）ないし（ｍ）により、アンチセンス医薬の合成中間体として有用な化合物（ＸＶＩＩ）に導くことができる。
【０１２０】
【化１８】
【０１２１】
（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、ＤＭＴはジメトキシトリチル基を示す。）
以下、工程（ｉ）ないし（ｍ）について詳細に説明する。
【０１２２】
工程（ｉ）
工程（ｉ）では、化合物（ＸＩＩ’）の６位の塩素原子をベンジルオキシ化することにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができる。工程（ｉ）は、具体的には、ベンジルアルコールを塩基と反応させてベンジルアルコキシドとした後、化合物（ＸＩＩ’）を添加することにより実施することができる。
【０１２３】
ベンジルアルコールの使用量は、化合物（ＸＩＩ’）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１２４】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、ベンジルアルコールに対して、通常０．５当量〜２当量であり、好ましくは０．８当量〜１．５当量である。
【０１２５】
ベンジルアルコキシド生成反応は、溶媒中で行ってもよいが、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエン、キシレン、酢酸エチル等が用いられる。
【０１２６】
ベンジルアルコキシド生成の反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１２７】
次いで、ベンジルアルコキシドを含む反応混合物に化合物（ＸＩＩ’）を添加し、通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の範囲で反応させる。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。
【０１２８】
工程（ｊ）
工程（ｊ）では、化合物（ＸＩＩＩ）の２’位のヒドロキシ基をメトキシエチル化することにより、化合物（ＸＩＶ）を製造することができる。工程（ｊ）は、具体的には、化合物（ＸＩＩＩ）、メトキシエチルハライドおよび塩基を溶媒中で混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１２９】
メトキシエチルハライドとしては、例えば、２−ブロモエチルメチルエーテルが好ましい。メトキシエチルハライドの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
また、メトキシエチルハライドを活性化するため、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化物を添加してもよい。ヨウ化物の使用量は、メトキシエチルハライドに対して、通常０．０１当量〜１当量であり、好ましくは０．０５当量〜０．２当量である。
【０１３０】
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類が挙げられ、水素化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１３１】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１重量倍〜２０重量倍であり、より好ましくは３重量倍〜１０重量倍である。
【０１３２】
工程（ｊ）では、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基をさらに使用するのが好ましい。かかる強塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【０１３３】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１３４】
工程（ｋ）
工程（ｋ）では、化合物（ＸＩＶ）の２位のアミノ基をイソブチリル化することにより、化合物（ＸＶ）が製造される。工程（ｋ）は、具体的には、化合物（ＸＩＶ）、イソブチリルクロリドおよび塩基を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１３５】
イソブチリルクロリドの使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜２当量である。
【０１３６】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、ピリジン、トルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常１当量〜１００当量であり、好ましくは１当量〜５０当量である。
【０１３７】
工程（ｋ）は、溶媒中で行ってもよいが、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエン、酢酸エチル等が用いられる。
【０１３８】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１３９】
工程（ｌ）
工程（ｌ）では、化合物（ＸＶ）の５’位を脱ベンジル化することにより、化合物（ＸＶＩ）を製造することができる。この時、６位および３’位も同時に脱ベンジル化される。脱ベンジル化反応としては、加水素分解反応が好ましい。以下、加水素分解反応について説明するが、工程（ｌ）はこれに限定されない。
【０１４０】
加水素分解反応は、具体的には、溶媒中、化合物（ＸＶ）を触媒存在下、水素雰囲気中で攪拌することにより実施される。
【０１４１】
使用される触媒としては、パラジウム炭素、展開ニッケル等が挙げられ、なかでも、パラジウム炭素が好ましい。触媒の使用量は、化合物（ＸＶ）に対して、通常０．０１重量倍〜１０重量倍であり、より好ましくは０．１重量倍〜１重量倍である。
【０１４２】
使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、水等を単独または混合して使用することができる。溶媒の使用量としては、化合物（ＸＶ）に対して、通常５重量倍〜１００重量倍であり、より好ましくは１０重量倍〜５０重量倍である。
【０１４３】
反応系中の水素圧は、特に限定されず、加圧しても常圧でもよく、常圧がさらに好ましい。
【０１４４】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１４５】
工程（ｍ）
工程（ｍ）では、化合物（ＸＶＩ）の５’位のヒドロキシ基をジメチルトリチル化することにより、化合物（ＸＶＩＩ）を製造することができる。工程（ｍ）は、具体的には、化合物（ＸＶＩ）、ジメチルトリチルクロリドおよび塩基を混合することにより実施されるが、それらの混合順序は特に制限されない。
【０１４６】
ジメチルトリチルクロリドの使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１当量〜５当量であり、好ましくは１当量〜２当量である。
【０１４７】
塩基としては、例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、２以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、２，６−ルチジン、ピリジンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１当量〜１０当量であり、好ましくは２当量〜５当量である。
【０１４８】
工程（ｍ）は、溶媒中で行ってもよいが、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエン、酢酸エチル等が用いられる。
【０１４９】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【０１５０】
以上の方法により製造することができる一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１５１】
【化１９】
【０１５２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるプリンリボヌクレオシド化合物（２−アミノ−６−クロロ−９β―（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル）−Ｄ−リボフラノシルプリンを除く。）は、新規化合物であり、アンチセンス医薬の合成中間体として有用である。
【０１５３】
化合物（ＸＶＩＩＩ）において、Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基または置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基または炭素数１〜１０のアシル基であり、Ｙ１’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基であり、かつＹ２’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である化合物が好ましく、中でも、Ｒ５が、水素原子、アセチル基または２−メトキシエチル基であり、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基またはアセチル基であり、Ｙ１’が、塩素原子、ベンジルオキシ基またはヒドロキシ基であり、かつＹ２’が、アミノ基またはイソブチリルアミノ基である化合物が特に好ましい。
【実施例】
【０１５４】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１５５】
実施例１ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース
【０１５６】
【化２０】
【０１５７】
Ｄ−キシロース（３０．０ｇ）および無水硫酸銅（ＩＩ）（４０．０ｇ）のアセトン（４００ｍｌ）懸濁液に９８％硫酸（１０．０ｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が終了していることを確認したのち、その反応混合物を濾過した。得られたろ液に２８％アンモニア水を加えて中和し、析出した結晶を濾過した。ろ液を濃縮し、残渣に水（１５０ｍｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却した後、３５％塩酸を加え、ｐＨが１以下になるようにした。室温で４時間撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了していることを確認したのち、重炭酸ナトリウムで中和した。得られた溶液からトルエン（１００ｍｌ）で３回抽出し、得られたトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、表題化合物（３６ｇ）を得た。収率９５％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.49 (3H, s), 4.07 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.33 (1H, d), 4.53 (1H, d), 5.98 (1H, d).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 25.2, 25.8, 51.8, 60.1, 77.8, 84.6, 103.8, 110.7.
MS (CI, 70eV) m/z 191 (M++H, 100), 173 (20), 133(53).
【０１５８】
実施例２−１ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−ベンゾエート
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース（３．９９ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液にピリジン（１．５６ｇ）を加え、０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（２．９５ｇ）を滴下した。ＴＬＣにより原料が消失していることを確認したのち、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５３ｇ）を得た。収率７７％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.42 (1H, d), 4.20 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.97 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.59 (1H, m), 8.05 (2H, t).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 26.2, 26.8, 61.4, 74.4, 78.5, 85.0, 104.7, 111.8, 128.4, 129.2, 129.8, 133.4, 167.2.
MS (CI, 70eV) m/z 294 (M+, 100), 236 (24).
【０１６１】
実施例２−２ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−（４’−メチルベンゾエート）
実施例２−１において、ピリジンの代わりにトリエチルアミンを、塩化ベンゾイルの代わりに塩化ｐ−トルオイルをそれぞれ使用し、ジメチルアミノピリジンを追加したこと以外は実施例２−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率７３％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.41 (1H, d), 4.17 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.96 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.94 (2H, d).
MS (CI, 70eV) m/z 309 (M+, 100), 251 (27).
【０１６２】
実施例２−３ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−（４’−クロロベンゾエート）
実施例２−１において、ピリジンの代わりにトリエチルアミンを、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルをそれぞれ使用し、ジメチルアミノピリジンを追加したこと以外は実施例２−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率４８％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.41 (1H, d), 4.17 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.96 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.94 (2H, d).
【０１６３】
実施例３ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−エリスロペンタフラノ−３−ロース ５−ベンゾエート
【０１６４】
【化２２】
【０１６５】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−キシロフラノース ５−ベンゾエート（３．１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）、ピリジン（０．３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．９ｇ）を加え、室温で１８時間反応させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、ろ過した後、ろ液を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、表題化合物（２．６３ｇ）を得た。収率８５％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 4.36 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.61 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.36 (2H, m), 7.56 (1H, m), 8.06 (2H, d).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 27.1, 27.4, 63.4, 76.1, 103.0, 114.3, 128.4, 129.2, 129.6, 133.2, 165.6, 207.4.
【０１６６】
実施例４ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボフラノース ５−ベンゾエート
【０１６７】
【化２３】
【０１６８】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−エリスロペンタフラノ−３−ロース ５−ベンゾエート（５．３２ｇ）の９０％メタノール（６１ｍｌ）水溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ）を徐々に加え、０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、５％塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除いた。反応液を濃縮し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を濃縮して、表題化合物（５．０ｇ）を得た。収率９４％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.39 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.92 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.47 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.68 (1H, m), 4.73 (1H, d), 5.86 (1H, d), 7.44-7.56 (3H, m), 8.06 (2H, d).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 25.6, 62.4, 71.1, 77.3, 77.5, 103.1, 111.8, 127.3, 128.7, 132.1, 165.4.
MS (CI, 70eV) m/z 295 (M++1, 14), 237 (100), 123 (16).
【０１６９】
実施例５ １，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−リボフラノース
【０１７０】
【化２４】
【０１７１】
６０％水素化ナトリウム（２．５８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボフラノース ５−ベンゾエート（８．００ｇ）および臭化ベンジル（９．５７ｇ）を加え、還流下（６５℃）、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した後、メタノール及び水を加え、アセトニトリルにより抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．００ｇ）を得た。収率７０％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.57 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.86 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.48-4.58 (3H, m), 4.73 (1H, d), 5.75 (1H, d), 7.27-7.34 (10H, m).
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 14.2, 22.7, 26.6, 26.8, 29.0, 31.9, 68.0, 72.2, 73.5, 78.0, 104.1, 112.8, 127.5, 127.6, 127.9, 127.9, 128.2, 128.3, 137.6, 138.0
MS (CI, 70eV) m/z 371 (M++1, 13), 313 (100), 205 (60), 147(41), 133 (24).
【０１７２】
実施例６ １，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース
【０１７３】
【化２５】
【０１７４】
（ａ）３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−リボフラノース（７．２０ｇ）の７０％トリフルオロ酢酸（１００ｇ）水溶液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した。その反応液を３８％重炭酸カリウム水溶液（１６３ｇ）に滴下した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を濃縮して、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノースを得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 3.47 (1H, m), 3.55(1H, m), 3.84 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.84 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.41-4.50 (4H, m), 4.62 (2H, d), 4.98 (2H, dd), 6.33 (1H, d), 7.26-7.33 (10H, m).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 70.9, 72.1, 72.3, 73.0, 78.8, 102.0, 127.3, 127.4, 128.0, 128.0, 138.3.
【０１７５】
（ｂ）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース
（ａ）で得られた３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノースをＴＨＦ（６３ｍｌ）に加え、ピリジン（９．５ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ）を加えた。０℃に冷却した後、無水酢酸（７．４ｍｌ）を滴下し、３時間反応させた。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）、１０％重炭酸カリウム水溶液（６０ｍｌ）及び飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．９２ｇ）を得た。収率８６％（１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−リボフラノースからの収率）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 1.92 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 4.23 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.44.63-4.58 (4H, m), 5.30 (1H, d), 6.12 (1H, d), 7.27-7.33 (10H, m).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ(ppm) 20.8, 21.0, 69.2, 73.2, 73.6, 76.4, 81.4, 98.5, 101.5, 127.4, 127.5, 127.9, 128.2, 128.4, 137.3, 138.0, 169.1, 169.8.
MS (CI, 70eV) m/z 415 (M++1, 1.3), 355 (100), 205 (25), 147(54), 139 (54).
【０１７６】
実施例７ ２−アミノ−６−クロロ−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシド
【０１７７】
【化２６】
【０１７８】
アセトニトリル（１２ｍｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（１．０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．４７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。その後、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノース（２．４４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、還流下（８５℃）で２時間反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、２８％アンモニア水により中和した。酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を濃縮した。残渣に１Ｎアンモニアメタノール液（１０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ）を得た（収率９６％）。
【０１７９】
実施例８ ６−Ｏ−ベンジル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン
【０１８０】
【化２７】
【０１８１】
ベンジルアルコール（１３．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、２−アミノ−６−クロロ−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシド（２．７０ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間反応した。１％苛性水（２０ｇ）およびＭＴＢＥ（メチルｔ-ブチルエーテル）（２０ｇ）を加え、分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）により精製して、表題化合物（１．９４ｇ）を得た。収率６７％
【０１８２】
実施例９ ６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン
【０１８３】
【化２８】
【０１８４】
リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１０．５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．４２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、６−Ｏ−ベンジル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン（１．９４ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１．４６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で５時間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５：１）により精製し、表題化合物（１．４２ｇ）を得た。収率６６．３％
【０１８５】
実施例１０−１ ６−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）グアノシン
【０１８６】
【化２９】
【０１８７】
ピリジン（７．０ｇ）、６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシン（１．４２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．３０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１１時間反応した。その後、メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝２：１）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ）を得た。収率６４％
【０１８８】
実施例１０−２ ６−クロロ−２−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシド
実施例１０−１において、６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシンの代わりに２−アミノ−６−クロロ−２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルプリンリボシドを使用したこと以外は実施例１０−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率５７．１％
【０１８９】
実施例１０−３ ６−クロロ−２−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルプリンリボシド
実施例１０−１において、６−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジルグアノシンの代わりに２−アミノ−６−クロロ−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルプリンリボシドを使用したこと以外は実施例１０−１と同様に行い、表題化合物を得た。収率５７．１％
【０１９０】
実施例１１ ２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）グアノシン
【０１９１】
【化３０】
【０１９２】
メタノール（２５ｍｌ）、６−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）グアノシン（０．８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ，０．８０ｇ）を入れた反応容器を水素に置換し、常圧、４０℃で混合物を２２時間撹拌した。その後窒素に置換し、Ｐｄ／Ｃを濾過した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／メタノール＝１：３：６）により精製して、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。収率８０％
【０１９３】
実施例１２ ５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）グアノシン
【０１９４】
【化３１】
【０１９５】
２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−（２−メチル−１−オキソプロピル）グアノシン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびジメトキシトリチルクロリド（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０時間反応した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／メタノール＝１：３：６）により精製して、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。収率８３％
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明によれば、医薬品の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド化合物のより効率のよい、工業的に適した製造方法を提供できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（ａ）ないし（ｇ）を包含することを特徴とする、一般式（Ｉ）:
【化１】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表されるＤ−キシロースを、酸の存在下で一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示す。）で表される化合物と反応させた後、酸加水分解して、一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｂ）一般式（ＩＶ）で表される化合物の５位のヒドロキシ基を選択的に保護して、一般式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｐ１は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｃ）一般式（Ｖ）で表される化合物の３位のヒドロキシ基を酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｄ）一般式（ＶＩ）で表される化合物の３位のカルボニル基を還元して、一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｅ）一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ１を除去した後、塩基の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ基を示し、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表される化合物を反応させて、一般式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｆ）一般式（ＩＸ）で表される化合物を酸加水分解反応に付して、一般式（Ｘ）：
【化１０】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物を得る工程；および
（ｇ）一般式（Ｘ）で表される化合物の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。
【請求項２】
一般式（ＩＸ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。）で表される化合物を酸加水分解反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｘ）：
【化１２】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｘ）：
【化１３】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）:
【化１４】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）:
【化１５】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物と、一般式（ＸＩ）：
【化１６】
（式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩を、ニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させた後、２’位を脱アシル化することを特徴とする、一般式（ＸＩＩ）：
【化１７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ３がベンジル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ４が炭素数１〜８のアシル基である、請求項１、３および４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４がアセチル基である、請求項１、３および４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｙ１が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｙ１がハロゲン原子である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｙ２が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｙ２がアミノ基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｘ）：
【化１８】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がベンジル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１９】
（式中、Ｙ１’およびＹ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）で示される化合物またはその塩（但し、２−アミノ−６−クロロ−９β―（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル）−Ｄ−リボフラノシルプリンを除く。）。
【請求項１７】
Ｙ１’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｙ１’が、塩素原子、ベンジルオキシ基またはヒドロキシ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｙ２’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｙ２’が、アミノ基またはイソブチリルアミノ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基または置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ５が、水素原子、アセチル基または２−メトキシエチル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基または炭素数１〜１０のアシル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基またはアセチル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１】
下記工程（ａ）ないし（ｇ）を包含することを特徴とする、一般式（Ｉ）:
【化１】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表されるＤ−キシロースを、酸の存在下で一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示す。）で表される化合物と反応させた後、酸加水分解して、一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｂ）一般式（ＩＶ）で表される化合物の５位のヒドロキシ基を選択的に保護して、一般式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｐ１は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｃ）一般式（Ｖ）で表される化合物の３位のヒドロキシ基を酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｄ）一般式（ＶＩ）で表される化合物の３位のカルボニル基を還元して、一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｅ）一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ１を除去した後、塩基の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ基を示し、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表される化合物を反応させて、一般式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程；
（ｆ）一般式（ＩＸ）で表される化合物を酸加水分解反応に付して、一般式（Ｘ）：
【化１０】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物を得る工程；および
（ｇ）一般式（Ｘ）で表される化合物の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。
【請求項２】
一般式（ＩＸ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。）で表される化合物を酸加水分解反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｘ）：
【化１２】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｘ）：
【化１３】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の１位および２位のヒドロキシ基をアシル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）:
【化１４】
（式中、Ｒ３は前記と同義を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）:
【化１５】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ４は置換基を有していてもよいアシル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＲ４の立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物と、一般式（ＸＩ）：
【化１６】
（式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩を、ニトリル系溶媒またはエステル系溶媒中、シリル化剤およびルイス酸の存在下で反応させた後、２’位を脱アシル化することを特徴とする、一般式（ＸＩＩ）：
【化１７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ３がベンジル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ４が炭素数１〜８のアシル基である、請求項１、３および４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４がアセチル基である、請求項１、３および４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｙ１が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｙ１がハロゲン原子である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｙ２が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｙ２がアミノ基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｘ）：
【化１８】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、波線は、アノマー炭素原子の置換基ＯＨの立体配置が何ら限定されないことを示す。）で表される化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が炭素数７〜２１のアラルキル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がベンジル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１９】
（式中、Ｙ１’およびＹ２’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）で示される化合物またはその塩（但し、２−アミノ−６−クロロ−９β―（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル）−Ｄ−リボフラノシルプリンを除く。）。
【請求項１７】
Ｙ１’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいヒドロキシ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｙ１’が、塩素原子、ベンジルオキシ基またはヒドロキシ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｙ２’が、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｙ２’が、アミノ基またはイソブチリルアミノ基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜１０のアシル基または置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ５が、水素原子、アセチル基または２−メトキシエチル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、炭素数７〜２１のアラルキル基または炭素数１〜１０のアシル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基またはアセチル基である、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【公開番号】特開２００７−１３７８４３（Ｐ２００７−１３７８４３Ａ）
【公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３３６３７１（Ｐ２００５−３３６３７１）
【出願日】平成１７年１１月２１日（２００５．１１．２１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２１日（２００５．１１．２１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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