レニン阻害剤としての置換ピペリジン
本発明は一般式(Ｉ)
の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩(ここでＲは記載にて説明された意味を有する)、その製造方法ならびに薬剤、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩(ここでＲは記載にて説明された意味を有する)、その製造方法ならびに薬剤、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換４−フェニルピペリジン、その製造方法および薬剤、とりわけレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤として使用するためのピペリジン誘導体は、例えば第ＷＯ９７／０９３１１号から公知である。しかしながら特にレニン阻止に関しては、効力の高い活性成分が依然必要とされている。この状況では、より良好な経口バイオアベイラビリティに至る化合物の薬物動態特性の改善および／またはその全体的な安全性プロフィールが第一目標である。より良好なバイオアベイラビリティを目的とする特性は、例えば吸収の増大、代謝安定性もしくは溶解性、または最適な親油性である。より良好な安全性プロフィールを目的とする特性は例えばチトクロムＰ４５０酵素のような薬物代謝酵素に対する選択性の増大である。
【発明の概要】
【０００３】
それ故に本発明は一般式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒは：
Ｃ２−８−アルケニル；
Ｃ２−８−アルキニル；
Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル；
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル；
Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル；
所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＯ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルボキシル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＮおよび／もしくはＮ'モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキル；
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル；または
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルであり；
該基の各々は好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−４個の置換基により置換されていてもよい〕
の置換４−フェニルピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
前記(および本明細書後記)で言及されたＣ０−８−アルキル基における「Ｃ０−アルキル」の意味は結合であるか、または末端位置にある場合は水素原子を意味する。
【０００５】
直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ１−８−アルキル基の例は、各々メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ１−８−アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような基である。直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ２−８−アルケニル基の例は、例えばビニルおよびプロペニルである。直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ２−８−アルキニル基の例は、例えばエチニルである。Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシルの例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような基である。Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノの例は、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノである。所望によりＮおよび／またはＮ'モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイドの例はウレイド、１−メチル−ウレイド、３−メチル−ウレイド、トリメチル−ウレイド、１−エチル−ウレイド、３−エチル−ウレイド、トリエチル−ウレイド、１−エチル−３−メチル−ウレイド、３−エチル−１−メチル−ウレイドのような基である。所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルの例はカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル、カルバモイル−メチル、Ｎ−メチルカルバモイル−メチル、Ｎ−エチルカルバモイル−メチル、Ｎ−プロピルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−メチル、カルバモイル−エチル、Ｎ−メチルカルバモイル−エチル、Ｎ−エチルカルバモイル−エチル、Ｎ−プロピルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−エチル、カルバモイル−２−プロピル、Ｎ−メチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ−エチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ−プロピルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−２−プロピル、カルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−メチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−エチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−プロピルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)のような基である。
【０００６】
ヘテロシクリルなる用語は１から４個の窒素および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する３−８員単環式、飽和または不飽和複素環式基、例えば飽和または不飽和Ｎ−含有Ｃ３−８−ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリル基は、例えばＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより１回以上、例えば１回または２回置換されていてよい。窒素原子を含むヘテロシクリル基はＮ原子を介して、またはＣ原子を介してのいずれかで分子の残りの部分に連結できる。かかるヘテロシクリル基の例はイミダゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルである。好ましい複素環式基の例はモルホリニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルである。
【０００７】
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
シクロアルキルとは３から８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを指し、そして非置換であるか、またはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキルもしくはハロゲンにより回１もしくは２回置換されていてよい。
【０００８】
塩は主に式(Ｉ)の化合物の医薬用に使用可能な、または無毒性の塩である。「医薬用に使用可能な塩」なる用語は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸または有機酸との塩を包含する。
【０００９】
塩形成基を有する化合物の塩はとりわけ酸付加塩、塩基との塩、または複数の塩形成基の存在下では、混合塩または分子内塩である事例もある。
【００１０】
かかる塩は酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホニル基と式(Ｉ)の化合物から形成され、そして例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ群の金属から誘導される無毒性金属塩、例えばアルカリ金属、とりわけリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにまた亜鉛塩およびアンモニウム塩のような適当な塩基とのその塩であり、所望によりヒドロキシ置換されていてよいモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、とりわけモノ−、ジ−もしくはトリ(低級アルキル)アミンのような有機アミンで、または第四級アンモニウム塩基、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンのような、メチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミンのようなＮ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または水酸化テトラブチルアンモニウムのような第四級アンモニウム水酸化物で形成されるこれらの塩を含む。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は例えば適当な無機酸、例えば１つもしくは双方のプロトンが置き換えられた塩酸、臭化水素酸、硫酸のようなハロゲン化水素酸、１つもしくはそれより多いプロトンが置き換えられたリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または１つもしくはそれより多いプロトンが置き換えられたピロリン酸で、または有機カルボン酸、スルホン酸もしくはホスホン酸もしくはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば前記で言及されたアルファアミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６リン酸、Ｎ−シクロ−ヘキシルスルファミン酸(シクラミン酸の形成を伴う)もしくはアスコルビン酸のようなその他の酸性有機化合物と酸付加塩を形成できる。酸性および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００１１】
得られた塩をそれ自体公知の様式でその他の塩、例えば適当な溶媒中別の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような適当な金属塩で処理することにより、酸付加塩(ここで形成する無機塩は不溶性であり、そして故に平衡反応から分離する)、ならびに遊離酸の放出および塩再形成による塩基塩に変換できる。
【００１２】
その塩を含む式(Ｉ)の化合物はまた水和物の形態で得られるか、または結晶化に使用される溶媒を含むことができる。
【００１３】
単離および精製のために、薬学的に許容されない塩の使用もまた見出される。
式(Ｉ)の化合物はまた、１個以上の原子がその安定した非放射性同位元素により；例えば水素原子を重水素により置き換えられたこれらの化合物を含む。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物はまた酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素のような１個以上の部位を通してニトロソ化されている化合物をも含む。当業者に公知の従来の方法を用いて本発明のニトロソ化化合物を製造することができる。例えば化合物をニトロソ化するための公知の方法は第ＷＯ２００４／０９８５３８(Ａ２)号に記載されている。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物はまた一個所以上で、硝酸エステル含有リンカーが既存の酸素および／または窒素に結合するように変換されている化合物をも含む。当業者に公知の従来の方法を用いて本発明の化合物のかかる「ニトロ誘導体」を製造することができる。例えば化合物をそのニトロ誘導体に変換するための公知の方法は第ＷＯ２００７／０４５５５１(Ａ２)号に記載されている。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は少なくとも４個の不斉炭素原子を有し、そしてそれ故に光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で、またはメソ化合物としてでよい。本発明はこれらの形態の全てを包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物を通例の手順により、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分離できる。
【００１７】
式(Ｉ)の化合物を光学的に純粋な形態で製造することもできる。それ自体公知の手順により、好ましくは合成段階の早期に光学的に活性な酸、例えば(＋)−もしくは(−)−マンデル酸で塩を形成し、そして分別結晶化によりジアステレオマー塩を分離することによるか、または好ましくは相対的に後期の段階でキラル補助基ビルディングブロック、例えば(＋)−もしくは(−)−塩化カンファノイルで誘導体化し、そしてクロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化によりジアステレオマー生成物を分離し、そして引き続いて結合を切断し、キラル補助基を得ることによるかのいずれかで鏡像体への分離を行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を分析して一般的な分光学的手順で存在するピペリジンの絶対立体配置を決定でき、そして単一結晶Ｘ線分光学はとりわけ適当な手順を構成する。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物における個々のキラル中心で立体配置が選択的に反転されることは可能である。例えばアミノまたはヒドロキシルのような求核性置換基を担持する不斉炭素原子の立体配置を、適切な場合、結合した求核置換基を適当な離核性(nucleofugic)離脱基に変換し、そして元来の置換基を導入する試薬と反応させた後、二次(second-order)求核置換により反転できるか、または欧州特許出願第０２３６７３４(Ａ)号における方法に類似して、ヒドロキシル基を有する炭素原子での立体配置を酸化および還元により反転することができる。ヒドロキシル基の反応性官能基修飾とその後の立体配置の反転を伴うヒドロキシルによるその置き換えもまた有利である。
【００１９】
後記の化合物の群は排他的であると見なされるべきではなく、むしろこれらの化合物の群の部分を互いに、または前記で与えられた、もしくは現実的な様式で削除された定義と交換して、例えば概略をさらに具体的な定義により置き換えることができる。例えば一般的な原子の原子価のような一般の化学原理に従って定義は妥当である。
【００２０】
式(Ｉ)、(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物を文献にて開示される製造方法に類似の様式で製造することができる。同様の製造方法は例えば第ＷＯ９７／０９３１１号および第ＷＯ０６／１０３２７５号に記載される。具体的な製造変法の詳細を実施例にて見出すことができる。
【００２１】
好ましい化合物は一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化２】
のもの、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩であり、Ｒが式(Ｉ)の化合物に関して前記で定義されたとおりである化合物である。
【００２２】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ：
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよいＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキルである化合物である。
【００２３】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルである化合物である。
【００２４】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮおよび／またはＮ'モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキルである化合物である。
【００２５】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである化合物である。
【００２６】
Ｒはとりわけ好ましくはＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである。
Ｒは極めてとりわけ好ましくはＣ０−４−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−４−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−４−アルキル、モルホリニル−Ｃ０−４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ０−４−アルキルまたはトリアゾリル−Ｃ０−４−アルキルである。
【００２７】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体はインビボ使用時に化学的または生理学的過程により元来の化合物を遊離するその誘導体である。プロドラッグは例えば生理学的ｐＨに到達したとき、または酵素的変換により元来の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体の可能な例は自由に利用可能なカルボン酸のエステル、チオールのＳ−およびＯ−アシル誘導体、アルコールまたはフェノールであり、アシル基は本明細書で定義されるとおりである。好ましい誘導体は、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級オメガ−(アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステルのような、または低級アルファ−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステルのような一もしくは二置換低級アルキルエステル；従来的にはピバロイルオキシメチルエステルおよびそのように使用される同様のエステルのような、生理学的媒質中の加溶媒分解により元来のカルボン酸に変換される薬学的に許容されるエステル誘導体である。
【００２８】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の密接な関係のために、本発明における特定の化合物はまた可能であり、そして適切であるならば、そのプロドラッグ誘導体および塩形態を含む。
【００２９】
式(Ｉ)の、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は天然酵素レニンに対する阻止効果を有する。後者は腎臓から出て血液に入り、そしてそこでアンギオテンシノーゲンの切断をもたらし、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、それは次いで肺、腎臓およびその他の器官でオクタペプチドアンギオテンシンIIに切断される。アンギオテンシンIIは動脈狭窄により直接的に、およびナトリウムイオンを保持し、細胞外液容量の増大に関連するホルモンアルドステロンを副腎から放出することにより間接的に、の双方で血圧を上昇させる。この増大はアンギオテンシンII自体の、またはそこから切断生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの効果に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の低減、およびその結果として、少量のアンギオテンシンIIの形成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度の低減はレニン阻害剤の血圧低下効果の直接的な原因である。
【００３０】
レニン阻害剤の効果はとりわけ実験的にインビトロ試験により検出され、ここでアンギオテンシンＩの形成における低減を種々の系(ヒト血漿、合成または天然レニン基質と一緒に精製されたヒトレニン)で測定される。とりわけ以下のNussberger et al., J. Cardiovascular Pharmacol., 9：39-44(1987)のインビボ試験が用いられる。この試験はヒト血漿中のアンギオテンシンＩを測定する。引き続いてラジオイムノアッセイで形成されたアンギオテンシンＩの量を決定する。この系で種々の濃度のこれらの物質を添加することにより、アンギオテンシンＩの形成に及ぼす阻害剤の効果を試験する。ＩＣ５０はアンギオテンシンＩの形成を５０％まで低減する特定の阻害剤の濃度として定義される。本発明の化合物はインビトロ系において約１０−６モル／Ｌから約１０−１０モル／Ｌの最小濃度で阻止効果を示す。
本発明の例証としては、実施例８および１０の化合物は約０.１−１０×１０−９モル／Ｌの範囲のＩＣ５０でアンギオテンシンＩの形成を阻止する。
【００３１】
レニン阻害剤は塩枯渇動物において血圧の下降をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域において実質的に相同であるので、ヒトレニンの阻害剤は霊長類(マーモセット類、コモンマーモット(Callithrix jacchus))を使用して試験する。とりわけ以下のインビボ試験を用いる：被験化合物を双方の性別の体重約３５０ｇの正常血圧の、意識があり、無拘束で、かつ一般的ケージ内のマーモセットで試験する。下行大動脈中のカテーテルで血圧および心拍数を測定し、そして無線により記録する。低塩食１週間とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５ｍｇ／ｋｇ)の単回筋肉内注射とを組み合わせることによりレニンの内因性放出を刺激する。フロセミド注射後１６時間に、被験物質を皮下注射針により大腿動脈に直接的にか、または懸濁液もしくは溶液として胃への経管によるかのいずれかで投与し、そして血圧および心拍数に及ぼすその効果を評価する。本発明の化合物は記載されたインビボ試験において約０.００３から約０.３ｍｇ／ｋｇのｉ.ｖ.用量で、および約０.３から約３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で血圧低下効果を有する。
【００３２】
本明細書に記載される化合物の血圧低減効果を以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
５から６週齢の雄ダブル・トランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)(ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンの双方を過剰発現し、そして結果的に高血圧を発達させる)で調査を行う(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11：2056−2061(2000))。１つはヒトアンギオテンシノーゲンに関する内因性プロモーターを伴い、そして１つはヒトレニンに関する内因性プロモーターを伴う２つのトランスジェニック系を交雑することにより、この二重トランスジェニックラット系を生成した。単一トランスジェニック系はいずれも高血圧性ではなかった。雄および雌双方の二重トランスジェニックラットが重篤な高血圧を発達させ(平均収縮期圧、およそ２００ｍｍＨｇ)、そして未処置の場合、中央値５５日の後に死亡する。ヒトレニンをラットにおいて研究することができるという事実はこのモデルの独特な特色である。同齢のSprague-Dawleyラットは非高血圧対照動物として役立つ。動物は処置群に分けられ、そして種々の処置持続時間に関して被験物質またはベヒクル(対照)を摂取する。経口投与用に適用される用量は０.５から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよい。研究の間中、動物は標準的な食餌および水道水を自由に摂取する。収縮期および拡張期血圧、ならびに心拍数を腹部大動脈に移植された変換器により遠隔測定で測定し、動物は自由にそして無拘束で運動させる。
【００３３】
本明細書に記載される化合物の腎臓損傷(タンパク尿)に及ぼす効果を以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
前記した通り４週齢雄ダブル・トランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で調査を行う。動物は処置群に分けられ、そして７週間毎日被験物質またはベヒクル(対照)を摂取する。経口投与用に適用される用量は０.５から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよい。研究の間中、動物は標準的な食餌および水道水を自由に摂取する。動物を定期的に代謝ケージ内に置き、アルブミンの２４時間尿排泄、利尿、ナトリウム利尿および尿浸透圧を決定する。研究の終わりに、動物を屠殺し、そして腎臓および心臓を除去して重量を決定し、そして免疫組織学的調査(線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤等)を行うこともできる。
【００３４】
本明細書に記載される化合物のバイオアベイラビリティを以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
研究の間中自由に運動することができる、予めカテーテル化された(経動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で調査を行う。別個のセットの動物で化合物を静脈内および経口(経管)投与する。経口投与用に適用される用量は０.５から５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよく；静脈内投与用の用量は０.５から２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよい。自動サンプリング装置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用して、化合物の投与前および引き続いて２４時間にわたってカテーテルを通して血液試料を収集する。バリデートされたＬＣ−ＭＳ分析方法を用いて化合物の血漿レベルを決定する。各投与経路に関する時点にわたって全ての血漿濃度を平均化した後、血漿濃度−時間曲線で薬物動態分析を実施する。計算されるべき典型的な薬物動態パラメーターには：最大濃度(Ｃｍａｘ)、最大濃度までの時間(ｔｍａｘ)、０時間から最後の定量可能な濃度までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０時から無限大までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、排出速度定数(Ｋ)、終末半減期(ｔ／２)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収率(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)および終末相(Ｖｄ)の間の分布容積が含まれる。
【００３５】
５つの主要な代謝ＣＹＰ４５０酵素、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４はヒトにおいて９５％を超える薬物代謝活性に寄与する。
【００３６】
インビトロ薬物代謝を評価する目標は：
(１)被験化合物およびその代謝物に影響する主要な代謝経路の全てを同定することであって、代謝に寄与する具体的な酵素の同定および形成された中間体の解明を含む；ならびに
(２)その他の薬物に及ぼす被験薬物の効果およびその代謝に及ぼすその他の薬剤の効果を探索および予測すること；
である。
【００３７】
肝代謝に関する最も完全な様相は、補助因子が自足でき、そして関連する酵素に関する天然の配向および位置が保存されているインタクトな肝臓系(例えば肝細胞、ミクロソーム)で得ることができる。
しかしながら多くの化合物を同時に試験しなければならないとき、より単純なスクリーニング手段が有利である。一般的なＣＹＰ４５０に関するｃＤＮＡがクローン化されており、そして組換えヒト酵素タンパク質が種々の細胞において発現されている。これらの組換え酵素の使用により、特異的酵素阻止活性を迅速に評価し、そして／またはミクロソームにおいて同定された結果を確認するための優れた方法が提供される。
【００３８】
本明細書に記載される化合物の代謝特性(ヒトチトクロムＰ４５０アイソフォームに関する阻止定数)を以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
ＣＹＰ４５０酵素に対する阻止活性を評価するために、異なる濃度の被験化合物(連続希釈)の存在下で酵素反応をモニタリングし、そして最大酵素活性と比較する(対照：被験化合物なし)。原理的には３つの異なるメカニズムにより阻止を生じることができる：(１)競合阻止；(２)非競合阻止；および(３)メカニズム基盤の阻止。いずれの事例でも、阻止力は被験化合物の濃度に依存する。被験化合物の濃度範囲にわたってＣＹＰ４５０酵素活性を試験することにより、最大半酵素阻止が観察される被験化合物濃度(ＩＣ５０濃度)が同定される。
【００３９】
スクリーニング目的で、被験化合物の阻止潜在能力を、即使用可能なキット(ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキット、例えばＣＹＰ１Ａ２／ＣＥＣ、＃４５９５００、BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ USA)で試験することができ、これは５つの前記で言及された主要なＣＹＰアイソフォームの全てに関して利用可能である。かかるキットでは、昆虫細胞において発現された組換えヒトＣＹＰ４５０アイソフォームを、異なる被験化合物濃度の存在下でアイソフォーム特異的な蛍光発生基質と共にインキュベートする。酵素活性により蛍光発生基質は蛍光色素生成物に変換され、その濃度を蛍光分光光度計で測定する。蛍光は酵素活性に正比例する。ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキットを使用する典型的な標準アッセイでは、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ再生系および適当な蛍光発生基質：例えば３−シアノ−７−エトキシ−クマリン(ＣＹＰ１Ａ２)を含有するリン酸バッファー(５０ｍＭ、ｐＨ７.４)中、化合物を２ｎＭから３３μＭの濃度範囲で試験する。対照阻害剤として以下の物質を使用することができる：フラフィリン(ＣＹＰ１Ａ２)、スルファフェナゾール(ＣＹＰ２Ｃ９)、トラニルシプロミン(ＣＹＰ２Ｃ１９)、キニジン(ＣＹＰ２Ｄ６)およびケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４)。
【００４０】
２.５ｎＭ(最終濃度)ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加により反応を開始し、３７℃で１５から４５分間インキュベートし、そして次に１８７.５ｍＭトリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル(２０／８０、容量／容量)の添加により終止する。次いで作成された蛍光色素の量を蛍光分光法により適当な励起および発光波長設定、例えば４１０ｎｍ励起および４６０ｎｍ発光波長(ＣＹＰ１Ａ２)で決定する。
【００４１】
これに代えておよび／または補完的に、R. L. Walsky and R. S. Obach in Validated assay for human cytochrome p450 activities；Pharmacodynamics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut；Drug Metabolism and Disposition：32：647−660(2004)に記載されるように、ヒト肝臓ミクロソーム(例えばBD Biosciences、＃４５２１６１)をＣＹＰアイソフォーム特異的標準基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５に関してはミダゾラム)と組み合わせて使用するアッセイを用いることができる。被験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻止するかどうかを決定するために、例えば種々の被験化合物濃度でヒト肝臓ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニタリングする。ヒドロキシ−ミダゾラム生成は酵素活性に正比例し、そして液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により決定することができる。加えて、標準基質の添加の前に被験化合物とミクロソームとの１５分間プレインキュベーションを伴わずに、および伴ってミクロソームアッセイを行うことができる。非可逆的にＰ４５０酵素を修飾する潜在能力を有する被験化合物または(複数の)その代謝物はプレインキュベーションの後、より強力な阻止効果を有するであろう。
【００４２】
ヒト肝臓ミクロソームアッセイを用いる典型的な標準アッセイでは、化合物をＮＡＤＰＨ 再生系(グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ)および１０μＭ基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５に関してはミダゾラム)および０.１ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質を含有するリン酸バッファー(１００ｍＭリン酸カリウム、３.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)中１０ｎＭから５０μＭの濃度範囲で試験する。対照阻害剤としては、前記で記載されたのと同じ物質(例えばケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４／５))を使用することができる。化合物のプレインキュベーションが望ましいとき、基質を除く全てのアッセイ構成要素を混合し、そして３７℃で１５分間インキュベートする。その期間の後、基質をアッセイ混合物に添加し、そして次に３７℃のインキュベーションを１５分間続ける。プレインキュベーションなしの場合、全てのアッセイ構成要素を同時に混合し、そして次に３７℃で１５分間インキュベートする。ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(４／３０／６６、容量／容量／容量)溶液の添加により酵素反応の終止を達成する。次いで試料を冷蔵庫内(４±２℃)で１時間±１０分間インキュベートしてタンパク質沈澱を増大させる。ＬＣ／ＭＳＭＳによる分析の直前に試料を４℃、３５００ｇで６０分間遠心して沈澱したタンパク質を分離する。上澄をアセトニトリル／水(５０／５０、容量／容量)と混合し、そして次に化合物含量をＬＣ／ＭＳＭＳで直接分析する。
【００４３】
次いでいずれかの実験設定からのデータの評価を以下のとおり行う：対照における活性に対して具体的な化合物濃度での残留活性の比率を化合物濃度の関数として用いてＩＣ５０値をコンピューター計算する。４パラメーターロジスティック関数を実験データセットに適合させることによりこれを行う。
【００４４】
式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を薬剤として、例えば医薬組成物の形態で使用することができる。医薬組成物を経口のような経腸的に、例えば錠剤、ラッカー塗布された錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、経鼻的に、例えば鼻用スプレーの形態で、直腸的に、例えば坐剤の形態で、または経皮的に、例えば軟膏もしくはパッチの形態で、眼科的に、例えば溶液、懸濁液、軟膏、ゲルの形態で、肺に、例えば肺用エアロゾルの形態で、またはその他の粘膜組織に投与することができる。しかしながら筋肉内または静脈内のような非経口的に、例えば注射用溶液の形態でも可能である。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と共に加工することにより、錠剤、ラッカー塗布された錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルを生成することができる。例えば錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのために使用することができるこれらの型の賦形剤は、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。
【００４６】
軟質ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
溶液およびシロップの生成に適当な賦形剤は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【００４７】
注射用溶液に適当な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐剤に適当な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００４８】
医薬組成物は加えて保存剤、可溶化剤、増粘性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色料、芳香剤、浸透圧を改変するための塩、バッファー、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。それらはまた治療的価値のあるその他の物質をも含み得る。
【００４９】
本発明はさらに高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症および再狭窄の進行の遅延のため、または予防のための処置における、式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
本発明はまた式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症または再狭窄の進行の遅延のため、または予防のための処置における方法を提供する。
【００５１】
対象／患者は動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えばカンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えばカモノハシ)、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えばマウス)、ウサギ類(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科(例えばイヌ)、ネコ科(例えばネコ)、ウマ科(例えばウマ)、ブタのようなもの(porcine)(例えばブタ)、ヒツジのようなもの(ovine)(例えばヒツジ)、ウシ属(例えば雌ウシ)、霊長類、サルのようなもの(simian)(例えばサルまたは類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)またはヒトでよい。
【００５２】
心血管活性を有する１個以上の薬剤、例えばフェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等のようなアルファおよびベータ遮断剤；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン等のような血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等のようなカルシウム拮抗剤；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等のようなＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤(potassium activators)；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサンシンテターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ阻害剤)；アンギオテンシンII拮抗剤；およびヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン等のような利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；ならびにヒトおよび動物における高血圧、心不全または、糖尿病もしくは急性もしくは慢性腎不全のような腎障害に関連する血管障害の処置に適当なその他の薬剤と組み合わせて、式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を投与することもできる。かかる組み合わせを別個に、または複数の構成要素を含む製品で使用することができる。
【００５３】
式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物と組み合わせて使用することができるさらなる物質は第ＷＯ０２／４０００７号の１頁のクラス(ｉ)から(ｉｘ)の化合物(ならびにそこでさらに詳記された好ましいものおよび例)ならびに第ＷＯ０３／０２７０９１号の２０および２１頁で言及された物質である。
【００５４】
投薬量は広い範囲内で異なってよく、そして当然各個々の症例で個々の状況に適応させなければならない。一般に経口投与に適切な１日用量は成人(７０ｋｇ)あたり約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えばおよそ３００ｍｇで、好ましくは単回用量１−３回分に分割すべきであり、それは例えば等しい大きさでよいが、指示されたことが判明すれば規定の上限をこえてもよく、そして小児は通常その年齢および体重に適切な低減用量を摂取する。
【００５５】
式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を、意図される治療効果が持続する限り、またはさらなる治療介入が必要とされない限り、投与間隔を変えて１回または数回で投与することもできる。
【実施例】
【００５６】
実施例
続く実施例は本発明を例証する。全ての温度をセルシウス度で、圧力をミリバールで報告する。特記しない場合、反応は室温で行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)」とは、例えばＲｆ値ｘｘが溶媒系Ａで得られることを意味する。互いに相対する溶媒の比は常に容量比で報告する。プログラムAutoNom 2000(Automatic Nomenclature)の助けを借りて最終生成物および中間体の化学名が得られた。
【００５７】
Hypersil ＢＤＳ Ｃ−１８(５μｍ)；カラム：４×１２５ｍｍでのＨＰＬＣグラジエント
Ｉ ９０％Ｈ２Ｏ＊／１０％ＣＨ３ＣＮ＊から０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊ ５分＋２.５分で(１.５ｍＬ／分)
II ９５％Ｈ２Ｏ＊／５％ＣＨ３ＣＮ＊から０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊ ３０分＋５分で(０.８ｍＬ／分)
＊ ０.１％トリフルオロ酢酸含有
【００５８】
以下の略語を使用する：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて物質が移動する距離の、出発点から溶離液先端までの距離に対する比
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間(分)
ｍ.ｐ. 融点(温度)
以下の略語を使用する：
【表１】
【表２】
【００５９】
一般法Ａ：(Ｎ−Ｔｏｓ脱保護)
ＭｅＯＨ １０ｍＬ中「トシルアミド」０.０９ミリモルの攪拌溶液にリン酸二水素ナトリウム０.４４ミリモルおよびナトリウムアマルガム(１０％Ｎａ)０.９０ミリモルを室温で添加する。反応混合物を２−１８時間攪拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６０】
一般法Ｂ：(Ｎ−ｐ−メトキシフェニル脱保護)
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(１：１)１０ｍＬ中「ｐ−メトキシアニリン」０.５ミリモルの攪拌溶液にＨ２Ｏ ５.０ｍＬ中硝酸セリウムアンモニウム１.４３モルの溶液を０℃で添加する。混合物を３０分間攪拌し、続いて亜硫酸ナトリウム１.０ｇを添加する。さらに３０分後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６１】
一般法Ｃ：(ＢＨ３還元)
ＴＨＦ ３ｍＬ中「ラクタム」１.０ミリモルの攪拌溶液にボランテトラヒドロフラン(ＴＨＦ中１Ｍ)２−４ミリモルを混合し、そして５０℃で２−８時間加熱する。ＭｅＯＨ １０ｍＬの添加により反応混合物をクエンチし、そして減圧下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００６２】
一般法Ｄ：(アミド形成)
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ中「酸」１.０ミリモルおよび「アミン」１.０ミリモルの攪拌溶液にＥｔ３Ｎ ５.０ミリモルおよびトリ−プロピルホスホン酸環式無水物[６８９５７−９４−８](酢酸エチル中５０％)１.０ミリモルを室温で添加する。反応混合物を１−３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６３】
一般法Ｅ：(水素化)
ＴＨＦ １５ｍＬ中「基質」１.０ミリモルの攪拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ １００−２００ｍｇを添加し、そして反応混合物を１５−２０℃で水素化する。反応混合物を濾過し、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６４】
一般法Ｆ：(メシル化)
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬ中「アルコール」１.０ミリモルの攪拌溶液にＥｔ３Ｎ ５ミリモルおよび塩化メタンスルホニル２ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られるか、またはさらに何ら精製することなく次の工程で直接使用する。
【００６５】
一般法Ｇ：(ニトリルによるメシラートの置換)
ＤＭＳＯ ３ｍＬ中「メシラート」０.５ミリモルおよびシアン化ナトリウム５.５ミリモルの溶液を６０℃で２０時間攪拌する。引き続いて混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。残留物から粗製標題化合物が得られる。
【００６６】
一般法Ｈ：(ニトリル加水分解)
エタノール５５ｍＬおよび２Ｍ ＮａＯＨ水溶液５５ｍＬ中「ニトリル」３.５ミリモルの懸濁液を８０℃で２１時間攪拌する。引き続いて混合物を濃縮し、そして１Ｍ ＨＣｌ水溶液で残留物をｐＨ２−３に調整する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌ水溶液で、および最後にブラインで洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。残留物から粗製標題化合物が得られる。
【００６７】
一般法Ｉ：(アルコールアルキル化)
ＴＨＦ ８００ｍＬ中「アルコール」２３５ミリモルの溶液に水素化ナトリウム(油中６０％分散物)２３９ミリモルを少しずつ添加する。反応混合物を３０分間攪拌し、そして「ハロゲン化物」２３５ミリモルおよびＴＢＡＩ２８２ミリモルを添加する。反応物を７０℃で５時間攪拌する。氷水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００６８】
一般法Ｊ：(メトキシフェノール脱メチル化)
ＤＭＦ ３５ｍＬ中「メトキシフェノール」３.９９ミリモルの溶液をナトリウムエタンチオラート３９.９ミリモルで処理し、そして得られた懸濁液を１２０℃で２１時間加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、そして２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２に調整する。混合物を水で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する(２回)。Ｎａ２ＳＯ４を使用して合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００６９】
一般法Ｋ：(フェノールアルキル化)
アセトニトリル２ｍＬ中「フェノール」１.０ミリモル、「トシラート」または「ブロミド」１.０−１.５ミリモル、炭酸セシウム１.５ミリモルの懸濁液を８０℃で２時間攪拌する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００７０】
実施例１：
６−{(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７１】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４１オキサジン
トルエン１０ｍＬ中(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２−メチル−プロピオニトリル１.０ミリモルおよび酸化ジブチルスズ０.３ミリモルの攪拌溶液にトリメチルシリルアジド４０.０ミリモルを添加する。反応混合物を１２５℃まで一晩加熱し、減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７２】
ｂ) (Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２−メチル−プロピオニトリル
メタンスルホン酸(Ｓ)−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル１.０ミリモルから出発して一般法Ｇに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７３】
ｃ) メタンスルホン酸(Ｓ)−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル
(Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール１.０ミリモルから出発して一般法Ｆに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７４】
ｄ) (Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール
ＴＨＦ １０ｍＬ中１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オン１.０ミリモルの攪拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ)２.０ミリモルを室温で添加する。反応混合物を３時間攪拌し、ＭｅＯＨ ６０ｍＬでクエンチし、そして減圧下濃縮する。得られたジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により分離して、標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７５】
ｅ) １−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オン
ＴＨＦ １０ｍＬ中Ｎ−メトキシ−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド１.０ミリモルの攪拌溶液に臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)１.２ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を１間攪拌し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７６】
ｆ) Ｎ−メトキシ−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般法Ｄに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸１.０ミリモルを塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７７】
ｇ) [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸
[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトニトリル１.０ミリモルから出発して一般法Ｈに従って標題化合物を製造する。Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ)；Ｒｔ＝５.０９(グラジエントＩ)
【００７８】
ｈ) [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトニトリル
メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチルエステル１.０ミリモルから出発して一般法Ｇに従って標題化合物を製造する。Ｒｔ＝５.４７(グラジエントＩ)
【００７９】
ｉ) メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチルエステル
[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メタノール１.０ミリモルから出発して一般法Ｆに従って標題化合物を製造する。Ｒｔ＝５.４４(グラジエントＩ)
【００８０】
ｊ) [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メタノール
ＴＨＦ １０ｍＬ中６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルの攪拌溶液にＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｎ溶液２.５ミリモルを室温で添加する。反応混合物を室温で２間攪拌し、水で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｔ＝５.４４(グラジエントＩ)
【００８１】
ｋ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＦ ５ｍＬ中６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモル、(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール１.５ミリモルおよびＴＢＡＩ ０.１０ミリモルの溶液に水素化ナトリウム(分散油中５５％)１.６５ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機相を減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２)
【００８２】
ｌ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬ中{４−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−メタノール[９１１７０７−３１−８]１.０ミリモル、Ｅｔ３Ｎ １.２ミリモルおよびＴＢＡＣＩ ０.１０ミリモルの溶液に塩化メタンスルホニル１.１ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.７７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１)
【００８３】
ｍ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール
Ｅｔ２Ｏ ２ｍＬ中(Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルの溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム１.５５ミリモルを添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌する。次いで溶液を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌにゆっくりと注ぎ、そして混合物を激しく３時間攪拌する。水層をＥｔ２Ｏ(２回)およびＣＨ２Ｃｌ２(７回)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２７(ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ３：１)
【００８４】
ｎ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Ｅｔ２Ｏ １ｍＬ中(Ｒ)乳酸メチル[１７３９２−８３−５]１.０ミリモルおよびヨウ化エチル２.０ミリモルの溶液に、酸化銀２.０ミリモルを光から保護して室温で添加する。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。ヨウ化エチル(１.０ミリモル)および酸化銀(１.０ミリモル)を添加し、そして混合物を室温でさらに２４時間攪拌した後、ハイフロ(hyflo)を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.３９(ペンタン／Ｅｔ２Ｏ ４：１)
【００８５】
実施例２：
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル)−アセトアミド
一般法Ａに従って、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアミド１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８６】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアミド
一般法Ｄに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルをジエチルアミンと反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８７】
実施例３：
Ｎ−((Ｓ)−２−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−１−メチル−エチル)−アセトアミド
一般法Ａに従って、Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８８】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド；および
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍＬ中(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルアミン１.０ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ４.０ミリモルの溶液に塩化アセチル２.０ミリモルを０℃で添加し、そして得られた混合物を１間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。得られたジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により分離して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８９】
ｂ) (ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルアミン
一般法Ｅに従って、(ＲおよびＳ)−６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(２−アジド−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルをＭｅＯＨ ２０ｍＬ中で水素化して標題化合物がジアステレオマー混合物として得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９０】
ｃ) (ＲおよびＳ)−６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(２−アジド−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＰＵ ５.０ｍＬ中メタンスルホン酸(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル１.０ミリモルの溶液にアジ化ナトリウム１０.０ミリモルを添加し、そして混合物を８０℃まで一晩加熱する。反応混合物を水で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９１】
ｄ) メタンスルホン酸(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル
一般法Ｆに従って、(ＲおよびＳ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９２】
ｅ) (ＲおよびＳ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール
ＴＨＦ １０ｍＬ中[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアルデヒド１.０ミリモルの攪拌溶液に臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)２.０ミリモルを０℃で添加する。反応混合物室温まで加温し、そして１間攪拌し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９３】
ｆ) [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアルデヒド
トルエン１０ｍＬ中[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトニトリル(実施例１ｈ)１.０ミリモルにＤＩＢＡＬ(トルエン中１.５Ｍ)１.２ミリモルを−４０℃で添加する。反応混合物を−４０℃から−２０℃で４間攪拌し、そして１Ｎ ＨＣｌに注ぐ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９４】
実施例３に関して記載した方法に従って、以下の実施例を同様の方法で製造する：
４ Ｎ−((Ｒ)−２−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−１−メチル−エチル)アセトアミド
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド１.０ミリモルから出発する。
【００９５】
実施例５：
３−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般法Ａに従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド１.０ミリモルを反応させて標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)、Ｒｔ＝４.０８(グラジエントＩ)
【００９６】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般法Ｄに従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸１.０ミリモルをメチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ)と反応させて標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ８：１)；Ｒｔ＝５.２９(グラジエントＩ)
【００９７】
ｂ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸
ＴＨＦ １０ｍＬおよびＭｅＯＨ １０ｍＬ中３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルの溶液に３Ｍ水酸化リチウム溶液１０ｍＬを添加する。反応混合物を６５℃で４間攪拌する。有機溶媒を減圧下蒸発させ、そして残留する溶液を３Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にする。この混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ３：１)；Ｒｔ＝５.４０(グラジエントＩ)
【００９８】
ｃ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ ２ｍＬ中イソ酪酸メチル４.０ミリモルの溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液(ＴＨＦ中０.５Ｍ)４.０ミリモルを添加し、そして反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。次いでヘキサメチルホスホラミド８.０ミリモルを−７８℃で添加し、そして混合物を３０分間攪拌する。次いでＴＨＦ ２ｍＬ中６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルの溶液を「エノラート」に−７８℃で滴加し、そして溶液を３０分間攪拌する。反応混合物を−１２℃まで加温し、そしてこの温度で４０分間攪拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３)；Ｒｔ＝５.９３(グラジエントＩ)
【００９９】
ｄ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＦ ４ｍＬ中メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチルエステル(実施例１ｉ)１.０ミリモルの溶液に臭化リチウム１０.０ミリモルを添加し、そして反応混合物を６５℃で１４間攪拌する。反応混合物を室温まで加温し、そしてＨ２Ｏ １００ｍＬを添加する。この混合物をＴＢＭＥ １００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が淡黄色樹脂として得られる。Ｒｆ＝０.４１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝６.１８(グラジエントＩ)
【０１００】
実施例６：
３−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド１.０ミリモルから出発して一般法Ａに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０１】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般法Ｄに従って、３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸１.０ミリモルをメチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ)と反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０２】
ｂ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸
実施例５ｂに記載される手順に従って、３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルから標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０３】
ｃ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ ２５ｍＬ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４.０ミリモルおよび１８−クラウン−６[１７４５５−１３−９]０.２ミリモルの懸濁液に−７８℃でＴＨＦ ５ｍＬ中３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルを添加し、そして反応混合物を−７８℃で１時間攪拌する。次いでＴＨＦ ３ｍＬ中ＭｅＩ ４.１ミリモルを−７８℃で添加し、そして混合物を−７８℃で６５分間攪拌する。反応混合物を０.５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２までクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０４】
ｄ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ５ｍＬ中３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸１.０ミリモルの溶液に０℃でＴＭＳ−ジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ)５.０ミリモルを、メチルエステルへの変換が完了するまで添加する。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理して過剰のＴＭＳ−ジアゾメタンを破壊する。濾過により固体を除去し、そして有機層を減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０５】
ｅ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸
実施例１ｇに記載される手順に従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオニトリル１.０ミリモルから標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０６】
ｆ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオニトリル
実施例１ｈに記載される手順に従って、メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルエステル１.０ミリモルから標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０７】
ｇ) メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルエステル
実施例１ｉに記載される手順に従って、２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エタノール１.０ミリモルを反応させて標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１)；Ｒｔ＝５.４１(グラジエントＩ)
【０１０８】
ｈ) ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エタノール
ＴＨＦ ４ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルの攪拌溶液にボランテトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ)２.２ミリモルを室温で添加する。反応混合物を３時間攪拌し、ＭｅＯＨ ６０ｍＬでクエンチし、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ)；Ｒｔ＝５.１５(グラジエントＩ)
【０１０９】
実施例７：
Ｎ−(２−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−１,１−ジメチル−エチル)−アセトアミド
Ｎ−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−アセトアミド１.０ミリモルから出発して一般法Ａに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１０】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) Ｎ−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬ中２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチルアミン１.０ミリモル、Ｅｔ３Ｎ ３.０ミリモルの溶液に塩化アセチル１.５ミリモルを０℃で添加し、そして得られた混合物を１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１１】
ｂ) ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチルアミン
{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル１.０ミリモルから出発して一般法Ｅに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１２】
ｃ) {２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−イソシアナト−２−メチル−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルおよびベンジルアルコール２０.０ミリモルの混合物を１１５℃で１４時間加熱する。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１３】
ｄ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−イソシアナト−２−メチル−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
トルエン１０ｍＬ中３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド１.０ミリモルの溶液を１１５℃で１.５時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して粗製標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１４】
ｅ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド
ＴＨＦ １０ｍＬ中３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸(実施例６ｂ)１.０ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ２.５ミリモルの溶液にクロロギ酸エチル２.０ミリモルを０℃で添加し、そして混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで水５ｍＬ中アジ化ナトリウム２０.０ミリモルの溶液を滴加し、そして反応混合物を０℃で４５分間攪拌する。混合物を水２ｍＬで希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで抽出し(３回)、そして合わせた有機層を水で洗浄し(２回)、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させて、対応する粗製アジ化アシルが得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１５】
実施例８：
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４,]トリアゾール−３−イルメチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを使用して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１６】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
アセトニトリル２ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸[１−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド１.０ミリモルの溶液に室温で気体メチルアミン約１ｍＬを圧縮する。酢酸(２ｍＬ)を注意深く添加し、次いで反応系を密閉し、そして１００℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する(３回)。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１７】
ｂ) [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸[１−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸ヒドラジド１.０ミリモルの溶液を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１.１ミリモルで処理し、そして１時間還流する。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下濃縮して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１８】
ｃ)[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸ヒドラジド
ＣＨ２Ｃｌ２ １３ｍＬ中Ｎ'−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１.０ミリモルの溶液を０℃でトリフルオロ酢酸３.３ｍＬで処理する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮し、標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１９】
ｄ) Ｎ'−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルの溶液を室温で１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン１.５ミリモルで処理し、そして室温で２.５時間攪拌する。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １ｍＬ中カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル[８７０−４６−２]５ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ５ミリモルの溶液に０℃でゆっくりと添加する。反応混合物を４℃で１６.５時間攪拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２０】
実施例９：
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを使用して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.６７(グラジエントＩ)
【０１２１】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
トルエン５ｍＬ中２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルアミン１.０ミリモルおよびＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドアジン[１６１１４−０５−９]３.５ミリモルの溶液を室温でｐ−トルエンスルホン酸で処理する。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.８３(グラジエント)
【０１２２】
ｂ) ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルアミン
一般法Ｅに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−アジド−エチル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルをＭｅＯＨ中で反応させて標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.７８(グラジエントＩ)
【０１２３】
ｃ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−アジド−エチル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＰＵ １.５ｍＬ中メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルエステル(実施例６ｇ)１.０ミリモルおよびアジ化ナトリウム１０ミリモルの溶液を８０℃で３時間攪拌する。溶液を室温まで冷却し、ＴＢＭＥ ３ｍＬで希釈し、ＳｉＯ２ ６０Ｆ ２ｃｍを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１で溶出する。濾液を減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１)；Ｒｔ＝５.８０(グラジエントＩ)
【０１２４】
実施例１０：
６−{(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２５】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＳＯ ７ｍＬ中Ｃ−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メチルアミン１.０ミリモルの溶液を室温でＥｔ３Ｎ ４ミリモル、続いて(ビス−２−ブロモエチル)エーテル[４４９７−２９−４]１.２ミリモルで処理する。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をＨ２Ｏで２回洗浄する。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２６】
ｂ) Ｃ−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メチルアミン
一般法Ｅに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル１.０ミリモルをＭｅＯＨ中で反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２７】
ｃ) [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−イソシアナトメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルおよびベンジルアルコール１ｍＬを１２０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温で冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２８】
ｄ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−イソシアナトメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＴＨＦ １０ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ２.５ミリモルの溶液にクロロギ酸エチル２ミリモルを０℃で添加し、そして混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで水２ｍＬ中アジ化ナトリウム２０ミリモルの溶液を滴加し、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ ４０ｍＬで希釈し、そしてＨ２Ｏ ５ｍＬで３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下蒸発させる。残留物をトルエン５ｍＬに再溶解し、そして１２０℃まで１.５時間加熱する。トルエンを減圧下蒸発させて粗製標題化合物を生じ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換４−フェニルピペリジン、その製造方法および薬剤、とりわけレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤として使用するためのピペリジン誘導体は、例えば第ＷＯ９７／０９３１１号から公知である。しかしながら特にレニン阻止に関しては、効力の高い活性成分が依然必要とされている。この状況では、より良好な経口バイオアベイラビリティに至る化合物の薬物動態特性の改善および／またはその全体的な安全性プロフィールが第一目標である。より良好なバイオアベイラビリティを目的とする特性は、例えば吸収の増大、代謝安定性もしくは溶解性、または最適な親油性である。より良好な安全性プロフィールを目的とする特性は例えばチトクロムＰ４５０酵素のような薬物代謝酵素に対する選択性の増大である。
【発明の概要】
【０００３】
それ故に本発明は一般式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒは：
Ｃ２−８−アルケニル；
Ｃ２−８−アルキニル；
Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル；
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル；
Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル；
所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＯ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルボキシル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＮおよび／もしくはＮ'モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキル；
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル；または
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルであり；
該基の各々は好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−４個の置換基により置換されていてもよい〕
の置換４−フェニルピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
前記(および本明細書後記)で言及されたＣ０−８−アルキル基における「Ｃ０−アルキル」の意味は結合であるか、または末端位置にある場合は水素原子を意味する。
【０００５】
直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ１−８−アルキル基の例は、各々メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ１−８−アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような基である。直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ２−８−アルケニル基の例は、例えばビニルおよびプロペニルである。直鎖状でも分枝鎖状でもよいＣ２−８−アルキニル基の例は、例えばエチニルである。Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシルの例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような基である。Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノの例は、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノである。所望によりＮおよび／またはＮ'モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイドの例はウレイド、１−メチル−ウレイド、３−メチル−ウレイド、トリメチル−ウレイド、１−エチル−ウレイド、３−エチル−ウレイド、トリエチル−ウレイド、１−エチル−３−メチル−ウレイド、３−エチル−１−メチル−ウレイドのような基である。所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルの例はカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル、カルバモイル−メチル、Ｎ−メチルカルバモイル−メチル、Ｎ−エチルカルバモイル−メチル、Ｎ−プロピルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−メチル、カルバモイル−エチル、Ｎ−メチルカルバモイル−エチル、Ｎ−エチルカルバモイル−エチル、Ｎ−プロピルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−エチル、カルバモイル−２−プロピル、Ｎ−メチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ−エチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ−プロピルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−２−プロピル、カルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−メチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−エチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−プロピルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)のような基である。
【０００６】
ヘテロシクリルなる用語は１から４個の窒素および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する３−８員単環式、飽和または不飽和複素環式基、例えば飽和または不飽和Ｎ−含有Ｃ３−８−ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリル基は、例えばＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより１回以上、例えば１回または２回置換されていてよい。窒素原子を含むヘテロシクリル基はＮ原子を介して、またはＣ原子を介してのいずれかで分子の残りの部分に連結できる。かかるヘテロシクリル基の例はイミダゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルである。好ましい複素環式基の例はモルホリニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルである。
【０００７】
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
シクロアルキルとは３から８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを指し、そして非置換であるか、またはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキルもしくはハロゲンにより回１もしくは２回置換されていてよい。
【０００８】
塩は主に式(Ｉ)の化合物の医薬用に使用可能な、または無毒性の塩である。「医薬用に使用可能な塩」なる用語は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸または有機酸との塩を包含する。
【０００９】
塩形成基を有する化合物の塩はとりわけ酸付加塩、塩基との塩、または複数の塩形成基の存在下では、混合塩または分子内塩である事例もある。
【００１０】
かかる塩は酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホニル基と式(Ｉ)の化合物から形成され、そして例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ群の金属から誘導される無毒性金属塩、例えばアルカリ金属、とりわけリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにまた亜鉛塩およびアンモニウム塩のような適当な塩基とのその塩であり、所望によりヒドロキシ置換されていてよいモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、とりわけモノ−、ジ−もしくはトリ(低級アルキル)アミンのような有機アミンで、または第四級アンモニウム塩基、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンのような、メチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミンのようなＮ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または水酸化テトラブチルアンモニウムのような第四級アンモニウム水酸化物で形成されるこれらの塩を含む。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は例えば適当な無機酸、例えば１つもしくは双方のプロトンが置き換えられた塩酸、臭化水素酸、硫酸のようなハロゲン化水素酸、１つもしくはそれより多いプロトンが置き換えられたリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または１つもしくはそれより多いプロトンが置き換えられたピロリン酸で、または有機カルボン酸、スルホン酸もしくはホスホン酸もしくはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば前記で言及されたアルファアミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６リン酸、Ｎ−シクロ−ヘキシルスルファミン酸(シクラミン酸の形成を伴う)もしくはアスコルビン酸のようなその他の酸性有機化合物と酸付加塩を形成できる。酸性および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００１１】
得られた塩をそれ自体公知の様式でその他の塩、例えば適当な溶媒中別の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような適当な金属塩で処理することにより、酸付加塩(ここで形成する無機塩は不溶性であり、そして故に平衡反応から分離する)、ならびに遊離酸の放出および塩再形成による塩基塩に変換できる。
【００１２】
その塩を含む式(Ｉ)の化合物はまた水和物の形態で得られるか、または結晶化に使用される溶媒を含むことができる。
【００１３】
単離および精製のために、薬学的に許容されない塩の使用もまた見出される。
式(Ｉ)の化合物はまた、１個以上の原子がその安定した非放射性同位元素により；例えば水素原子を重水素により置き換えられたこれらの化合物を含む。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物はまた酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素のような１個以上の部位を通してニトロソ化されている化合物をも含む。当業者に公知の従来の方法を用いて本発明のニトロソ化化合物を製造することができる。例えば化合物をニトロソ化するための公知の方法は第ＷＯ２００４／０９８５３８(Ａ２)号に記載されている。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物はまた一個所以上で、硝酸エステル含有リンカーが既存の酸素および／または窒素に結合するように変換されている化合物をも含む。当業者に公知の従来の方法を用いて本発明の化合物のかかる「ニトロ誘導体」を製造することができる。例えば化合物をそのニトロ誘導体に変換するための公知の方法は第ＷＯ２００７／０４５５５１(Ａ２)号に記載されている。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は少なくとも４個の不斉炭素原子を有し、そしてそれ故に光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で、またはメソ化合物としてでよい。本発明はこれらの形態の全てを包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物を通例の手順により、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分離できる。
【００１７】
式(Ｉ)の化合物を光学的に純粋な形態で製造することもできる。それ自体公知の手順により、好ましくは合成段階の早期に光学的に活性な酸、例えば(＋)−もしくは(−)−マンデル酸で塩を形成し、そして分別結晶化によりジアステレオマー塩を分離することによるか、または好ましくは相対的に後期の段階でキラル補助基ビルディングブロック、例えば(＋)−もしくは(−)−塩化カンファノイルで誘導体化し、そしてクロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化によりジアステレオマー生成物を分離し、そして引き続いて結合を切断し、キラル補助基を得ることによるかのいずれかで鏡像体への分離を行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を分析して一般的な分光学的手順で存在するピペリジンの絶対立体配置を決定でき、そして単一結晶Ｘ線分光学はとりわけ適当な手順を構成する。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物における個々のキラル中心で立体配置が選択的に反転されることは可能である。例えばアミノまたはヒドロキシルのような求核性置換基を担持する不斉炭素原子の立体配置を、適切な場合、結合した求核置換基を適当な離核性(nucleofugic)離脱基に変換し、そして元来の置換基を導入する試薬と反応させた後、二次(second-order)求核置換により反転できるか、または欧州特許出願第０２３６７３４(Ａ)号における方法に類似して、ヒドロキシル基を有する炭素原子での立体配置を酸化および還元により反転することができる。ヒドロキシル基の反応性官能基修飾とその後の立体配置の反転を伴うヒドロキシルによるその置き換えもまた有利である。
【００１９】
後記の化合物の群は排他的であると見なされるべきではなく、むしろこれらの化合物の群の部分を互いに、または前記で与えられた、もしくは現実的な様式で削除された定義と交換して、例えば概略をさらに具体的な定義により置き換えることができる。例えば一般的な原子の原子価のような一般の化学原理に従って定義は妥当である。
【００２０】
式(Ｉ)、(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物を文献にて開示される製造方法に類似の様式で製造することができる。同様の製造方法は例えば第ＷＯ９７／０９３１１号および第ＷＯ０６／１０３２７５号に記載される。具体的な製造変法の詳細を実施例にて見出すことができる。
【００２１】
好ましい化合物は一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化２】
のもの、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩であり、Ｒが式(Ｉ)の化合物に関して前記で定義されたとおりである化合物である。
【００２２】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ：
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよいＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキルである化合物である。
【００２３】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルである化合物である。
【００２４】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮおよび／またはＮ'モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキルである化合物である。
【００２５】
さらに式(Ｉ)の、さらに好ましくは式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の好ましい群は：
Ｒが所望により、好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである化合物である。
【００２６】
Ｒはとりわけ好ましくはＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである。
Ｒは極めてとりわけ好ましくはＣ０−４−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−４−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−４−アルキル、モルホリニル−Ｃ０−４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ０−４−アルキルまたはトリアゾリル−Ｃ０−４−アルキルである。
【００２７】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体はインビボ使用時に化学的または生理学的過程により元来の化合物を遊離するその誘導体である。プロドラッグは例えば生理学的ｐＨに到達したとき、または酵素的変換により元来の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体の可能な例は自由に利用可能なカルボン酸のエステル、チオールのＳ−およびＯ−アシル誘導体、アルコールまたはフェノールであり、アシル基は本明細書で定義されるとおりである。好ましい誘導体は、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級オメガ−(アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステルのような、または低級アルファ−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステルのような一もしくは二置換低級アルキルエステル；従来的にはピバロイルオキシメチルエステルおよびそのように使用される同様のエステルのような、生理学的媒質中の加溶媒分解により元来のカルボン酸に変換される薬学的に許容されるエステル誘導体である。
【００２８】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の密接な関係のために、本発明における特定の化合物はまた可能であり、そして適切であるならば、そのプロドラッグ誘導体および塩形態を含む。
【００２９】
式(Ｉ)の、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は天然酵素レニンに対する阻止効果を有する。後者は腎臓から出て血液に入り、そしてそこでアンギオテンシノーゲンの切断をもたらし、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、それは次いで肺、腎臓およびその他の器官でオクタペプチドアンギオテンシンIIに切断される。アンギオテンシンIIは動脈狭窄により直接的に、およびナトリウムイオンを保持し、細胞外液容量の増大に関連するホルモンアルドステロンを副腎から放出することにより間接的に、の双方で血圧を上昇させる。この増大はアンギオテンシンII自体の、またはそこから切断生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの効果に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の低減、およびその結果として、少量のアンギオテンシンIIの形成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度の低減はレニン阻害剤の血圧低下効果の直接的な原因である。
【００３０】
レニン阻害剤の効果はとりわけ実験的にインビトロ試験により検出され、ここでアンギオテンシンＩの形成における低減を種々の系(ヒト血漿、合成または天然レニン基質と一緒に精製されたヒトレニン)で測定される。とりわけ以下のNussberger et al., J. Cardiovascular Pharmacol., 9：39-44(1987)のインビボ試験が用いられる。この試験はヒト血漿中のアンギオテンシンＩを測定する。引き続いてラジオイムノアッセイで形成されたアンギオテンシンＩの量を決定する。この系で種々の濃度のこれらの物質を添加することにより、アンギオテンシンＩの形成に及ぼす阻害剤の効果を試験する。ＩＣ５０はアンギオテンシンＩの形成を５０％まで低減する特定の阻害剤の濃度として定義される。本発明の化合物はインビトロ系において約１０−６モル／Ｌから約１０−１０モル／Ｌの最小濃度で阻止効果を示す。
本発明の例証としては、実施例８および１０の化合物は約０.１−１０×１０−９モル／Ｌの範囲のＩＣ５０でアンギオテンシンＩの形成を阻止する。
【００３１】
レニン阻害剤は塩枯渇動物において血圧の下降をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域において実質的に相同であるので、ヒトレニンの阻害剤は霊長類(マーモセット類、コモンマーモット(Callithrix jacchus))を使用して試験する。とりわけ以下のインビボ試験を用いる：被験化合物を双方の性別の体重約３５０ｇの正常血圧の、意識があり、無拘束で、かつ一般的ケージ内のマーモセットで試験する。下行大動脈中のカテーテルで血圧および心拍数を測定し、そして無線により記録する。低塩食１週間とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５ｍｇ／ｋｇ)の単回筋肉内注射とを組み合わせることによりレニンの内因性放出を刺激する。フロセミド注射後１６時間に、被験物質を皮下注射針により大腿動脈に直接的にか、または懸濁液もしくは溶液として胃への経管によるかのいずれかで投与し、そして血圧および心拍数に及ぼすその効果を評価する。本発明の化合物は記載されたインビボ試験において約０.００３から約０.３ｍｇ／ｋｇのｉ.ｖ.用量で、および約０.３から約３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で血圧低下効果を有する。
【００３２】
本明細書に記載される化合物の血圧低減効果を以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
５から６週齢の雄ダブル・トランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)(ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンの双方を過剰発現し、そして結果的に高血圧を発達させる)で調査を行う(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11：2056−2061(2000))。１つはヒトアンギオテンシノーゲンに関する内因性プロモーターを伴い、そして１つはヒトレニンに関する内因性プロモーターを伴う２つのトランスジェニック系を交雑することにより、この二重トランスジェニックラット系を生成した。単一トランスジェニック系はいずれも高血圧性ではなかった。雄および雌双方の二重トランスジェニックラットが重篤な高血圧を発達させ(平均収縮期圧、およそ２００ｍｍＨｇ)、そして未処置の場合、中央値５５日の後に死亡する。ヒトレニンをラットにおいて研究することができるという事実はこのモデルの独特な特色である。同齢のSprague-Dawleyラットは非高血圧対照動物として役立つ。動物は処置群に分けられ、そして種々の処置持続時間に関して被験物質またはベヒクル(対照)を摂取する。経口投与用に適用される用量は０.５から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよい。研究の間中、動物は標準的な食餌および水道水を自由に摂取する。収縮期および拡張期血圧、ならびに心拍数を腹部大動脈に移植された変換器により遠隔測定で測定し、動物は自由にそして無拘束で運動させる。
【００３３】
本明細書に記載される化合物の腎臓損傷(タンパク尿)に及ぼす効果を以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
前記した通り４週齢雄ダブル・トランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で調査を行う。動物は処置群に分けられ、そして７週間毎日被験物質またはベヒクル(対照)を摂取する。経口投与用に適用される用量は０.５から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよい。研究の間中、動物は標準的な食餌および水道水を自由に摂取する。動物を定期的に代謝ケージ内に置き、アルブミンの２４時間尿排泄、利尿、ナトリウム利尿および尿浸透圧を決定する。研究の終わりに、動物を屠殺し、そして腎臓および心臓を除去して重量を決定し、そして免疫組織学的調査(線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤等)を行うこともできる。
【００３４】
本明細書に記載される化合物のバイオアベイラビリティを以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
研究の間中自由に運動することができる、予めカテーテル化された(経動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で調査を行う。別個のセットの動物で化合物を静脈内および経口(経管)投与する。経口投与用に適用される用量は０.５から５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよく；静脈内投与用の用量は０.５から２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でよい。自動サンプリング装置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用して、化合物の投与前および引き続いて２４時間にわたってカテーテルを通して血液試料を収集する。バリデートされたＬＣ−ＭＳ分析方法を用いて化合物の血漿レベルを決定する。各投与経路に関する時点にわたって全ての血漿濃度を平均化した後、血漿濃度−時間曲線で薬物動態分析を実施する。計算されるべき典型的な薬物動態パラメーターには：最大濃度(Ｃｍａｘ)、最大濃度までの時間(ｔｍａｘ)、０時間から最後の定量可能な濃度までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０時から無限大までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、排出速度定数(Ｋ)、終末半減期(ｔ／２)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収率(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)および終末相(Ｖｄ)の間の分布容積が含まれる。
【００３５】
５つの主要な代謝ＣＹＰ４５０酵素、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４はヒトにおいて９５％を超える薬物代謝活性に寄与する。
【００３６】
インビトロ薬物代謝を評価する目標は：
(１)被験化合物およびその代謝物に影響する主要な代謝経路の全てを同定することであって、代謝に寄与する具体的な酵素の同定および形成された中間体の解明を含む；ならびに
(２)その他の薬物に及ぼす被験薬物の効果およびその代謝に及ぼすその他の薬剤の効果を探索および予測すること；
である。
【００３７】
肝代謝に関する最も完全な様相は、補助因子が自足でき、そして関連する酵素に関する天然の配向および位置が保存されているインタクトな肝臓系(例えば肝細胞、ミクロソーム)で得ることができる。
しかしながら多くの化合物を同時に試験しなければならないとき、より単純なスクリーニング手段が有利である。一般的なＣＹＰ４５０に関するｃＤＮＡがクローン化されており、そして組換えヒト酵素タンパク質が種々の細胞において発現されている。これらの組換え酵素の使用により、特異的酵素阻止活性を迅速に評価し、そして／またはミクロソームにおいて同定された結果を確認するための優れた方法が提供される。
【００３８】
本明細書に記載される化合物の代謝特性(ヒトチトクロムＰ４５０アイソフォームに関する阻止定数)を以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
ＣＹＰ４５０酵素に対する阻止活性を評価するために、異なる濃度の被験化合物(連続希釈)の存在下で酵素反応をモニタリングし、そして最大酵素活性と比較する(対照：被験化合物なし)。原理的には３つの異なるメカニズムにより阻止を生じることができる：(１)競合阻止；(２)非競合阻止；および(３)メカニズム基盤の阻止。いずれの事例でも、阻止力は被験化合物の濃度に依存する。被験化合物の濃度範囲にわたってＣＹＰ４５０酵素活性を試験することにより、最大半酵素阻止が観察される被験化合物濃度(ＩＣ５０濃度)が同定される。
【００３９】
スクリーニング目的で、被験化合物の阻止潜在能力を、即使用可能なキット(ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキット、例えばＣＹＰ１Ａ２／ＣＥＣ、＃４５９５００、BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ USA)で試験することができ、これは５つの前記で言及された主要なＣＹＰアイソフォームの全てに関して利用可能である。かかるキットでは、昆虫細胞において発現された組換えヒトＣＹＰ４５０アイソフォームを、異なる被験化合物濃度の存在下でアイソフォーム特異的な蛍光発生基質と共にインキュベートする。酵素活性により蛍光発生基質は蛍光色素生成物に変換され、その濃度を蛍光分光光度計で測定する。蛍光は酵素活性に正比例する。ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキットを使用する典型的な標準アッセイでは、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ再生系および適当な蛍光発生基質：例えば３−シアノ−７−エトキシ−クマリン(ＣＹＰ１Ａ２)を含有するリン酸バッファー(５０ｍＭ、ｐＨ７.４)中、化合物を２ｎＭから３３μＭの濃度範囲で試験する。対照阻害剤として以下の物質を使用することができる：フラフィリン(ＣＹＰ１Ａ２)、スルファフェナゾール(ＣＹＰ２Ｃ９)、トラニルシプロミン(ＣＹＰ２Ｃ１９)、キニジン(ＣＹＰ２Ｄ６)およびケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４)。
【００４０】
２.５ｎＭ(最終濃度)ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加により反応を開始し、３７℃で１５から４５分間インキュベートし、そして次に１８７.５ｍＭトリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル(２０／８０、容量／容量)の添加により終止する。次いで作成された蛍光色素の量を蛍光分光法により適当な励起および発光波長設定、例えば４１０ｎｍ励起および４６０ｎｍ発光波長(ＣＹＰ１Ａ２)で決定する。
【００４１】
これに代えておよび／または補完的に、R. L. Walsky and R. S. Obach in Validated assay for human cytochrome p450 activities；Pharmacodynamics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut；Drug Metabolism and Disposition：32：647−660(2004)に記載されるように、ヒト肝臓ミクロソーム(例えばBD Biosciences、＃４５２１６１)をＣＹＰアイソフォーム特異的標準基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５に関してはミダゾラム)と組み合わせて使用するアッセイを用いることができる。被験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻止するかどうかを決定するために、例えば種々の被験化合物濃度でヒト肝臓ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニタリングする。ヒドロキシ−ミダゾラム生成は酵素活性に正比例し、そして液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により決定することができる。加えて、標準基質の添加の前に被験化合物とミクロソームとの１５分間プレインキュベーションを伴わずに、および伴ってミクロソームアッセイを行うことができる。非可逆的にＰ４５０酵素を修飾する潜在能力を有する被験化合物または(複数の)その代謝物はプレインキュベーションの後、より強力な阻止効果を有するであろう。
【００４２】
ヒト肝臓ミクロソームアッセイを用いる典型的な標準アッセイでは、化合物をＮＡＤＰＨ 再生系(グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ)および１０μＭ基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５に関してはミダゾラム)および０.１ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質を含有するリン酸バッファー(１００ｍＭリン酸カリウム、３.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)中１０ｎＭから５０μＭの濃度範囲で試験する。対照阻害剤としては、前記で記載されたのと同じ物質(例えばケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４／５))を使用することができる。化合物のプレインキュベーションが望ましいとき、基質を除く全てのアッセイ構成要素を混合し、そして３７℃で１５分間インキュベートする。その期間の後、基質をアッセイ混合物に添加し、そして次に３７℃のインキュベーションを１５分間続ける。プレインキュベーションなしの場合、全てのアッセイ構成要素を同時に混合し、そして次に３７℃で１５分間インキュベートする。ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(４／３０／６６、容量／容量／容量)溶液の添加により酵素反応の終止を達成する。次いで試料を冷蔵庫内(４±２℃)で１時間±１０分間インキュベートしてタンパク質沈澱を増大させる。ＬＣ／ＭＳＭＳによる分析の直前に試料を４℃、３５００ｇで６０分間遠心して沈澱したタンパク質を分離する。上澄をアセトニトリル／水(５０／５０、容量／容量)と混合し、そして次に化合物含量をＬＣ／ＭＳＭＳで直接分析する。
【００４３】
次いでいずれかの実験設定からのデータの評価を以下のとおり行う：対照における活性に対して具体的な化合物濃度での残留活性の比率を化合物濃度の関数として用いてＩＣ５０値をコンピューター計算する。４パラメーターロジスティック関数を実験データセットに適合させることによりこれを行う。
【００４４】
式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を薬剤として、例えば医薬組成物の形態で使用することができる。医薬組成物を経口のような経腸的に、例えば錠剤、ラッカー塗布された錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、経鼻的に、例えば鼻用スプレーの形態で、直腸的に、例えば坐剤の形態で、または経皮的に、例えば軟膏もしくはパッチの形態で、眼科的に、例えば溶液、懸濁液、軟膏、ゲルの形態で、肺に、例えば肺用エアロゾルの形態で、またはその他の粘膜組織に投与することができる。しかしながら筋肉内または静脈内のような非経口的に、例えば注射用溶液の形態でも可能である。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と共に加工することにより、錠剤、ラッカー塗布された錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルを生成することができる。例えば錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのために使用することができるこれらの型の賦形剤は、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。
【００４６】
軟質ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
溶液およびシロップの生成に適当な賦形剤は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【００４７】
注射用溶液に適当な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐剤に適当な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００４８】
医薬組成物は加えて保存剤、可溶化剤、増粘性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色料、芳香剤、浸透圧を改変するための塩、バッファー、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。それらはまた治療的価値のあるその他の物質をも含み得る。
【００４９】
本発明はさらに高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症および再狭窄の進行の遅延のため、または予防のための処置における、式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
本発明はまた式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症または再狭窄の進行の遅延のため、または予防のための処置における方法を提供する。
【００５１】
対象／患者は動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えばカンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えばカモノハシ)、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えばマウス)、ウサギ類(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科(例えばイヌ)、ネコ科(例えばネコ)、ウマ科(例えばウマ)、ブタのようなもの(porcine)(例えばブタ)、ヒツジのようなもの(ovine)(例えばヒツジ)、ウシ属(例えば雌ウシ)、霊長類、サルのようなもの(simian)(例えばサルまたは類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)またはヒトでよい。
【００５２】
心血管活性を有する１個以上の薬剤、例えばフェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等のようなアルファおよびベータ遮断剤；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン等のような血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等のようなカルシウム拮抗剤；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等のようなＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤(potassium activators)；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサンシンテターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ阻害剤)；アンギオテンシンII拮抗剤；およびヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン等のような利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；ならびにヒトおよび動物における高血圧、心不全または、糖尿病もしくは急性もしくは慢性腎不全のような腎障害に関連する血管障害の処置に適当なその他の薬剤と組み合わせて、式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を投与することもできる。かかる組み合わせを別個に、または複数の構成要素を含む製品で使用することができる。
【００５３】
式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物と組み合わせて使用することができるさらなる物質は第ＷＯ０２／４０００７号の１頁のクラス(ｉ)から(ｉｘ)の化合物(ならびにそこでさらに詳記された好ましいものおよび例)ならびに第ＷＯ０３／０２７０９１号の２０および２１頁で言及された物質である。
【００５４】
投薬量は広い範囲内で異なってよく、そして当然各個々の症例で個々の状況に適応させなければならない。一般に経口投与に適切な１日用量は成人(７０ｋｇ)あたり約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えばおよそ３００ｍｇで、好ましくは単回用量１−３回分に分割すべきであり、それは例えば等しい大きさでよいが、指示されたことが判明すれば規定の上限をこえてもよく、そして小児は通常その年齢および体重に適切な低減用量を摂取する。
【００５５】
式(Ｉ)、好ましくは式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を、意図される治療効果が持続する限り、またはさらなる治療介入が必要とされない限り、投与間隔を変えて１回または数回で投与することもできる。
【実施例】
【００５６】
実施例
続く実施例は本発明を例証する。全ての温度をセルシウス度で、圧力をミリバールで報告する。特記しない場合、反応は室温で行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)」とは、例えばＲｆ値ｘｘが溶媒系Ａで得られることを意味する。互いに相対する溶媒の比は常に容量比で報告する。プログラムAutoNom 2000(Automatic Nomenclature)の助けを借りて最終生成物および中間体の化学名が得られた。
【００５７】
Hypersil ＢＤＳ Ｃ−１８(５μｍ)；カラム：４×１２５ｍｍでのＨＰＬＣグラジエント
Ｉ ９０％Ｈ２Ｏ＊／１０％ＣＨ３ＣＮ＊から０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊ ５分＋２.５分で(１.５ｍＬ／分)
II ９５％Ｈ２Ｏ＊／５％ＣＨ３ＣＮ＊から０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊ ３０分＋５分で(０.８ｍＬ／分)
＊ ０.１％トリフルオロ酢酸含有
【００５８】
以下の略語を使用する：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて物質が移動する距離の、出発点から溶離液先端までの距離に対する比
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間(分)
ｍ.ｐ. 融点(温度)
以下の略語を使用する：
【表１】
【表２】
【００５９】
一般法Ａ：(Ｎ−Ｔｏｓ脱保護)
ＭｅＯＨ １０ｍＬ中「トシルアミド」０.０９ミリモルの攪拌溶液にリン酸二水素ナトリウム０.４４ミリモルおよびナトリウムアマルガム(１０％Ｎａ)０.９０ミリモルを室温で添加する。反応混合物を２−１８時間攪拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６０】
一般法Ｂ：(Ｎ−ｐ−メトキシフェニル脱保護)
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(１：１)１０ｍＬ中「ｐ−メトキシアニリン」０.５ミリモルの攪拌溶液にＨ２Ｏ ５.０ｍＬ中硝酸セリウムアンモニウム１.４３モルの溶液を０℃で添加する。混合物を３０分間攪拌し、続いて亜硫酸ナトリウム１.０ｇを添加する。さらに３０分後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６１】
一般法Ｃ：(ＢＨ３還元)
ＴＨＦ ３ｍＬ中「ラクタム」１.０ミリモルの攪拌溶液にボランテトラヒドロフラン(ＴＨＦ中１Ｍ)２−４ミリモルを混合し、そして５０℃で２−８時間加熱する。ＭｅＯＨ １０ｍＬの添加により反応混合物をクエンチし、そして減圧下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００６２】
一般法Ｄ：(アミド形成)
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ中「酸」１.０ミリモルおよび「アミン」１.０ミリモルの攪拌溶液にＥｔ３Ｎ ５.０ミリモルおよびトリ−プロピルホスホン酸環式無水物[６８９５７−９４−８](酢酸エチル中５０％)１.０ミリモルを室温で添加する。反応混合物を１−３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６３】
一般法Ｅ：(水素化)
ＴＨＦ １５ｍＬ中「基質」１.０ミリモルの攪拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ １００−２００ｍｇを添加し、そして反応混合物を１５−２０℃で水素化する。反応混合物を濾過し、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られる。
【００６４】
一般法Ｆ：(メシル化)
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬ中「アルコール」１.０ミリモルの攪拌溶液にＥｔ３Ｎ ５ミリモルおよび塩化メタンスルホニル２ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られるか、またはさらに何ら精製することなく次の工程で直接使用する。
【００６５】
一般法Ｇ：(ニトリルによるメシラートの置換)
ＤＭＳＯ ３ｍＬ中「メシラート」０.５ミリモルおよびシアン化ナトリウム５.５ミリモルの溶液を６０℃で２０時間攪拌する。引き続いて混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。残留物から粗製標題化合物が得られる。
【００６６】
一般法Ｈ：(ニトリル加水分解)
エタノール５５ｍＬおよび２Ｍ ＮａＯＨ水溶液５５ｍＬ中「ニトリル」３.５ミリモルの懸濁液を８０℃で２１時間攪拌する。引き続いて混合物を濃縮し、そして１Ｍ ＨＣｌ水溶液で残留物をｐＨ２−３に調整する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌ水溶液で、および最後にブラインで洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。残留物から粗製標題化合物が得られる。
【００６７】
一般法Ｉ：(アルコールアルキル化)
ＴＨＦ ８００ｍＬ中「アルコール」２３５ミリモルの溶液に水素化ナトリウム(油中６０％分散物)２３９ミリモルを少しずつ添加する。反応混合物を３０分間攪拌し、そして「ハロゲン化物」２３５ミリモルおよびＴＢＡＩ２８２ミリモルを添加する。反応物を７０℃で５時間攪拌する。氷水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００６８】
一般法Ｊ：(メトキシフェノール脱メチル化)
ＤＭＦ ３５ｍＬ中「メトキシフェノール」３.９９ミリモルの溶液をナトリウムエタンチオラート３９.９ミリモルで処理し、そして得られた懸濁液を１２０℃で２１時間加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、そして２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２に調整する。混合物を水で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する(２回)。Ｎａ２ＳＯ４を使用して合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００６９】
一般法Ｋ：(フェノールアルキル化)
アセトニトリル２ｍＬ中「フェノール」１.０ミリモル、「トシラート」または「ブロミド」１.０−１.５ミリモル、炭酸セシウム１.５ミリモルの懸濁液を８０℃で２時間攪拌する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から標題化合物が得られる。
【００７０】
実施例１：
６−{(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７１】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４１オキサジン
トルエン１０ｍＬ中(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２−メチル−プロピオニトリル１.０ミリモルおよび酸化ジブチルスズ０.３ミリモルの攪拌溶液にトリメチルシリルアジド４０.０ミリモルを添加する。反応混合物を１２５℃まで一晩加熱し、減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７２】
ｂ) (Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２−メチル−プロピオニトリル
メタンスルホン酸(Ｓ)−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル１.０ミリモルから出発して一般法Ｇに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７３】
ｃ) メタンスルホン酸(Ｓ)−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル
(Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール１.０ミリモルから出発して一般法Ｆに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７４】
ｄ) (Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール
ＴＨＦ １０ｍＬ中１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オン１.０ミリモルの攪拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ)２.０ミリモルを室温で添加する。反応混合物を３時間攪拌し、ＭｅＯＨ ６０ｍＬでクエンチし、そして減圧下濃縮する。得られたジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により分離して、標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７５】
ｅ) １−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オン
ＴＨＦ １０ｍＬ中Ｎ−メトキシ−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド１.０ミリモルの攪拌溶液に臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)１.２ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を１間攪拌し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７６】
ｆ) Ｎ−メトキシ−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般法Ｄに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸１.０ミリモルを塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７７】
ｇ) [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸
[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトニトリル１.０ミリモルから出発して一般法Ｈに従って標題化合物を製造する。Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ)；Ｒｔ＝５.０９(グラジエントＩ)
【００７８】
ｈ) [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトニトリル
メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチルエステル１.０ミリモルから出発して一般法Ｇに従って標題化合物を製造する。Ｒｔ＝５.４７(グラジエントＩ)
【００７９】
ｉ) メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチルエステル
[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メタノール１.０ミリモルから出発して一般法Ｆに従って標題化合物を製造する。Ｒｔ＝５.４４(グラジエントＩ)
【００８０】
ｊ) [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メタノール
ＴＨＦ １０ｍＬ中６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルの攪拌溶液にＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｎ溶液２.５ミリモルを室温で添加する。反応混合物を室温で２間攪拌し、水で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｔ＝５.４４(グラジエントＩ)
【００８１】
ｋ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＦ ５ｍＬ中６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモル、(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール１.５ミリモルおよびＴＢＡＩ ０.１０ミリモルの溶液に水素化ナトリウム(分散油中５５％)１.６５ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機相を減圧下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２)
【００８２】
ｌ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬ中{４−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−メタノール[９１１７０７−３１−８]１.０ミリモル、Ｅｔ３Ｎ １.２ミリモルおよびＴＢＡＣＩ ０.１０ミリモルの溶液に塩化メタンスルホニル１.１ミリモルを０℃で添加する。反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.７７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１)
【００８３】
ｍ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール
Ｅｔ２Ｏ ２ｍＬ中(Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルの溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム１.５５ミリモルを添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌する。次いで溶液を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌにゆっくりと注ぎ、そして混合物を激しく３時間攪拌する。水層をＥｔ２Ｏ(２回)およびＣＨ２Ｃｌ２(７回)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２７(ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ３：１)
【００８４】
ｎ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Ｅｔ２Ｏ １ｍＬ中(Ｒ)乳酸メチル[１７３９２−８３−５]１.０ミリモルおよびヨウ化エチル２.０ミリモルの溶液に、酸化銀２.０ミリモルを光から保護して室温で添加する。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。ヨウ化エチル(１.０ミリモル)および酸化銀(１.０ミリモル)を添加し、そして混合物を室温でさらに２４時間攪拌した後、ハイフロ(hyflo)を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.３９(ペンタン／Ｅｔ２Ｏ ４：１)
【００８５】
実施例２：
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル)−アセトアミド
一般法Ａに従って、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアミド１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８６】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアミド
一般法Ｄに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルをジエチルアミンと反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８７】
実施例３：
Ｎ−((Ｓ)−２−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−１−メチル−エチル)−アセトアミド
一般法Ａに従って、Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８８】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド；および
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍＬ中(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルアミン１.０ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ４.０ミリモルの溶液に塩化アセチル２.０ミリモルを０℃で添加し、そして得られた混合物を１間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。得られたジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により分離して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００８９】
ｂ) (ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルアミン
一般法Ｅに従って、(ＲおよびＳ)−６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(２−アジド−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルをＭｅＯＨ ２０ｍＬ中で水素化して標題化合物がジアステレオマー混合物として得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９０】
ｃ) (ＲおよびＳ)−６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(２−アジド−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＰＵ ５.０ｍＬ中メタンスルホン酸(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル１.０ミリモルの溶液にアジ化ナトリウム１０.０ミリモルを添加し、そして混合物を８０℃まで一晩加熱する。反応混合物を水で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９１】
ｄ) メタンスルホン酸(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル
一般法Ｆに従って、(ＲおよびＳ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９２】
ｅ) (ＲおよびＳ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロパン−２−オール
ＴＨＦ １０ｍＬ中[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアルデヒド１.０ミリモルの攪拌溶液に臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)２.０ミリモルを０℃で添加する。反応混合物室温まで加温し、そして１間攪拌し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９３】
ｆ) [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトアルデヒド
トルエン１０ｍＬ中[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセトニトリル(実施例１ｈ)１.０ミリモルにＤＩＢＡＬ(トルエン中１.５Ｍ)１.２ミリモルを−４０℃で添加する。反応混合物を−４０℃から−２０℃で４間攪拌し、そして１Ｎ ＨＣｌに注ぐ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９４】
実施例３に関して記載した方法に従って、以下の実施例を同様の方法で製造する：
４ Ｎ−((Ｒ)−２−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−１−メチル−エチル)アセトアミド
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド１.０ミリモルから出発する。
【００９５】
実施例５：
３−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般法Ａに従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド１.０ミリモルを反応させて標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)、Ｒｔ＝４.０８(グラジエントＩ)
【００９６】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般法Ｄに従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸１.０ミリモルをメチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ)と反応させて標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ８：１)；Ｒｔ＝５.２９(グラジエントＩ)
【００９７】
ｂ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸
ＴＨＦ １０ｍＬおよびＭｅＯＨ １０ｍＬ中３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルの溶液に３Ｍ水酸化リチウム溶液１０ｍＬを添加する。反応混合物を６５℃で４間攪拌する。有機溶媒を減圧下蒸発させ、そして残留する溶液を３Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にする。この混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ３：１)；Ｒｔ＝５.４０(グラジエントＩ)
【００９８】
ｃ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ ２ｍＬ中イソ酪酸メチル４.０ミリモルの溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液(ＴＨＦ中０.５Ｍ)４.０ミリモルを添加し、そして反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。次いでヘキサメチルホスホラミド８.０ミリモルを−７８℃で添加し、そして混合物を３０分間攪拌する。次いでＴＨＦ ２ｍＬ中６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルの溶液を「エノラート」に−７８℃で滴加し、そして溶液を３０分間攪拌する。反応混合物を−１２℃まで加温し、そしてこの温度で４０分間攪拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３)；Ｒｔ＝５.９３(グラジエントＩ)
【００９９】
ｄ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＦ ４ｍＬ中メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチルエステル(実施例１ｉ)１.０ミリモルの溶液に臭化リチウム１０.０ミリモルを添加し、そして反応混合物を６５℃で１４間攪拌する。反応混合物を室温まで加温し、そしてＨ２Ｏ １００ｍＬを添加する。この混合物をＴＢＭＥ １００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が淡黄色樹脂として得られる。Ｒｆ＝０.４１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝６.１８(グラジエントＩ)
【０１００】
実施例６：
３−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド１.０ミリモルから出発して一般法Ａに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０１】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般法Ｄに従って、３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸１.０ミリモルをメチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ)と反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０２】
ｂ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸
実施例５ｂに記載される手順に従って、３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルから標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０３】
ｃ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ ２５ｍＬ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４.０ミリモルおよび１８−クラウン−６[１７４５５−１３−９]０.２ミリモルの懸濁液に−７８℃でＴＨＦ ５ｍＬ中３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルを添加し、そして反応混合物を−７８℃で１時間攪拌する。次いでＴＨＦ ３ｍＬ中ＭｅＩ ４.１ミリモルを−７８℃で添加し、そして混合物を−７８℃で６５分間攪拌する。反応混合物を０.５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２までクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出する(３回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０４】
ｄ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ５ｍＬ中３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸１.０ミリモルの溶液に０℃でＴＭＳ−ジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ)５.０ミリモルを、メチルエステルへの変換が完了するまで添加する。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理して過剰のＴＭＳ−ジアゾメタンを破壊する。濾過により固体を除去し、そして有機層を減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０５】
ｅ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオン酸
実施例１ｇに記載される手順に従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオニトリル１.０ミリモルから標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０６】
ｆ) ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−プロピオニトリル
実施例１ｈに記載される手順に従って、メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルエステル１.０ミリモルから標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０７】
ｇ) メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルエステル
実施例１ｉに記載される手順に従って、２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エタノール１.０ミリモルを反応させて標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１)；Ｒｔ＝５.４１(グラジエントＩ)
【０１０８】
ｈ) ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エタノール
ＴＨＦ ４ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルの攪拌溶液にボランテトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ)２.２ミリモルを室温で添加する。反応混合物を３時間攪拌し、ＭｅＯＨ ６０ｍＬでクエンチし、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ)；Ｒｔ＝５.１５(グラジエントＩ)
【０１０９】
実施例７：
Ｎ−(２−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−２−イル}−１,１−ジメチル−エチル)−アセトアミド
Ｎ−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−アセトアミド１.０ミリモルから出発して一般法Ａに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１０】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) Ｎ−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬ中２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチルアミン１.０ミリモル、Ｅｔ３Ｎ ３.０ミリモルの溶液に塩化アセチル１.５ミリモルを０℃で添加し、そして得られた混合物を１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１１】
ｂ) ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチルアミン
{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル１.０ミリモルから出発して一般法Ｅに従って標題化合物を製造し、そしてそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１２】
ｃ) {２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−イソシアナト−２−メチル−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルおよびベンジルアルコール２０.０ミリモルの混合物を１１５℃で１４時間加熱する。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１３】
ｄ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−イソシアナト−２−メチル−プロピル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
トルエン１０ｍＬ中３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド１.０ミリモルの溶液を１１５℃で１.５時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して粗製標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１４】
ｅ) ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド
ＴＨＦ １０ｍＬ中３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸(実施例６ｂ)１.０ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ２.５ミリモルの溶液にクロロギ酸エチル２.０ミリモルを０℃で添加し、そして混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで水５ｍＬ中アジ化ナトリウム２０.０ミリモルの溶液を滴加し、そして反応混合物を０℃で４５分間攪拌する。混合物を水２ｍＬで希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで抽出し(３回)、そして合わせた有機層を水で洗浄し(２回)、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、そして減圧下蒸発させて、対応する粗製アジ化アシルが得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１５】
実施例８：
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４,]トリアゾール−３−イルメチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを使用して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１６】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
アセトニトリル２ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸[１−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド１.０ミリモルの溶液に室温で気体メチルアミン約１ｍＬを圧縮する。酢酸(２ｍＬ)を注意深く添加し、次いで反応系を密閉し、そして１００℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する(３回)。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１７】
ｂ) [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸[１−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸ヒドラジド１.０ミリモルの溶液を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１.１ミリモルで処理し、そして１時間還流する。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下濃縮して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１８】
ｃ)[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸ヒドラジド
ＣＨ２Ｃｌ２ １３ｍＬ中Ｎ'−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１.０ミリモルの溶液を０℃でトリフルオロ酢酸３.３ｍＬで処理する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮し、標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１９】
ｄ) Ｎ'−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルの溶液を室温で１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン１.５ミリモルで処理し、そして室温で２.５時間攪拌する。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １ｍＬ中カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル[８７０−４６−２]５ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ５ミリモルの溶液に０℃でゆっくりと添加する。反応混合物を４℃で１６.５時間攪拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２０】
実施例９：
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを使用して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.６７(グラジエントＩ)
【０１２１】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
トルエン５ｍＬ中２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルアミン１.０ミリモルおよびＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドアジン[１６１１４−０５−９]３.５ミリモルの溶液を室温でｐ−トルエンスルホン酸で処理する。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.２７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.８３(グラジエント)
【０１２２】
ｂ) ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルアミン
一般法Ｅに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−アジド−エチル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルをＭｅＯＨ中で反応させて標題化合物が淡黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.７８(グラジエントＩ)
【０１２３】
ｃ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−アジド−エチル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＰＵ １.５ｍＬ中メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−エチルエステル(実施例６ｇ)１.０ミリモルおよびアジ化ナトリウム１０ミリモルの溶液を８０℃で３時間攪拌する。溶液を室温まで冷却し、ＴＢＭＥ ３ｍＬで希釈し、ＳｉＯ２ ６０Ｆ ２ｃｍを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１で溶出する。濾液を減圧下濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。Ｒｆ＝０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１)；Ｒｔ＝５.８０(グラジエントＩ)
【０１２４】
実施例１０：
６−{(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルを反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２５】
出発材料を以下のとおりに製造する：
ａ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＤＭＳＯ ７ｍＬ中Ｃ−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メチルアミン１.０ミリモルの溶液を室温でＥｔ３Ｎ ４ミリモル、続いて(ビス−２−ブロモエチル)エーテル[４４９７−２９−４]１.２ミリモルで処理する。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をＨ２Ｏで２回洗浄する。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２６】
ｂ) Ｃ−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−メチルアミン
一般法Ｅに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル１.０ミリモルをＭｅＯＨ中で反応させて標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２７】
ｃ) [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−イソシアナトメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルおよびベンジルアルコール１ｍＬを１２０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温で冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して標題化合物が得られ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１２８】
ｄ) ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−イソシアナトメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ＴＨＦ １０ｍＬ中[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−２−イル]−酢酸(実施例１ｇ)１.０ミリモルおよびＥｔ３Ｎ ２.５ミリモルの溶液にクロロギ酸エチル２ミリモルを０℃で添加し、そして混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで水２ｍＬ中アジ化ナトリウム２０ミリモルの溶液を滴加し、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ ４０ｍＬで希釈し、そしてＨ２Ｏ ５ｍＬで３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下蒸発させる。残留物をトルエン５ｍＬに再溶解し、そして１２０℃まで１.５時間加熱する。トルエンを減圧下蒸発させて粗製標題化合物を生じ、それをそのＲｆ値に基づいて同定する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒは：
Ｃ２−８−アルケニル；
Ｃ２−８−アルキニル；
Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル；
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル；
Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル；
所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＯ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルボキシル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＮおよび／もしくはＮ'モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキル；
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル；または
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルであり；
該基の各々は好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−４個の置換基により置換されていてもよい〕
の化合物またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化２】
(式中、置換基Ｒの意味は請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物に関して示されたとおりである)
に相当する、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよいＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮおよび／またはＮ'モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されたウレイド−Ｃ１−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＣ０−４−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−４−アルキル化されたアミノ−Ｃ１−４−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−４−アルキル、モルホリニル−Ｃ０−４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ０−４−アルキルまたはトリアゾリル−Ｃ０−４−アルキルである、請求項１、２または７に記載の化合物。
【請求項９】
治療的処置のための、とりわけ高い血圧(高血圧)、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症、脳卒中および再狭窄の進行の遅延のためまたは予防のための処置における請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物および所望により心血管活性を有する１個以上の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、高い血圧(高血圧)、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症、脳卒中および再狭窄の進行の遅延のためまたは予防のための処置における方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒは：
Ｃ２−８−アルケニル；
Ｃ２−８−アルキニル；
Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル；
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル；
Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル；
所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＯ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルボキシル−Ｃ０−８−アルキル；
所望によりＮおよび／もしくはＮ'モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキル；
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル；または
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルであり；
該基の各々は好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−４個の置換基により置換されていてもよい〕
の化合物またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化２】
(式中、置換基Ｒの意味は請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物に関して示されたとおりである)
に相当する、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよいＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、所望によりＮおよび／またはＮ'モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−８−アルキル化されたウレイド−Ｃ１−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが所望により好ましくは：
Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ；
Ｃ１−８−アルキル；
シアノ；
ハロゲン；
ヒドロキシル；
オキソ；
トリフルオロメトキシ；および
トリフルオロメチル；
から独立して選択される１−２個の置換基により置換されていてよい、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＣ０−８−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＣ０−４−アルキル−カルボニル−所望によりＮ−モノ−Ｃ１−４−アルキル化されたアミノ−Ｃ１−４−アルキル、所望によりＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−４−アルキル、モルホリニル−Ｃ０−４−アルキル、テトラゾリル−Ｃ０−４−アルキルまたはトリアゾリル−Ｃ０−４−アルキルである、請求項１、２または７に記載の化合物。
【請求項９】
治療的処置のための、とりわけ高い血圧(高血圧)、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症、脳卒中および再狭窄の進行の遅延のためまたは予防のための処置における請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物および所望により心血管活性を有する１個以上の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、高い血圧(高血圧)、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症、脳卒中および再狭窄の進行の遅延のためまたは予防のための処置における方法。
【公表番号】特表２０１１−５１１０３９（Ｐ２０１１−５１１０３９Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５４７２（Ｐ２０１０−５４５４７２）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５１３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８２７６
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５１３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８２７６
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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