ロサルタンの経口医薬剤形態
【課題】本発明の分野はロサルタンの経口医薬品形態、また、これに関連する治療および投与の方法の分野である。
【解決手段】本発明は、ロサルタンを含む経口医薬品形態における、前記ロサルタンを含み、かつ個体の被験体に経口投与されたこの形態がこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させる前記ロサルタンの制御された放出を可能にし、同じ服用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬品形態と比較して医薬品形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるコーティングまたはマトリックスの使用に関する。本発明の別の目的は、１日１回投与されることが可能であり、「１日当たり１回の服用量摂取」形態および「１日当たり２回の服用量摂取」形態に実に効果的であるロサルタンの経口医薬品形態を提供することである。したがって本発明は服用量摂取後に図１０に示されるタイプの血漿中プロファイルを得ることを可能にする複数のロサルタン微小単位（平均直径：５０〜１０００μｍ）を含む調節放出型のロサルタンの経口医薬品形態である。
【解決手段】本発明は、ロサルタンを含む経口医薬品形態における、前記ロサルタンを含み、かつ個体の被験体に経口投与されたこの形態がこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させる前記ロサルタンの制御された放出を可能にし、同じ服用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬品形態と比較して医薬品形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるコーティングまたはマトリックスの使用に関する。本発明の別の目的は、１日１回投与されることが可能であり、「１日当たり１回の服用量摂取」形態および「１日当たり２回の服用量摂取」形態に実に効果的であるロサルタンの経口医薬品形態を提供することである。したがって本発明は服用量摂取後に図１０に示されるタイプの血漿中プロファイルを得ることを可能にする複数のロサルタン微小単位（平均直径：５０〜１０００μｍ）を含む調節放出型のロサルタンの経口医薬品形態である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野はロサルタンの経口医薬剤形態、また、これに関連する治療および投与方法の分野である。
【背景技術】
【０００２】
ロサルタン（またはロサルタンカリウム）はアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＴ１型）である。これは経口で有効であり、レニン−アンギオテンシン系に作用することによって高血圧の制御に介在する。
【０００３】
その化学式は以下の通りである：
｛２−ブチル−４−クロロ−１−［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール。
【０００４】
医薬剤として有効であって許容されるこの製品のいくつかの塩またはエステルが存在する。したがって、本願明細書全体を通じて「ロサルタン」という用語はロサルタンそれ自体、および／またはこれの少なくとも１つの塩、エステル、または他の医薬剤として許容される形態を意味する。
【０００５】
ロサルタンは、その効果を高めるための利尿薬（ヒドロクロロチアジド）と、または他のいずれかの心臓血管活性を有する薬剤と組み合わされることがあり得る。
【０００６】
ロサルタンは特に、以下の病態：
・本態性動脈性高血圧、
・タンパク尿を伴うＩＩ型の糖尿病の症例における腎不全の治療、
・左心室肥大を伴う高血圧患者の症例における心臓血管の疾病率および死亡率の低減（普通はチアジド利尿薬との組み合わせ）、
・鬱血性心不全、
・腎臓移植患者の赤血球増加症
を治療するために使用される。
【０００７】
経口投与されたロサルタンはチトクロムＰ４５０酵素系で大規模な初回通過代謝される。ロサルタンは部分的にカルボン酸（ＥＸＰ３１７４）へと変換され、これは親分子であるロサルタンよりも強力な活性代謝産物であり、この点においてロサルタンはプロドラッグであると考えられる。
【０００８】
上記で与えられる「ロサルタン」の定義は国際公開第０３／０３５０３９号パンフレット（特許文献１）（３ページ、２８行目から４ページ１８行目）に述べられた定義によって都合よく補完されることが可能である。
【０００９】
本願明細書の目的については、「ロサルタン」という用語はその代謝産物を含めて医薬剤として許容される形態のうちの少なくともいずれか１つの形態のロサルタンを意味する。
【００１０】
＜問題点＞
治療の質および再現性の保証はいずれの医薬剤形態にとっても、特にロサルタンの経口形態にとって主要な必要条件である。
【００１１】
しかしながら、ロサルタンの或る種の経口医薬剤形態がこの必要条件を満たさないことがあり、したがって、同じ用量で経口投与される同じ治療形態に関して或る種の患者は適切で有効な治療防護の恩恵を受け、それに対して或る種の他者は不適切に治療され、かつ／またはさらに重大な場合には有害な副作用の犠牲になる。
【００１２】
ロサルタンのそのような経口医薬剤形態は一定しない血漿プロファイルに結び付き、すべての患者にとって均一で効果的でかつ許容可能な治療的処置を保証しない。
【００１３】
これらの重大な欠点は、１日１回以上投与される可能性のある即時放出型経口医薬剤形態（ＩＲＦ、ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｓ）について認められる。
【００１４】
特に、ロサルタンの経口ＩＲ医薬剤形態の投与後に得られた血漿の濃度プロファイルが結果として患者のうちの５％から２５％で大きい振幅の早期血漿濃度ピークにつながり、それに対して患者のうちの大多数で血漿の濃度ピーク（Ｃｍａｘ）がより遅く起こり、さらに小さい振幅であることが観察されている。挙動のこの顕著な差異は患者を２つの集団、すなわち「即効型」プロファイルを伴う集団（Ｐｒ）と「遅効型」プロファイルを伴う第２の集団（Ｐｓ）に分類することを可能にする。
【００１５】
この抗高血圧薬、ロサルタンの早期で大量の放出と共にこの高いばらつきは重大な結果を有する可能性がある。
【００１６】
第１に、早期に極めて大きい振幅の濃度ピークを有する患者は重大な低血圧症を患う可能性がある。
【００１７】
第２に、このピーク後の血漿中濃度の早い低下は、２回の投与の間の期間の末期における極めて低いロサルタン濃度レベルによって反映される。したがって、このピークに相当するロサルタンの過剰濃度にさらされた後に、即効型集団Ｐｒの患者は２回の投与の間の期間の末期に不十分に治療される。
【００１８】
最後に、この高いばらつきにより医師が製剤用量を制限し、或る種の患者は不適切に処置されることがあり得る。
【００１９】
これはまた、医薬剤の有用な低用量形態の確立または認可を妨げる可能性もあり、
・これは、先行技術で知られている形態に関して上述のばらつきが理由で、低用量形態が特定の集団、例えば小児のケースについて治療的な値であることを登録当局を満足させる方式（プラセボまたは、基準に対する二重盲検試験まで統計学的有意差を示す）で立証することが不可能であると分かるときであり、
・そのような未解決の問題の別の例は、高血圧の軽度に発現した形態を治療するため、および患者が時々発現する低血圧症の症状、例えば起立性低血圧症を示すことがあり得る場合の低用量抗高血圧薬の問題であり、不適切な過剰の放出により低血圧症の症状発現の危険性を悪化させる危険性が無いことを前提にして低用量ＡＲＢ形態が示されることが可能である。
【００２０】
したがって、特に毎日投与可能な形態に関して、２つの患者集団の存在に伴う血漿中濃度プロファイルの一定しない挙動を回避することを可能にするロサルタンの利用可能な経口医薬剤形態を有することが好都合である。言い換えると、医薬剤形態がロサルタンの大量および／または早期および／または急速な放出を伴わない血漿中濃度プロファイルの均質な集団につながることが有利であろう。この目的はしたがってロサルタンの持続的放出を伴う形態に関する研究とは異なる。
【００２１】
さらに、ＡＲＢ、特にロサルタンは通常、１日１個の割合で錠剤形態で経口投与される。しかしながら、そのような治療が理想的でないことが判明する。特に、動脈圧の意図的な制御が殆どまたは全く得られないか、またはそうでなければ再現性の無い方式で得られることが明らかになる。副作用もやはり時々観察される。
【００２２】
内在する問題は特に以下の（１、２、３）である。
【００２３】
１）大部分の患者で用量は１日１回で５０ｍｇまたは１００ｍｇである。しかしながら或る著者は１日２回５０ｍｇの用量の摂取が１回１００ｍｇの用量の摂取よりもさらに効果的であると述べている（Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ，Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒ．Ｍｅｄ．１９９５，１５５，１３，ｐ１３６１〜１３６８）（非特許文献１）。
【００２４】
したがって患者のうちの約２０％については、毎日の例えば１００ｍｇの摂取は効果的な治療を可能にせず、１日２回の用量摂取（５０ｍｇを２回）が必要である。
【００２５】
１日１回投与のこの不完全な性能は、ロサルタンの経口投与の後の患者の動脈圧が活性代謝産物Ｅ−３１７４の血漿中濃度に密接に関係するという事実によって説明される。しかしながら、１日１回用量の摂取のわずか１２時間後に、活性代謝産物Ｅ−３１７４の血漿中濃度はすでに極めて低い。特に、Ｅ−３１７４の血漿中濃度の低下は用量摂取の２から４時間以内に起こり、付け加えるとこの低下は急速であり、Ｅ−３１７４の半減期は６〜９時間である。
【００２６】
したがって、この薬剤を１日２回投与することが推奨されるであろう。しかしながら、患者のコンプライアンス、したがって治療の効果の点から見て１日当たり数回の摂取を含む投与が最も望ましいものでないことは共通して受け入れられている。
【００２７】
したがって生体吸収時間を引き延ばし、薬剤が１日１回のみ投与されることを可能にするロサルタンの調節された放出を伴う利用可能な形態を有することが望ましい。しかしながら、先行技術で知られているそのような形態は以下に概説される問題を引き起こす。
【００２８】
２）治療の安全性の確保はロサルタンなどの抗高血圧薬にとって主要な課題である。この理由は、いったん摂取されるとこれが含む有効成分が消化管の中に放出され、吸収窓で生体吸収されるように設計された利用可能な経口薬を有することが基本的に重要であり、そうでない場合には有効成分の用量は正しく吸収されることなく腸管通過によって排泄されるからである。したがって期待される治療効果を生み出さない。ロサルタンの場合では、錠剤を飲んだ患者の動脈圧が引き下げられることはなく、これは梗塞形成の危険性を大幅に高め、したがって患者の生命を危険に置く。
【００２９】
文献は持続放出型の胃で保持されるロサルタン錠剤を述べている。この錠剤は幽門が閉じられる（すなわち摂食状態）ときの胃内容排出を阻止するサイズまで胃の中で膨らむ。したがって、有効成分は小腸の上側部分に位置する吸収窓の上流に徐々に放出される。したがってこれは正しく吸収される。
【００３０】
しかしながら、無視し得ない割合の患者について幽門の閉塞は不安定である。付け加えて、患者が用量製剤を厳格に順守せず、幽門が閉じる前の食事前もしくは食事開始時に錠剤を摂取すれば、飲んだ錠剤は胃の中に留まらず、生体吸収窓の上流でロサルタンを放出することなく急速に排泄される可能性がある。
【００３１】
したがって、これらの持続放出型の胃で保持される形態は信頼性が無く、なぜならば患者が摂食状態であっても絶食状態であってもロサルタンが必ずしも生体吸収されるとは限らないからである。
【００３２】
したがって、調節放出型の経口形態が、いったん経口薬が摂取されると患者が摂食状態であっても絶食状態であってもロサルタンが生体吸収されることを保証することが可能であることが不可欠である。
【００３３】
３）調節放出型のロサルタンの形態のケースで追加的な問題が生じる。この有効成分は水溶性を有し、これはｐＨの関数として大幅に変化する（以下の１２頁の表参照）。
【００３４】
ここで、絶食状態では胃のｐＨは１．４であり、それに対して食事後では５である。したがって、ロサルタンの放出がｐＨ依存性（腸溶コーティング）、または有効成分の溶解性に依存性のどちらかである調節放出型のロサルタンの形態では放出の動態は患者が絶食しているか否かに極めて依存する可能性がある。
【００３５】
したがって、理想的な状況は
・ロサルタンの大量および／または早期および／または急速な放出を伴うことのない血漿中濃度プロファイルの均質な集団につながり、
・１日１回投与されることが可能であり、
・即時放出型の「１日当たり１回用量摂取」の形態よりもさらに効果的であり、
・患者が摂食状態であっても絶食状態であっても、いったん経口医薬剤形態が摂取されるとこれが含む有効成分が消化管の中に放出されて胃腸の吸収窓で生体吸収され、すなわち胃内容排出の個体間のばらつきの有害な効果を制限する（または除外さえする）ことによって血漿中濃度の優れた再現性を可能にするようにされ、
・ｐＨの関数としてのロサルタンの溶解性のばらつきの問題を克服する、
ロサルタンの利用可能な経口医薬剤形態を有することであろう。
【００３６】
＜先行技術＞
一体型構造の経口医薬剤形態および多重微粒子の経口医薬剤形態が知られている。
（一体型構造の形態）
国際公開第９８／２４４１１号パンフレット（特許文献２）はブスピロンを使用する治療処置法を述べており、これはブスピロンの生体利用性を高めてその排出、代謝産物の形成、および薬学動態パラメータのばらつきも同様に低減するためにブスピロンと十分量のネファゾドンの両方を含む即時放出型の製剤の形態（例えば錠剤またはゲルカプセル）を経口投与することにある。ブスピロンとネファゾドンのこの組み合わせは、米国特許第５４３１９２２号明細書（特許文献３）に記述され、薬学動態パラメータの高い水準のばらつきを誘発する（国際公開第９８／２４４１１号パンフレット（特許文献２）の３ページ、７行目から１６行目参照）主要な欠点を有するブスピロンの制御型／持続型放出の製剤によって解決されなかった問題を克服するはずである。
【００３７】
米国特許第６２４８３５９号明細書（特許文献４）はオキシブチニンを使用した尿失禁の治療のための多重錠剤系を開示している。この系は短い時間（例えば６時間未満）にわたってオキシブチニンを放出する第１の錠剤と長時間（１８から２４時間）にわたってオキシブチニンを放出する第２の錠剤を含む。この系はオキシブチニンによる治療に応答して個体間のばらつきを補償することが可能であると提示される。これらの錠剤は、例えば各々がオキシブチニンの核と数層のコーティングを含む錠剤からなる。
【００３８】
国際公開第９８／２４４１１号パンフレット（特許文献２）および米国特許第６２４８３５９号明細書（特許文献４）による一体型構造の形態はロサルタンに関係しない。
（多重微粒子の形態）
ＰＣＴ出願国際公開第９６／１１６７５号パンフレット（特許文献５）は医薬および／または栄養上の有効成分（ＡＰ）の経口投与のためのマイクロカプセルを記述しており、これらは１０００μｍ以下のサイズである。これらのマイクロカプセルは、それ自体が膜形成ポリマー（エチルセルロース）、疎水性可塑剤（ヒマシ油）、界面活性剤および／または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）、および含窒素ポリマー（ポリビニルピロリドン：ＰＶＰ）の混合物からなるコーティング材料で被覆された粒子からなる。これらのマイクロカプセルはまた、小腸内に長時間（少なくとも５時間）留まり、この滞留時間の間、小腸内の自然な通過時間よりも長い期間にわたってＡＰの吸収を可能にするその能力によって特徴付けられる。
【００３９】
国際公開第０３／０３０８７８号パンフレット（特許文献６）はＡＰの遅延、制御、および限定された放出のための系を記述しており、製剤形態が腸に入るときにｐＨの変化を伴わない胃の中での制御された時間後に開始される「時間依存性」の放出、およびｐＨの上昇によって開始される「ｐＨ依存性」の放出というＡＰの放出の開始の二重のメカニズムによって特徴付けられる。２００ミクロンと６００ミクロンの間の直径を備えたこれらのマイクロカプセルは、４０℃と９０℃の間の融点を備えた植物ワックス（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））などの疎水性化合物Ｂと組合されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ型の親水性ポリマーＡを主成分とするコーティング膜によって特徴付けられ、Ｂ／Ａ比は０．２と１．５の間である。
【００４０】
これらの知られている経口医薬剤形態全部が、血漿中濃度プロファイルの個体間の再現性の点から見て、２回の用量摂取の間の全時間間隔にわたって早期および大量の放出の危険性の排除および治療的保護を伴って保証を提供するように提示されていない。
【００４１】
したがって前記の経口形態は改善される可能性がある。
【００４２】
発明者の知識によると、このようにして先行技術は一定しない血漿プロファイルにつながる経口医薬剤形態のこの問題に解決の出発点を提供するべきどのような技術的提案も欠いている。
【特許文献１】国際公開第０３／０３５０３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２４４１１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５４３１９２２号明細書
【特許文献４】米国特許第６２４８３５９号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／１１６７５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０３０８７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ，Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒ．Ｍｅｄ．１９９５，１５５，１３，ｐ１３６１〜１３６８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４３】
これらの観察に基づいて発明人らは以下の目的を設定した。
【００４４】
本発明の本質的な目的は先行技術の不十分さおよび欠点を克服することである。
【００４５】
本発明の別の本質的な目的は、経口医薬剤形態において、上記の目的のうちの少なくとも１つを満たすため、特に血漿プロファイルの個体間のばらつきを低減するためにロサルタン（ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックス）の放出を制御するための手段の新たな使用を提案することである。
【００４６】
本発明の別の本質的な目的は、上記の目的のうちの少なくとも１つを満たすためにロサルタン、ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックスタイプの放出を制御するための手段を含む経口医薬剤形態の新たな使用を提案することである。
【００４７】
本発明の別の本質的な目的は、経口医薬剤形態において、投与後の最大血漿の個体間の標準偏差を小さくするためにロサルタン（ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックス）の放出を制御するための手段の新たな使用を提案することである。
【００４８】
本発明の別の本質的な目的は、血漿プロファイルの個体間のばらつきを低減するため、特に投与後の最大血漿中濃度の個体間の標準偏差を小さくするためにコーティングのロサルタンまたはロサルタンを含むマトリックスタイプの放出を制御するための手段を含む経口医薬剤形態の新たな使用を提案することである。
【００４９】
本発明の１つの本質的な目的は、先行技術で提案されるよりも一層一様で一層再現性のある治療の質へのアクセスを患者それぞれに与えるように使用されるロサルタンの経口医薬剤形態を提供することである。
【００５０】
本発明の別の本質的な目的は、血漿プロファイルの最大濃度Ｃｍａｘの個体間の標準偏差を小さくするための手段を提案することである。
【００５１】
本発明の別の本質的な目的は、特に「即効型」プロファイルの潜在的に危険性を有する集団Ｐｒおよび「遅効型」プロファイルの集団Ｐｓの２つの血漿プロファイルの集団の出現を回避するために、知られているロサルタンの経口医薬剤形態の血漿プロファイルの個体間のばらつきの低減を可能にするロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５２】
本発明の別の本質的な目的は即効型集団Ｐｒを低減または解消さえするための手段を提案することである。
【００５３】
本発明の別の本質的な目的は、治療の安全性すなわち或る種の患者での早期および／または大量および／または急速なロサルタンの放出に関する危険性の解消、および２回の用量摂取の間の時間間隔全体にわたる治療的保護の点に関して保証を提供するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５４】
本発明の別の本質的な目的は、ロサルタンの血漿中過剰濃度のどのような危険性に対しても患者を防護し、したがって彼らをどのような薬物治療に関する事故に対しても保護するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５５】
本発明の別の本質的な目的はロサルタンの血漿中濃度のピーク／トラフ比を小さくするための手段を提案することである。
【００５６】
本発明の別の本質的な目的は、摂取されると、含まれているロサルタンが消化管の中に放出されて吸収窓で生体吸収されることを可能にするロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５７】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつ少なくとも現在使用中の即時放出型の１日１回の形態と同程度に効果的であるロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５８】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されると、例えば８０％を上回る患者に関して治療的に有効であるロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５９】
本発明の別の本質的な目的は、ロサルタンの用量に関係無く生体外での溶解プロファイルを有するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６０】
本発明の別の本質的な目的は、ロサルタンの意図される治療的用量に関係無く同じ重量組成を有するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６１】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつ嚥下に困難を有する患者、特に小児または飲み込むことができないだけでなく投与用量が体重の関数として適合させられる必要もある乳幼児に関して適しているロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６２】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつ同じ経口形態中で１つまたは複数の有効成分とロサルタンの混合の可能性を提供し、様々な有効成分の容易で独立した放出時間の調節の可能性を備えたロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６３】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつロサルタンの局所的過剰濃度による組織の損傷の危険性を制限するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６４】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつｐＨの関数としてのロサルタンの水溶性のばらつきにかかわらず、患者が絶食していてもそうでなくても同じ動態に従ってロサルタンを放出するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６５】
本発明の別の本質的な目的は、特に錠剤、小袋、飲用サスペンジョン、ゲルカプセルなどを含めた様々な製剤形態で存在することが可能なロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６６】
本発明の別の本質的な目的は、上記の治療目的のうちの少なくとも１つを満たす経口形態の使用に存する治療方法を供給することである。
【００６７】
上記で目標とされたすべての改善はロサルタンの即時放出型経口医薬剤形態に準拠している。
【課題を解決するための手段】
【００６８】
この背景で、出願人は功績として、
−以下のことを理解した。
【００６９】
・ロサルタンが胃のｐＨの関数として大幅に変わる溶解性を有すること。
【００７０】
・この胃のｐＨが大きな変動にさらされ、その起源が多様な制御不可能なパラメータ、特に摂食もしくは絶食状態、個体間のばらつき、これらの消化管の状態に影響を及ぼす薬剤の作用などで変えられ、これらによって決まること。
【００７１】
−患者毎の治療の質の再現性の欠如は胃のｐＨに関するロサルタンの溶解性の依存度に関係し、これは同一の個体の中および個体毎で用量摂取の時間の関数として変わり得るという仮説を提唱する。
【００７２】
−最後に、この依存性を制限または解消さえするための技術的解決策が推定され、この解決策は、ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックスの使用を推奨することにあり、これは即効型血漿プロファイルの集団Ｐｒを低減または解消することさえ可能であり、かつ胃の酸性度に関係無く早期および／または大量および／または急速なロサルタンの放出を回避することが可能であり、これは血漿プロファイルの個体間のばらつきを小さくする性質である。その際、第１に治療の安全性が或る種の患者集団に関してロサルタンの経口投与の有害な影響を阻止することによって改善され、第２に治療の有効性が促進される。
【００７３】
したがって本発明は、とりわけ以下を提案することによって上記の目的を達成する。
【００７４】
・ロサルタンを含む経口医薬剤形態において、前記ロサルタンを含み、かつ個体の被験体に経口投与されたこの形態がこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させる前記ロサルタンの制御された放出を可能にし、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるコーティングまたはマトリックスの使用；および／または
・個体の被験体への経口投与の後にこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる経口医薬剤形態を製造するための、前記ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックス内に含まれたロサルタンの使用。
【００７５】
したがって本発明は、下記の実施例に与えられるものであってもよい実験条件下で医薬剤形態が個体の被験体に経口投与される基準の臨床試験によって規定される。この臨床試験は試験条件下で特定的に得られる薬物動態特性によって本発明を規定する。しかしながら、本発明はこの基準臨床試験の条件下での実施に限定されない。
【００７６】
本発明による使用は患者毎の血漿中濃度プロファイルの一定しない性質を低減または解消さえし、その際、
・第１に、ＡＰの早期の放出、したがって副作用を伴ってそれにより引き起こされる血漿中の過剰濃度、および
・第２に、２回の用量摂取の間の治療的保護のいずれかのあり得る欠落、
を回避することを可能にする。
【００７７】
したがって、本発明による活用および強調される技術的機能は放出時間の延長ではなく、患者に弊害をもたらしかねない治療のばらつきの低減である。したがって、本発明はより良い効果およびさらに高い治療的安全性を確実にすることを可能にする。
【００７８】
本発明はまた、ロサルタンの新たな調節放出型の経口医薬剤形態を提案し、これは上述された使用に採用されたもの、および特許請求項（出願時）３１または３２で規定されたもののうちの１つであってもよい。
【００７９】
この医薬剤形態は、いったん摂取されると微小単位が分散され、これらが胃に到達すると個別化されるように設計されることが有利であり、これは摂食状態または絶食状態のどちらでも微小単位の一様で漸進的な胃内容排出、したがって最終的に胃腸の生体吸収窓でのロサルタンの放出を確実にする。
【００８０】
本発明の目的に関すると、「分散および個別化される」という用語はロサルタンを主成分とする微小単位が、これらが摂取直後に胃の中に到達するときにマトリックスの中に捕捉されないことを意味する。微小単位は、胃内に到着するとすぐに（例えば２分未満で）胃の中に分散する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
上記で与えられる「ロサルタン」の定義は国際公開第０３／０３５０３９号パンフレット（３ページ、２８行目から４ページ１８行目）に述べられた定義によって都合良く補完されることが可能である。
【００８２】
本願明細書では、「即時放出型」という用語は比較的短時間のうちのロサルタンの大部分の即時放出形態（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍ（ＩＲＦ））による放出を意味し、例えば、
・経口摂取の後の１時間、好ましくは３０分で少なくとも８０％が生体内で放出され、
・または生体外溶解試験において１．４と７．４の間のいずれのｐＨでもロサルタンの少なくとも８０％が１時間、好ましくは３０分で放出される。
【００８３】
本願明細書の中で考慮されるすべての溶解プロファイルは「Ｔｅｓｔ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｆｏｒｍｓ」という表題のヨーロッパ薬局方第４編の指示に従って、３７℃、１００ｒｐｍで撹拌されるＳＩＮＫ条件下で実施されるタイプＩＩの溶解試験で作成される。
【００８４】
そのようなＩＲＦの例は飲用の標準的な錠剤、分散性の錠剤、噛む錠剤、小袋、およびカプセルを含む。
【００８５】
本願明細書で、「制御された放出」という用語は経口医薬剤形態によるロサルタンの放出を意味し、この放出は胃のｐＨとは無関係に、かつ基準ＩＲＦ＊の「即時放出」製剤よりも低速度で生体内で起こる。そのような制御された放出型の製剤は、例えば即時相と持続放出型段階を含んでもよい。制御された放出型の製剤はこの分野でよく知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡを参照されたい。制御された放出は特に、持続および／または制御、または遅延された放出であることさえあり得る。
【００８６】
本願明細書で、「調節された放出」という用語は医薬剤製剤によるロサルタンの放出を意味し、この放出は飲用の標準的な錠剤またはゲルカプセルなどの基準ＩＲＦ＊の「即時放出型」製剤よりも低速度で起こる。そのような調節された放出の製剤は、例えば即時放出型段階と持続放出型段階を含んでもよい。そのような調節された放出の製剤はこの分野でよく知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡを参照されたい。
【００８７】
本発明の中で考慮される薬物動態パラメータは以下の方式で規定される。Ｎ個体の被験体への医薬剤形態の経口投与の後に、各々の患者に対して個々の血漿中濃度プロファイルが測定され、これらから通例の個別薬物動態パラメータであるＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈが導き出される。
【００８８】
・Ｔｍａｘは、血漿中濃度が最大値Ｃｍａｘに達する時間である。
【００８９】
・Ｃ２４ｈは投与の２４時間後の血漿中濃度である。
【００９０】
これらの個々のパラメータから、当業者は慣習的にこれらのパラメータの平均値と標準偏差を計算する。これらのパラメータの考察に関連するさらなる詳細は書物：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ３ｒｄ ｅｄ．、Ｊ．Ｇａｂｒｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｔａｄｓ Ｂｏｃｋｔｒｙｃｋｅｒｉ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ、２０００に見出されるであろう。
【００９１】
胃のｐＨは、ｐＨ１．２からｐＨ５．５のｐＨ範囲にわたって内因的に変わり得る程度である。この変動は同一の個体に関して、特に摂食状態かまたは絶食状態かによって、および個体毎に観察される。付け加えると、或る種の患者は「人為的に」胃のｐＨを変える薬剤で治療することもできる。これは、例えばプロトンポンプ阻害薬（例えばオメプラゾール）または制酸薬の場合である。
【００９２】
出願人は、その功績で、その溶解性が胃のｐＨに大幅に依存するロサルタンが患者毎の一定しない血漿中濃度プロファイルにつながることに気付いた。
【００９３】
出願人はこの現象に関して十分な説明を提供することはできないが、血漿中濃度プロファイルのこのばらつきが胃のｐＨの関数としてのロサルタンの溶解性の変動から結果として生じると提唱されることが可能である。この理由は、吸収されるためにロサルタンは先ず最初に溶解される必要があることである。この溶解段階はしたがって胃のｐＨに大きく依存する。したがって、ロサルタンの同じ用量について、かつ患者の胃のｐＨに従って、ロサルタンはいくらかの患者では十分かつ急速に溶解され、反対に他の患者では胃の中で溶解されない。
【００９４】
したがって、その溶解性が胃のｐＨに大幅に依存するロサルタン（下記の表参照）については溶解、したがって最終的には血漿中濃度プロファイルは個体毎および同一の個体に関して１日毎に大きな変動にさらされると考えられる。
【００９５】
【表１】
したがって下記の実施例７に示されるように、２０個体の被験体に１００ｍｇの用量で投与されたロサルタンの従来式のＩＲＦは個体毎に１０を上回る因数（７０から８００ｎｇ／ｍｌ）で変わるＣｍａｘにつながる。
【００９６】
血漿中濃度プロファイルのこの一定しない性質は参照される実施例にあるように２つのプロファイル集団、すなわち即効型集団（Ｐｒ）と遅効型集団（Ｐｓ）の出現によって反映される可能性がある。
【００９７】
即効型集団については、ロサルタンの早期の放出は以下の３つの極めて有害な結果を有する。
【００９８】
（ａ）即効型集団の患者はロサルタンの早期の血漿中過剰濃度に付随して低血圧症などの危険な副作用にさらされる可能性がある。
【００９９】
（ｂ）これらの危険性の存在は製剤される用量が制限されることにつながり、これは或る種の患者から適切な治療を奪うことになりかねない。
【０１００】
（ｃ）即効型プロファイルについては、２回の投与の間の時間的間隔の末期に血漿中濃度が極めて低い。これらの患者の治療的保護はしたがって不十分である。
【０１０１】
本発明の目的に関すると、「即効型集団Ｐｒ」という用語は、摂食状態でロサルタンのＩＲＦの投与後にＴｍａｘが１．５時間未満の全ての個体を意味する。この即効型集団Ｐｒについては、ロサルタンの最大血漿中濃度は早期に到達され、概して高い値をとる。
【０１０２】
したがって、本発明の本質的要素のうちの１つは、個体の被験体に経口投与された医薬剤形態が個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のよりばらつきを確実低下させるようにロサルタンの制御された放出を管理するように設計されたコーティングまたはマトリックスに含まれたロサルタンを含む経口医薬剤形態を治療目的のために使用すること、または使用を提案することにある。
【０１０３】
この標準偏差の減少因数（ｆ）はＩＲＦ＊形態のＣｍａｘの標準偏差の、これに対応する本発明に従った使用に関する形態の標準偏差に対する比で規定される。
【０１０４】
Ｃｍａｘの個体間標準偏差に関する減少因数（ｆ）は、ｆ≧１．２、好ましくはｆ≧１．７５、さらに優先的にはｆが２．５と２０の間にあるようにされることが好ましい。
【０１０５】
そのような経口医薬剤形態を製造するための前記コーティングまたは前記マトリックスの使用もやはり本発明によって目標とされる。
【０１０６】
前記使用が関係する経口医薬剤形態もやはり本発明の十分に成熟した対象である。
【０１０７】
したがって出願人は、その功績で、制御された放出型の膜内においてロサルタンをコーティングすること、または制御された放出型のマトリックス内にロサルタンを含ませることが個体毎のロサルタンの放出プロファイルの一定しない性質を解消または低減することを可能にすることを見出した。
【０１０８】
本発明は、それ自体で１日に１回投与されることが可能であるが血漿中プロファイルのこの一定しない挙動が難点であるロサルタンの使用を最適化するために特に重要であると思われる。したがって、本発明の目的は主として放出時間の延長ではなく、とりわけ、患者に弊害をもたらしかねない治療のばらつきの低減である。したがって本発明はより良い効果と治療の安全性を保証することを可能にする。
【０１０９】
要約すると、出願人の発明の功績は本質的に、胃のｐＨに従ったロサルタンの溶解性のばらつき、および胃のｐＨのばらつきの問題を明確に認識して対処するという事実に基づいている。これらの漠然とした要因から出発して、出願人はこれらの要因の影響を制限するための知られている一般的な手段の新規的で発明となる使用を提案した。これらの手段はロサルタンに関するコーティング膜または含有マトリックスである。これらはたとえロサルタンの溶解性が高くなるような胃のｐＨをもつ患者のケースでさえ胃の中での急速で早期の放出を阻止する。
【０１１０】
本発明の別の好都合な形態によると、医薬剤形態はすべてのタイプ（例えば錠剤、ゲルカプセル、粉末もしくは液体の体積単位）の１つまたは複数の用量単位で毎日投与されてもよいが、錠剤のうちの少なくとも１つが有効成分の即時放出性（６時間未満）を備えた錠剤であり、かつ錠剤のうちの少なくとも１つが同じ有効成分の持続放出性（１８から２４時間）を備えた錠剤である、用量摂取当たり数個の錠剤を含む系は除外される。
【０１１１】
ロサルタン顆粒上へのコーティングおよび／またはマトリックス内へのロサルタンの含有の使用はｐＨの関数としてのロサルタンの溶解性のばらつきを低下させることを可能にする。したがって、１と３の間のｐＨで溶解性は１０の因数で変化するのに対して、本発明に従った使用による製剤はｐＨに殆どまたは全く影響されない、ロサルタン（Ｄ、％）に関する（時間単位の）時間Ｔの関数としての生体外の放出プロファイルを得ることを可能にする（添付の図２参照）。
【０１１２】
このコーティングまたはマトリックスは、第１にロサルタンのどのような早期および／または大量および／または急速な放出も回避し、その後にロサルタンのどのような有害な血漿中過剰濃度も回避し、第２に２回の用量摂取の間の治療的保護を確実にするためにロサルタンの制御された放出を可能にするように設計されることが有利である。
【０１１３】
本発明に従った使用によると、医薬剤形態のこのコーティングまたはマトリックスは個体の被験体へのこの形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均ピーク／トラフ変調よりも小さい代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調が低下するように設計される。
【０１１４】
本発明の目的に関すると、血漿中濃度プロファイルの平均ピーク／トラフ変調は代謝産物ＥＸＰ３１７４に関するＣｍａｘ／Ｃ２４ｈ比の平均によって規定される。
【０１１５】
本発明に従った使用によると、医薬剤形態のこのコーティングまたはマトリックスは個体の被験体へのこの形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均ピーク／トラフ変調のばらつきよりも少ない代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調のばらつきにつながるように設計される。
【０１１６】
本発明の目的に関すると、血漿中濃度プロファイルの平均ピーク／トラフ変調のばらつきは代謝産物ＥＸＰ３１７４に関するＣｍａｘ／Ｃ２４ｈ比の標準偏差によって規定される。
【０１１７】
得られる血漿中プロファイルはさらに一様である。それらの個体間のばらつきは低減される。
【０１１８】
強調する方式で本発明は以下を提案する。
【０１１９】
・ロサルタンを含む経口医薬剤形態において、（例えば摂食状態にある）個体の被験体に経口投与されたこの医薬剤形態が１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの数の減少もしくは消失、１時間を超える、好ましくは１．５時間を超えるＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの利得につながり、これが同じ用量で（例えば摂食状態にある）この同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるように前記ロサルタンを含んでロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスの使用、
・または（例えば摂食状態にある）個体の被験体への経口投与の後に、１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの数の減少もしくは消失、１時間を超える、好ましくは１．５時間を超えるＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの利得につながり、これが同じ用量で（例えば摂食状態にある）この同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる医薬剤形態の製造のための、ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスに含まれたロサルタンの使用。
【０１２０】
本発明に従って使用されるロサルタンの制御された放出形態と即時放出型形態（ＩＲＦ＊）の比較、特にそれらの標準偏差の薬物動態パラメータの比較が或る数の、例えば１５以上、好ましくは２０以上の患者に同じ条件下および同じロサルタン用量で実施される。
【０１２１】
１つの変形例によると、本発明は
・ロサルタンを含む経口医薬剤形態における、個体の被験体へのこの医薬剤形態の投与中の血漿中プロファイルのばらつきを同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されるロサルタンの即時放出型医薬品形態ＩＲＦ＊に相対して低減し、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型を備えた医薬剤形態ＩＲＦ＊に相対して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる、前記ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックスの使用、
・または個体の被験体へのこの医薬剤形態の投与中の血漿中プロファイルのばらつきの、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されるロサルタンの即時放出型形態ＩＲＦ＊を備えた医薬品形態に相対した低減につながり、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型を備えた医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる医薬剤形態の製造のための、コーティングまたはマトリックスの中に含まれたロサルタンの使用、
にもやはり向けられる。
【０１２２】
本発明に従った使用において目標とされる医薬剤形態は微小単位の形態のロサルタンを含むことが可能であり、これらは特に、
・それぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる微粒子（これ以降被覆微粒子とも称される）、
・および／またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる微細顆粒（これ以降マトリックス微細顆粒とも称される）、
・および／または即時放出型のロサルタン微細顆粒、
であってもよい。
【０１２３】
本発明に従った使用において目標とされる医薬剤形態は当業者に知られている形態のいずれか、すなわち、特にゲルカプセル、小袋、ロサルタンの微小単位を含むサスペンジョン、または錠剤であってもよい。
【０１２４】
これらの錠剤は、
・（ｉ）ロサルタンの微小単位を含む錠剤か、
・（ｉｉ）またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる遊離の微粒子、および／またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる遊離の微細顆粒の錠剤、
であってもよい。
【０１２５】
これらの錠剤（ｉｉ）はマトリックスの錠剤または個々に被覆された錠剤であることが可能である。
【０１２６】
ロサルタンの微小単位（制御された放出型の被覆微粒子および／またはマトリックス微細顆粒または即時放出型微細顆粒）は平均直径（Ｄｍ、μｍ）で１０００未満、好ましくは５０と８００の間、さらに優先的には５０と５００の間を有することが好ましい。
【０１２７】
本発明に従った使用において意図される経口医薬剤形態は、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
好ましくは １．５×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
さらに優先的には２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊、
（ここで
・Ｃ２４ｈは用量摂取２４時間後のロサルタンの活性代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃ２４ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ２４ｈと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすることが有利である。
【０１２８】
第１の実施形態によると、この経口医薬剤形態は被覆されたまたはマトリックスの微粒子を含み、投与後の時間ｔ（７０％）（この時間後にロサルタンのうちの７０％が放出される）が１時間と２４時間の間、好ましくは２時間と１２時間の間、さらに優先的には２時間と８時間の間になるように生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］を有する。
【０１２９】
この第１の実施形態の１つの都合の良い特徴によると、２時間とｔ（７０％）の間、好ましくは１時間とｔ（７０％）の間のいずれの時間ｔについても溶解した（放出された）ロサルタンの割合［Ｄ％（ｔ）］≧３５×ｔ／ｔ（７０％）である。
【０１３０】
第１の実施形態による経口医薬剤形態は、溶解試験での生体外のロサルタンの放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とすることが好ましい。
【０１３１】
さらに特定して関係するｐＨの値は胃の中の生理学的ｐＨであり、例えば１から７の範囲である。
【０１３２】
第１の実施形態による微粒子の個々のコーティングまたは個々のマトリックスの組成は以下の２つの群ＡおよびＢのうちの１つに相当することが有利である。
【０１３３】
（Ａ群）
Ａ−１：消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の合計質量に対して５０から９０、好ましくは５０から８０の比率（固体の重量％）で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つの膜形成ポリマー（Ｐ１）；
Ａ−２：コーティング組成物の合計質量に対して固体が重量で２から２５、好ましくは５から１５の比率で存在（固体の重量％）し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ−３：コーティング組成物の合計質量に対して固体が重量で２から２０、好ましくは４から１５の比率で存在（固体の重量％）し、以下の化合物、すなわちグリセロールエステル類、フタル酸エステル類、クエン酸エステル類、セバシン酸エステル類、セチルアルコールエステル類、ヒマシ油のうちの少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ−４：コーティング組成物の合計質量に対して固体が重量で２から２０、好ましくは４から１５の比率で存在（固体の重量％）し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤および／または潤滑剤；であり、前記薬剤は上述の製品のうちの１つのみ、または混合物を含むこともあり得る。
【０１３４】
化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４の例が以下に引用される。
【０１３５】
Ａ−１：エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース；
Ａ−２：ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドン；
Ａ−３：ヒマシ油；
Ａ−４：脂肪酸、好ましくはステアリン酸および／またはオレイン酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、ソルビタンのポリオキシエチレン化されたエステル、ポリオキシエチレン化されたヒマシ油の誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸塩。
【０１３６】
（Ｂ群）
Ｂ１：胃腸管の流体に不溶性である少なくとも１つの膜形成ポリマー、
Ｂ２：少なくとも１つの水溶性ポリマー、
Ｂ３：少なくとも１つの可塑剤、
Ｂ４：場合によっては、少なくとも１つのアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１つの非イオン性界面活性剤からなることが好ましい少なくとも１つの界面活性剤／潤滑剤。
【０１３７】
化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の例が以下に引用される。
【０１３８】
Ｂ１：
非水溶性のセルロース誘導体、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロースが特に好ましい、
アクリル酸誘導体、
ポリ酢酸ビニル、
およびこれらの混合物。
【０１３９】
Ｂ２：
水溶性セルロース誘導体、
ポリアクリルアミド、
ポリ−Ｎ−ビニルアミド、
ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（後者が好ましい）、
およびこれらの混合物。
【０１４０】
Ｂ３：
グリセロールおよびそのエステル、以下の下位群、すなわちアセチル化されたグリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートが好ましい、
フタル酸エステル、以下の下位群、すなわちフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチルが好ましい、
クエン酸エステル、以下の下位群、すなわちクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルが好ましい、
セバシン酸エステル、以下の下位群、すなわちセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルが好ましい、
アジピン酸エステル、
アゼライン酸エステル、
安息香酸エステル、
植物油、
フマル酸エステル、好ましくはフマル酸ジエチル、
リンゴ酸エステル、好ましくはリンゴ酸ジエチル、
シュウ酸エステル、好ましくはシュウ酸ジエチル、
コハク酸エステル、好ましくはコハク酸ジブチル、
酪酸エステル、
セチルアルコールエステル、
サリチル酸、
マロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチル、
ヒマシ油（これが特に好ましい）、
およびこれらの混合物。
【０１４１】
Ｂ４：
脂肪酸、好ましくはステアリン酸および／またはオレイン酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、
ポリオキシエチレン化された油、好ましくはポリオキシエチレン化された水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、
ポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン化されたヒマシ油の誘導体、
ステアリン酸塩、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸塩、
ステアリルフマル酸エステル、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、
グリセリルベヘネート、
およびこれらの混合物。
【０１４２】
このコーティングは、その質量が微粒子の合計質量のうちの重量で１％から５０％、好ましくは重量で５％から４０％に相当するただ１つの被覆からなることが好ましい。
【０１４３】
本発明に従った第１の実施形態による微粒子を得るための組成および方法の他の詳細および例は国際公開第０３／０８４５１８号パンフレットに与えられており、その内容は本願明細書に参照で組入れられる。
【０１４４】
群Ａ１およびＡ２のコーティング組成物に関するさらなる定性的および定量的詳細については参照は欧州特許第０７０９０８７号明細書および国際公開第２００４／０１０９８４号パンフレットにそれぞれ為され、その内容は本願明細書に参照で組入れられる。
【０１４５】
第２の実施形態によると、この経口医薬剤形態は第１に被覆微粒子および／またはマトリックスの微粒子を含み、第２に、
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つはｐＨ変化に基づき、他方は胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理され、
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以内、さらに優先的には１時間と５時間の間続く遅滞期を含み、
−およびｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過がいずれの遅滞時間も伴わずに始まる放出段階につながる
ようにされる。
【０１４６】
この第２の様式による経口医薬剤形態は生体外溶解試験で測定したときに下記に示されるような溶解プロファイルを有することが有利である。
【０１４７】
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される。
【０１４８】
他の好ましい特徴によると、この第２の様式による経口医薬剤形態はその開始ｐＨが６．０と６．５の間（両端を含む）にある制御された放出型ロサルタン微粒子を含む。
【０１４９】
第２の実施形態による制御された放出型ロサルタン微粒子は以下の特異的な特徴を有することが有利である。
【０１５０】
−ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスが、
・−中性ｐＨでイオン化される化学基を担持する少なくとも１つの親水性ポリマーＩと、
−少なくとも１つの疎水性化合物ＩＩとを含み、
・質量画分（微粒子の合計質量に相対した重量％）≦４０を示す複合材料を含み；および
−これらの平均直径は１０００μｍ未満、好ましくは５０μｍと８００μｍの間、さらに優先的には５０μｍと５００μｍの間である。
【０１５１】
他の都合の良い特徴によると、ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスの複合材料Ｉ−ＩＩは、
−重量比ＩＩ／Ｉが０．２と１．５の間、好ましくは０．５と１．０の間であり、
−および疎水性化合物ＩＩが、固体の形態の結晶であって融点ＴｆＩＩ≧４０℃、好ましくはＴｆＩＩ≧５０℃、さらに優先的には４０℃≦ＴｆＩＩ≦９０℃を有する製品から選択されるようにされる。
【０１５２】
１つの好ましい実施形態によると、親水性ポリマーＩは、
−Ｉ．ａ：（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキルエステルの共重合体およびこれらの混合物；
−Ｉ．ｂ：セルロース誘導体、好ましくは酢酸セルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、およびこれらの混合物、さらに優先的にはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物；
−およびこれらの混合物
から選択される。
【０１５３】
なおもさらに好ましいポリマーＩは（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキルエステル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）の共重合体である。これらの共重合体は、例えば、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社によって登録商標ＥｕｄｒａｇｉｔのＬ系およびＳ系で市販されているタイプ（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５）である。これらの共重合体は胃の中で遭遇するよりも高いｐＨで水性媒質に溶解性であるアニオン性の腸溶性共重合体である。
【０１５４】
好ましい実施形態にさらに従うと、化合物ＩＩは製品の以下の群から選択される。
【０１５５】
ＩＩ．ａ：単独または相互混合物として服用される植物ワックス、
ＩＩ．ｂ：単独または相互混合物として服用される水素化植物油、
ＩＩ．ｃ：少なくとも１つの脂肪酸のグリセリルモノ−および／またはジ−および／またはトリエステル、
ＩＩ．ｄ：少なくとも１つの脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、およびトリエステルの混合物、
ＩＩ．ｅ：およびこれらの混合物。
【０１５６】
化合物ＩＩは製品の以下の群、すなわち水素化綿実油、水素化大豆油、水素化ヤシ油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄蝋、坐剤の基剤として有用な硬質の脂肪質物質または脂肪、無水の乳製品脂肪、ラノリン、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、ラウリルマクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ポリグリセリルジイソステアレート、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノステアレート、オメガ３、およびこれらのいずれかの混合物から、
好ましくは製品の以下の下位群、すなわち水素化綿実油、水素化大豆油、水素化ヤシ油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、およびこれらのいずれかの混合物から選択されることがなおもさらに好ましい。
【０１５７】
実際には、これは限定ではないが、化合物ＩＩは
−以下の商標名で市販されている製品の群、すなわちＤｙｎａｓａｎ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）、Ｄｕｂ（登録商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（登録商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（登録商標）、Ｓｏｆｔｔｉｓａｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（登録商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒ Ｈａｒｔｏｌａｎ（登録商標）、ＭＧＬＡ（登録商標）、Ｃｏｒｏｎａ（登録商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍａｏ（登録商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（登録商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（登録商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（登録商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（登録商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）、およびこれらの混合物から；
−および同様に以下のような記号の添加物の群、すなわちＥ９０１、Ｅ９０７、Ｅ９０３、およびこれらの混合物から；
−好ましくは以下の商標名で市販されている製品の群、すなわちＤｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）６６〜６８、Ｄｕｂ（登録商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、およびこれらの混合物から
選択されることが好ましい。
【０１５８】
本発明の他の有利な特徴によると、ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスはタルクを含まない。
【０１５９】
必須の構成要素ＩおよびＩＩに加えて、微粒子のコーティングまたはマトリックスは当業者に知られている他の標準的な成分、特に
・染料、
・可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル、
・親水性化合物、例えばセルロースとその誘導体、またはポリビニルピロリドンとその誘導体、
・およびこれらの混合物、
などを含むことが有利である。
【０１６０】
これは限定ではないが、なおもさらに好ましい実施形態によると、被覆された制御された放出型ロサルタン微粒子のコーティングは１層のみの複合コーティング膜Ｉ−ＩＩを含む。
【０１６１】
本発明の第２の実施形態による微粒子を得るための組成物および方法の他の詳細および例は国際公開第０３／０３０８７８号パンフレットに与えられており、その内容は本願明細書に参照で組入れられる。
【０１６２】
定量的な表現では、コーティング単層は微粒子の重量で例えば４０％以下、好ましくは３０％以下を意味する。そのような限定されたコーティング含有量は、嚥下に関して妨げとなるサイズを超えることなく各々が高い用量のロサルタンを含む製剤単位を製造することを可能にする。それによって治療のコンプライアンス、したがって治療の成功は疑う余地なく改善される。
【０１６３】
第３の実施形態によると、この経口医薬剤形態は微粒子の少なくとも２つの集団を含む。制御された放出型ロサルタン微粒子の各々の集団は上記に提示された第１または第２の実施形態によるものであってもよい。
【０１６４】
第３の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｉ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は１．４と７．４の間の少なくとも１つのｐＨで異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの微粒子の集団を含む。
【０１６５】
第３の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｉｉ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態はそれぞれの開始ｐＨが異なる制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１６６】
第３の実施形態と組み合わされた第２の実施形態のさらに別の変形例−２ｉｉｉ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態はそれぞれの開始時間で異なる制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１６７】
第４の実施形態によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団および即時放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団を含む。
【０１６８】
第４の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｉｖ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は、
・即時放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団；
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１；および
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２；
を含み、さらに、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨ値は少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらに優先的には少なくとも０．９ｐＨ単位異なる。
【０１６９】
制御された放出型のロサルタン微粒子の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨ値は５と７の間であることが好都合である。
【０１７０】
第４の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｖ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は、
・即時放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団；
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨ値が５．５に等しい集団Ｐ１’；および
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨ値が６．０と６．５の間（両端を含む）にある集団Ｐ２’；
を含む。
【０１７１】
第２の実施形態の変形例−２ｉｖ−および−２ｖ−の集団Ｐ１、Ｐ２、Ｐ１’、およびＰ２’は第２の実施形態に従って得られる制御された放出型のロサルタン微粒子を含む。
【０１７２】
即時放出型のロサルタンの微小単位が本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態の中に存在する本発明の変形例を具体的に示すために、これらの変形例が、この医薬剤形態が例えば即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団を含む場合に相当することが指摘されてもよい。
【０１７３】
第１の実施形態に従った使用で実施される経口医薬剤形態が制御された放出型のロサルタン微粒子を含む場合、ｐＨ１とｐＨ５の間の前記微粒子の溶解プロファイルは算出された類似度因子ｆ２によると、ＦＤＡの指示するＳＵＰＡＣ−ＭＲ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓに示されるものと同様であり、すなわち即座にｆ２≧５０％である。
【０１７４】
本発明に従った使用で採用される経口医薬剤形態はロサルタン以外の少なくとも１つの有効成分を含んでもよい。略語ＡＰはこれ以降、区別なくロサルタン以外の１つまたは複数の有効成分を意味する。
【０１７５】
ＡＰの生体内または生体外の放出は持続放出型であっても制御型であってもよい。ＡＰは、ＡＰの即時放出型を備えた微細顆粒タイプの微小単位の中、またはＡＰの制御された放出を備えた微粒子の中に含まれてもよい。
【０１７６】
このＡＰは、とりわけ、利尿薬、ベータ遮断薬、阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ−ベータ遮断薬、血管拡張薬、アルファ拮抗薬、およびアドレナリン作動性ニューロン遮断薬を含む群から選択してもよい。
【０１７７】
これらの付加的なＡＰに関するさらなる詳細については、例えば国際公開第０３／０３５０３９号パンフレットの４ページ１９行目から４ページ３１行目の一節に参照が為されることが可能である。
【０１７８】
上記の目標とされる被覆微粒子はいくつかの構造を有することが可能である。
【０１７９】
したがって、被覆微粒子の構造の第１の形態によると、経口医薬剤形態の制御された放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかは、
・ロサルタンを含むコアおよび
・コアを覆って前記ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティング
を各々が含む。
【０１８０】
被覆微粒子の構造の第２の形態によると、経口医薬剤形態の前記制御された放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかは、
・・中性のコアおよび
・ロサルタンを含んで中性のコアを被覆する少なくとも１つの活性層を含むコア、
・およびコアを覆って前記ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティング
を各々が含む。
【０１８１】
微小単位の中のロサルタンの割合（微小単位の合計質量に相対した固体の重量パーセントで表される）は５と８０の間、好ましくは１０と７５の間、さらに優先的には１５と７０の間であることが有利である。
【０１８２】
１つの可能性によると、即時放出型のロサルタン微細顆粒は制御された放出型ロサルタン微粒子の未コーティングのコアである。
【０１８３】
前に示されたように、本発明は上記で概して述べられた中でも経口医薬剤形態の特定の群にもやはり向けられる。この特定の群の医薬剤形態は被覆ロサルタン微粒子から形成された微小単位を含む形態である。この特定の群の各々の医薬剤形態は特許請求項（出願時）３１または３２に特徴付けられるようなロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態である。
【０１８４】
請求項（出願時）３１に権利主張されるこの医薬剤形態は、いったん摂取されると微小単位が分散し、それらが胃に到達すると個別化され、これが、摂食状態または絶食状態のどちらかで微小単位の一様で漸進的な胃内容排出、したがって最終的に胃腸の生体吸収窓でのロサルタンの放出を確実にするように設計される。
【０１８５】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態の説明の文脈において、
・微小単位は
・ロサルタンの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆された微粒子、および
・即時放出型ロサルタン微細顆粒を意味し、
・それぞれ、ロサルタンを含み、かつロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる微細顆粒（これ以降マトリックスの微細顆粒とも称される）を例外とし、
・「分散および個別化された」という表現は、摂取直後に胃の中に入るとロサルタンを主成分とする微小単位がマトリックスの中に捕捉されないことを意味する。これらの微小単位は胃内に到着するとすぐに（例えば２分未満で）胃の中で分散状態になる。
【０１８６】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態の利点は特に以下である。
【０１８７】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、いったんこの経口医薬剤形態が摂取されると、それが含むロサルタンが消化管の中に放出されて消化管の吸収窓に生体吸収されることを確実にする。
【０１８８】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、いったんこの経口医薬剤形態が摂取されると、それが含むロサルタンが放出されることなく生体吸収窓の前を通り過ぎないことを確実にする。
【０１８９】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、いったんこの経口医薬剤形態が摂取されると、それが含むロサルタンが幽門の開閉状態と無関係に放出されることを確実にする。
【０１９０】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は現在使用されている即時放出型で１日１回の形態と少なくとも同程度に効果的である。
【０１９１】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、胃内容排出、および最終的にロサルタンとその活性代謝産物Ｅ３１７４の生体内での吸収の個体間のばらつきの現象にさらされないか、または極めてわずかにさらされるのみである。
【０１９２】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態は１日に１回投与されると、例えば８０％を超える患者に治療として効果的である。
【０１９３】
・１日に１回投与されてもよく、かつ調節放出型のロサルタン微小単位を含むロサルタンのこの経口医薬剤形態は、これらの微小単位の小さいサイズ（５０〜１０００μｍ）と多い数（例えば用量当たり数千個）から利点の一部を引き出し、これは患者による食物の摂取と無関係に漸進的で良好に制御された胃内容排出を可能にする。
【０１９４】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、ロサルタンのＴｍａｘ、および同様にロサルタンが治療的に無効になる血漿中基線ロサルタン濃度よりも血漿中ロサルタン濃度が高くなる期間を増加させることを可能にする。
【０１９５】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態はロサルタンの用量と無関係の生体内の溶解プロファイルを有する。
【０１９６】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態は同じ重量組成を有し、この組成が含むロサルタンの用量と無関係である。
【０１９７】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、嚥下に困難を有する患者、特に飲み込むことができないだけでなく投与用量が体重の関数として適合させられる必要もある小児または乳幼児に関して適している。
【０１９８】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は同じ経口形態中で１つまたは複数の他の有効成分とロサルタンの混合の可能性を提供し、これらの様々な有効成分のそれぞれの放出時間は互いと無関係に容易に調節されることが可能である。
【０１９９】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、ｐＨの関数としての水中へのロサルタンの溶解性のばらつきに関係無く、患者が絶食していてもそうでなくても同じ動態に従ってロサルタンを放出することが可能である。
【０２００】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態は、特に錠剤、小袋、飲用サスペンジョン、ゲルカプセルなどを含めた様々な製剤形態で存在することが可能である。
【０２０１】
・本発明によるこの経口製剤形態は多数（例えば約千から数千）の微小単位（ロサルタンの微粒子または微細顆粒）からなり、この多重度は統計学的に、消化管全域にわたるロサルタンの通過動態の優れた再現性、したがって生物学的利用能の優れた制御およびより良い効果を確実にする。
【０２０２】
・異なる調節放出プロファイルを有する微粒子の混合物の使用はいくつかの放出の波動を有する放出プロファイルを作り出すことを可能にし、または様々な画分の適切な調節によってロサルタンの血漿中濃度の一定のレベルを確実にする。
【０２０３】
・胃内容排出の変動に対する過敏性が低減される。なぜならばこの場合に多数の患者に起こる胃内容排出は統計学的に再現性がより高いからである。
【０２０４】
・組織をロサルタンの高い投与量と接触させること（「投与量の急速落下」）が避けられる。特に、各々の微小単位はロサルタンの極めて少ない投与量しか含まない。
【０２０５】
・この医薬剤形態はロサルタンのどのような劣化も誘発せず、始動ロサルタンの多形性を保持する。
【０２０６】
・この５０μｍと１０００μｍの間のサイズ、およびこれらのコーティングの特性もやはり、適切である場合は微小単位が消化管の上側部分における通過時間を増加させることを可能にし、これは吸収窓の前のロサルタンの通過の時間の増加を確実にし、したがってロサルタンの生物学的利用能を最大にする。
【０２０７】
好ましくは、請求項（出願時）３１または３２に権利主張されるこの医薬剤形態の微小単位のうちの少なくともいくつかは、それぞれ、ロサルタンを含み、かつロサルタンの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる微粒子である。
【０２０８】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張されるこの医薬剤形態の微粒子タイプの微小単位に関すると、ロサルタンの調節放出を制御するこれらのコーティングは本質的に医薬剤として許容される賦形剤を含むことに留意すべきである。
【０２０９】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張されるこの医薬剤形態の微小単位のうちの少なくともいくつかが即時放出型のロサルタン微細顆粒からなることもやはり極めて有利であると見込まれる。
【０２１０】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態は、用量摂取後の時間（Ｔ）の関数となる活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）のばらつきＣＶ（％）が、同じ用量のロサルタンを含む基準の即時放出型経口医薬剤形態＊の活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の、同一条件下での用量摂取後の時間（Ｔ）の関数となる曲線（ＡＵＣ＊）の下の面積の相当するばらつきＣＶ＊（％）の２００％以下、好ましくは１５０％以下、さらに優先的には１２０％以下、すなわちＣＶ≦１．５×ＣＶ＊、好ましくはＣＶ≦１．２×ＣＶ＊であることを特徴とすることが好ましい。
【０２１１】
薬物動態パラメータＣＶおよびＡＵＣは当業者によく知られている。
【０２１２】
本発明によるロサルタンの調節放出型形態とＩＲＦ＊、特にＣＶとＣＶ＊、ＡＵＣとＡＵＣ＊の比較は同じ条件下、および同じロサルタン用量で統計学的に意味のある方式で実施される。
【０２１３】
本願明細書に関する生体外溶解プロファイルのすべては「Ｔｅｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｆｏｒｍｓ」という表題のヨーロッパ薬局方第４編の指示に従って、３７℃に維持され、１００ｒｐｍで撹拌されるＳＩＮＫ条件下で実施されるタイプＩＩの溶解試験で実施される。
【０２１４】
第１の実施形態によると、請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態は、ロサルタンのうちの７０％が投与後の１時間と２４時間の間、好ましくは２時間と１２時間の間、さらに優先的には２時間と８時間の間に放出されるような生体外溶解プロファイルを有する。
【０２１５】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態は、第１の実施形態において、溶解試験におけるロサルタンの生体外での放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とすることが有利である。
【０２１６】
さらに特別に関与するｐＨ値は胃の生理学的ｐＨ値であって、例えばこれらは１から７の範囲である。
【０２１７】
第１の実施形態にあり、請求項（出願時）３１に権利主張される医薬剤形態のこの注目すべき特性はロサルタンにとってなおさら有利であり、なぜならば、上記で想起されたようにロサルタンはｐＨに高度に依存性である水中への溶解性で知られているからである。
【０２１８】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される微粒子を被覆するための組成（コーティング膜）はその第１の実施形態において、上記で規定された２つの群ＡおよびＢのうちの一方に都合良く対応する。
【０２１９】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される微粒子のためのコーティング（コーティング膜）はその第１の実施形態において、本発明による微小単位の一般的な群について上述されたものに合致している。
【０２２０】
これは請求項（出願時）３１または３２に権利主張される第１の実施形態のこれらの微粒子を得るための組成と方法の詳細および例に関して、および群Ａのコーティング組成物のための定性的および定量的データに関してもやはり同様のケースである。
【０２２１】
第２の実施形態によると、請求項（出願時）３１に権利主張される医薬剤形態は、
・ロサルタンの放出が２つの別々の開始メカニズム、すなわち一方はｐＨ変動に基づき、他方は胃の中の所定の滞留時間の後にＡＰの放出を可能にするメカニズムによって管理され、
・一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以内、さらに優先的には１時間と５時間の持続時間を備えた遅滞期を含み、
・およびｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながるようにされる。
【０２２２】
この第２の実施形態のさらに詳細な説明については、上記の本発明による一般的な群の微小単位の第２の実施形態の説明に参照が為されるであろう。
【０２２３】
同様に、「第３の実施形態」から「即時放出型のロサルタン微細顆粒が被覆の無い調節放出型ロサルタン微粒子のコアである」可能性までの本発明による一般的な群の微小単位を参照して上記に示された全てが請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態に直接置き換え可能および適用可能である。
【０２２４】
ロサルタンはいくつかの結晶形態で存在し、そのうちの１つは医薬剤の活性にとって特に重大であって、すなわち結晶形態Ｉである。結晶形態Ｉが保たれることが重要である。したがって、本発明による医薬剤形態を調製するために使用される方法はロサルタンをその初期の結晶形態に保全することを可能にする。本発明による医薬剤形態では、例えばロサルタンのうちの少なくとも５０％がその結晶形態Ｉにある。
【０２２５】
本発明による被覆微粒子の調製に関すると、これは当業者が利用可能なマイクロカプセル化技術に関連し、その原理はＣ．ＤｕｖｅｒｎｅｙとＪ．Ｐ．Ｂｅｎｏｉｔによる論文「Ｌ’ａｃｔｕａｌｉｔｅ ｃｈｉｍｉｑｕｅ」，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８６に要約されている。さらに特定すると、考慮される技術は膜コーティングによるマイクロカプセル化であって、マトリックス系とは対照的に個別化された「貯蔵器」系に結び付く。
【０２２６】
さらなる詳細については、欧州特許第０９５３３５９号明細書に参照が為されるであろう。
【０２２７】
本発明による微粒子を製造するために必要な望ましい粒度分布のロサルタン粒子は従来の当該技術のうちの１つ、例えば少なくとも１つの標準的な結合剤および／またはロサルタンの固有の溶解性特性を変えるための薬剤の存在下での造粒を介して前処理を受けた純粋のロサルタン結晶および／または結晶であってもよい。ロサルタンは、例えば、当業者に知られている技術、例えば空気流動床での「スプレーコーティング」技術を介してコアの上に蒸着されてもよく、または湿式造粒法、圧縮法、押し出し−球体成形法などによって形成されてもよい。
【０２２８】
本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態はロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量形態であることが好都合である。
【０２２９】
さらに特定すると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は１０００から５０００００個の制御された放出型のロサルタン微粒子を含む１日１回の経口量形態であってもよい。
【０２３０】
本発明による経口医薬剤形態は制御された放出型のロサルタン微粒子の粉末のサシェ、制御された放出型のロサルタン微粒子の懸濁液、制御された放出型のロサルタン微粒子を含むこともあり得る錠剤、または制御された放出型のロサルタン微粒子を含むゲルカプセルの形態で供給されてもよい。
【０２３１】
本発明の主題はまた、本発明に従った使用の状況における上述されたような、かつ想定される用途とはそれ自体関係無く服用される経口医薬剤形態である。
【０２３２】
他の目的によると、本発明は微粒子の医薬剤もしくは食事経口製剤の形態、好ましくは口腔内分散可能な錠剤または粉末またはゲルカプセルの形態の調製のための、上記で規定されたような制御された放出型のロサルタン微粒子および場合によっては上記で規定されたような即時放出型のロサルタン微細顆粒の使用に向けられる。
【０２３３】
さらに別の目的によると、本発明は、いったん前記医薬剤形態が摂取されるとそれが含む微粒子が分散され、これらが胃に到達すると個別化され、これが、用量摂取の間で患者が摂食していても絶食していてもこれらの微粒子が一様で漸進的な胃内容排出を受けることを可能にし、したがって胃腸の生体吸収窓でのロサルタンの放出を確実にし、ロサルタンの血漿中プロファイルのばらつきの低減に向かって参画することができるように設計された、治療上安全な微粒子経口医薬品形態の調製のための、上記で規定されたような制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒、および場合によっては上記で規定されたような即時放出型のロサルタン微細顆粒の使用に向けられる。
【０２３４】
さらに別の主題によると、本発明はそれ自体が上記で規定されたような被覆微粒子および／またはマトリックスの微細顆粒に向けられる。
【０２３５】
本発明の他の主題によると、本発明は
・高血圧を治療するための方法であって、上記で規定されたような本発明に従った使用で実施される医薬剤形態を好ましくは１日１回の経口量として投与することにあることを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、ロサルタンを含んでかつ前記ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスの中に含まれる前記ロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、それにより、個体の被験体に経口投与されたこの形態がこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間標準偏差を減少させ、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させることを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、コーティングまたはマトリックスの中に含まれたロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、これが、個体の被験体への摂食状態でのこの医薬剤形態の経口投与が１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの数の減少もしくは消失、１時間を超える、好ましくは１．５時間を超えるＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの利点につながり、これがこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるような特性をこの医薬剤形態に賦与することを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、コーティングまたはマトリックスの中に含まれたロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して個体の被験体へのこの医薬剤形態の経口投与の間の血漿中プロファイルのばらつきを低減し、これが医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させることを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、溶解性が胃のｐＨに依存性であるロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、このロサルタンが、個体の被験体へのこの医薬剤形態の経口投与が同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較してＴｍａｘの個体間のばらつきの係数の減少につながり、これが医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるような特性をこの医薬剤形態に賦与するコーティングまたはマトリックスに含まれることを特徴とする方法、
に向けられる。
【実施例】
【０２３６】
以下の実施例では、賦形剤はその商標名で示される。化学名との対応は以下の表に見出されるであろう。
【０２３７】
【表２】
＜実施例１：ロサルタン顆粒の調製＞
８１０ｇのロサルタンカリウムおよび９０ｇのＫｌｕｃｅｌ ＥＦ（登録商標）（Ａｑｕａｌｏｎ）が３０００ｇのイソプロパノールの中に分散される。このサスペンジョンがＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１スプレーコーターの中で１００ｇの中性のミクロスフィア（旭化成）に吹き付けられる。
【０２３８】
得られる顆粒は８１％のロサルタンカリウム濃度を有する。
【０２３９】
＜実施例２：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
２００ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、１５ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２（登録商標）（ＩＳＰ）、１０ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）および２５ｇのヒマシ油が６０％のイソプロパノールと４０％のアセトンからなる混合液中に分散される。この溶液が７５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２４０】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１６５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２４１】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図１を参照されたい。
【０２４２】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＨＣｌ）、４．５（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）、および６．８（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図２を参照されたい。
【０２４３】
ロサルタンの放出は事実上溶解媒質のｐＨに無関係であることが見出され、これは胃液のｐＨに左右されない生体内の放出を有することを可能にする。
【０２４４】
溶解プロファイルに対するロサルタンカリウムの用量の影響を調べるために、薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で微粒子によるロサルタンの放出が１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの有効成分の用量について判定された。図３を参照されたい。
【０２４５】
溶解プロファイルはロサルタンの用量と無関係である。
【０２４６】
＜実施例３：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
１００ｇの水素化綿実油（Ｐｅｎｗｅｓｔ）および１５０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）が高温イソプロパノール中に溶解される。この溶液が７５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２４７】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１６５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２４８】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＨＣｌ）およびｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図４を参照されたい。
【０２４９】
＜実施例４：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
１００ｇの水素化綿実油（Ｐｅｎｗｅｓｔ）、５０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）および１００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（Ｒｏｈｍ）が高温イソプロパノール中に溶解される。この溶液が７５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２５０】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１６５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２５１】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＨＣｌ）およびｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図５を参照されたい。
【０２５２】
溶解プロファイルに対するロサルタンカリウムの用量の影響を調べるために、薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で微粒子によるロサルタンの放出が１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの有効成分の用量について判定された。図６を参照されたい。
【０２５３】
溶解プロファイルはロサルタンの用量と無関係である。
【０２５４】
＜実施例５：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
１２０ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、９ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２（登録商標）（ＩＳＰ）、６ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）および１５ｇのヒマシ油が６０％のイソプロパノールと４０％のアセトンからなる混合液中に分散される。この溶液が８５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２５５】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１４５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２５６】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図７を参照されたい。
【０２５７】
＜実施例６：ロサルタンカリウム微粒子を主成分とする錠剤＞
実施例４で得られた微粒子１６５ｇ、２８０ｇのラクトース、４０ｇのクロスポビドンおよび１５ｇのステアリン酸マグネシウムがＥｒｗｅｋａ実験室ミキサを使用して一緒に混合される。
【０２５８】
５００ｍｇの上記の混合物の用量を含む錠剤がＫｏｒｓｃｈ錠剤圧縮機を使用して調製される。これらの錠剤が薬剤の最終形態を構成する。
【０２５９】
このようにして調製された錠剤のｐＨ１．４における生体外溶解プロファイルは実施例４のゲルカプセルのものと同じである。図５を参照されたい。
【０２６０】
ロサルタンカリウムの放出が遅らされ、約１０時間の期間にわたって維持されることが観察される。これはそのような薬剤の投与中に生体吸収の時間を増加させること、および患者の時間生物学に最適に応じることを可能にする。
【０２６１】
＜実施例７：生体内のデータ＞
（使用される医薬剤形態）
１００ｍｇのＣｏｚａａｒ（登録商標）錠剤（商標名） Ｃ１
実施例２によるロサルタンの医薬剤形態 Ｍ１
実施例４によるロサルタンの医薬剤形態 Ｍ２
（試験の説明）
実施例２および４の製剤Ｍ１およびＭ２、および製剤Ｃ１が交差試験の期間中に２０人の健常ボランティアに対して１００ｍｇの用量で１日に１回、朝食後に投与される。ロサルタンと（その主な活性代謝産物である）ＥＸＰ３１７４の血漿中濃度が投与の０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、１８、２０、２４、３６、４８時間後の時間に測定される。
【０２６２】
（薬物動態の結果）
Ｍ１、Ｍ２、およびＣ１の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルが図１０、１２および８にそれぞれ記述されている。Ｍ１、Ｍ２、およびＣ１の投与後の代謝産物ＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルが図１１、１３および９にそれぞれ記述されている。
【０２６３】
本発明の状況に含まれない製剤Ｃ１がロサルタンおよびその代謝産物のＥＸＰ３１７４に関する血漿中濃度プロファイルの２つの集団（即効型Ｐｒと遅効型Ｐｓ）に結び付くことに留意されたい。
【０２６４】
製剤Ｃ１がＣｍａｘの極めて広い分散（高い標準偏差）に結び付くことにも留意されたい。
【０２６５】
他方で、本発明による製剤Ｍ１およびＭ２は遅効型プロファイルの集団Ｐｓのみ、および低い標準偏差のＣｍａｘ値に結び付く。
【０２６６】
Ｃ１、Ｍ１およびＭ２投与後のロサルタンのプロファイルに関して１時間未満および１．５時間未満のＴｍａｘを有する個体の数の分布が下記の表１に与えられる。
【０２６７】
【表３】
本発明による製剤Ｍ１およびＭ２が、基準の形態Ｃ１に相対して短いＴｍａｘを伴う個体の割合を大幅に低減することを可能にすることが見出される。
【０２６８】
ロサルタン（ＣｍａｘとＴｍａｘ）およびその代謝産物ＥＸＰ３１７４（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃ２４ｈ、Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ）の平均の薬物動態パラメータ±ＳＤが下記の表２に与えられる。
【０２６９】
【表４】
本発明に属さない基準の形態Ｃ１に相対して、本発明による製剤Ｍ１およびＭ２は
ａ）Ｃｍａｘ値の標準偏差を小さくすること、
ｂ）平均ピーク／トラフ変調を小さくすること、
ｃ）ピーク／トラフ変調の標準偏差を小さくすること
を可能にすることが見出される。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】実施例２による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図２】実施例２による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４、４．５および６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図３】１０ｍｇと２００ｍｇの間の範囲のロサルタン用量について実施例２による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図４】実施例３による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４および６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図５】実施例４による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４および６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図６】１０ｍｇと２００ｍｇの間の範囲のロサルタン用量について実施例４による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図７】実施例５による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図８】本発明の状況に含まれない製剤Ｃ１の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルを表す図である。即効型集団Ｐｒと遅効型集団Ｐｓの存在がこの図８から分かるであろう。
【図９】本発明の状況に含まれない製剤Ｃ１の投与後のＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルを表す図である。即効型集団Ｐｒと遅効型集団Ｐｓの存在がこの図８から分かるであろう。
【図１０】本発明の状況に含まれる実施例２による製剤Ｍ１の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルを表す図である。この製剤Ｍ１が血漿中濃度プロファイルの単一の遅効型集団Ｐｓにつながることが分かるであろう。
【図１１】実施例２による製剤Ｍ１の投与後のＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルを表す図である。
【図１２】実施例４による製剤Ｍ２の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルを表す図である。
【図１３】実施例４による製剤Ｍ２の投与後のＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルを表す図である。これらの図全体を通して、溶解プロファイルは時間単位での時間（ｔ）の関数としての溶解したロサルタンの重量パーセントに相当する。
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野はロサルタンの経口医薬剤形態、また、これに関連する治療および投与方法の分野である。
【背景技術】
【０００２】
ロサルタン（またはロサルタンカリウム）はアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＴ１型）である。これは経口で有効であり、レニン−アンギオテンシン系に作用することによって高血圧の制御に介在する。
【０００３】
その化学式は以下の通りである：
｛２−ブチル−４−クロロ−１−［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール。
【０００４】
医薬剤として有効であって許容されるこの製品のいくつかの塩またはエステルが存在する。したがって、本願明細書全体を通じて「ロサルタン」という用語はロサルタンそれ自体、および／またはこれの少なくとも１つの塩、エステル、または他の医薬剤として許容される形態を意味する。
【０００５】
ロサルタンは、その効果を高めるための利尿薬（ヒドロクロロチアジド）と、または他のいずれかの心臓血管活性を有する薬剤と組み合わされることがあり得る。
【０００６】
ロサルタンは特に、以下の病態：
・本態性動脈性高血圧、
・タンパク尿を伴うＩＩ型の糖尿病の症例における腎不全の治療、
・左心室肥大を伴う高血圧患者の症例における心臓血管の疾病率および死亡率の低減（普通はチアジド利尿薬との組み合わせ）、
・鬱血性心不全、
・腎臓移植患者の赤血球増加症
を治療するために使用される。
【０００７】
経口投与されたロサルタンはチトクロムＰ４５０酵素系で大規模な初回通過代謝される。ロサルタンは部分的にカルボン酸（ＥＸＰ３１７４）へと変換され、これは親分子であるロサルタンよりも強力な活性代謝産物であり、この点においてロサルタンはプロドラッグであると考えられる。
【０００８】
上記で与えられる「ロサルタン」の定義は国際公開第０３／０３５０３９号パンフレット（特許文献１）（３ページ、２８行目から４ページ１８行目）に述べられた定義によって都合よく補完されることが可能である。
【０００９】
本願明細書の目的については、「ロサルタン」という用語はその代謝産物を含めて医薬剤として許容される形態のうちの少なくともいずれか１つの形態のロサルタンを意味する。
【００１０】
＜問題点＞
治療の質および再現性の保証はいずれの医薬剤形態にとっても、特にロサルタンの経口形態にとって主要な必要条件である。
【００１１】
しかしながら、ロサルタンの或る種の経口医薬剤形態がこの必要条件を満たさないことがあり、したがって、同じ用量で経口投与される同じ治療形態に関して或る種の患者は適切で有効な治療防護の恩恵を受け、それに対して或る種の他者は不適切に治療され、かつ／またはさらに重大な場合には有害な副作用の犠牲になる。
【００１２】
ロサルタンのそのような経口医薬剤形態は一定しない血漿プロファイルに結び付き、すべての患者にとって均一で効果的でかつ許容可能な治療的処置を保証しない。
【００１３】
これらの重大な欠点は、１日１回以上投与される可能性のある即時放出型経口医薬剤形態（ＩＲＦ、ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｓ）について認められる。
【００１４】
特に、ロサルタンの経口ＩＲ医薬剤形態の投与後に得られた血漿の濃度プロファイルが結果として患者のうちの５％から２５％で大きい振幅の早期血漿濃度ピークにつながり、それに対して患者のうちの大多数で血漿の濃度ピーク（Ｃｍａｘ）がより遅く起こり、さらに小さい振幅であることが観察されている。挙動のこの顕著な差異は患者を２つの集団、すなわち「即効型」プロファイルを伴う集団（Ｐｒ）と「遅効型」プロファイルを伴う第２の集団（Ｐｓ）に分類することを可能にする。
【００１５】
この抗高血圧薬、ロサルタンの早期で大量の放出と共にこの高いばらつきは重大な結果を有する可能性がある。
【００１６】
第１に、早期に極めて大きい振幅の濃度ピークを有する患者は重大な低血圧症を患う可能性がある。
【００１７】
第２に、このピーク後の血漿中濃度の早い低下は、２回の投与の間の期間の末期における極めて低いロサルタン濃度レベルによって反映される。したがって、このピークに相当するロサルタンの過剰濃度にさらされた後に、即効型集団Ｐｒの患者は２回の投与の間の期間の末期に不十分に治療される。
【００１８】
最後に、この高いばらつきにより医師が製剤用量を制限し、或る種の患者は不適切に処置されることがあり得る。
【００１９】
これはまた、医薬剤の有用な低用量形態の確立または認可を妨げる可能性もあり、
・これは、先行技術で知られている形態に関して上述のばらつきが理由で、低用量形態が特定の集団、例えば小児のケースについて治療的な値であることを登録当局を満足させる方式（プラセボまたは、基準に対する二重盲検試験まで統計学的有意差を示す）で立証することが不可能であると分かるときであり、
・そのような未解決の問題の別の例は、高血圧の軽度に発現した形態を治療するため、および患者が時々発現する低血圧症の症状、例えば起立性低血圧症を示すことがあり得る場合の低用量抗高血圧薬の問題であり、不適切な過剰の放出により低血圧症の症状発現の危険性を悪化させる危険性が無いことを前提にして低用量ＡＲＢ形態が示されることが可能である。
【００２０】
したがって、特に毎日投与可能な形態に関して、２つの患者集団の存在に伴う血漿中濃度プロファイルの一定しない挙動を回避することを可能にするロサルタンの利用可能な経口医薬剤形態を有することが好都合である。言い換えると、医薬剤形態がロサルタンの大量および／または早期および／または急速な放出を伴わない血漿中濃度プロファイルの均質な集団につながることが有利であろう。この目的はしたがってロサルタンの持続的放出を伴う形態に関する研究とは異なる。
【００２１】
さらに、ＡＲＢ、特にロサルタンは通常、１日１個の割合で錠剤形態で経口投与される。しかしながら、そのような治療が理想的でないことが判明する。特に、動脈圧の意図的な制御が殆どまたは全く得られないか、またはそうでなければ再現性の無い方式で得られることが明らかになる。副作用もやはり時々観察される。
【００２２】
内在する問題は特に以下の（１、２、３）である。
【００２３】
１）大部分の患者で用量は１日１回で５０ｍｇまたは１００ｍｇである。しかしながら或る著者は１日２回５０ｍｇの用量の摂取が１回１００ｍｇの用量の摂取よりもさらに効果的であると述べている（Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ，Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒ．Ｍｅｄ．１９９５，１５５，１３，ｐ１３６１〜１３６８）（非特許文献１）。
【００２４】
したがって患者のうちの約２０％については、毎日の例えば１００ｍｇの摂取は効果的な治療を可能にせず、１日２回の用量摂取（５０ｍｇを２回）が必要である。
【００２５】
１日１回投与のこの不完全な性能は、ロサルタンの経口投与の後の患者の動脈圧が活性代謝産物Ｅ−３１７４の血漿中濃度に密接に関係するという事実によって説明される。しかしながら、１日１回用量の摂取のわずか１２時間後に、活性代謝産物Ｅ−３１７４の血漿中濃度はすでに極めて低い。特に、Ｅ−３１７４の血漿中濃度の低下は用量摂取の２から４時間以内に起こり、付け加えるとこの低下は急速であり、Ｅ−３１７４の半減期は６〜９時間である。
【００２６】
したがって、この薬剤を１日２回投与することが推奨されるであろう。しかしながら、患者のコンプライアンス、したがって治療の効果の点から見て１日当たり数回の摂取を含む投与が最も望ましいものでないことは共通して受け入れられている。
【００２７】
したがって生体吸収時間を引き延ばし、薬剤が１日１回のみ投与されることを可能にするロサルタンの調節された放出を伴う利用可能な形態を有することが望ましい。しかしながら、先行技術で知られているそのような形態は以下に概説される問題を引き起こす。
【００２８】
２）治療の安全性の確保はロサルタンなどの抗高血圧薬にとって主要な課題である。この理由は、いったん摂取されるとこれが含む有効成分が消化管の中に放出され、吸収窓で生体吸収されるように設計された利用可能な経口薬を有することが基本的に重要であり、そうでない場合には有効成分の用量は正しく吸収されることなく腸管通過によって排泄されるからである。したがって期待される治療効果を生み出さない。ロサルタンの場合では、錠剤を飲んだ患者の動脈圧が引き下げられることはなく、これは梗塞形成の危険性を大幅に高め、したがって患者の生命を危険に置く。
【００２９】
文献は持続放出型の胃で保持されるロサルタン錠剤を述べている。この錠剤は幽門が閉じられる（すなわち摂食状態）ときの胃内容排出を阻止するサイズまで胃の中で膨らむ。したがって、有効成分は小腸の上側部分に位置する吸収窓の上流に徐々に放出される。したがってこれは正しく吸収される。
【００３０】
しかしながら、無視し得ない割合の患者について幽門の閉塞は不安定である。付け加えて、患者が用量製剤を厳格に順守せず、幽門が閉じる前の食事前もしくは食事開始時に錠剤を摂取すれば、飲んだ錠剤は胃の中に留まらず、生体吸収窓の上流でロサルタンを放出することなく急速に排泄される可能性がある。
【００３１】
したがって、これらの持続放出型の胃で保持される形態は信頼性が無く、なぜならば患者が摂食状態であっても絶食状態であってもロサルタンが必ずしも生体吸収されるとは限らないからである。
【００３２】
したがって、調節放出型の経口形態が、いったん経口薬が摂取されると患者が摂食状態であっても絶食状態であってもロサルタンが生体吸収されることを保証することが可能であることが不可欠である。
【００３３】
３）調節放出型のロサルタンの形態のケースで追加的な問題が生じる。この有効成分は水溶性を有し、これはｐＨの関数として大幅に変化する（以下の１２頁の表参照）。
【００３４】
ここで、絶食状態では胃のｐＨは１．４であり、それに対して食事後では５である。したがって、ロサルタンの放出がｐＨ依存性（腸溶コーティング）、または有効成分の溶解性に依存性のどちらかである調節放出型のロサルタンの形態では放出の動態は患者が絶食しているか否かに極めて依存する可能性がある。
【００３５】
したがって、理想的な状況は
・ロサルタンの大量および／または早期および／または急速な放出を伴うことのない血漿中濃度プロファイルの均質な集団につながり、
・１日１回投与されることが可能であり、
・即時放出型の「１日当たり１回用量摂取」の形態よりもさらに効果的であり、
・患者が摂食状態であっても絶食状態であっても、いったん経口医薬剤形態が摂取されるとこれが含む有効成分が消化管の中に放出されて胃腸の吸収窓で生体吸収され、すなわち胃内容排出の個体間のばらつきの有害な効果を制限する（または除外さえする）ことによって血漿中濃度の優れた再現性を可能にするようにされ、
・ｐＨの関数としてのロサルタンの溶解性のばらつきの問題を克服する、
ロサルタンの利用可能な経口医薬剤形態を有することであろう。
【００３６】
＜先行技術＞
一体型構造の経口医薬剤形態および多重微粒子の経口医薬剤形態が知られている。
（一体型構造の形態）
国際公開第９８／２４４１１号パンフレット（特許文献２）はブスピロンを使用する治療処置法を述べており、これはブスピロンの生体利用性を高めてその排出、代謝産物の形成、および薬学動態パラメータのばらつきも同様に低減するためにブスピロンと十分量のネファゾドンの両方を含む即時放出型の製剤の形態（例えば錠剤またはゲルカプセル）を経口投与することにある。ブスピロンとネファゾドンのこの組み合わせは、米国特許第５４３１９２２号明細書（特許文献３）に記述され、薬学動態パラメータの高い水準のばらつきを誘発する（国際公開第９８／２４４１１号パンフレット（特許文献２）の３ページ、７行目から１６行目参照）主要な欠点を有するブスピロンの制御型／持続型放出の製剤によって解決されなかった問題を克服するはずである。
【００３７】
米国特許第６２４８３５９号明細書（特許文献４）はオキシブチニンを使用した尿失禁の治療のための多重錠剤系を開示している。この系は短い時間（例えば６時間未満）にわたってオキシブチニンを放出する第１の錠剤と長時間（１８から２４時間）にわたってオキシブチニンを放出する第２の錠剤を含む。この系はオキシブチニンによる治療に応答して個体間のばらつきを補償することが可能であると提示される。これらの錠剤は、例えば各々がオキシブチニンの核と数層のコーティングを含む錠剤からなる。
【００３８】
国際公開第９８／２４４１１号パンフレット（特許文献２）および米国特許第６２４８３５９号明細書（特許文献４）による一体型構造の形態はロサルタンに関係しない。
（多重微粒子の形態）
ＰＣＴ出願国際公開第９６／１１６７５号パンフレット（特許文献５）は医薬および／または栄養上の有効成分（ＡＰ）の経口投与のためのマイクロカプセルを記述しており、これらは１０００μｍ以下のサイズである。これらのマイクロカプセルは、それ自体が膜形成ポリマー（エチルセルロース）、疎水性可塑剤（ヒマシ油）、界面活性剤および／または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）、および含窒素ポリマー（ポリビニルピロリドン：ＰＶＰ）の混合物からなるコーティング材料で被覆された粒子からなる。これらのマイクロカプセルはまた、小腸内に長時間（少なくとも５時間）留まり、この滞留時間の間、小腸内の自然な通過時間よりも長い期間にわたってＡＰの吸収を可能にするその能力によって特徴付けられる。
【００３９】
国際公開第０３／０３０８７８号パンフレット（特許文献６）はＡＰの遅延、制御、および限定された放出のための系を記述しており、製剤形態が腸に入るときにｐＨの変化を伴わない胃の中での制御された時間後に開始される「時間依存性」の放出、およびｐＨの上昇によって開始される「ｐＨ依存性」の放出というＡＰの放出の開始の二重のメカニズムによって特徴付けられる。２００ミクロンと６００ミクロンの間の直径を備えたこれらのマイクロカプセルは、４０℃と９０℃の間の融点を備えた植物ワックス（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））などの疎水性化合物Ｂと組合されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ型の親水性ポリマーＡを主成分とするコーティング膜によって特徴付けられ、Ｂ／Ａ比は０．２と１．５の間である。
【００４０】
これらの知られている経口医薬剤形態全部が、血漿中濃度プロファイルの個体間の再現性の点から見て、２回の用量摂取の間の全時間間隔にわたって早期および大量の放出の危険性の排除および治療的保護を伴って保証を提供するように提示されていない。
【００４１】
したがって前記の経口形態は改善される可能性がある。
【００４２】
発明者の知識によると、このようにして先行技術は一定しない血漿プロファイルにつながる経口医薬剤形態のこの問題に解決の出発点を提供するべきどのような技術的提案も欠いている。
【特許文献１】国際公開第０３／０３５０３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２４４１１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５４３１９２２号明細書
【特許文献４】米国特許第６２４８３５９号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／１１６７５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０３０８７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ，Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒ．Ｍｅｄ．１９９５，１５５，１３，ｐ１３６１〜１３６８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４３】
これらの観察に基づいて発明人らは以下の目的を設定した。
【００４４】
本発明の本質的な目的は先行技術の不十分さおよび欠点を克服することである。
【００４５】
本発明の別の本質的な目的は、経口医薬剤形態において、上記の目的のうちの少なくとも１つを満たすため、特に血漿プロファイルの個体間のばらつきを低減するためにロサルタン（ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックス）の放出を制御するための手段の新たな使用を提案することである。
【００４６】
本発明の別の本質的な目的は、上記の目的のうちの少なくとも１つを満たすためにロサルタン、ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックスタイプの放出を制御するための手段を含む経口医薬剤形態の新たな使用を提案することである。
【００４７】
本発明の別の本質的な目的は、経口医薬剤形態において、投与後の最大血漿の個体間の標準偏差を小さくするためにロサルタン（ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックス）の放出を制御するための手段の新たな使用を提案することである。
【００４８】
本発明の別の本質的な目的は、血漿プロファイルの個体間のばらつきを低減するため、特に投与後の最大血漿中濃度の個体間の標準偏差を小さくするためにコーティングのロサルタンまたはロサルタンを含むマトリックスタイプの放出を制御するための手段を含む経口医薬剤形態の新たな使用を提案することである。
【００４９】
本発明の１つの本質的な目的は、先行技術で提案されるよりも一層一様で一層再現性のある治療の質へのアクセスを患者それぞれに与えるように使用されるロサルタンの経口医薬剤形態を提供することである。
【００５０】
本発明の別の本質的な目的は、血漿プロファイルの最大濃度Ｃｍａｘの個体間の標準偏差を小さくするための手段を提案することである。
【００５１】
本発明の別の本質的な目的は、特に「即効型」プロファイルの潜在的に危険性を有する集団Ｐｒおよび「遅効型」プロファイルの集団Ｐｓの２つの血漿プロファイルの集団の出現を回避するために、知られているロサルタンの経口医薬剤形態の血漿プロファイルの個体間のばらつきの低減を可能にするロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５２】
本発明の別の本質的な目的は即効型集団Ｐｒを低減または解消さえするための手段を提案することである。
【００５３】
本発明の別の本質的な目的は、治療の安全性すなわち或る種の患者での早期および／または大量および／または急速なロサルタンの放出に関する危険性の解消、および２回の用量摂取の間の時間間隔全体にわたる治療的保護の点に関して保証を提供するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５４】
本発明の別の本質的な目的は、ロサルタンの血漿中過剰濃度のどのような危険性に対しても患者を防護し、したがって彼らをどのような薬物治療に関する事故に対しても保護するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５５】
本発明の別の本質的な目的はロサルタンの血漿中濃度のピーク／トラフ比を小さくするための手段を提案することである。
【００５６】
本発明の別の本質的な目的は、摂取されると、含まれているロサルタンが消化管の中に放出されて吸収窓で生体吸収されることを可能にするロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５７】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつ少なくとも現在使用中の即時放出型の１日１回の形態と同程度に効果的であるロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５８】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されると、例えば８０％を上回る患者に関して治療的に有効であるロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００５９】
本発明の別の本質的な目的は、ロサルタンの用量に関係無く生体外での溶解プロファイルを有するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６０】
本発明の別の本質的な目的は、ロサルタンの意図される治療的用量に関係無く同じ重量組成を有するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６１】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつ嚥下に困難を有する患者、特に小児または飲み込むことができないだけでなく投与用量が体重の関数として適合させられる必要もある乳幼児に関して適しているロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６２】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつ同じ経口形態中で１つまたは複数の有効成分とロサルタンの混合の可能性を提供し、様々な有効成分の容易で独立した放出時間の調節の可能性を備えたロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６３】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつロサルタンの局所的過剰濃度による組織の損傷の危険性を制限するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６４】
本発明の別の本質的な目的は、１日に１回投与されることが可能であり、かつｐＨの関数としてのロサルタンの水溶性のばらつきにかかわらず、患者が絶食していてもそうでなくても同じ動態に従ってロサルタンを放出するロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６５】
本発明の別の本質的な目的は、特に錠剤、小袋、飲用サスペンジョン、ゲルカプセルなどを含めた様々な製剤形態で存在することが可能なロサルタンの経口医薬剤形態を供給することである。
【００６６】
本発明の別の本質的な目的は、上記の治療目的のうちの少なくとも１つを満たす経口形態の使用に存する治療方法を供給することである。
【００６７】
上記で目標とされたすべての改善はロサルタンの即時放出型経口医薬剤形態に準拠している。
【課題を解決するための手段】
【００６８】
この背景で、出願人は功績として、
−以下のことを理解した。
【００６９】
・ロサルタンが胃のｐＨの関数として大幅に変わる溶解性を有すること。
【００７０】
・この胃のｐＨが大きな変動にさらされ、その起源が多様な制御不可能なパラメータ、特に摂食もしくは絶食状態、個体間のばらつき、これらの消化管の状態に影響を及ぼす薬剤の作用などで変えられ、これらによって決まること。
【００７１】
−患者毎の治療の質の再現性の欠如は胃のｐＨに関するロサルタンの溶解性の依存度に関係し、これは同一の個体の中および個体毎で用量摂取の時間の関数として変わり得るという仮説を提唱する。
【００７２】
−最後に、この依存性を制限または解消さえするための技術的解決策が推定され、この解決策は、ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックスの使用を推奨することにあり、これは即効型血漿プロファイルの集団Ｐｒを低減または解消することさえ可能であり、かつ胃の酸性度に関係無く早期および／または大量および／または急速なロサルタンの放出を回避することが可能であり、これは血漿プロファイルの個体間のばらつきを小さくする性質である。その際、第１に治療の安全性が或る種の患者集団に関してロサルタンの経口投与の有害な影響を阻止することによって改善され、第２に治療の有効性が促進される。
【００７３】
したがって本発明は、とりわけ以下を提案することによって上記の目的を達成する。
【００７４】
・ロサルタンを含む経口医薬剤形態において、前記ロサルタンを含み、かつ個体の被験体に経口投与されたこの形態がこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させる前記ロサルタンの制御された放出を可能にし、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるコーティングまたはマトリックスの使用；および／または
・個体の被験体への経口投与の後にこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる経口医薬剤形態を製造するための、前記ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックス内に含まれたロサルタンの使用。
【００７５】
したがって本発明は、下記の実施例に与えられるものであってもよい実験条件下で医薬剤形態が個体の被験体に経口投与される基準の臨床試験によって規定される。この臨床試験は試験条件下で特定的に得られる薬物動態特性によって本発明を規定する。しかしながら、本発明はこの基準臨床試験の条件下での実施に限定されない。
【００７６】
本発明による使用は患者毎の血漿中濃度プロファイルの一定しない性質を低減または解消さえし、その際、
・第１に、ＡＰの早期の放出、したがって副作用を伴ってそれにより引き起こされる血漿中の過剰濃度、および
・第２に、２回の用量摂取の間の治療的保護のいずれかのあり得る欠落、
を回避することを可能にする。
【００７７】
したがって、本発明による活用および強調される技術的機能は放出時間の延長ではなく、患者に弊害をもたらしかねない治療のばらつきの低減である。したがって、本発明はより良い効果およびさらに高い治療的安全性を確実にすることを可能にする。
【００７８】
本発明はまた、ロサルタンの新たな調節放出型の経口医薬剤形態を提案し、これは上述された使用に採用されたもの、および特許請求項（出願時）３１または３２で規定されたもののうちの１つであってもよい。
【００７９】
この医薬剤形態は、いったん摂取されると微小単位が分散され、これらが胃に到達すると個別化されるように設計されることが有利であり、これは摂食状態または絶食状態のどちらでも微小単位の一様で漸進的な胃内容排出、したがって最終的に胃腸の生体吸収窓でのロサルタンの放出を確実にする。
【００８０】
本発明の目的に関すると、「分散および個別化される」という用語はロサルタンを主成分とする微小単位が、これらが摂取直後に胃の中に到達するときにマトリックスの中に捕捉されないことを意味する。微小単位は、胃内に到着するとすぐに（例えば２分未満で）胃の中に分散する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
上記で与えられる「ロサルタン」の定義は国際公開第０３／０３５０３９号パンフレット（３ページ、２８行目から４ページ１８行目）に述べられた定義によって都合良く補完されることが可能である。
【００８２】
本願明細書では、「即時放出型」という用語は比較的短時間のうちのロサルタンの大部分の即時放出形態（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍ（ＩＲＦ））による放出を意味し、例えば、
・経口摂取の後の１時間、好ましくは３０分で少なくとも８０％が生体内で放出され、
・または生体外溶解試験において１．４と７．４の間のいずれのｐＨでもロサルタンの少なくとも８０％が１時間、好ましくは３０分で放出される。
【００８３】
本願明細書の中で考慮されるすべての溶解プロファイルは「Ｔｅｓｔ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｆｏｒｍｓ」という表題のヨーロッパ薬局方第４編の指示に従って、３７℃、１００ｒｐｍで撹拌されるＳＩＮＫ条件下で実施されるタイプＩＩの溶解試験で作成される。
【００８４】
そのようなＩＲＦの例は飲用の標準的な錠剤、分散性の錠剤、噛む錠剤、小袋、およびカプセルを含む。
【００８５】
本願明細書で、「制御された放出」という用語は経口医薬剤形態によるロサルタンの放出を意味し、この放出は胃のｐＨとは無関係に、かつ基準ＩＲＦ＊の「即時放出」製剤よりも低速度で生体内で起こる。そのような制御された放出型の製剤は、例えば即時相と持続放出型段階を含んでもよい。制御された放出型の製剤はこの分野でよく知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡを参照されたい。制御された放出は特に、持続および／または制御、または遅延された放出であることさえあり得る。
【００８６】
本願明細書で、「調節された放出」という用語は医薬剤製剤によるロサルタンの放出を意味し、この放出は飲用の標準的な錠剤またはゲルカプセルなどの基準ＩＲＦ＊の「即時放出型」製剤よりも低速度で起こる。そのような調節された放出の製剤は、例えば即時放出型段階と持続放出型段階を含んでもよい。そのような調節された放出の製剤はこの分野でよく知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡを参照されたい。
【００８７】
本発明の中で考慮される薬物動態パラメータは以下の方式で規定される。Ｎ個体の被験体への医薬剤形態の経口投与の後に、各々の患者に対して個々の血漿中濃度プロファイルが測定され、これらから通例の個別薬物動態パラメータであるＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈが導き出される。
【００８８】
・Ｔｍａｘは、血漿中濃度が最大値Ｃｍａｘに達する時間である。
【００８９】
・Ｃ２４ｈは投与の２４時間後の血漿中濃度である。
【００９０】
これらの個々のパラメータから、当業者は慣習的にこれらのパラメータの平均値と標準偏差を計算する。これらのパラメータの考察に関連するさらなる詳細は書物：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ３ｒｄ ｅｄ．、Ｊ．Ｇａｂｒｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｔａｄｓ Ｂｏｃｋｔｒｙｃｋｅｒｉ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ、２０００に見出されるであろう。
【００９１】
胃のｐＨは、ｐＨ１．２からｐＨ５．５のｐＨ範囲にわたって内因的に変わり得る程度である。この変動は同一の個体に関して、特に摂食状態かまたは絶食状態かによって、および個体毎に観察される。付け加えると、或る種の患者は「人為的に」胃のｐＨを変える薬剤で治療することもできる。これは、例えばプロトンポンプ阻害薬（例えばオメプラゾール）または制酸薬の場合である。
【００９２】
出願人は、その功績で、その溶解性が胃のｐＨに大幅に依存するロサルタンが患者毎の一定しない血漿中濃度プロファイルにつながることに気付いた。
【００９３】
出願人はこの現象に関して十分な説明を提供することはできないが、血漿中濃度プロファイルのこのばらつきが胃のｐＨの関数としてのロサルタンの溶解性の変動から結果として生じると提唱されることが可能である。この理由は、吸収されるためにロサルタンは先ず最初に溶解される必要があることである。この溶解段階はしたがって胃のｐＨに大きく依存する。したがって、ロサルタンの同じ用量について、かつ患者の胃のｐＨに従って、ロサルタンはいくらかの患者では十分かつ急速に溶解され、反対に他の患者では胃の中で溶解されない。
【００９４】
したがって、その溶解性が胃のｐＨに大幅に依存するロサルタン（下記の表参照）については溶解、したがって最終的には血漿中濃度プロファイルは個体毎および同一の個体に関して１日毎に大きな変動にさらされると考えられる。
【００９５】
【表１】
したがって下記の実施例７に示されるように、２０個体の被験体に１００ｍｇの用量で投与されたロサルタンの従来式のＩＲＦは個体毎に１０を上回る因数（７０から８００ｎｇ／ｍｌ）で変わるＣｍａｘにつながる。
【００９６】
血漿中濃度プロファイルのこの一定しない性質は参照される実施例にあるように２つのプロファイル集団、すなわち即効型集団（Ｐｒ）と遅効型集団（Ｐｓ）の出現によって反映される可能性がある。
【００９７】
即効型集団については、ロサルタンの早期の放出は以下の３つの極めて有害な結果を有する。
【００９８】
（ａ）即効型集団の患者はロサルタンの早期の血漿中過剰濃度に付随して低血圧症などの危険な副作用にさらされる可能性がある。
【００９９】
（ｂ）これらの危険性の存在は製剤される用量が制限されることにつながり、これは或る種の患者から適切な治療を奪うことになりかねない。
【０１００】
（ｃ）即効型プロファイルについては、２回の投与の間の時間的間隔の末期に血漿中濃度が極めて低い。これらの患者の治療的保護はしたがって不十分である。
【０１０１】
本発明の目的に関すると、「即効型集団Ｐｒ」という用語は、摂食状態でロサルタンのＩＲＦの投与後にＴｍａｘが１．５時間未満の全ての個体を意味する。この即効型集団Ｐｒについては、ロサルタンの最大血漿中濃度は早期に到達され、概して高い値をとる。
【０１０２】
したがって、本発明の本質的要素のうちの１つは、個体の被験体に経口投与された医薬剤形態が個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のよりばらつきを確実低下させるようにロサルタンの制御された放出を管理するように設計されたコーティングまたはマトリックスに含まれたロサルタンを含む経口医薬剤形態を治療目的のために使用すること、または使用を提案することにある。
【０１０３】
この標準偏差の減少因数（ｆ）はＩＲＦ＊形態のＣｍａｘの標準偏差の、これに対応する本発明に従った使用に関する形態の標準偏差に対する比で規定される。
【０１０４】
Ｃｍａｘの個体間標準偏差に関する減少因数（ｆ）は、ｆ≧１．２、好ましくはｆ≧１．７５、さらに優先的にはｆが２．５と２０の間にあるようにされることが好ましい。
【０１０５】
そのような経口医薬剤形態を製造するための前記コーティングまたは前記マトリックスの使用もやはり本発明によって目標とされる。
【０１０６】
前記使用が関係する経口医薬剤形態もやはり本発明の十分に成熟した対象である。
【０１０７】
したがって出願人は、その功績で、制御された放出型の膜内においてロサルタンをコーティングすること、または制御された放出型のマトリックス内にロサルタンを含ませることが個体毎のロサルタンの放出プロファイルの一定しない性質を解消または低減することを可能にすることを見出した。
【０１０８】
本発明は、それ自体で１日に１回投与されることが可能であるが血漿中プロファイルのこの一定しない挙動が難点であるロサルタンの使用を最適化するために特に重要であると思われる。したがって、本発明の目的は主として放出時間の延長ではなく、とりわけ、患者に弊害をもたらしかねない治療のばらつきの低減である。したがって本発明はより良い効果と治療の安全性を保証することを可能にする。
【０１０９】
要約すると、出願人の発明の功績は本質的に、胃のｐＨに従ったロサルタンの溶解性のばらつき、および胃のｐＨのばらつきの問題を明確に認識して対処するという事実に基づいている。これらの漠然とした要因から出発して、出願人はこれらの要因の影響を制限するための知られている一般的な手段の新規的で発明となる使用を提案した。これらの手段はロサルタンに関するコーティング膜または含有マトリックスである。これらはたとえロサルタンの溶解性が高くなるような胃のｐＨをもつ患者のケースでさえ胃の中での急速で早期の放出を阻止する。
【０１１０】
本発明の別の好都合な形態によると、医薬剤形態はすべてのタイプ（例えば錠剤、ゲルカプセル、粉末もしくは液体の体積単位）の１つまたは複数の用量単位で毎日投与されてもよいが、錠剤のうちの少なくとも１つが有効成分の即時放出性（６時間未満）を備えた錠剤であり、かつ錠剤のうちの少なくとも１つが同じ有効成分の持続放出性（１８から２４時間）を備えた錠剤である、用量摂取当たり数個の錠剤を含む系は除外される。
【０１１１】
ロサルタン顆粒上へのコーティングおよび／またはマトリックス内へのロサルタンの含有の使用はｐＨの関数としてのロサルタンの溶解性のばらつきを低下させることを可能にする。したがって、１と３の間のｐＨで溶解性は１０の因数で変化するのに対して、本発明に従った使用による製剤はｐＨに殆どまたは全く影響されない、ロサルタン（Ｄ、％）に関する（時間単位の）時間Ｔの関数としての生体外の放出プロファイルを得ることを可能にする（添付の図２参照）。
【０１１２】
このコーティングまたはマトリックスは、第１にロサルタンのどのような早期および／または大量および／または急速な放出も回避し、その後にロサルタンのどのような有害な血漿中過剰濃度も回避し、第２に２回の用量摂取の間の治療的保護を確実にするためにロサルタンの制御された放出を可能にするように設計されることが有利である。
【０１１３】
本発明に従った使用によると、医薬剤形態のこのコーティングまたはマトリックスは個体の被験体へのこの形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均ピーク／トラフ変調よりも小さい代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調が低下するように設計される。
【０１１４】
本発明の目的に関すると、血漿中濃度プロファイルの平均ピーク／トラフ変調は代謝産物ＥＸＰ３１７４に関するＣｍａｘ／Ｃ２４ｈ比の平均によって規定される。
【０１１５】
本発明に従った使用によると、医薬剤形態のこのコーティングまたはマトリックスは個体の被験体へのこの形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均ピーク／トラフ変調のばらつきよりも少ない代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調のばらつきにつながるように設計される。
【０１１６】
本発明の目的に関すると、血漿中濃度プロファイルの平均ピーク／トラフ変調のばらつきは代謝産物ＥＸＰ３１７４に関するＣｍａｘ／Ｃ２４ｈ比の標準偏差によって規定される。
【０１１７】
得られる血漿中プロファイルはさらに一様である。それらの個体間のばらつきは低減される。
【０１１８】
強調する方式で本発明は以下を提案する。
【０１１９】
・ロサルタンを含む経口医薬剤形態において、（例えば摂食状態にある）個体の被験体に経口投与されたこの医薬剤形態が１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの数の減少もしくは消失、１時間を超える、好ましくは１．５時間を超えるＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの利得につながり、これが同じ用量で（例えば摂食状態にある）この同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるように前記ロサルタンを含んでロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスの使用、
・または（例えば摂食状態にある）個体の被験体への経口投与の後に、１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの数の減少もしくは消失、１時間を超える、好ましくは１．５時間を超えるＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの利得につながり、これが同じ用量で（例えば摂食状態にある）この同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる医薬剤形態の製造のための、ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスに含まれたロサルタンの使用。
【０１２０】
本発明に従って使用されるロサルタンの制御された放出形態と即時放出型形態（ＩＲＦ＊）の比較、特にそれらの標準偏差の薬物動態パラメータの比較が或る数の、例えば１５以上、好ましくは２０以上の患者に同じ条件下および同じロサルタン用量で実施される。
【０１２１】
１つの変形例によると、本発明は
・ロサルタンを含む経口医薬剤形態における、個体の被験体へのこの医薬剤形態の投与中の血漿中プロファイルのばらつきを同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されるロサルタンの即時放出型医薬品形態ＩＲＦ＊に相対して低減し、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型を備えた医薬剤形態ＩＲＦ＊に相対して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる、前記ロサルタンを含むコーティングまたはマトリックスの使用、
・または個体の被験体へのこの医薬剤形態の投与中の血漿中プロファイルのばらつきの、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されるロサルタンの即時放出型形態ＩＲＦ＊を備えた医薬品形態に相対した低減につながり、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型を備えた医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させる医薬剤形態の製造のための、コーティングまたはマトリックスの中に含まれたロサルタンの使用、
にもやはり向けられる。
【０１２２】
本発明に従った使用において目標とされる医薬剤形態は微小単位の形態のロサルタンを含むことが可能であり、これらは特に、
・それぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる微粒子（これ以降被覆微粒子とも称される）、
・および／またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる微細顆粒（これ以降マトリックス微細顆粒とも称される）、
・および／または即時放出型のロサルタン微細顆粒、
であってもよい。
【０１２３】
本発明に従った使用において目標とされる医薬剤形態は当業者に知られている形態のいずれか、すなわち、特にゲルカプセル、小袋、ロサルタンの微小単位を含むサスペンジョン、または錠剤であってもよい。
【０１２４】
これらの錠剤は、
・（ｉ）ロサルタンの微小単位を含む錠剤か、
・（ｉｉ）またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる遊離の微粒子、および／またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる遊離の微細顆粒の錠剤、
であってもよい。
【０１２５】
これらの錠剤（ｉｉ）はマトリックスの錠剤または個々に被覆された錠剤であることが可能である。
【０１２６】
ロサルタンの微小単位（制御された放出型の被覆微粒子および／またはマトリックス微細顆粒または即時放出型微細顆粒）は平均直径（Ｄｍ、μｍ）で１０００未満、好ましくは５０と８００の間、さらに優先的には５０と５００の間を有することが好ましい。
【０１２７】
本発明に従った使用において意図される経口医薬剤形態は、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
好ましくは １．５×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
さらに優先的には２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊、
（ここで
・Ｃ２４ｈは用量摂取２４時間後のロサルタンの活性代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃ２４ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ２４ｈと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすることが有利である。
【０１２８】
第１の実施形態によると、この経口医薬剤形態は被覆されたまたはマトリックスの微粒子を含み、投与後の時間ｔ（７０％）（この時間後にロサルタンのうちの７０％が放出される）が１時間と２４時間の間、好ましくは２時間と１２時間の間、さらに優先的には２時間と８時間の間になるように生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］を有する。
【０１２９】
この第１の実施形態の１つの都合の良い特徴によると、２時間とｔ（７０％）の間、好ましくは１時間とｔ（７０％）の間のいずれの時間ｔについても溶解した（放出された）ロサルタンの割合［Ｄ％（ｔ）］≧３５×ｔ／ｔ（７０％）である。
【０１３０】
第１の実施形態による経口医薬剤形態は、溶解試験での生体外のロサルタンの放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とすることが好ましい。
【０１３１】
さらに特定して関係するｐＨの値は胃の中の生理学的ｐＨであり、例えば１から７の範囲である。
【０１３２】
第１の実施形態による微粒子の個々のコーティングまたは個々のマトリックスの組成は以下の２つの群ＡおよびＢのうちの１つに相当することが有利である。
【０１３３】
（Ａ群）
Ａ−１：消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の合計質量に対して５０から９０、好ましくは５０から８０の比率（固体の重量％）で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つの膜形成ポリマー（Ｐ１）；
Ａ−２：コーティング組成物の合計質量に対して固体が重量で２から２５、好ましくは５から１５の比率で存在（固体の重量％）し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ−３：コーティング組成物の合計質量に対して固体が重量で２から２０、好ましくは４から１５の比率で存在（固体の重量％）し、以下の化合物、すなわちグリセロールエステル類、フタル酸エステル類、クエン酸エステル類、セバシン酸エステル類、セチルアルコールエステル類、ヒマシ油のうちの少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ−４：コーティング組成物の合計質量に対して固体が重量で２から２０、好ましくは４から１５の比率で存在（固体の重量％）し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤および／または潤滑剤；であり、前記薬剤は上述の製品のうちの１つのみ、または混合物を含むこともあり得る。
【０１３４】
化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４の例が以下に引用される。
【０１３５】
Ａ−１：エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース；
Ａ−２：ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドン；
Ａ−３：ヒマシ油；
Ａ−４：脂肪酸、好ましくはステアリン酸および／またはオレイン酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、ソルビタンのポリオキシエチレン化されたエステル、ポリオキシエチレン化されたヒマシ油の誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸塩。
【０１３６】
（Ｂ群）
Ｂ１：胃腸管の流体に不溶性である少なくとも１つの膜形成ポリマー、
Ｂ２：少なくとも１つの水溶性ポリマー、
Ｂ３：少なくとも１つの可塑剤、
Ｂ４：場合によっては、少なくとも１つのアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１つの非イオン性界面活性剤からなることが好ましい少なくとも１つの界面活性剤／潤滑剤。
【０１３７】
化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の例が以下に引用される。
【０１３８】
Ｂ１：
非水溶性のセルロース誘導体、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロースが特に好ましい、
アクリル酸誘導体、
ポリ酢酸ビニル、
およびこれらの混合物。
【０１３９】
Ｂ２：
水溶性セルロース誘導体、
ポリアクリルアミド、
ポリ−Ｎ−ビニルアミド、
ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（後者が好ましい）、
およびこれらの混合物。
【０１４０】
Ｂ３：
グリセロールおよびそのエステル、以下の下位群、すなわちアセチル化されたグリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートが好ましい、
フタル酸エステル、以下の下位群、すなわちフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチルが好ましい、
クエン酸エステル、以下の下位群、すなわちクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルが好ましい、
セバシン酸エステル、以下の下位群、すなわちセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルが好ましい、
アジピン酸エステル、
アゼライン酸エステル、
安息香酸エステル、
植物油、
フマル酸エステル、好ましくはフマル酸ジエチル、
リンゴ酸エステル、好ましくはリンゴ酸ジエチル、
シュウ酸エステル、好ましくはシュウ酸ジエチル、
コハク酸エステル、好ましくはコハク酸ジブチル、
酪酸エステル、
セチルアルコールエステル、
サリチル酸、
マロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチル、
ヒマシ油（これが特に好ましい）、
およびこれらの混合物。
【０１４１】
Ｂ４：
脂肪酸、好ましくはステアリン酸および／またはオレイン酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、
ポリオキシエチレン化された油、好ましくはポリオキシエチレン化された水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、
ポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン化されたヒマシ油の誘導体、
ステアリン酸塩、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸塩、
ステアリルフマル酸エステル、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、
グリセリルベヘネート、
およびこれらの混合物。
【０１４２】
このコーティングは、その質量が微粒子の合計質量のうちの重量で１％から５０％、好ましくは重量で５％から４０％に相当するただ１つの被覆からなることが好ましい。
【０１４３】
本発明に従った第１の実施形態による微粒子を得るための組成および方法の他の詳細および例は国際公開第０３／０８４５１８号パンフレットに与えられており、その内容は本願明細書に参照で組入れられる。
【０１４４】
群Ａ１およびＡ２のコーティング組成物に関するさらなる定性的および定量的詳細については参照は欧州特許第０７０９０８７号明細書および国際公開第２００４／０１０９８４号パンフレットにそれぞれ為され、その内容は本願明細書に参照で組入れられる。
【０１４５】
第２の実施形態によると、この経口医薬剤形態は第１に被覆微粒子および／またはマトリックスの微粒子を含み、第２に、
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つはｐＨ変化に基づき、他方は胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理され、
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以内、さらに優先的には１時間と５時間の間続く遅滞期を含み、
−およびｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過がいずれの遅滞時間も伴わずに始まる放出段階につながる
ようにされる。
【０１４６】
この第２の様式による経口医薬剤形態は生体外溶解試験で測定したときに下記に示されるような溶解プロファイルを有することが有利である。
【０１４７】
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される。
【０１４８】
他の好ましい特徴によると、この第２の様式による経口医薬剤形態はその開始ｐＨが６．０と６．５の間（両端を含む）にある制御された放出型ロサルタン微粒子を含む。
【０１４９】
第２の実施形態による制御された放出型ロサルタン微粒子は以下の特異的な特徴を有することが有利である。
【０１５０】
−ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスが、
・−中性ｐＨでイオン化される化学基を担持する少なくとも１つの親水性ポリマーＩと、
−少なくとも１つの疎水性化合物ＩＩとを含み、
・質量画分（微粒子の合計質量に相対した重量％）≦４０を示す複合材料を含み；および
−これらの平均直径は１０００μｍ未満、好ましくは５０μｍと８００μｍの間、さらに優先的には５０μｍと５００μｍの間である。
【０１５１】
他の都合の良い特徴によると、ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスの複合材料Ｉ−ＩＩは、
−重量比ＩＩ／Ｉが０．２と１．５の間、好ましくは０．５と１．０の間であり、
−および疎水性化合物ＩＩが、固体の形態の結晶であって融点ＴｆＩＩ≧４０℃、好ましくはＴｆＩＩ≧５０℃、さらに優先的には４０℃≦ＴｆＩＩ≦９０℃を有する製品から選択されるようにされる。
【０１５２】
１つの好ましい実施形態によると、親水性ポリマーＩは、
−Ｉ．ａ：（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキルエステルの共重合体およびこれらの混合物；
−Ｉ．ｂ：セルロース誘導体、好ましくは酢酸セルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、およびこれらの混合物、さらに優先的にはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物；
−およびこれらの混合物
から選択される。
【０１５３】
なおもさらに好ましいポリマーＩは（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキルエステル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）の共重合体である。これらの共重合体は、例えば、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社によって登録商標ＥｕｄｒａｇｉｔのＬ系およびＳ系で市販されているタイプ（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５）である。これらの共重合体は胃の中で遭遇するよりも高いｐＨで水性媒質に溶解性であるアニオン性の腸溶性共重合体である。
【０１５４】
好ましい実施形態にさらに従うと、化合物ＩＩは製品の以下の群から選択される。
【０１５５】
ＩＩ．ａ：単独または相互混合物として服用される植物ワックス、
ＩＩ．ｂ：単独または相互混合物として服用される水素化植物油、
ＩＩ．ｃ：少なくとも１つの脂肪酸のグリセリルモノ−および／またはジ−および／またはトリエステル、
ＩＩ．ｄ：少なくとも１つの脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、およびトリエステルの混合物、
ＩＩ．ｅ：およびこれらの混合物。
【０１５６】
化合物ＩＩは製品の以下の群、すなわち水素化綿実油、水素化大豆油、水素化ヤシ油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄蝋、坐剤の基剤として有用な硬質の脂肪質物質または脂肪、無水の乳製品脂肪、ラノリン、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、ラウリルマクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ポリグリセリルジイソステアレート、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノステアレート、オメガ３、およびこれらのいずれかの混合物から、
好ましくは製品の以下の下位群、すなわち水素化綿実油、水素化大豆油、水素化ヤシ油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、およびこれらのいずれかの混合物から選択されることがなおもさらに好ましい。
【０１５７】
実際には、これは限定ではないが、化合物ＩＩは
−以下の商標名で市販されている製品の群、すなわちＤｙｎａｓａｎ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）、Ｄｕｂ（登録商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（登録商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（登録商標）、Ｓｏｆｔｔｉｓａｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（登録商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒ Ｈａｒｔｏｌａｎ（登録商標）、ＭＧＬＡ（登録商標）、Ｃｏｒｏｎａ（登録商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍａｏ（登録商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（登録商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（登録商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（登録商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（登録商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）、およびこれらの混合物から；
−および同様に以下のような記号の添加物の群、すなわちＥ９０１、Ｅ９０７、Ｅ９０３、およびこれらの混合物から；
−好ましくは以下の商標名で市販されている製品の群、すなわちＤｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）６６〜６８、Ｄｕｂ（登録商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、およびこれらの混合物から
選択されることが好ましい。
【０１５８】
本発明の他の有利な特徴によると、ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスはタルクを含まない。
【０１５９】
必須の構成要素ＩおよびＩＩに加えて、微粒子のコーティングまたはマトリックスは当業者に知られている他の標準的な成分、特に
・染料、
・可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル、
・親水性化合物、例えばセルロースとその誘導体、またはポリビニルピロリドンとその誘導体、
・およびこれらの混合物、
などを含むことが有利である。
【０１６０】
これは限定ではないが、なおもさらに好ましい実施形態によると、被覆された制御された放出型ロサルタン微粒子のコーティングは１層のみの複合コーティング膜Ｉ−ＩＩを含む。
【０１６１】
本発明の第２の実施形態による微粒子を得るための組成物および方法の他の詳細および例は国際公開第０３／０３０８７８号パンフレットに与えられており、その内容は本願明細書に参照で組入れられる。
【０１６２】
定量的な表現では、コーティング単層は微粒子の重量で例えば４０％以下、好ましくは３０％以下を意味する。そのような限定されたコーティング含有量は、嚥下に関して妨げとなるサイズを超えることなく各々が高い用量のロサルタンを含む製剤単位を製造することを可能にする。それによって治療のコンプライアンス、したがって治療の成功は疑う余地なく改善される。
【０１６３】
第３の実施形態によると、この経口医薬剤形態は微粒子の少なくとも２つの集団を含む。制御された放出型ロサルタン微粒子の各々の集団は上記に提示された第１または第２の実施形態によるものであってもよい。
【０１６４】
第３の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｉ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は１．４と７．４の間の少なくとも１つのｐＨで異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの微粒子の集団を含む。
【０１６５】
第３の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｉｉ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態はそれぞれの開始ｐＨが異なる制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１６６】
第３の実施形態と組み合わされた第２の実施形態のさらに別の変形例−２ｉｉｉ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態はそれぞれの開始時間で異なる制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１６７】
第４の実施形態によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団および即時放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団を含む。
【０１６８】
第４の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｉｖ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は、
・即時放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団；
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１；および
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２；
を含み、さらに、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨ値は少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらに優先的には少なくとも０．９ｐＨ単位異なる。
【０１６９】
制御された放出型のロサルタン微粒子の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨ値は５と７の間であることが好都合である。
【０１７０】
第４の実施形態と組み合わされた第２の実施形態の１つの変形例−２ｖ−によると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は、
・即時放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団；
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨ値が５．５に等しい集団Ｐ１’；および
・制御された放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨ値が６．０と６．５の間（両端を含む）にある集団Ｐ２’；
を含む。
【０１７１】
第２の実施形態の変形例−２ｉｖ−および−２ｖ−の集団Ｐ１、Ｐ２、Ｐ１’、およびＰ２’は第２の実施形態に従って得られる制御された放出型のロサルタン微粒子を含む。
【０１７２】
即時放出型のロサルタンの微小単位が本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態の中に存在する本発明の変形例を具体的に示すために、これらの変形例が、この医薬剤形態が例えば即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団を含む場合に相当することが指摘されてもよい。
【０１７３】
第１の実施形態に従った使用で実施される経口医薬剤形態が制御された放出型のロサルタン微粒子を含む場合、ｐＨ１とｐＨ５の間の前記微粒子の溶解プロファイルは算出された類似度因子ｆ２によると、ＦＤＡの指示するＳＵＰＡＣ−ＭＲ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓに示されるものと同様であり、すなわち即座にｆ２≧５０％である。
【０１７４】
本発明に従った使用で採用される経口医薬剤形態はロサルタン以外の少なくとも１つの有効成分を含んでもよい。略語ＡＰはこれ以降、区別なくロサルタン以外の１つまたは複数の有効成分を意味する。
【０１７５】
ＡＰの生体内または生体外の放出は持続放出型であっても制御型であってもよい。ＡＰは、ＡＰの即時放出型を備えた微細顆粒タイプの微小単位の中、またはＡＰの制御された放出を備えた微粒子の中に含まれてもよい。
【０１７６】
このＡＰは、とりわけ、利尿薬、ベータ遮断薬、阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ−ベータ遮断薬、血管拡張薬、アルファ拮抗薬、およびアドレナリン作動性ニューロン遮断薬を含む群から選択してもよい。
【０１７７】
これらの付加的なＡＰに関するさらなる詳細については、例えば国際公開第０３／０３５０３９号パンフレットの４ページ１９行目から４ページ３１行目の一節に参照が為されることが可能である。
【０１７８】
上記の目標とされる被覆微粒子はいくつかの構造を有することが可能である。
【０１７９】
したがって、被覆微粒子の構造の第１の形態によると、経口医薬剤形態の制御された放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかは、
・ロサルタンを含むコアおよび
・コアを覆って前記ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティング
を各々が含む。
【０１８０】
被覆微粒子の構造の第２の形態によると、経口医薬剤形態の前記制御された放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかは、
・・中性のコアおよび
・ロサルタンを含んで中性のコアを被覆する少なくとも１つの活性層を含むコア、
・およびコアを覆って前記ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティング
を各々が含む。
【０１８１】
微小単位の中のロサルタンの割合（微小単位の合計質量に相対した固体の重量パーセントで表される）は５と８０の間、好ましくは１０と７５の間、さらに優先的には１５と７０の間であることが有利である。
【０１８２】
１つの可能性によると、即時放出型のロサルタン微細顆粒は制御された放出型ロサルタン微粒子の未コーティングのコアである。
【０１８３】
前に示されたように、本発明は上記で概して述べられた中でも経口医薬剤形態の特定の群にもやはり向けられる。この特定の群の医薬剤形態は被覆ロサルタン微粒子から形成された微小単位を含む形態である。この特定の群の各々の医薬剤形態は特許請求項（出願時）３１または３２に特徴付けられるようなロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態である。
【０１８４】
請求項（出願時）３１に権利主張されるこの医薬剤形態は、いったん摂取されると微小単位が分散し、それらが胃に到達すると個別化され、これが、摂食状態または絶食状態のどちらかで微小単位の一様で漸進的な胃内容排出、したがって最終的に胃腸の生体吸収窓でのロサルタンの放出を確実にするように設計される。
【０１８５】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態の説明の文脈において、
・微小単位は
・ロサルタンの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆された微粒子、および
・即時放出型ロサルタン微細顆粒を意味し、
・それぞれ、ロサルタンを含み、かつロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる微細顆粒（これ以降マトリックスの微細顆粒とも称される）を例外とし、
・「分散および個別化された」という表現は、摂取直後に胃の中に入るとロサルタンを主成分とする微小単位がマトリックスの中に捕捉されないことを意味する。これらの微小単位は胃内に到着するとすぐに（例えば２分未満で）胃の中で分散状態になる。
【０１８６】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態の利点は特に以下である。
【０１８７】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、いったんこの経口医薬剤形態が摂取されると、それが含むロサルタンが消化管の中に放出されて消化管の吸収窓に生体吸収されることを確実にする。
【０１８８】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、いったんこの経口医薬剤形態が摂取されると、それが含むロサルタンが放出されることなく生体吸収窓の前を通り過ぎないことを確実にする。
【０１８９】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、いったんこの経口医薬剤形態が摂取されると、それが含むロサルタンが幽門の開閉状態と無関係に放出されることを確実にする。
【０１９０】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は現在使用されている即時放出型で１日１回の形態と少なくとも同程度に効果的である。
【０１９１】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、胃内容排出、および最終的にロサルタンとその活性代謝産物Ｅ３１７４の生体内での吸収の個体間のばらつきの現象にさらされないか、または極めてわずかにさらされるのみである。
【０１９２】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態は１日に１回投与されると、例えば８０％を超える患者に治療として効果的である。
【０１９３】
・１日に１回投与されてもよく、かつ調節放出型のロサルタン微小単位を含むロサルタンのこの経口医薬剤形態は、これらの微小単位の小さいサイズ（５０〜１０００μｍ）と多い数（例えば用量当たり数千個）から利点の一部を引き出し、これは患者による食物の摂取と無関係に漸進的で良好に制御された胃内容排出を可能にする。
【０１９４】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、ロサルタンのＴｍａｘ、および同様にロサルタンが治療的に無効になる血漿中基線ロサルタン濃度よりも血漿中ロサルタン濃度が高くなる期間を増加させることを可能にする。
【０１９５】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態はロサルタンの用量と無関係の生体内の溶解プロファイルを有する。
【０１９６】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態は同じ重量組成を有し、この組成が含むロサルタンの用量と無関係である。
【０１９７】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、嚥下に困難を有する患者、特に飲み込むことができないだけでなく投与用量が体重の関数として適合させられる必要もある小児または乳幼児に関して適している。
【０１９８】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は同じ経口形態中で１つまたは複数の他の有効成分とロサルタンの混合の可能性を提供し、これらの様々な有効成分のそれぞれの放出時間は互いと無関係に容易に調節されることが可能である。
【０１９９】
・１日に１回投与されてもよいロサルタンのこの経口医薬剤形態は、ｐＨの関数としての水中へのロサルタンの溶解性のばらつきに関係無く、患者が絶食していてもそうでなくても同じ動態に従ってロサルタンを放出することが可能である。
【０２００】
・ロサルタンのこの経口医薬剤形態は、特に錠剤、小袋、飲用サスペンジョン、ゲルカプセルなどを含めた様々な製剤形態で存在することが可能である。
【０２０１】
・本発明によるこの経口製剤形態は多数（例えば約千から数千）の微小単位（ロサルタンの微粒子または微細顆粒）からなり、この多重度は統計学的に、消化管全域にわたるロサルタンの通過動態の優れた再現性、したがって生物学的利用能の優れた制御およびより良い効果を確実にする。
【０２０２】
・異なる調節放出プロファイルを有する微粒子の混合物の使用はいくつかの放出の波動を有する放出プロファイルを作り出すことを可能にし、または様々な画分の適切な調節によってロサルタンの血漿中濃度の一定のレベルを確実にする。
【０２０３】
・胃内容排出の変動に対する過敏性が低減される。なぜならばこの場合に多数の患者に起こる胃内容排出は統計学的に再現性がより高いからである。
【０２０４】
・組織をロサルタンの高い投与量と接触させること（「投与量の急速落下」）が避けられる。特に、各々の微小単位はロサルタンの極めて少ない投与量しか含まない。
【０２０５】
・この医薬剤形態はロサルタンのどのような劣化も誘発せず、始動ロサルタンの多形性を保持する。
【０２０６】
・この５０μｍと１０００μｍの間のサイズ、およびこれらのコーティングの特性もやはり、適切である場合は微小単位が消化管の上側部分における通過時間を増加させることを可能にし、これは吸収窓の前のロサルタンの通過の時間の増加を確実にし、したがってロサルタンの生物学的利用能を最大にする。
【０２０７】
好ましくは、請求項（出願時）３１または３２に権利主張されるこの医薬剤形態の微小単位のうちの少なくともいくつかは、それぞれ、ロサルタンを含み、かつロサルタンの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる微粒子である。
【０２０８】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張されるこの医薬剤形態の微粒子タイプの微小単位に関すると、ロサルタンの調節放出を制御するこれらのコーティングは本質的に医薬剤として許容される賦形剤を含むことに留意すべきである。
【０２０９】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張されるこの医薬剤形態の微小単位のうちの少なくともいくつかが即時放出型のロサルタン微細顆粒からなることもやはり極めて有利であると見込まれる。
【０２１０】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態は、用量摂取後の時間（Ｔ）の関数となる活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）のばらつきＣＶ（％）が、同じ用量のロサルタンを含む基準の即時放出型経口医薬剤形態＊の活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の、同一条件下での用量摂取後の時間（Ｔ）の関数となる曲線（ＡＵＣ＊）の下の面積の相当するばらつきＣＶ＊（％）の２００％以下、好ましくは１５０％以下、さらに優先的には１２０％以下、すなわちＣＶ≦１．５×ＣＶ＊、好ましくはＣＶ≦１．２×ＣＶ＊であることを特徴とすることが好ましい。
【０２１１】
薬物動態パラメータＣＶおよびＡＵＣは当業者によく知られている。
【０２１２】
本発明によるロサルタンの調節放出型形態とＩＲＦ＊、特にＣＶとＣＶ＊、ＡＵＣとＡＵＣ＊の比較は同じ条件下、および同じロサルタン用量で統計学的に意味のある方式で実施される。
【０２１３】
本願明細書に関する生体外溶解プロファイルのすべては「Ｔｅｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｆｏｒｍｓ」という表題のヨーロッパ薬局方第４編の指示に従って、３７℃に維持され、１００ｒｐｍで撹拌されるＳＩＮＫ条件下で実施されるタイプＩＩの溶解試験で実施される。
【０２１４】
第１の実施形態によると、請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態は、ロサルタンのうちの７０％が投与後の１時間と２４時間の間、好ましくは２時間と１２時間の間、さらに優先的には２時間と８時間の間に放出されるような生体外溶解プロファイルを有する。
【０２１５】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態は、第１の実施形態において、溶解試験におけるロサルタンの生体外での放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とすることが有利である。
【０２１６】
さらに特別に関与するｐＨ値は胃の生理学的ｐＨ値であって、例えばこれらは１から７の範囲である。
【０２１７】
第１の実施形態にあり、請求項（出願時）３１に権利主張される医薬剤形態のこの注目すべき特性はロサルタンにとってなおさら有利であり、なぜならば、上記で想起されたようにロサルタンはｐＨに高度に依存性である水中への溶解性で知られているからである。
【０２１８】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される微粒子を被覆するための組成（コーティング膜）はその第１の実施形態において、上記で規定された２つの群ＡおよびＢのうちの一方に都合良く対応する。
【０２１９】
請求項（出願時）３１または３２に権利主張される微粒子のためのコーティング（コーティング膜）はその第１の実施形態において、本発明による微小単位の一般的な群について上述されたものに合致している。
【０２２０】
これは請求項（出願時）３１または３２に権利主張される第１の実施形態のこれらの微粒子を得るための組成と方法の詳細および例に関して、および群Ａのコーティング組成物のための定性的および定量的データに関してもやはり同様のケースである。
【０２２１】
第２の実施形態によると、請求項（出願時）３１に権利主張される医薬剤形態は、
・ロサルタンの放出が２つの別々の開始メカニズム、すなわち一方はｐＨ変動に基づき、他方は胃の中の所定の滞留時間の後にＡＰの放出を可能にするメカニズムによって管理され、
・一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以内、さらに優先的には１時間と５時間の持続時間を備えた遅滞期を含み、
・およびｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながるようにされる。
【０２２２】
この第２の実施形態のさらに詳細な説明については、上記の本発明による一般的な群の微小単位の第２の実施形態の説明に参照が為されるであろう。
【０２２３】
同様に、「第３の実施形態」から「即時放出型のロサルタン微細顆粒が被覆の無い調節放出型ロサルタン微粒子のコアである」可能性までの本発明による一般的な群の微小単位を参照して上記に示された全てが請求項（出願時）３１または３２に権利主張される医薬剤形態に直接置き換え可能および適用可能である。
【０２２４】
ロサルタンはいくつかの結晶形態で存在し、そのうちの１つは医薬剤の活性にとって特に重大であって、すなわち結晶形態Ｉである。結晶形態Ｉが保たれることが重要である。したがって、本発明による医薬剤形態を調製するために使用される方法はロサルタンをその初期の結晶形態に保全することを可能にする。本発明による医薬剤形態では、例えばロサルタンのうちの少なくとも５０％がその結晶形態Ｉにある。
【０２２５】
本発明による被覆微粒子の調製に関すると、これは当業者が利用可能なマイクロカプセル化技術に関連し、その原理はＣ．ＤｕｖｅｒｎｅｙとＪ．Ｐ．Ｂｅｎｏｉｔによる論文「Ｌ’ａｃｔｕａｌｉｔｅ ｃｈｉｍｉｑｕｅ」，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８６に要約されている。さらに特定すると、考慮される技術は膜コーティングによるマイクロカプセル化であって、マトリックス系とは対照的に個別化された「貯蔵器」系に結び付く。
【０２２６】
さらなる詳細については、欧州特許第０９５３３５９号明細書に参照が為されるであろう。
【０２２７】
本発明による微粒子を製造するために必要な望ましい粒度分布のロサルタン粒子は従来の当該技術のうちの１つ、例えば少なくとも１つの標準的な結合剤および／またはロサルタンの固有の溶解性特性を変えるための薬剤の存在下での造粒を介して前処理を受けた純粋のロサルタン結晶および／または結晶であってもよい。ロサルタンは、例えば、当業者に知られている技術、例えば空気流動床での「スプレーコーティング」技術を介してコアの上に蒸着されてもよく、または湿式造粒法、圧縮法、押し出し−球体成形法などによって形成されてもよい。
【０２２８】
本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態はロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量形態であることが好都合である。
【０２２９】
さらに特定すると、本発明に従った使用で実施される経口医薬剤形態は１０００から５０００００個の制御された放出型のロサルタン微粒子を含む１日１回の経口量形態であってもよい。
【０２３０】
本発明による経口医薬剤形態は制御された放出型のロサルタン微粒子の粉末のサシェ、制御された放出型のロサルタン微粒子の懸濁液、制御された放出型のロサルタン微粒子を含むこともあり得る錠剤、または制御された放出型のロサルタン微粒子を含むゲルカプセルの形態で供給されてもよい。
【０２３１】
本発明の主題はまた、本発明に従った使用の状況における上述されたような、かつ想定される用途とはそれ自体関係無く服用される経口医薬剤形態である。
【０２３２】
他の目的によると、本発明は微粒子の医薬剤もしくは食事経口製剤の形態、好ましくは口腔内分散可能な錠剤または粉末またはゲルカプセルの形態の調製のための、上記で規定されたような制御された放出型のロサルタン微粒子および場合によっては上記で規定されたような即時放出型のロサルタン微細顆粒の使用に向けられる。
【０２３３】
さらに別の目的によると、本発明は、いったん前記医薬剤形態が摂取されるとそれが含む微粒子が分散され、これらが胃に到達すると個別化され、これが、用量摂取の間で患者が摂食していても絶食していてもこれらの微粒子が一様で漸進的な胃内容排出を受けることを可能にし、したがって胃腸の生体吸収窓でのロサルタンの放出を確実にし、ロサルタンの血漿中プロファイルのばらつきの低減に向かって参画することができるように設計された、治療上安全な微粒子経口医薬品形態の調製のための、上記で規定されたような制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒、および場合によっては上記で規定されたような即時放出型のロサルタン微細顆粒の使用に向けられる。
【０２３４】
さらに別の主題によると、本発明はそれ自体が上記で規定されたような被覆微粒子および／またはマトリックスの微細顆粒に向けられる。
【０２３５】
本発明の他の主題によると、本発明は
・高血圧を治療するための方法であって、上記で規定されたような本発明に従った使用で実施される医薬剤形態を好ましくは１日１回の経口量として投与することにあることを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、ロサルタンを含んでかつ前記ロサルタンの制御された放出を可能にするコーティングまたはマトリックスの中に含まれる前記ロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、それにより、個体の被験体に経口投与されたこの形態がこの個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間標準偏差を減少させ、これが同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させることを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、コーティングまたはマトリックスの中に含まれたロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、これが、個体の被験体への摂食状態でのこの医薬剤形態の経口投与が１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの数の減少もしくは消失、１時間を超える、好ましくは１．５時間を超えるＴｍａｘを有する個体の血漿中プロファイルの利点につながり、これがこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるような特性をこの医薬剤形態に賦与することを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、コーティングまたはマトリックスの中に含まれたロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して個体の被験体へのこの医薬剤形態の経口投与の間の血漿中プロファイルのばらつきを低減し、これが医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させることを特徴とする方法；
・ヒトまたは動物の経口治療処置のための再現性のある方法であって、本質的に、溶解性が胃のｐＨに依存性であるロサルタンを含む医薬剤形態を経口投与することにあり、このロサルタンが、個体の被験体へのこの医薬剤形態の経口投与が同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較してＴｍａｘの個体間のばらつきの係数の減少につながり、これが医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実低下させるような特性をこの医薬剤形態に賦与するコーティングまたはマトリックスに含まれることを特徴とする方法、
に向けられる。
【実施例】
【０２３６】
以下の実施例では、賦形剤はその商標名で示される。化学名との対応は以下の表に見出されるであろう。
【０２３７】
【表２】
＜実施例１：ロサルタン顆粒の調製＞
８１０ｇのロサルタンカリウムおよび９０ｇのＫｌｕｃｅｌ ＥＦ（登録商標）（Ａｑｕａｌｏｎ）が３０００ｇのイソプロパノールの中に分散される。このサスペンジョンがＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１スプレーコーターの中で１００ｇの中性のミクロスフィア（旭化成）に吹き付けられる。
【０２３８】
得られる顆粒は８１％のロサルタンカリウム濃度を有する。
【０２３９】
＜実施例２：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
２００ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、１５ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２（登録商標）（ＩＳＰ）、１０ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）および２５ｇのヒマシ油が６０％のイソプロパノールと４０％のアセトンからなる混合液中に分散される。この溶液が７５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２４０】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１６５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２４１】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図１を参照されたい。
【０２４２】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＨＣｌ）、４．５（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）、および６．８（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図２を参照されたい。
【０２４３】
ロサルタンの放出は事実上溶解媒質のｐＨに無関係であることが見出され、これは胃液のｐＨに左右されない生体内の放出を有することを可能にする。
【０２４４】
溶解プロファイルに対するロサルタンカリウムの用量の影響を調べるために、薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で微粒子によるロサルタンの放出が１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの有効成分の用量について判定された。図３を参照されたい。
【０２４５】
溶解プロファイルはロサルタンの用量と無関係である。
【０２４６】
＜実施例３：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
１００ｇの水素化綿実油（Ｐｅｎｗｅｓｔ）および１５０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）が高温イソプロパノール中に溶解される。この溶液が７５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２４７】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１６５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２４８】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＨＣｌ）およびｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図４を参照されたい。
【０２４９】
＜実施例４：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
１００ｇの水素化綿実油（Ｐｅｎｗｅｓｔ）、５０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）および１００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（Ｒｏｈｍ）が高温イソプロパノール中に溶解される。この溶液が７５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２５０】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１６５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２５１】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＨＣｌ）およびｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図５を参照されたい。
【０２５２】
溶解プロファイルに対するロサルタンカリウムの用量の影響を調べるために、薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ１．４（ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で微粒子によるロサルタンの放出が１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの有効成分の用量について判定された。図６を参照されたい。
【０２５３】
溶解プロファイルはロサルタンの用量と無関係である。
【０２５４】
＜実施例５：ロサルタンカリウム微粒子の調製＞
１２０ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、９ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ２９／３２（登録商標）（ＩＳＰ）、６ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）および１５ｇのヒマシ油が６０％のイソプロパノールと４０％のアセトンからなる混合液中に分散される。この溶液が８５０ｇの（実施例１で調製された）ロサルタンカリウム顆粒に吹き付けられる。
【０２５５】
得られた微粒子は次いで、サイズ２のゼラチンゲルカプセル内に置かれる。ゲルカプセル当たりのロサルタンカリウムの用量はこの試験では１００ｍｇ（すなわち１４５ｍｇの微粒子）に設定された。このゲルカプセルが薬剤の最終形態を構成する。
【０２５６】
微粒子を含むこのゲルカプセルが薬局方に従って３７℃、１００ｒｐｍで撹拌しながらｐＨ６．８（０．０５ＭのＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ）にてタイプＩＩ溶解試験で試験された。図７を参照されたい。
【０２５７】
＜実施例６：ロサルタンカリウム微粒子を主成分とする錠剤＞
実施例４で得られた微粒子１６５ｇ、２８０ｇのラクトース、４０ｇのクロスポビドンおよび１５ｇのステアリン酸マグネシウムがＥｒｗｅｋａ実験室ミキサを使用して一緒に混合される。
【０２５８】
５００ｍｇの上記の混合物の用量を含む錠剤がＫｏｒｓｃｈ錠剤圧縮機を使用して調製される。これらの錠剤が薬剤の最終形態を構成する。
【０２５９】
このようにして調製された錠剤のｐＨ１．４における生体外溶解プロファイルは実施例４のゲルカプセルのものと同じである。図５を参照されたい。
【０２６０】
ロサルタンカリウムの放出が遅らされ、約１０時間の期間にわたって維持されることが観察される。これはそのような薬剤の投与中に生体吸収の時間を増加させること、および患者の時間生物学に最適に応じることを可能にする。
【０２６１】
＜実施例７：生体内のデータ＞
（使用される医薬剤形態）
１００ｍｇのＣｏｚａａｒ（登録商標）錠剤（商標名） Ｃ１
実施例２によるロサルタンの医薬剤形態 Ｍ１
実施例４によるロサルタンの医薬剤形態 Ｍ２
（試験の説明）
実施例２および４の製剤Ｍ１およびＭ２、および製剤Ｃ１が交差試験の期間中に２０人の健常ボランティアに対して１００ｍｇの用量で１日に１回、朝食後に投与される。ロサルタンと（その主な活性代謝産物である）ＥＸＰ３１７４の血漿中濃度が投与の０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、１８、２０、２４、３６、４８時間後の時間に測定される。
【０２６２】
（薬物動態の結果）
Ｍ１、Ｍ２、およびＣ１の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルが図１０、１２および８にそれぞれ記述されている。Ｍ１、Ｍ２、およびＣ１の投与後の代謝産物ＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルが図１１、１３および９にそれぞれ記述されている。
【０２６３】
本発明の状況に含まれない製剤Ｃ１がロサルタンおよびその代謝産物のＥＸＰ３１７４に関する血漿中濃度プロファイルの２つの集団（即効型Ｐｒと遅効型Ｐｓ）に結び付くことに留意されたい。
【０２６４】
製剤Ｃ１がＣｍａｘの極めて広い分散（高い標準偏差）に結び付くことにも留意されたい。
【０２６５】
他方で、本発明による製剤Ｍ１およびＭ２は遅効型プロファイルの集団Ｐｓのみ、および低い標準偏差のＣｍａｘ値に結び付く。
【０２６６】
Ｃ１、Ｍ１およびＭ２投与後のロサルタンのプロファイルに関して１時間未満および１．５時間未満のＴｍａｘを有する個体の数の分布が下記の表１に与えられる。
【０２６７】
【表３】
本発明による製剤Ｍ１およびＭ２が、基準の形態Ｃ１に相対して短いＴｍａｘを伴う個体の割合を大幅に低減することを可能にすることが見出される。
【０２６８】
ロサルタン（ＣｍａｘとＴｍａｘ）およびその代謝産物ＥＸＰ３１７４（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃ２４ｈ、Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ）の平均の薬物動態パラメータ±ＳＤが下記の表２に与えられる。
【０２６９】
【表４】
本発明に属さない基準の形態Ｃ１に相対して、本発明による製剤Ｍ１およびＭ２は
ａ）Ｃｍａｘ値の標準偏差を小さくすること、
ｂ）平均ピーク／トラフ変調を小さくすること、
ｃ）ピーク／トラフ変調の標準偏差を小さくすること
を可能にすることが見出される。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】実施例２による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図２】実施例２による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４、４．５および６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図３】１０ｍｇと２００ｍｇの間の範囲のロサルタン用量について実施例２による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図４】実施例３による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４および６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図５】実施例４による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４および６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図６】１０ｍｇと２００ｍｇの間の範囲のロサルタン用量について実施例４による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ１．４での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図７】実施例５による制御された放出型ロサルタン微粒子のｐＨ６．８での生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図８】本発明の状況に含まれない製剤Ｃ１の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルを表す図である。即効型集団Ｐｒと遅効型集団Ｐｓの存在がこの図８から分かるであろう。
【図９】本発明の状況に含まれない製剤Ｃ１の投与後のＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルを表す図である。即効型集団Ｐｒと遅効型集団Ｐｓの存在がこの図８から分かるであろう。
【図１０】本発明の状況に含まれる実施例２による製剤Ｍ１の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルを表す図である。この製剤Ｍ１が血漿中濃度プロファイルの単一の遅効型集団Ｐｓにつながることが分かるであろう。
【図１１】実施例２による製剤Ｍ１の投与後のＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルを表す図である。
【図１２】実施例４による製剤Ｍ２の投与後のロサルタンの個々の薬物動態プロファイルを表す図である。
【図１３】実施例４による製剤Ｍ２の投与後のＥＸＰ３１７４の個々の薬物動態プロファイルを表す図である。これらの図全体を通して、溶解プロファイルは時間単位での時間（ｔ）の関数としての溶解したロサルタンの重量パーセントに相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロサルタンを含む経口医薬剤形態において、該ロサルタンを含み、個体の被験体に経口で投与されたこの形態が該個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させるように該ロサルタンの制御された放出を可能とし、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実に低下させるコーティングまたはマトリックスの使用。
【請求項２】
個体の被験体への経口投与の後に該個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実に低下させる経口医薬剤形態を製造するための、該ロサルタンの制御された放出を可能とするコーティングまたはマトリックス内に含まれるロサルタンの使用。
【請求項３】
前記Ｃｍａｘの個体間標準偏差の減少に関する因数（ｆ）が以下の通り、ｆ≧１．２、好ましくはｆ≧１．７５、さらに優先的にはｆが２．５および２０の間にあると定義されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬剤形態の前記コーティングまたはマトリックスが、第１にロサルタンのどのような早期および／または大量および／または急速な放出、およびその後のロサルタンのどのような有害な血漿中過剰濃度も回避し、第２に２回の用量摂取の間の治療的保護を確実にするロサルタンの制御された放出を可能にするように設計されることを特徴とする、請求項１から３の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項５】
個体の被験体への医薬剤形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調より代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調を低下させるように前記医薬剤形態の前記コーティングまたはマトリックスが設計されることを特徴とする、請求項１から４の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項６】
個体の被験体への医薬剤形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４のピーク／トラフ変調のばらつきよりも代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルのピーク／トラフ変調のばらつきを低下させるように前記医薬剤形態の前記コーティングまたはマトリックスが設計されることを特徴とする、請求項１から５の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項７】
前記経口医薬剤形態が、
・それぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる微粒子；
・および／またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる微細顆粒；
・および／または即時放出型のロサルタン微細顆粒
であってもよい微小単位の形態でロサルタンを含むことを特徴とする、請求項１から６の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項８】
前記経口医薬剤形態が、それぞれロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる遊離の微粒子、および／またはそれぞれロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる遊離の微細顆粒の錠剤であることを特徴とする、請求項１から６の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項９】
前記経口医薬剤形態が、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
好ましくは １．５×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
さらに優先的には２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
（ここで、
・Ｃ２４ｈは用量摂取２４時間後のロサルタンの活性代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃ２４ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ２４ｈと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすることを特徴とする、請求項１から８の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記経口医薬剤形態が微粒子を含み、投与後の時間ｔ（７０％）（この時間の終了時にロサルタンのうちの７０％が放出される）が１時間および２４時間の間、好ましくは２時間および１２時間の間、さらに優先的には２時間および８時間の間になるような生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］を有することを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記経口医薬剤形態の前記生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］が、２時間およびｔ（７０％）の間のいずれかの時間ｔ値、好ましくは１時間およびｔ（７０％）の間のいずれかの時間ｔ値についても、溶解した（放出された）ロサルタンの割合［Ｄ％（ｔ）］≧３５×ｔ／ｔ（７０％）となるようであることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
生体外溶解試験でのロサルタンの放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とする、請求項１から１１の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記経口医薬剤形態が、
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つがｐＨ変化に基づき、他方が胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理され、
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以下、さらに優先的には１時間と５時間の間続く遅滞期を含み、
−およびｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながるよう
であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
生体外溶解試験で測定したときに前記経口医薬剤形態が下記に示される、すなわち
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される
溶解プロファイルを有することを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記経口医薬剤形態が、その開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）にある制御された放出型ロサルタン微粒子を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記経口医薬剤形態が微粒子の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする、請求項７および１０から１５の一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記経口医薬剤形態が制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団、および／または即時放出型の微細顆粒の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする、請求項７および１０から１６の一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記経口医薬剤形態が、１．４および７．４の間の少なくとも１つのｐＨ値に関して異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７および１３から１７の一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記経口医薬剤形態が、それぞれの開始ｐＨが異なる少なくとも２つの制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７および１３から１８の一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記経口医薬剤形態が、それぞれの開始時間で異なる少なくとも２つの制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７および１３から１９の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記経口医薬剤形態が、
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団Ｐ１と、
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団Ｐ２と；
を含み、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨが少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらに優先的には少なくとも０．９ｐＨ単位異なることを特徴とする、請求項７および１３から２０の一項に記載の使用。
【請求項２２】
制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨが５および７の間にあることを特徴とする、請求項７および１３から２１の一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記経口医薬剤形態が、
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが５．５に等しい集団Ｐ１’と；
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）である集団Ｐ２’と、
を含むことを特徴とする、請求項７および１３から２２の一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記経口医薬剤形態が、ロサルタンのうちの少なくとも８０％が１．４および７．４の間の任意のｐＨで１時間以内に放出される生体外溶解試験での挙動を有する少なくとも１つの即時放出型のロサルタン微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７から２３の一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記経口医薬剤形態が、ロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項７から２４の一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記経口医薬剤形態が、１０００から５０００００個の制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項７から２５の一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記経口医薬剤形態が粉末のサシェ、懸濁液、錠剤またはゲルカプセルの形態にあることを特徴とする、請求項１から２６の一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記経口医薬剤形態がロサルタン以外の少なくとも１つの有効成分ＡＰを含むことを特徴とする、請求項１から２７の一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記経口医薬剤形態が制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒を含み、これらのために前記コーティングまたはマトリックスの組成が以下に述べられる製剤Ａと製剤Ｂ、すなわち
（製剤Ａ）
Ａ−１：消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の合計質量に対して固体が５０％から９０重量％、好ましくは５０％から８０重量％の比率で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つの膜形成ポリマー（Ｐ１）；
Ａ−２：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２５重量％、好ましくは５％から１５重量％の比率で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ−３：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２０重量％、好ましくは４％から１５重量％の比率で存在し、以下の化合物、すなわちグリセロールエステル類、フタル酸エステル類、クエン酸エステル類、セバシン酸エステル類、セチルアルコールエステル類、ヒマシ油のうちの少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ−４：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２０重量％、好ましくは４％から１５重量％の比率で存在し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤および／または潤滑剤（前記薬剤は上述の製品のうちの１つのみ、または混合物を含んでもよい）；
または
（製剤Ｂ）
Ｂ１：胃腸管の流体に不溶性である少なくとも１種類の膜形成ポリマー；
Ｂ２：少なくとも１種類の水溶性ポリマー；
Ｂ３：少なくとも１種類の可塑剤；
Ｂ４：場合によって、少なくとも１種類のアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤からなることが好ましい少なくとも１種類の界面活性剤／潤滑剤
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７および１０から１２の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒が１０００未満、好ましくは５０および８００の間、さらに優先的には５０および５００の間の平均直径（Ｄｍ、μｍ）を有することを特徴とする、請求項７から２９の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項３１】
ロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態であって、
・ロサルタンを含む複数の微小単位を含むこと、
・前記微小単位の平均直径（Ｄｍ、μｍ）が５０および１０００の間、好ましくは１００および６００の間、さらに優先的には１５０および５００の間であること、
・および、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ
好ましくは １．５×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
さらに優先的には２．０×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
（ここで、
・Ｃ１８ｈは用量摂取１８時間後のロサルタンの活性代謝産物（ＥＸＰ３１７４）の血漿中濃度を表し、
・Ｃ１８ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ１８ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすること
を特徴とする形態。
【請求項３２】
ロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態であって、
・ロサルタンを含む複数の微小単位を含むこと、
・前記微小単位の平均直径（Ｄｍ、μｍ）が５０および１０００の間、好ましくは１００および６００の間、さらに優先的には１５０および５００の間であること、
・用量摂取の後に以下、すなわち
−ａ− Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ
好ましくは １．５×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
さらに優先的には２．０×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
−ｂ− １．１×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
好ましくは １．２×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
さらに優先的には １．５×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
なおさらに優先的には１．７×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ≦６×Ｔｍａｘ
（ここで、
・Ｃ１８ｈは用量摂取１８時間後のロサルタンの活性代謝産物（Ｅ３１７４）の血漿中濃度を表し、
・Ｃ１８ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ１８ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｔｍａｘは用量摂取の後に経過し、Ｃｍａｘに対応する時間を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｔｍａｘ＊は用量摂取の後に経過し、Ｃｍａｘ＊に対応する時間を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすること
を特徴とする形態。
【請求項３３】
前記微小単位のうちの少なくともいくつかがロサルタンを含むことが可能であり、前記ロサルタンの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されるコアで個々に構成される微粒子であることを特徴とする、請求項３１または３２に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３４】
含まれる前記微小単位のうちの少なくともいくつかが即時放出型ロサルタン微細顆粒で構成されることを特徴とする、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３５】
前記ロサルタンのうちの７０％が投与後１時間および２４時間の間、好ましくは２時間および１２時間の間、さらに優先的には２時間および８時間の間に放出されるような生体外溶解プロファイルで特徴付けられる、請求項３４に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３６】
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つがｐＨ変化に基づき、他方が胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理されること；
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以下、さらに優先的には１時間および５時間の間続く遅滞期を含むこと、
−および、ｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながること
を特徴とする、請求項３１または３２および３３に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３７】
生体外溶解試験で測定したときに溶解プロファイルが下記に示される通りである、すなわち
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される
ことを特徴とする、請求項３６および場合によって請求項４０から４６の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３８】
用量摂取後の時間（Ｔ）の関数としての活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）のばらつきＣＶ（％）が、同じ用量のロサルタンを含む基準の即時放出型経口医薬剤形態＊の活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の、同一条件下での用量摂取後の時間（Ｔ）の関数としての曲線下面積（ＡＵＣ＊）の相当するばらつきＣＶ＊（％）の２００％以下、好ましくは１５０％以下、さらに優先的には１２０％以下、すなわちＣＶ≦２．０×ＣＶ＊、ＣＶ≦１．５×ＣＶ＊、好ましくはＣＶ≦１．２×ＣＶ＊であることを特徴とする請求項３１から３７のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３９】
溶解試験におけるロサルタンの生体外の放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とする請求項３１、３３または３５の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４０】
ｐＨ１およびｐＨ５の間の前記微粒子の溶解プロファイルが同様であることを特徴とする請求項３９に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４１】
請求項３３に記載の微粒子の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする請求項３１から４０のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４２】
請求項３３に記載の微粒子の少なくとも１つの集団および請求項３４に記載の微細顆粒の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする請求項３１から４１のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４３】
１．４および７．４の間の少なくとも１つのｐＨ値に関して異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項３６、場合によっては請求項４１に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４４】
それぞれの開始ｐＨが異なる少なくとも２つの調節放出型ロサルタン微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項３６、場合によっては請求項４１および４３の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４５】
それぞれの開始時間が異なる有効成分の調節放出を伴う少なくとも２つの微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項３６、場合によっては請求項４１、４３および４４の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４６】
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１と、および
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２と；
を含むこと、
および、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨが少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらに優先的には少なくとも０．９ｐＨ単位異なることを特徴とする、請求項３６、場合によっては請求項４１および４３から４５の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４７】
調節放出型ロサルタン微粒子の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨが５および７の間であることを特徴とする、請求項３６、場合によっては請求項４１および４３から４６の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４８】
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが５．５に等しい集団Ｐ１’と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）である集団Ｐ２’と、
を含むことを特徴とする、請求項３６、場合によっては請求項４１から４７の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４９】
生体外溶解試験での挙動が、ロサルタンのうちの少なくとも８０％が１．４および７．４の間のｐＨで１時間以内に放出されるようにされる即時放出型の前記ロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする、請求項３４から４８のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５０】
前記ロサルタンのうちの少なくとも５０％が結晶形態Ｉにあることを特徴とする、請求項３１から４９のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５１】
前記調節放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかが各々、
・ロサルタンを含むコアと、
・前記コアを覆い、前記ロサルタンの前記調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングと
を含むことを特徴とする、請求項３３から５０の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５２】
前記調節放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかが各々、
・以下を含むコアと、
・中性のコアと、
・前記ロサルタンを含み該中性のコアを被覆する少なくとも１つの活性層と、
・および、該コアを覆い、前記ロサルタンの前記調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングと
を含むことを特徴とする、請求項３２から５０のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５３】
前記微小単位の中のロサルタンの比率（前記微小単位の合計重量に対する固体の重量パーセントとして表される）が５および８０の間、好ましくは１０および７０の間、さらに優先的には１５および６０の間であることを特徴とする、請求項１から５２のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５４】
前記即時放出型ロサルタン微細顆粒が請求項３４に記載の被覆されていない微粒子のコアであることを特徴とする、請求項３３、場合によっては請求項３４から５２のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５５】
ロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項１から５４のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５６】
１０００から５０００００個の調節放出型のロサルタン微粒子を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項１から５５のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５７】
微小単位の粉末のサシェ、微粒子の懸濁液、微小単位から得られる錠剤、または微小単位を含むゲルカプセルの形態にあることを特徴とする、請求項３１から５６のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５８】
医薬剤または食用の微粒子の経口製剤形態、好ましくは有利に口腔内分散可能な錠剤、粉末、またはゲルカプセルの形態の調製のための、請求項３１から５７のいずれか一項に記載の前記調節放出型ロサルタン微粒子、および場合によっては請求項３４から５７のいずれか一項に記載の前記即時放出型ロサルタン微細顆粒の使用。
【請求項５９】
治療的に安全な微粒子の経口医薬剤形態であって、前記医薬剤形態が摂取された後、含まれる微粒子が胃に到達すると、分散され、個別化されて、患者が摂食状態であっても絶食状態であっても、用量摂取の間にこれらの微粒子が均一に漸進的に胃内容排出を受けることを可能にし、したがって胃腸の生体吸収窓で前記ロサルタンが確実に放出されるように設計された医薬剤形態の調製のための、請求項３１から５８のいずれか一項に記載の前記調節放出型ロサルタン微粒子、および場合によっては請求項３４から５８のいずれか一項に記載の前記即時放出型ロサルタン微細顆粒の使用。
【請求項６０】
前記請求項のいずれか一項に規定される微粒子。
【請求項１】
ロサルタンを含む経口医薬剤形態において、該ロサルタンを含み、個体の被験体に経口で投与されたこの形態が該個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させるように該ロサルタンの制御された放出を可能とし、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実に低下させるコーティングまたはマトリックスの使用。
【請求項２】
個体の被験体への経口投与の後に該個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実に低下させる経口医薬剤形態を製造するための、該ロサルタンの制御された放出を可能とするコーティングまたはマトリックス内に含まれるロサルタンの使用。
【請求項３】
前記Ｃｍａｘの個体間標準偏差の減少に関する因数（ｆ）が以下の通り、ｆ≧１．２、好ましくはｆ≧１．７５、さらに優先的にはｆが２．５および２０の間にあると定義されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬剤形態の前記コーティングまたはマトリックスが、第１にロサルタンのどのような早期および／または大量および／または急速な放出、およびその後のロサルタンのどのような有害な血漿中過剰濃度も回避し、第２に２回の用量摂取の間の治療的保護を確実にするロサルタンの制御された放出を可能にするように設計されることを特徴とする、請求項１から３の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項５】
個体の被験体への医薬剤形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調より代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルの平均ピーク／トラフ変調を低下させるように前記医薬剤形態の前記コーティングまたはマトリックスが設計されることを特徴とする、請求項１から４の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項６】
個体の被験体への医薬剤形態の経口投与が、ロサルタンの即時放出型形態の同じ用量を投与した同一の個体の被験体に関する代謝産物ＥＸＰ３１７４のピーク／トラフ変調のばらつきよりも代謝産物ＥＸＰ３１７４の血漿中プロファイルのピーク／トラフ変調のばらつきを低下させるように前記医薬剤形態の前記コーティングまたはマトリックスが設計されることを特徴とする、請求項１から５の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項７】
前記経口医薬剤形態が、
・それぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる微粒子；
・および／またはそれぞれ、ロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる微細顆粒；
・および／または即時放出型のロサルタン微細顆粒
であってもよい微小単位の形態でロサルタンを含むことを特徴とする、請求項１から６の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項８】
前記経口医薬剤形態が、それぞれロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されたコアからなる遊離の微粒子、および／またはそれぞれロサルタンを含み、ロサルタンの制御された放出を可能にするマトリックスからなる遊離の微細顆粒の錠剤であることを特徴とする、請求項１から６の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項９】
前記経口医薬剤形態が、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
好ましくは １．５×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
さらに優先的には２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
（ここで、
・Ｃ２４ｈは用量摂取２４時間後のロサルタンの活性代謝産物ＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃ２４ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ２４ｈと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥＸＰ３１７４の平均最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすることを特徴とする、請求項１から８の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記経口医薬剤形態が微粒子を含み、投与後の時間ｔ（７０％）（この時間の終了時にロサルタンのうちの７０％が放出される）が１時間および２４時間の間、好ましくは２時間および１２時間の間、さらに優先的には２時間および８時間の間になるような生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］を有することを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記経口医薬剤形態の前記生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］が、２時間およびｔ（７０％）の間のいずれかの時間ｔ値、好ましくは１時間およびｔ（７０％）の間のいずれかの時間ｔ値についても、溶解した（放出された）ロサルタンの割合［Ｄ％（ｔ）］≧３５×ｔ／ｔ（７０％）となるようであることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
生体外溶解試験でのロサルタンの放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とする、請求項１から１１の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記経口医薬剤形態が、
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つがｐＨ変化に基づき、他方が胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理され、
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以下、さらに優先的には１時間と５時間の間続く遅滞期を含み、
−およびｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながるよう
であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
生体外溶解試験で測定したときに前記経口医薬剤形態が下記に示される、すなわち
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される
溶解プロファイルを有することを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記経口医薬剤形態が、その開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）にある制御された放出型ロサルタン微粒子を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記経口医薬剤形態が微粒子の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする、請求項７および１０から１５の一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記経口医薬剤形態が制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団、および／または即時放出型の微細顆粒の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする、請求項７および１０から１６の一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記経口医薬剤形態が、１．４および７．４の間の少なくとも１つのｐＨ値に関して異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７および１３から１７の一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記経口医薬剤形態が、それぞれの開始ｐＨが異なる少なくとも２つの制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７および１３から１８の一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記経口医薬剤形態が、それぞれの開始時間で異なる少なくとも２つの制御された放出型の微粒子および／または微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７および１３から１９の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記経口医薬剤形態が、
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団Ｐ１と、
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団Ｐ２と；
を含み、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨが少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらに優先的には少なくとも０．９ｐＨ単位異なることを特徴とする、請求項７および１３から２０の一項に記載の使用。
【請求項２２】
制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨが５および７の間にあることを特徴とする、請求項７および１３から２１の一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記経口医薬剤形態が、
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが５．５に等しい集団Ｐ１’と；
・制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）である集団Ｐ２’と、
を含むことを特徴とする、請求項７および１３から２２の一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記経口医薬剤形態が、ロサルタンのうちの少なくとも８０％が１．４および７．４の間の任意のｐＨで１時間以内に放出される生体外溶解試験での挙動を有する少なくとも１つの即時放出型のロサルタン微細顆粒の集団を含むことを特徴とする、請求項７から２３の一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記経口医薬剤形態が、ロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項７から２４の一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記経口医薬剤形態が、１０００から５０００００個の制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項７から２５の一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記経口医薬剤形態が粉末のサシェ、懸濁液、錠剤またはゲルカプセルの形態にあることを特徴とする、請求項１から２６の一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記経口医薬剤形態がロサルタン以外の少なくとも１つの有効成分ＡＰを含むことを特徴とする、請求項１から２７の一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記経口医薬剤形態が制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒を含み、これらのために前記コーティングまたはマトリックスの組成が以下に述べられる製剤Ａと製剤Ｂ、すなわち
（製剤Ａ）
Ａ−１：消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の合計質量に対して固体が５０％から９０重量％、好ましくは５０％から８０重量％の比率で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つの膜形成ポリマー（Ｐ１）；
Ａ−２：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２５重量％、好ましくは５％から１５重量％の比率で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ−３：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２０重量％、好ましくは４％から１５重量％の比率で存在し、以下の化合物、すなわちグリセロールエステル類、フタル酸エステル類、クエン酸エステル類、セバシン酸エステル類、セチルアルコールエステル類、ヒマシ油のうちの少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ−４：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２０重量％、好ましくは４％から１５重量％の比率で存在し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤および／または潤滑剤（前記薬剤は上述の製品のうちの１つのみ、または混合物を含んでもよい）；
または
（製剤Ｂ）
Ｂ１：胃腸管の流体に不溶性である少なくとも１種類の膜形成ポリマー；
Ｂ２：少なくとも１種類の水溶性ポリマー；
Ｂ３：少なくとも１種類の可塑剤；
Ｂ４：場合によって、少なくとも１種類のアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤からなることが好ましい少なくとも１種類の界面活性剤／潤滑剤
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７および１０から１２の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒が１０００未満、好ましくは５０および８００の間、さらに優先的には５０および５００の間の平均直径（Ｄｍ、μｍ）を有することを特徴とする、請求項７から２９の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項３１】
ロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態であって、
・ロサルタンを含む複数の微小単位を含むこと、
・前記微小単位の平均直径（Ｄｍ、μｍ）が５０および１０００の間、好ましくは１００および６００の間、さらに優先的には１５０および５００の間であること、
・および、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ
好ましくは １．５×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
さらに優先的には２．０×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
（ここで、
・Ｃ１８ｈは用量摂取１８時間後のロサルタンの活性代謝産物（ＥＸＰ３１７４）の血漿中濃度を表し、
・Ｃ１８ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ１８ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすること
を特徴とする形態。
【請求項３２】
ロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態であって、
・ロサルタンを含む複数の微小単位を含むこと、
・前記微小単位の平均直径（Ｄｍ、μｍ）が５０および１０００の間、好ましくは１００および６００の間、さらに優先的には１５０および５００の間であること、
・用量摂取の後に以下、すなわち
−ａ− Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ
好ましくは １．５×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
さらに優先的には２．０×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
−ｂ− １．１×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
好ましくは １．２×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
さらに優先的には １．５×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
なおさらに優先的には１．７×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ≦６×Ｔｍａｘ
（ここで、
・Ｃ１８ｈは用量摂取１８時間後のロサルタンの活性代謝産物（Ｅ３１７４）の血漿中濃度を表し、
・Ｃ１８ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ１８ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｔｍａｘは用量摂取の後に経過し、Ｃｍａｘに対応する時間を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｔｍａｘ＊は用量摂取の後に経過し、Ｃｍａｘ＊に対応する時間を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすること
を特徴とする形態。
【請求項３３】
前記微小単位のうちの少なくともいくつかがロサルタンを含むことが可能であり、前記ロサルタンの調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングで被覆されるコアで個々に構成される微粒子であることを特徴とする、請求項３１または３２に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３４】
含まれる前記微小単位のうちの少なくともいくつかが即時放出型ロサルタン微細顆粒で構成されることを特徴とする、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３５】
前記ロサルタンのうちの７０％が投与後１時間および２４時間の間、好ましくは２時間および１２時間の間、さらに優先的には２時間および８時間の間に放出されるような生体外溶解プロファイルで特徴付けられる、請求項３４に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３６】
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つがｐＨ変化に基づき、他方が胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理されること；
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下、好ましくは５時間以下、さらに優先的には１時間および５時間の間続く遅滞期を含むこと、
−および、ｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながること
を特徴とする、請求項３１または３２および３３に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３７】
生体外溶解試験で測定したときに溶解プロファイルが下記に示される通りである、すなわち
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される
ことを特徴とする、請求項３６および場合によって請求項４０から４６の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３８】
用量摂取後の時間（Ｔ）の関数としての活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）のばらつきＣＶ（％）が、同じ用量のロサルタンを含む基準の即時放出型経口医薬剤形態＊の活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の、同一条件下での用量摂取後の時間（Ｔ）の関数としての曲線下面積（ＡＵＣ＊）の相当するばらつきＣＶ＊（％）の２００％以下、好ましくは１５０％以下、さらに優先的には１２０％以下、すなわちＣＶ≦２．０×ＣＶ＊、ＣＶ≦１．５×ＣＶ＊、好ましくはＣＶ≦１．２×ＣＶ＊であることを特徴とする請求項３１から３７のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３９】
溶解試験におけるロサルタンの生体外の放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とする請求項３１、３３または３５の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４０】
ｐＨ１およびｐＨ５の間の前記微粒子の溶解プロファイルが同様であることを特徴とする請求項３９に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４１】
請求項３３に記載の微粒子の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする請求項３１から４０のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４２】
請求項３３に記載の微粒子の少なくとも１つの集団および請求項３４に記載の微細顆粒の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする請求項３１から４１のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４３】
１．４および７．４の間の少なくとも１つのｐＨ値に関して異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２つの微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項３６、場合によっては請求項４１に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４４】
それぞれの開始ｐＨが異なる少なくとも２つの調節放出型ロサルタン微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項３６、場合によっては請求項４１および４３の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４５】
それぞれの開始時間が異なる有効成分の調節放出を伴う少なくとも２つの微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項３６、場合によっては請求項４１、４３および４４の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４６】
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１と、および
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２と；
を含むこと、
および、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨが少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらに優先的には少なくとも０．９ｐＨ単位異なることを特徴とする、請求項３６、場合によっては請求項４１および４３から４５の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４７】
調節放出型ロサルタン微粒子の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨが５および７の間であることを特徴とする、請求項３６、場合によっては請求項４１および４３から４６の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４８】
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが５．５に等しい集団Ｐ１’と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団であってその開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）である集団Ｐ２’と、
を含むことを特徴とする、請求項３６、場合によっては請求項４１から４７の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４９】
生体外溶解試験での挙動が、ロサルタンのうちの少なくとも８０％が１．４および７．４の間のｐＨで１時間以内に放出されるようにされる即時放出型の前記ロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする、請求項３４から４８のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５０】
前記ロサルタンのうちの少なくとも５０％が結晶形態Ｉにあることを特徴とする、請求項３１から４９のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５１】
前記調節放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかが各々、
・ロサルタンを含むコアと、
・前記コアを覆い、前記ロサルタンの前記調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングと
を含むことを特徴とする、請求項３３から５０の一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５２】
前記調節放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかが各々、
・以下を含むコアと、
・中性のコアと、
・前記ロサルタンを含み該中性のコアを被覆する少なくとも１つの活性層と、
・および、該コアを覆い、前記ロサルタンの前記調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングと
を含むことを特徴とする、請求項３２から５０のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５３】
前記微小単位の中のロサルタンの比率（前記微小単位の合計重量に対する固体の重量パーセントとして表される）が５および８０の間、好ましくは１０および７０の間、さらに優先的には１５および６０の間であることを特徴とする、請求項１から５２のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５４】
前記即時放出型ロサルタン微細顆粒が請求項３４に記載の被覆されていない微粒子のコアであることを特徴とする、請求項３３、場合によっては請求項３４から５２のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５５】
ロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項１から５４のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５６】
１０００から５０００００個の調節放出型のロサルタン微粒子を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項１から５５のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５７】
微小単位の粉末のサシェ、微粒子の懸濁液、微小単位から得られる錠剤、または微小単位を含むゲルカプセルの形態にあることを特徴とする、請求項３１から５６のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５８】
医薬剤または食用の微粒子の経口製剤形態、好ましくは有利に口腔内分散可能な錠剤、粉末、またはゲルカプセルの形態の調製のための、請求項３１から５７のいずれか一項に記載の前記調節放出型ロサルタン微粒子、および場合によっては請求項３４から５７のいずれか一項に記載の前記即時放出型ロサルタン微細顆粒の使用。
【請求項５９】
治療的に安全な微粒子の経口医薬剤形態であって、前記医薬剤形態が摂取された後、含まれる微粒子が胃に到達すると、分散され、個別化されて、患者が摂食状態であっても絶食状態であっても、用量摂取の間にこれらの微粒子が均一に漸進的に胃内容排出を受けることを可能にし、したがって胃腸の生体吸収窓で前記ロサルタンが確実に放出されるように設計された医薬剤形態の調製のための、請求項３１から５８のいずれか一項に記載の前記調節放出型ロサルタン微粒子、および場合によっては請求項３４から５８のいずれか一項に記載の前記即時放出型ロサルタン微細顆粒の使用。
【請求項６０】
前記請求項のいずれか一項に規定される微粒子。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００８−５３０１８５（Ｐ２００８−５３０１８５Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５６４０（Ｐ２００７−５５５６４０）
【出願日】平成１８年２月２１日（２００６．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７３９４
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５９３１２５１６０）フラメル・テクノロジー (22)
【氏名又は名称原語表記】ＦＬＡＭＥＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２１日（２００６．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７３９４
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５９３１２５１６０）フラメル・テクノロジー (22)
【氏名又は名称原語表記】ＦＬＡＭＥＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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