ロスバスタチン（Ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
【課題】ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤として有用な（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩および結晶質中間体の提供。
【解決手段】 式（７）：
（式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、アルキルである）で示される化合物、および保護基のないジオール体、ラクトン体等の結晶質中間体とそれらを用いた該レダクターゼ阻害剤の製造。
【解決手段】 式（７）：
（式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、アルキルである）で示される化合物、および保護基のないジオール体、ラクトン体等の結晶質中間体とそれらを用いた該レダクターゼ阻害剤の製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的製法に対する改善に関し、特に、特に、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および、アテローム性動脈硬化症の治療に有用な医薬品の製造に有用な（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（１）（以下で説明される）を製造するための化学的方法に対する改善に関する。本発明はまた、本化学的方法において有用な結晶質の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
【０００３】
欧州特許第０５２１４７１号で、化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（以下、「Ａｇｅｎｔ」と称する）のナトリウム塩（３）とカルシウム塩（１）が開示されている。この特許はまた、以下のスキーム１で示されるような、ジヒドロキシエステル（２）、および、ナトリウム塩（３）を介したカルシウム塩（１）の合成のための方法も説明している。次に、このようにして形成されたカルシウム塩を回収し、乾燥させ、必要に応じてさらに加工してもよい。
【０００４】
【化２】
【０００５】
我々の国際特許出願ＷＯ００／４９０１４では、同様にナトリウム塩（３）を介した、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩（ＢＥＭ）（４）からのカルシウム塩（１）へのその他の経路を説明しており、このスキームは、以下のスキーム２に示すように例示されている：
【０００６】
【化３】
【０００７】
ＷＯ００／４９０１４で説明されているように、ＢＥＭ（４）からカルシウム塩（１）への変換は、スキーム２で示されるようにメチルアミン塩（５）を介して行うこともできる。この中間体の結晶質のメチルアミン塩の単離は、最終的な（無定形の）カルシウム塩の形成の前に再結晶化することによって精製を可能にする。しかしながら、このメチルアミン塩の形成は、余分な工程を方法に導入するため、一般的に製造には望ましくない（例えば、追加コスト、および、さらなる不純物が導入する可能性のために）。
【０００８】
スキーム２におけるＢＥＭ（４）からナトリウム塩（３）への変換は、以下のスキーム３で示すように２段階で起こる。
【０００９】
【化４】
【００１０】
塩酸での処理により、アセタールはジオール（６）（ここではＢＥＤという）に加水分解され、次に、水酸化ナトリウムでの処理により、エステルが加水分解され、親カルボン酸のナトリウム塩（３）が生成する。ＷＯ００／４９０１４で説明されている方法では、中間化合物ＢＥＤ（６）は単離されない。欧州特許第０５２１４７１号では、類似したメチルエステル（２）がシロップとして説明されており、従って、恐らく、ＢＥＤ（６）の単離により何らかの利点が方法に提供されることは期待できないだろうと思われた。
【発明の開示】
【００１１】
しかしながら、驚くべきことに、我々は、ＢＥＤおよびその他の（１〜６Ｃ）アルキルエステル類似体が概して結晶化合物であり、単離および再結晶の有利であり得るため、従って精製を行うために中間体の塩（例えばメチルアミン塩）を単離する必要性を取り除くことができることを見出した。
【００１２】
それゆえに、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法を提供し、本方法は、以下を含む：
ａ）式（７）：
【００１３】
【化５】
【００１４】
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）
【００１５】
【化６】
【００１６】
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００１７】
【化７】
【００１８】
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００１９】
本発明のさらなる形態において、式（８）で示される結晶化合物が提供される。
その上、我々は、数種の式（７）で示される化合物（これは、ＢＥＭ（４）の類似体である）はまた、結晶質であり、さらに、材料特性を改善するために必要に応じて再結晶することができるそれ自身有用な中間体であることも発見した。これらの結晶化合物は新規であり、それぞれ独立して、本発明のさらなる形態を提供する。
【００２０】
従って、本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．５、１３．６、および、１７．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．７、９．５、１３．６、１７．５、１９．９、および、２２．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．７、８．７、９．５、１３．６、１７．５、１９．０、１９．９、２０．８、２１．８、および、２２．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる形態において、実質的に図１で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１５．９、１８．４、および、１９．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１５．９、１８．４、１９．５、２３．０、２４．３、および、２５．０のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．９、８．０、１２．２、１５．９、１８．４、１９．５、１９．７、２３．０、２４．３、および、２５．０のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる形態において、実質的に図２で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．８、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、６．９、７．０、７．８、８．７、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、６．９、７．０、７．８、８．７、１０．４、１１．６、１３．０、１４．７、１５．５、および、２０．２のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる形態において、実質的に図３で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、および、１８．９のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、１４．２、１４．８、１８．９、および、２１．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、１１．４、１４．２、１４．８、１８．９、２０．１、２０．４、および、２１．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる形態において、実質的に図４で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、８．１、１１．３、および、１９．９のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００３７】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、８．１、１１．３、１２．４、１９．９、２１．０、および、２２．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００３８】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、４．３、８．１、１１．３、１２．４、１５．１、１９．９、２１．０、２１．７、２２．１、および、２３．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００３９】
本発明のさらなる形態において、実質的に図５で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４０】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１７．３、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４１】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１２．２、１７．３、１９．６、２０．１、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４２】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１２．２、１３．６、１７．３、１８．５、１９．６、２０．１、２１．１、２２．４、および、２３．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４３】
本発明のさらなる形態において、実質的に図６で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−
イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４４】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１８．２、１９．９、および、２０．８のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４５】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１８．２、１９．９、２０．６、２０．８、および、２６．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１７．４、１８．２、１９．４、１９．９、２０．６、２０．８、２２．１、２５．１、および、２６．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４７】
本発明のさらなる形態において、実質的に図７で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４８】
本発明のさらなる形態として、ＢＥＭ（４）の結晶質の多形が提供される。
Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶状のサンプルをシーマンズ（Ｓｉｅｍａｎｓ）のケイ素単結晶（ＳＳＣ）からなるウェーハマウントにマウントし、このサンプルを顕微鏡スライドを用いて薄層に塗り広げることによって決定された。このサンプルを３０毎分回転数で遠心し（計数統計を改善するために）、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶおよび４０ｍＡで稼動させた銅製の長い高精度焦点チューブによって発生したＸ線を照射した。平行にしたＸ線源は、Ｖ２０（パス長２０ｍｍ）に設定された自動可変分岐スリットを通過させ、反射した放射線は、２ｍｍのアンチスキャッター（antiscatter）ス
リットと、０．２ｍｍの検出器スリットを通過して直進した。このサンプルを、シータ−シータモードで２度〜４０度の２シータ範囲にわたり、０．０２度の２シータ増加分あたり４秒間晒した（連続スキャンモード）。稼働時間は、２時間６分４０秒とした。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御とデータの捕捉は、ディフラックＡＴ（Ｄｉｆｆｒａｃ ＡＴ，Ｓｏｃａｂｉｍ）ソフトウェアで稼動させたＤＥＣｐｃＬＰｖ４３３ｓｘパーソナルコンピューターを用いた。
【００４９】
当然ながら、Ｘ線粉末回折パターンの２シータの値は、機械ごとに、またはサンプルごとにわずかに変化する可能性があるため、引用された値は、絶対値とは解釈されないこととする。また当然ながら、ピークの相対強度も、試験の際のサンプルの操作に従って変化する可能性があり、従って、本明細書に記載のＸＲＤトレースにおける強度は、説明のためであり、絶対的な比較に用いられることを目的としない。
【００５０】
本発明に従って得られた結晶性形状は、他の結晶や、式７または８で示される化合物の非結晶の形態を実質的に含まない。用語「実質的に他の結晶や非結晶の形態を含まない」
は、望ましい結晶の形態が、その他のあらゆる化合物の形態を５０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満で含むことを意味するものとする。
【００５１】
アセタール保護基Ａに適した値は、ＥＰ０３１９８４７で説明されている通りである。Ａの好ましい値は、式（７ａ）で示される化合物ように、イソプロピリデンである。
【００５２】
【化８】
【００５３】
都合のよい形態としては、式７、７ａおよび８で示される化合物において、Ｒは、（２〜６Ｃ）アルキルである。より都合のよい形態としては、Ｒは、（２〜５Ｃ）アルキルである。
【００５４】
適切には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、および、ｎ−ヘキシルから選択される。
好ましくは、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、ｎ−ヘキシルから選択される。
【００５５】
より好ましくは、Ｒは、エチル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
a）式（７a）：
【００５６】
【化９】
【００５７】
（式中、Ｒは、エチル、イソプロピル、または、ｔｅｒｔ−ブチルである）、で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００６２】
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
ａ）式（８）で示される結晶化合物（式中、Ｒは上記で定義された通り）におけるエステル基を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｂ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００６７】
本発明のこの形態における式（８）で示される化合物は、上記で説明された方法や引用された方法のような都合のいいあらゆる方法によって製造してもよい。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、式（７ａ）で示される結晶化合物の使用が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、式（８）で示される結晶化合物の使用が提供される。
【００６９】
式（７）で示される化合物中のアセタール基Ａの加水分解に関するある種の条件下で、Ｒ基はまた、同時に加水分解されてもよく、それにより、結晶質のラクトン（１０）［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン｛または、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［｛２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル｝−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド］ともいう｝の形成が起こる可能性もある。この化合物は、以下、「ラクトン」と記載する。
【００７０】
【化１４】
【００７１】
式（７）で示される化合物（例えば（７ａ））の式（１０）で示される化合物への変換に適した条件は、例えば、酸水溶液（例えば塩酸）での処理、および、トルエンまたはＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の共沸蒸留による水の除去である。化合物（８）の代わりに結晶質のラクトン（１０）を単離し、次に、塩基水溶液中での加水分解によって式（９）または式（１）で示される化合物に変換してもよい。
【００７２】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
ａ）式（７）：
【００７３】
【化１５】
【００７４】
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（１０）で示される結晶化合物の単離；
【００７５】
【化１６】
【００７６】
ｂ）必要に応じて、式（１０）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）式（１０）で示される化合物を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００７７】
【化１７】
【００７８】
（式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００７９】
好ましくは、工程ｃ）は、塩基水溶液中での加水分解によって行われ、このような塩基としては、例えば、アルカリ金属塩基が挙げられ、例えば水酸化ナトリウム（ＭはＮａである）、または、水酸化カリウム（ＭはＫである）である。
【００８０】
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
【００８１】
【化１８】
【００８２】
ａ）式（１０）で示される結晶化合物におけるエステル基を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００８３】
【化１９】
【００８４】
（式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｂ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００８５】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．９、１５．９、および、２０．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
【００８６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．９、１１．９、１５．９、２０．３、２１．７、および、２２．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
【００８７】
本発明のさらなる形態において、実質的に図８で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
【００８８】
当然のことながら、ＷＯ００／４９０１４で説明されているＡｇｅｎｔの無定形のカルシウム塩を単離するための方法、または、ＷＯ２００４／０１４８７２で説明されているＡｇｅｎｔのカルシウム塩の無定形の形態を、異なる塩の形態の（実質的に）水性の溶液から沈殿させるための方法は、一般的に、沈殿した塩をろ過して除いた後に残存する廃液（例えば母液）中のＡｇｅｎｔの残留カルシウム塩を所定の割合で生じさせると予想される。このような残留物は、上記方法が商業的な製造スケールで繰り返し行われる場合、極めて少ない割合であっても顕著な経済的損失を示す場合もある。このような残留物をいくらかでも減少させることも、排水を処分できるようにするのに必要な処理の量を低減させるという環境上の利点を提供する可能性がある。
【００８９】
我々は、この損失は、Ａｇｅｎｔの残留カルシウム塩を結晶質のラクトンとして単離し、場合により再結晶化し、続いて再処理することによってＡｇｅｎｔの望ましいカルシウム塩が形成されるように前記廃液（例えば母液）を処理することによって、回避が可能であることを発見した。従って、ラクトンは、Ａｇｅｎｔの無定形の形態を単離するための加工助剤として有用である。
【００９０】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４
−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を形成するための方法が提供され、本方法は、溶液からの、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンの単離、および、それに続く、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の無定形の形態への変換を含む。
【００９１】
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を単離するための加工助剤としての、ラクトン（上記で定義された通り）の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる形態において、廃液から、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を回収するための加工助剤としての、ラクトン（上記で定義された通り）の使用が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、ラクトン（上記で定義された通りの使用が提供される。
【００９４】
母液のような廃液から結晶質のラクトンを単離するために、ＭＴＢＥを用いてもよい。ＭＴＢＥはまた、ラクトンのための再結晶化溶媒としても適切である。
本発明の方法で形成された式（Ｉ）で示される化合物の有用性は、ＥＰＡ５２１４７１で説明されているような標準的な試験および臨床研究によって実証することもできる。
【００９５】
本発明のさらなる形態は、本発明の方法（上記で説明された通り）により得られた式（Ｉ）で示される化合物を含む。
本発明のさらなる形態は、本発明の方法（上記で説明された通り）で得ることができる式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【００９６】
本発明のさらなる特徴によれば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼの阻害が有益な病気の状態を治療する方法が提供され、本方法は、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物の有効量を温血哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、病気の状態に使用するための医薬品の製造における、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００９７】
本発明の化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼが関与する病気を治療するためにそれらを必要とする温血動物（特にヒト）に従来の医薬組成物の形態で投与してもよい。それゆえに、本発明のその他の形態において、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物を、製薬上許容できるキャリアーと混合されて含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
このような組成物は、治療することが望ましい病気の状態にとって標準的な方法で投与してもよく、例えば経口、局所、非経口、バッカル、鼻、膣もしくは直腸内投与、または
、吸入法によって投与してもよい。これらの目的のために、式（Ｉ）で示される化合物は、当業界既知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入法のための微粉またはエアロゾルの形態に、さらに、非経口の使用（静脈内、筋肉内または輸液など）には、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌乳濁液に製剤化することもできる。好ましい投与経路は、経口である。式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトに、１日用量で、例えばＥＰＡ５２１４７１で設定された範囲で投与されると予想される。１日用量は、必要に応じて数回に分けた用量で与えることもでき、正確な投与量および投与経路は、当業界既知の原理に従って、治療される患者の体重、年齢および性別、ならびに、治療される具体的な病気の状態に応じて様々である。
【００９９】
本発明のさらなる特徴によれば、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物の製造方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）で示される化合物と、製薬上許容できるキャリアーとを混合することを含む。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例で、本発明を説明する。１Ｈ ＮＭＲは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００（フィールド強度４００ＭＨｚで運転）を用いて解析され、特に他の指定がない限り、重水素化クロロホルム中で稼動させた。化学シフトは、テトラメチルシランに対する１００万分の１の比率で示される。ピークの多重度は、以下に示す通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｓｅｐｔ＝七重項、ｑ＝四重項、ｔ＝三重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝三重の二重項、ｍ＝多重項。
【０１０１】
当然のことながら、式（７）および（８）で示される結晶化合物、および、結晶質のラクトンは、当業界既知のその他の方法でさらに特徴付けてもよい。
【０１０２】
式（７）で示される化合物の一般的な合成方法：
Ｒがイソプロピルの場合の実施例：イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０．４７ｍＬ，１．０Ｍ，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中）を、−６５℃で、３０分間かけて、温度−６５℃を維持しながら、冷却したジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィン酸化物（４０．４３ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４７７．１ｍＬ）に滴下して添加した。この溶液に、トルエン（２１．６８ｇ）中のイソプロピル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩を、３５分間かけて、温度−６５℃を維持しながら滴下して添加した。この容器の内容物を、−６５℃で１５分間維持し、次に、８０分間かけて均等に１０℃に温めた。水（４０．４ｍＬ）、続いて酢酸（６．８７ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を添加し、二相の淡黄色の溶液を得た。次に、このバッチを大気圧で蒸留し、〜４８５ｍＬの蒸留液を除去した。この溶液を、水（８４ｍＬ）、７．０％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（９２．６ｇ）、１．８％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（９１．１ｇ）、および、水（６３．５ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機相を、２７０ｍｂａｒで、真空中で蒸留したところ、蒸留フラスコ内に〜９５ｍＬの溶液が残留した（〜２２９ｍＬの蒸留液を除去した）。このフラスコに、５０℃でメタノール（２０２ｍＬ）を入れ、この溶液を大気圧で蒸留し、〜１３４ｍＬの蒸留液を除去した。この溶液に、５０℃で追加量のメタノール（２２９ｍＬ）を添加し、このバッチを、３０分間かけて４０℃に冷却した。このバッチを、３０分間かけて２５℃に冷却し、３０分間かけて０〜５℃に冷却し、続いて２０分間かけて−８℃に冷却し、この温度を３０分間維持した
。この固体を、吸引ろ過によって回収し、二部に分けた冷却した（−８℃）メタノール（２×８０．６ｍＬ）で洗浄し、次に、真空オーブンで、５０℃、２００ｍｂａｒで乾燥させたところ、収率は、２８．９ｇ（６８．３％）であった。
【０１０３】
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、適切な出発原料を用いて上述のように製造することができるが、以下の点で異なる:
エチル誘導体について：酢酸でクエンチした後に、混合物を、シリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、２３０〜４００メッシュ）上で乾燥するまで蒸発させ、シリカの短い断片に添加した。２５〜２７．５％のイソヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出を行った。次に、上記の方法で説明されているように、単離された生成物を、メタノール（１５０ｍＬ）から結晶化した。
【０１０４】
メチル誘導体について、最初の炭酸水素ナトリウム処理の後に、粗生成物をシリカ上で乾燥するまで蒸発させた。エチル誘導体と同様にして、シリカゲル上で精製を行った（１４、１６、および、２０％のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させた）。生成物を、メタノールから結晶化した。
【０１０５】
式７で示される化合物（式中、Ｒ＝ｎ−ヘキシル）に関する手順：
水素化ナトリウム（１４１ｍｇ，ミネラルオイル中の６０％分散液，３．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ｎ−ヘキサノール（１５ｍＬ）に一部ずつ添加した。生じた泡立ちが止まった後、この透明溶液を、３０分間撹拌した。この溶液に、Ｎ−エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩（２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。９０分後、この反応混合物に、酢酸（２６３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で１６時間放置した。溶媒をロータリーエバポレーター（オイルポンプ）で除去し、次に、酢酸エチルに溶解させた。この溶液を、シリカ上で乾燥するまで蒸発させ、シリカを用いて、２０％のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製した。得られた薄黄色の油状物質を上述のようにしてメタノールから結晶化した。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
式（８）で示される化合物に関する一般的な方法：
イソプロピル類似体に関する実施例：
塩酸（１７．２４ｍＬ，０．０２Ｍ）を、温めたイソプロピル（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート（１０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６９ｍＬ）に、３５℃で、１００分間にわたり滴下して添加した。この混合物をさらに８０分間撹拌し、次に、３０分間かけて２５℃に冷却させた。この混合物に、塩化ナトリウム（９．２６ｇ）の水溶液（２３ｍＬ）を添加し、これを１５分間撹拌し、次に、１６時間静置した。有機層を分離して除き、水層をアセトニトリル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させ、残留物をトルエン（４０ｍＬ）から再結晶させた。この固体を、真空オーブン中で、４０℃、６２０ｍｂａｒで乾燥させたところ、収率は、７．０６ｇ（７９．３％）であった。
【０１０８】
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、上述のように製造することができるが、以下の点で異なる：
エチル誘導体について、生成物をトルエンから結晶化させなかった：この溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカで精製し、油性の固体を得て、これを次に、イソヘキサン：トルエンの１：１混合物で処理し、吸引ろ過でろ過した。
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
ラクトン（３Ｒ，５Ｓ）の形成手順（ａ）
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（３０．０ｇ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、飽和ブライン（５０ｍＬ）を添加した。次に、この溶液を０〜５℃に冷却した。ｐＨを４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）と飽和ブライン（３５ｍＬ）の混合物で４．０に調節した。この固体を、分量外の水（１５ｍＬ）を添加して溶解させたところ、２つの透明な相が生じた。水層（１１２ｍＬ）を分離して除き、および、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を、〜１００ｍＬのアセトニトリルが除去されるまで大気圧で蒸留し、次に、トルエン（２５０ｍＬ）を徐々に添加し、蒸留フラスコの体積を２００ｍＬに維持した。これにより、〜３９０ｍＬの蒸留液が、最終的なヘッド温度１０６℃で回収された。この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に、２時間加熱還流した。この混合物を０〜５℃に冷却し、得られた固体をろ過し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、３５℃で真空中で乾燥させた。
【０１１１】
1H NMR ・ 1.28-1.26 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (七重項, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.34-4.30 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.62 (dd,
2H)。
【０１１２】
ラクトン（３Ｒ，５Ｓ）の形成手順（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（６−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］エテニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸塩（２０．０ｇ）を、アセトニトリル（１４０ｍＬ）に４０℃で溶解させ、次に、３５℃に冷却し、その後に、３５℃で塩酸（０．０２Ｍ，３５ｍＬ）を段階的に添加した。得られた溶液を、反応が完了するまで３５℃で撹拌し、次に、２５℃に冷却した。アセトニトリル（８ｍＬ）と、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ，３８ｍＬ）を２５℃で添加し、この温度で得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。塩化ナトリウム（１８．８ｇ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。次に、この撹拌反応混合物に、塩化ナトリウムで飽和させた塩酸（１Ｍ）を、ｐＨ４になるまで０℃で添加した。この二相系を０℃で静置し、低い方の水相を除去して廃棄した。有機相に、トルエン（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、温度１０５℃に達した混合物が得られるまで大気温度で蒸留した。次に、この溶液を共沸状態で１０５℃でさらに６時間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、その後、結晶質のラクトンを単離した。この材料メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空オーブン中で、２２℃で窒素下で乾燥させ、１２．８ｇの乾燥ラクトンを得た。
【０１１３】
1H NMR (500MHz, DMSO d6) ・ 1.23 (d+d, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.40 (ddd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.36 (spt, 1H)*, 3.46 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.70
(dd, 2H)．＊一部不明瞭。
【０１１４】
ラクトンのカルシウム塩（１）への変換手順
水酸化ナトリウム水溶液（４％ｗ／ｗ，３８ｍｌ）を、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［｛２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル｝−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１６ｇ）のアセトニトリル（１４８ｍＬ）中の撹拌溶液に２０℃で添加した。この反応液を、撹拌しながら２５℃で２．５時間保持した。この溶液のｐＨを、塩酸（２９ｍＬ，０．１Ｍ）を添加して約ｐＨ１０．５に調節した。水と塩酸（０．１Ｍ）（前のｐＨ調節工程から）の合計量が１００ｍＬになるように水（７１ｍＬ）を添加した。次に、トルエン（１２５ｍｌ）を添加し、この混合物を４０℃で３０分間撹拌し、その後、４０℃で１時間静置した。次に、４０℃で水相を有機相から分離した。次に、水相を、体積が１３５ｍＬに減少するまで減圧下（５３ｍＢａｒ，」４０℃）で蒸留した。水（３５ｍＬ）を添加して、総体積を１７０ｍＬにした。この溶液を４０℃に加熱し、その後、塩化カルシウム二水和物（３．０５ｇ）の水溶液（２９．５ｍＬ）を２０分間かけて添加し、をこの反応混合物を３８〜４１℃に維持した。
【０１１５】
この反応混合物を、４０℃でさらに１５分間撹拌し、次に、２０℃に冷却し、この温度でさらに１５分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、水（３×５３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（１７．１３ｇ）を得た。
【０１１６】
出発原料の合成
イソプロピル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩
塩素ガス（２４６９．６ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を、−６０℃でトルエン（３７３．３ｍＬ）に充填させた。次に、この冷却した溶液に、硫化ジメチル（１１．６７ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、内容物を−６０℃に維持した。この温度で３０分後に、この容器に、トルエン（４６．７ｍＬ）中のイソプロピル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩（２４．５６ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して添加し、内部温度を−６０℃に維持した。この反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いて、トリエチルアミン（２６．３６ｇ，２６１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、内部温度を−５０℃に高めた。次に、この反応混合物を、７５分間かけて均等に２５℃に温めた。得られたスラリーを２５℃で３０分間撹拌し、次に、水（７７ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。水層を分離し、ｐＨをチェックした（ｐＨは、７．５〜８．５と予想される）。得られた有機部分を水（２３．３ｍＬ）で洗浄し、この有機部分を減圧蒸留のために１５０ｍｂａｒで分離した。〜３５０ｍＬのトルエンが除去されるまで蒸留を続けた。このフラスコに、トルエン（３５０ｍＬ）を添加し、減圧蒸留を１５０ｍｂａｒで繰り返し、〜３５０ｍＬのトルエンを除去した。得られた溶液を、活性化された４オングストロームの分子ふるいを含むフラスコに移し、周囲温度で一晩放置した。この溶液をカップリング段階に直接用いた。
【０１１７】
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、上述のように製造することができるが、以下の点で異なる：メチル類似体については、それよりかなり強い吸引（従って、より低い温度で）蒸留を行った。
【０１１８】
イソプロピル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩
この化合物は、ＥＰ０３１９８４７で説明された手法を用いて製造することができる。異なるエステル基Ｒを有する類似体は、類似の方法によって製造することができる。
【０１１９】
ジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィン酸化物
この化合物は、特許出願ＷＯ００／４９０１４で説明されているように製造できる。
【０１２０】
図１：メチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１２１】
【化２０】
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
図２：エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１２４】
【化２１】
【０１２５】
【表４】
【０１２６】
図３：イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１２７】
【化２２】
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
図４：ｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１３０】
【化２３】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
図５：エチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
【０１３３】
【化２４】
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
図６：イソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
【表８】
【０１３８】
図７：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
【表９】
【０１４１】
図８：（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン
【０１４２】
【化２７】
【０１４３】
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的製法に対する改善に関し、特に、特に、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および、アテローム性動脈硬化症の治療に有用な医薬品の製造に有用な（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（１）（以下で説明される）を製造するための化学的方法に対する改善に関する。本発明はまた、本化学的方法において有用な結晶質の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
【０００３】
欧州特許第０５２１４７１号で、化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（以下、「Ａｇｅｎｔ」と称する）のナトリウム塩（３）とカルシウム塩（１）が開示されている。この特許はまた、以下のスキーム１で示されるような、ジヒドロキシエステル（２）、および、ナトリウム塩（３）を介したカルシウム塩（１）の合成のための方法も説明している。次に、このようにして形成されたカルシウム塩を回収し、乾燥させ、必要に応じてさらに加工してもよい。
【０００４】
【化２】
【０００５】
我々の国際特許出願ＷＯ００／４９０１４では、同様にナトリウム塩（３）を介した、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩（ＢＥＭ）（４）からのカルシウム塩（１）へのその他の経路を説明しており、このスキームは、以下のスキーム２に示すように例示されている：
【０００６】
【化３】
【０００７】
ＷＯ００／４９０１４で説明されているように、ＢＥＭ（４）からカルシウム塩（１）への変換は、スキーム２で示されるようにメチルアミン塩（５）を介して行うこともできる。この中間体の結晶質のメチルアミン塩の単離は、最終的な（無定形の）カルシウム塩の形成の前に再結晶化することによって精製を可能にする。しかしながら、このメチルアミン塩の形成は、余分な工程を方法に導入するため、一般的に製造には望ましくない（例えば、追加コスト、および、さらなる不純物が導入する可能性のために）。
【０００８】
スキーム２におけるＢＥＭ（４）からナトリウム塩（３）への変換は、以下のスキーム３で示すように２段階で起こる。
【０００９】
【化４】
【００１０】
塩酸での処理により、アセタールはジオール（６）（ここではＢＥＤという）に加水分解され、次に、水酸化ナトリウムでの処理により、エステルが加水分解され、親カルボン酸のナトリウム塩（３）が生成する。ＷＯ００／４９０１４で説明されている方法では、中間化合物ＢＥＤ（６）は単離されない。欧州特許第０５２１４７１号では、類似したメチルエステル（２）がシロップとして説明されており、従って、恐らく、ＢＥＤ（６）の単離により何らかの利点が方法に提供されることは期待できないだろうと思われた。
【発明の開示】
【００１１】
しかしながら、驚くべきことに、我々は、ＢＥＤおよびその他の（１〜６Ｃ）アルキルエステル類似体が概して結晶化合物であり、単離および再結晶の有利であり得るため、従って精製を行うために中間体の塩（例えばメチルアミン塩）を単離する必要性を取り除くことができることを見出した。
【００１２】
それゆえに、本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法を提供し、本方法は、以下を含む：
ａ）式（７）：
【００１３】
【化５】
【００１４】
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）
【００１５】
【化６】
【００１６】
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００１７】
【化７】
【００１８】
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００１９】
本発明のさらなる形態において、式（８）で示される結晶化合物が提供される。
その上、我々は、数種の式（７）で示される化合物（これは、ＢＥＭ（４）の類似体である）はまた、結晶質であり、さらに、材料特性を改善するために必要に応じて再結晶することができるそれ自身有用な中間体であることも発見した。これらの結晶化合物は新規であり、それぞれ独立して、本発明のさらなる形態を提供する。
【００２０】
従って、本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．５、１３．６、および、１７．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．７、９．５、１３．６、１７．５、１９．９、および、２２．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．７、８．７、９．５、１３．６、１７．５、１９．０、１９．９、２０．８、２１．８、および、２２．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる形態において、実質的に図１で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のメチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１５．９、１８．４、および、１９．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１５．９、１８．４、１９．５、２３．０、２４．３、および、２５．０のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．９、８．０、１２．２、１５．９、１８．４、１９．５、１９．７、２３．０、２４．３、および、２５．０のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる形態において、実質的に図２で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．８、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、６．９、７．０、７．８、８．７、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、６．９、７．０、７．８、８．７、１０．４、１１．６、１３．０、１４．７、１５．５、および、２０．２のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる形態において、実質的に図３で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、および、１８．９のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、１４．２、１４．８、１８．９、および、２１．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、５．３、７．１、１１．４、１４．２、１４．８、１８．９、２０．１、２０．４、および、２１．４のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる形態において、実質的に図４で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、８．１、１１．３、および、１９．９のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００３７】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、８．１、１１．３、１２．４、１９．９、２１．０、および、２２．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００３８】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、４．３、８．１、１１．３、１２．４、１５．１、１９．９、２１．０、２１．７、２２．１、および、２３．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００３９】
本発明のさらなる形態において、実質的に図５で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のエチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４０】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１７．３、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４１】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１２．２、１７．３、１９．６、２０．１、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４２】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１２．２、１３．６、１７．３、１８．５、１９．６、２０．１、２１．１、２２．４、および、２３．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４３】
本発明のさらなる形態において、実質的に図６で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のイソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−
イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４４】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、１８．２、１９．９、および、２０．８のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４５】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１８．２、１９．９、２０．６、２０．８、および、２６．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、９．８、１７．４、１８．２、１９．４、１９．９、２０．６、２０．８、２２．１、２５．１、および、２６．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４７】
本発明のさらなる形態において、実質的に図７で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートが提供される。
【００４８】
本発明のさらなる形態として、ＢＥＭ（４）の結晶質の多形が提供される。
Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶状のサンプルをシーマンズ（Ｓｉｅｍａｎｓ）のケイ素単結晶（ＳＳＣ）からなるウェーハマウントにマウントし、このサンプルを顕微鏡スライドを用いて薄層に塗り広げることによって決定された。このサンプルを３０毎分回転数で遠心し（計数統計を改善するために）、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶおよび４０ｍＡで稼動させた銅製の長い高精度焦点チューブによって発生したＸ線を照射した。平行にしたＸ線源は、Ｖ２０（パス長２０ｍｍ）に設定された自動可変分岐スリットを通過させ、反射した放射線は、２ｍｍのアンチスキャッター（antiscatter）ス
リットと、０．２ｍｍの検出器スリットを通過して直進した。このサンプルを、シータ−シータモードで２度〜４０度の２シータ範囲にわたり、０．０２度の２シータ増加分あたり４秒間晒した（連続スキャンモード）。稼働時間は、２時間６分４０秒とした。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御とデータの捕捉は、ディフラックＡＴ（Ｄｉｆｆｒａｃ ＡＴ，Ｓｏｃａｂｉｍ）ソフトウェアで稼動させたＤＥＣｐｃＬＰｖ４３３ｓｘパーソナルコンピューターを用いた。
【００４９】
当然ながら、Ｘ線粉末回折パターンの２シータの値は、機械ごとに、またはサンプルごとにわずかに変化する可能性があるため、引用された値は、絶対値とは解釈されないこととする。また当然ながら、ピークの相対強度も、試験の際のサンプルの操作に従って変化する可能性があり、従って、本明細書に記載のＸＲＤトレースにおける強度は、説明のためであり、絶対的な比較に用いられることを目的としない。
【００５０】
本発明に従って得られた結晶性形状は、他の結晶や、式７または８で示される化合物の非結晶の形態を実質的に含まない。用語「実質的に他の結晶や非結晶の形態を含まない」
は、望ましい結晶の形態が、その他のあらゆる化合物の形態を５０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満で含むことを意味するものとする。
【００５１】
アセタール保護基Ａに適した値は、ＥＰ０３１９８４７で説明されている通りである。Ａの好ましい値は、式（７ａ）で示される化合物ように、イソプロピリデンである。
【００５２】
【化８】
【００５３】
都合のよい形態としては、式７、７ａおよび８で示される化合物において、Ｒは、（２〜６Ｃ）アルキルである。より都合のよい形態としては、Ｒは、（２〜５Ｃ）アルキルである。
【００５４】
適切には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、および、ｎ−ヘキシルから選択される。
好ましくは、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、ｎ−ヘキシルから選択される。
【００５５】
より好ましくは、Ｒは、エチル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
a）式（７a）：
【００５６】
【化９】
【００５７】
（式中、Ｒは、エチル、イソプロピル、または、ｔｅｒｔ−ブチルである）、で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００６２】
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
ａ）式（８）で示される結晶化合物（式中、Ｒは上記で定義された通り）におけるエステル基を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｂ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００６７】
本発明のこの形態における式（８）で示される化合物は、上記で説明された方法や引用された方法のような都合のいいあらゆる方法によって製造してもよい。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、式（７ａ）で示される結晶化合物の使用が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、式（８）で示される結晶化合物の使用が提供される。
【００６９】
式（７）で示される化合物中のアセタール基Ａの加水分解に関するある種の条件下で、Ｒ基はまた、同時に加水分解されてもよく、それにより、結晶質のラクトン（１０）［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン｛または、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［｛２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル｝−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド］ともいう｝の形成が起こる可能性もある。この化合物は、以下、「ラクトン」と記載する。
【００７０】
【化１４】
【００７１】
式（７）で示される化合物（例えば（７ａ））の式（１０）で示される化合物への変換に適した条件は、例えば、酸水溶液（例えば塩酸）での処理、および、トルエンまたはＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の共沸蒸留による水の除去である。化合物（８）の代わりに結晶質のラクトン（１０）を単離し、次に、塩基水溶液中での加水分解によって式（９）または式（１）で示される化合物に変換してもよい。
【００７２】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
ａ）式（７）：
【００７３】
【化１５】
【００７４】
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（１０）で示される結晶化合物の単離；
【００７５】
【化１６】
【００７６】
ｂ）必要に応じて、式（１０）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）式（１０）で示される化合物を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００７７】
【化１７】
【００７８】
（式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００７９】
好ましくは、工程ｃ）は、塩基水溶液中での加水分解によって行われ、このような塩基としては、例えば、アルカリ金属塩基が挙げられ、例えば水酸化ナトリウム（ＭはＮａである）、または、水酸化カリウム（ＭはＫである）である。
【００８０】
本発明のさらなる形態において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
【００８１】
【化１８】
【００８２】
ａ）式（１０）で示される結晶化合物におけるエステル基を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【００８３】
【化１９】
【００８４】
（式中、Ｍは、カルシウム以外の金属の対イオンである）、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｂ）必要に応じて、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換。
【００８５】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．９、１５．９、および、２０．３のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
【００８６】
本発明のさらなる形態において、２シータのピークが、７．９、１１．９、１５．９、２０．３、２１．７、および、２２．５のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
【００８７】
本発明のさらなる形態において、実質的に図８で示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンが提供される。
【００８８】
当然のことながら、ＷＯ００／４９０１４で説明されているＡｇｅｎｔの無定形のカルシウム塩を単離するための方法、または、ＷＯ２００４／０１４８７２で説明されているＡｇｅｎｔのカルシウム塩の無定形の形態を、異なる塩の形態の（実質的に）水性の溶液から沈殿させるための方法は、一般的に、沈殿した塩をろ過して除いた後に残存する廃液（例えば母液）中のＡｇｅｎｔの残留カルシウム塩を所定の割合で生じさせると予想される。このような残留物は、上記方法が商業的な製造スケールで繰り返し行われる場合、極めて少ない割合であっても顕著な経済的損失を示す場合もある。このような残留物をいくらかでも減少させることも、排水を処分できるようにするのに必要な処理の量を低減させるという環境上の利点を提供する可能性がある。
【００８９】
我々は、この損失は、Ａｇｅｎｔの残留カルシウム塩を結晶質のラクトンとして単離し、場合により再結晶化し、続いて再処理することによってＡｇｅｎｔの望ましいカルシウム塩が形成されるように前記廃液（例えば母液）を処理することによって、回避が可能であることを発見した。従って、ラクトンは、Ａｇｅｎｔの無定形の形態を単離するための加工助剤として有用である。
【００９０】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４
−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を形成するための方法が提供され、本方法は、溶液からの、結晶質の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトンの単離、および、それに続く、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の無定形の形態への変換を含む。
【００９１】
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を単離するための加工助剤としての、ラクトン（上記で定義された通り）の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる形態において、廃液から、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩を回収するための加工助剤としての、ラクトン（上記で定義された通り）の使用が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる形態において、無定形のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］のカルシウム塩の製造における中間体としての、ラクトン（上記で定義された通りの使用が提供される。
【００９４】
母液のような廃液から結晶質のラクトンを単離するために、ＭＴＢＥを用いてもよい。ＭＴＢＥはまた、ラクトンのための再結晶化溶媒としても適切である。
本発明の方法で形成された式（Ｉ）で示される化合物の有用性は、ＥＰＡ５２１４７１で説明されているような標準的な試験および臨床研究によって実証することもできる。
【００９５】
本発明のさらなる形態は、本発明の方法（上記で説明された通り）により得られた式（Ｉ）で示される化合物を含む。
本発明のさらなる形態は、本発明の方法（上記で説明された通り）で得ることができる式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【００９６】
本発明のさらなる特徴によれば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼの阻害が有益な病気の状態を治療する方法が提供され、本方法は、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物の有効量を温血哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、病気の状態に使用するための医薬品の製造における、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００９７】
本発明の化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼが関与する病気を治療するためにそれらを必要とする温血動物（特にヒト）に従来の医薬組成物の形態で投与してもよい。それゆえに、本発明のその他の形態において、本発明の方法によって形成された式（Ｉ）で示される化合物を、製薬上許容できるキャリアーと混合されて含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
このような組成物は、治療することが望ましい病気の状態にとって標準的な方法で投与してもよく、例えば経口、局所、非経口、バッカル、鼻、膣もしくは直腸内投与、または
、吸入法によって投与してもよい。これらの目的のために、式（Ｉ）で示される化合物は、当業界既知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入法のための微粉またはエアロゾルの形態に、さらに、非経口の使用（静脈内、筋肉内または輸液など）には、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌乳濁液に製剤化することもできる。好ましい投与経路は、経口である。式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトに、１日用量で、例えばＥＰＡ５２１４７１で設定された範囲で投与されると予想される。１日用量は、必要に応じて数回に分けた用量で与えることもでき、正確な投与量および投与経路は、当業界既知の原理に従って、治療される患者の体重、年齢および性別、ならびに、治療される具体的な病気の状態に応じて様々である。
【００９９】
本発明のさらなる特徴によれば、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物の製造方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）で示される化合物と、製薬上許容できるキャリアーとを混合することを含む。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例で、本発明を説明する。１Ｈ ＮＭＲは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００（フィールド強度４００ＭＨｚで運転）を用いて解析され、特に他の指定がない限り、重水素化クロロホルム中で稼動させた。化学シフトは、テトラメチルシランに対する１００万分の１の比率で示される。ピークの多重度は、以下に示す通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｓｅｐｔ＝七重項、ｑ＝四重項、ｔ＝三重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝三重の二重項、ｍ＝多重項。
【０１０１】
当然のことながら、式（７）および（８）で示される結晶化合物、および、結晶質のラクトンは、当業界既知のその他の方法でさらに特徴付けてもよい。
【０１０２】
式（７）で示される化合物の一般的な合成方法：
Ｒがイソプロピルの場合の実施例：イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０．４７ｍＬ，１．０Ｍ，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中）を、−６５℃で、３０分間かけて、温度−６５℃を維持しながら、冷却したジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィン酸化物（４０．４３ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４７７．１ｍＬ）に滴下して添加した。この溶液に、トルエン（２１．６８ｇ）中のイソプロピル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩を、３５分間かけて、温度−６５℃を維持しながら滴下して添加した。この容器の内容物を、−６５℃で１５分間維持し、次に、８０分間かけて均等に１０℃に温めた。水（４０．４ｍＬ）、続いて酢酸（６．８７ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を添加し、二相の淡黄色の溶液を得た。次に、このバッチを大気圧で蒸留し、〜４８５ｍＬの蒸留液を除去した。この溶液を、水（８４ｍＬ）、７．０％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（９２．６ｇ）、１．８％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（９１．１ｇ）、および、水（６３．５ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機相を、２７０ｍｂａｒで、真空中で蒸留したところ、蒸留フラスコ内に〜９５ｍＬの溶液が残留した（〜２２９ｍＬの蒸留液を除去した）。このフラスコに、５０℃でメタノール（２０２ｍＬ）を入れ、この溶液を大気圧で蒸留し、〜１３４ｍＬの蒸留液を除去した。この溶液に、５０℃で追加量のメタノール（２２９ｍＬ）を添加し、このバッチを、３０分間かけて４０℃に冷却した。このバッチを、３０分間かけて２５℃に冷却し、３０分間かけて０〜５℃に冷却し、続いて２０分間かけて−８℃に冷却し、この温度を３０分間維持した
。この固体を、吸引ろ過によって回収し、二部に分けた冷却した（−８℃）メタノール（２×８０．６ｍＬ）で洗浄し、次に、真空オーブンで、５０℃、２００ｍｂａｒで乾燥させたところ、収率は、２８．９ｇ（６８．３％）であった。
【０１０３】
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、適切な出発原料を用いて上述のように製造することができるが、以下の点で異なる:
エチル誘導体について：酢酸でクエンチした後に、混合物を、シリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、２３０〜４００メッシュ）上で乾燥するまで蒸発させ、シリカの短い断片に添加した。２５〜２７．５％のイソヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出を行った。次に、上記の方法で説明されているように、単離された生成物を、メタノール（１５０ｍＬ）から結晶化した。
【０１０４】
メチル誘導体について、最初の炭酸水素ナトリウム処理の後に、粗生成物をシリカ上で乾燥するまで蒸発させた。エチル誘導体と同様にして、シリカゲル上で精製を行った（１４、１６、および、２０％のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させた）。生成物を、メタノールから結晶化した。
【０１０５】
式７で示される化合物（式中、Ｒ＝ｎ−ヘキシル）に関する手順：
水素化ナトリウム（１４１ｍｇ，ミネラルオイル中の６０％分散液，３．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ｎ−ヘキサノール（１５ｍＬ）に一部ずつ添加した。生じた泡立ちが止まった後、この透明溶液を、３０分間撹拌した。この溶液に、Ｎ−エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩（２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。９０分後、この反応混合物に、酢酸（２６３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で１６時間放置した。溶媒をロータリーエバポレーター（オイルポンプ）で除去し、次に、酢酸エチルに溶解させた。この溶液を、シリカ上で乾燥するまで蒸発させ、シリカを用いて、２０％のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製した。得られた薄黄色の油状物質を上述のようにしてメタノールから結晶化した。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
式（８）で示される化合物に関する一般的な方法：
イソプロピル類似体に関する実施例：
塩酸（１７．２４ｍＬ，０．０２Ｍ）を、温めたイソプロピル（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート（１０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６９ｍＬ）に、３５℃で、１００分間にわたり滴下して添加した。この混合物をさらに８０分間撹拌し、次に、３０分間かけて２５℃に冷却させた。この混合物に、塩化ナトリウム（９．２６ｇ）の水溶液（２３ｍＬ）を添加し、これを１５分間撹拌し、次に、１６時間静置した。有機層を分離して除き、水層をアセトニトリル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させ、残留物をトルエン（４０ｍＬ）から再結晶させた。この固体を、真空オーブン中で、４０℃、６２０ｍｂａｒで乾燥させたところ、収率は、７．０６ｇ（７９．３％）であった。
【０１０８】
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、上述のように製造することができるが、以下の点で異なる：
エチル誘導体について、生成物をトルエンから結晶化させなかった：この溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカで精製し、油性の固体を得て、これを次に、イソヘキサン：トルエンの１：１混合物で処理し、吸引ろ過でろ過した。
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
ラクトン（３Ｒ，５Ｓ）の形成手順（ａ）
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（３０．０ｇ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、飽和ブライン（５０ｍＬ）を添加した。次に、この溶液を０〜５℃に冷却した。ｐＨを４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）と飽和ブライン（３５ｍＬ）の混合物で４．０に調節した。この固体を、分量外の水（１５ｍＬ）を添加して溶解させたところ、２つの透明な相が生じた。水層（１１２ｍＬ）を分離して除き、および、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を、〜１００ｍＬのアセトニトリルが除去されるまで大気圧で蒸留し、次に、トルエン（２５０ｍＬ）を徐々に添加し、蒸留フラスコの体積を２００ｍＬに維持した。これにより、〜３９０ｍＬの蒸留液が、最終的なヘッド温度１０６℃で回収された。この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に、２時間加熱還流した。この混合物を０〜５℃に冷却し、得られた固体をろ過し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、３５℃で真空中で乾燥させた。
【０１１１】
1H NMR ・ 1.28-1.26 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (七重項, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.34-4.30 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.62 (dd,
2H)。
【０１１２】
ラクトン（３Ｒ，５Ｓ）の形成手順（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（６−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］エテニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸塩（２０．０ｇ）を、アセトニトリル（１４０ｍＬ）に４０℃で溶解させ、次に、３５℃に冷却し、その後に、３５℃で塩酸（０．０２Ｍ，３５ｍＬ）を段階的に添加した。得られた溶液を、反応が完了するまで３５℃で撹拌し、次に、２５℃に冷却した。アセトニトリル（８ｍＬ）と、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ，３８ｍＬ）を２５℃で添加し、この温度で得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。塩化ナトリウム（１８．８ｇ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。次に、この撹拌反応混合物に、塩化ナトリウムで飽和させた塩酸（１Ｍ）を、ｐＨ４になるまで０℃で添加した。この二相系を０℃で静置し、低い方の水相を除去して廃棄した。有機相に、トルエン（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、温度１０５℃に達した混合物が得られるまで大気温度で蒸留した。次に、この溶液を共沸状態で１０５℃でさらに６時間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、その後、結晶質のラクトンを単離した。この材料メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空オーブン中で、２２℃で窒素下で乾燥させ、１２．８ｇの乾燥ラクトンを得た。
【０１１３】
1H NMR (500MHz, DMSO d6) ・ 1.23 (d+d, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.40 (ddd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.36 (spt, 1H)*, 3.46 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.70
(dd, 2H)．＊一部不明瞭。
【０１１４】
ラクトンのカルシウム塩（１）への変換手順
水酸化ナトリウム水溶液（４％ｗ／ｗ，３８ｍｌ）を、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［｛２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル｝−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１６ｇ）のアセトニトリル（１４８ｍＬ）中の撹拌溶液に２０℃で添加した。この反応液を、撹拌しながら２５℃で２．５時間保持した。この溶液のｐＨを、塩酸（２９ｍＬ，０．１Ｍ）を添加して約ｐＨ１０．５に調節した。水と塩酸（０．１Ｍ）（前のｐＨ調節工程から）の合計量が１００ｍＬになるように水（７１ｍＬ）を添加した。次に、トルエン（１２５ｍｌ）を添加し、この混合物を４０℃で３０分間撹拌し、その後、４０℃で１時間静置した。次に、４０℃で水相を有機相から分離した。次に、水相を、体積が１３５ｍＬに減少するまで減圧下（５３ｍＢａｒ，」４０℃）で蒸留した。水（３５ｍＬ）を添加して、総体積を１７０ｍＬにした。この溶液を４０℃に加熱し、その後、塩化カルシウム二水和物（３．０５ｇ）の水溶液（２９．５ｍＬ）を２０分間かけて添加し、をこの反応混合物を３８〜４１℃に維持した。
【０１１５】
この反応混合物を、４０℃でさらに１５分間撹拌し、次に、２０℃に冷却し、この温度でさらに１５分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、水（３×５３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩（１７．１３ｇ）を得た。
【０１１６】
出発原料の合成
イソプロピル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩
塩素ガス（２４６９．６ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を、−６０℃でトルエン（３７３．３ｍＬ）に充填させた。次に、この冷却した溶液に、硫化ジメチル（１１．６７ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、内容物を−６０℃に維持した。この温度で３０分後に、この容器に、トルエン（４６．７ｍＬ）中のイソプロピル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩（２４．５６ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して添加し、内部温度を−６０℃に維持した。この反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いて、トリエチルアミン（２６．３６ｇ，２６１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、内部温度を−５０℃に高めた。次に、この反応混合物を、７５分間かけて均等に２５℃に温めた。得られたスラリーを２５℃で３０分間撹拌し、次に、水（７７ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。水層を分離し、ｐＨをチェックした（ｐＨは、７．５〜８．５と予想される）。得られた有機部分を水（２３．３ｍＬ）で洗浄し、この有機部分を減圧蒸留のために１５０ｍｂａｒで分離した。〜３５０ｍＬのトルエンが除去されるまで蒸留を続けた。このフラスコに、トルエン（３５０ｍＬ）を添加し、減圧蒸留を１５０ｍｂａｒで繰り返し、〜３５０ｍＬのトルエンを除去した。得られた溶液を、活性化された４オングストロームの分子ふるいを含むフラスコに移し、周囲温度で一晩放置した。この溶液をカップリング段階に直接用いた。
【０１１７】
異なるエステル基Ｒを有する類似体も、上述のように製造することができるが、以下の点で異なる：メチル類似体については、それよりかなり強い吸引（従って、より低い温度で）蒸留を行った。
【０１１８】
イソプロピル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸塩
この化合物は、ＥＰ０３１９８４７で説明された手法を用いて製造することができる。異なるエステル基Ｒを有する類似体は、類似の方法によって製造することができる。
【０１１９】
ジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィン酸化物
この化合物は、特許出願ＷＯ００／４９０１４で説明されているように製造できる。
【０１２０】
図１：メチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１２１】
【化２０】
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
図２：エチル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１２４】
【化２１】
【０１２５】
【表４】
【０１２６】
図３：イソプロピル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１２７】
【化２２】
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
図４：ｎ−ヘキシル（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸塩
【０１３０】
【化２３】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
図５：エチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
【０１３３】
【化２４】
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
図６：イソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
【表８】
【０１３８】
図７：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアート
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
【表９】
【０１４１】
図８：（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸−（３，６）−ラクトン
【０１４２】
【化２７】
【０１４３】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩である、以下の式（１）で示される化合物の製造方法であって：
【化１】
ａ）式（７）：
【化２】
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）：
【化３】
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【化４】
［式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである］、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要な場合、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換、
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記式（７）で示される化合物は、式（７ａ）：
【化５】
で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１の工程ｃ）およびｄ）に記載の、式（８）で示される結晶化合物から、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩を製造する方法。
【請求項４】
Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒは、エチル、イソプロピル、または、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
結晶化合物は、２シータのピークが、９．５、１３．６、および、１７．５のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸メチルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項７】
結晶化合物は、２シータのピークが、１５．９、１８．４、および、１９．５のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸エチルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項８】
結晶化合物は、２シータのピークが、７．８、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸イソプロピルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項９】
結晶化合物は、２シータのピークが、５．３、７．１、および、１８．９のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｎ−ヘキシルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項１０】
結晶化合物は、２シータのピークが、８．１、１１．３、および、１９．９のＸ線粉末回折パターンを有する、エチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
【請求項１１】
結晶化合物は、２シータのピークが、９．８、１７．３、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、イソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
【請求項１２】
結晶化合物は、２シータのピークが、１８．２、１９．９、および、２０．８のＸ線粉末回折パターンを有する、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩である、以下の式（１）で示される化合物の製造方法であって：
【化１】
ａ）式（７）：
【化２】
［式中、Ａは、アセタールまたはケタール保護基であり、Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキルである］で示される化合物におけるアセタール保護基の酸加水分解、および、得られた式（８）：
【化３】
で示される結晶化合物の単離；
ｂ）必要に応じて、式（８）で示される化合物の再結晶化；
ｃ）化合物（８）中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体（９）：
【化４】
［式中、Ｍは、水素、または、カルシウム以外の金属の対イオンである］、または、式（１）で示される化合物を得ること；および、
ｄ）必要な場合、式（９）で示される化合物の、式（１）で示される化合物への変換、
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記式（７）で示される化合物は、式（７ａ）：
【化５】
で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１の工程ｃ）およびｄ）に記載の、式（８）で示される結晶化合物から、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩を製造する方法。
【請求項４】
Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒは、エチル、イソプロピル、または、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
結晶化合物は、２シータのピークが、９．５、１３．６、および、１７．５のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸メチルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項７】
結晶化合物は、２シータのピークが、１５．９、１８．４、および、１９．５のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸エチルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項８】
結晶化合物は、２シータのピークが、７．８、１１．６、および、１５．５のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸イソプロピルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項９】
結晶化合物は、２シータのピークが、５．３、７．１、および、１８．９のＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｅ）−（６−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル｝（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｎ−ヘキシルである、請求項１に記載の式７で示される結晶化合物。
【請求項１０】
結晶化合物は、２シータのピークが、８．１、１１．３、および、１９．９のＸ線粉末回折パターンを有する、エチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
【請求項１１】
結晶化合物は、２シータのピークが、９．８、１７．３、および、２１．１のＸ線粉末回折パターンを有する、イソプロピル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
【請求項１２】
結晶化合物は、２シータのピークが、１８．２、１９．９、および、２０．８のＸ線粉末回折パターンを有する、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノアートである、請求項１に記載の式８で示される結晶化合物。
【公開番号】特開２００８−２４７１２（Ｐ２００８−２４７１２Ａ）
【公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２８６２０（Ｐ２００７−２２８６２０）
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【分割の表示】特願２００６−５３６１７３（Ｐ２００６−５３６１７３）の分割
【原出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【分割の表示】特願２００６−５３６１７３（Ｐ２００６−５３６１７３）の分割
【原出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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