一体化光活性薬剤およびその使用
本発明は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害するように設計された多くの光活性化合物を開示する。本明細書で開示される化合物は、多くの適切な医学的診断手順および／もしくは治療的手順（例えば、止血のモニタリング、脆弱なプラークの画像化および／もしくは処置、ならびに／または腫瘍の画像化および／もしくは処置）において利用され得る。本発明の１つの局面は、ピラジン環を含む化合物に関する。このピラジン環の炭素は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む上記ピラジン環に結合した置換基を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願）
本願は、２００７年７月３１日に出願された、「ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ ＰＨＯＴＯＡＣＴＩＶＥ ＡＧＥＮＴＳ ＦＯＲ ＲＥＡＬ−ＴＩＭＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＯＦ ＨＥＭＯＳＴＡＳＩＳ」と題する米国仮特許出願第６０／９５２，９１５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医学的診断手順および／もしくは治療的手順において使用するための光活性化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
刊行物は、括弧に入れて、本明細書全体を通して言及される。上記引用された参考文献に対応する完全な引用は、詳細な説明に従って列挙される。
【０００４】
凝固関連および／もしくは出血関連の有害事象のリスクがある患者は、ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）およびＰＴ（プロトロンビン時間）血液試験（ＢａｊａｊらおよびＫｈｅｒら）を使用してモニターされる傾向にある。一般に、ヘパリンを常用している患者は、ａＰＴＴの頻繁な測定によって厳密にモニターされて、外因性凝固カスケードが活性化される程度が示される。クマジン（登録商標）を常用している患者は、ＰＴの頻繁な測定によってモニターされて（Ｒｉｌｅｙら）、上記外部経路の寄与が評価される。両方の試験は、病院の分析実験室に送られる血液サンプルを要する。所要時間は、一般に、患者の止血が、分析期間の間に顕著に変化し得るに十分長い。このようにして、試験と結果との間の所要時間を短くする、止血をモニタリンすることにおいて使用するための化合物を開発することは有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
本発明の第１の局面は、ピラジン環を含む化合物に関する。このピラジン環の炭素は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む上記ピラジン環に結合した置換基を有する。
【０００６】
本発明の第１の局面に関して、上記セリンプロテアーゼは、いくつかの実施形態において、組織因子／第ＶＩＩａ因子であり得る。いくつかの実施形態において、上記セリンプロテアーゼは、第Ｘａ因子であり得る。
【０００７】
セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する上記基は、上記置換基が上記環に結合される場合に、必要とされる結合機能および阻害機能を提供する任意の適切な基であり得る。これらの結合機能および阻害機能を決定する試験は、当該分野で公知である。いくつかの実施形態において、上記基は、アミジンであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記基は、モノ−ベンズアミジンであり得る。いくつかの実施形態において、上記基は、グアニジンであり得る。
【０００８】
本発明の第１の局面にさらに言及すると、上記ピラジン環は、１種以上のセリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する少なくとも１つの基を各々含む、上記ピラジン環に結合した多くの置換基を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記ピラジン環は、上記環の第１の炭素に結合した第１の置換基および上記ピラジン環の第２の炭素に結合した第２の置換基を有し得る。これらの第１の置換基および第２の置換基は、互いに対して任意の適切な配向（例えば、オルト、メタ、もしくはパラ）において存在し得る。さらに、上記第１の置換基および第２の置換基の各々は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つなど）基を含む。所定の置換基が複数の基を有する場合において、上記基の各々は、同じであっても互いに異なっても良いさらに、上記第１の置換基と関連する基は、上記第２の置換基と関連する基と同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記ピラジン環は、上記環の第１の炭素に結合した第１の置換基、上記ピラジン環の第２の炭素に結合した第２の置換基、上記ピラジン環の第３の炭素に結合した第３の置換基、および上記ピラジン環の第４の炭素に結合した第４の置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、上記第１の置換基、第２の置換基、第３の置換基、および第４の置換基のうちの３つは、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５など）のセリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む。いくつかの実施形態において、上記第１の置換基、第２の置換基、第３の置換基、および第４の置換基のうちの全て４つは、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つなど）の、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む。所定の置換基が複数の基を含む場合に、上記基の各々は、同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。さらに、特定の置換基と関連する基は、任意の他の置換基と関連する基と同じであっても、異なっていてもよい。
【００１０】
上記第１の局面のいくつかの実施形態において、上記化合物は、完全に対称的な二塩基構造を含むかもしくは示し得る。他の実施形態において、上記化合物は、リバースターン模倣構造を含むか、または示し得る。
【００１１】
本発明の第２の局面は、以下の式１の化合物：
【００１２】
【化１】
に関する。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。しかし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２のうちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２でなければならない。
【００１４】
Ｙは、以下に列挙した置換基のうちのいずれかである：
【００１５】
【化２】
例えば、Ｙは、いくつかの実施形態においてはアルキル置換基であってもよいし、他の実施形態においてはベンゼン（もしくは他の同素環式もしくは複素環式）置換基であってもよい。
【００１６】
「ｍ」、「ｎ」、および「ｐ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６である。
【００１７】
Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、アミノ、もしくはＣ１−Ｃ６アミノアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ５は、カルボキシルである。
【００１８】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、もしくはＣ５−Ｃ１０アリールである。
【００１９】
第２の局面のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１の各々は、水素であり得る一方で、Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１の各々は、水素であり得る一方で、Ｘ２は単一であってもよいし、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であってもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は水素であり得る一方で、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は水素であり得る一方で、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．であり得る。
【００２１】
上記で言及した第２の局面の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ６は、任意の適切な置換基（例えば、水素）であり得る。
【００２２】
式１の化合物の種々の考えられる改良にさらに言及すると、いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。例えば、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。
【００２４】
「ｍ」は、任意の適切な整数であり得る。例えば、種々の実施形態において、「ｍ」は、以下の包括的な範囲のうちのいずれかのものであり得る：０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４。１つの特定の例示的実施形態において、「ｍ」は、０、１、２、もしくは３であり得る。
【００２５】
同様に、「ｎ」は、任意の適切な整数であり得る。例えば、種々の実施形態において、「ｎ」は、以下の包括的な範囲のうちのいずれかのものであり得る：０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４。１つの特定の例示的実施形態において、「ｎ」は、０、１、２、もしくは３であり得る。
【００２６】
さらに、「ｐ」は、任意の適切な整数であり得る。例えば、種々の実施形態において、「ｐ」は、以下の包括的な範囲のうちのいずれかのものであり得る：０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４。１つの特定の例示的実施形態において、「ｐ」は、単純に１であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、医学的手順における式１の化合物の有用性は、それらのセリンプロテアーゼ（例えば、組織因子／第ＶＩＩａ因子および／もしくは第Ｘａ因子）に結合しかつ阻害する能力に起因する。このような化合物は、セリンプロテアーゼを阻害するので、これら化合物はまた、治療的影響を提供するために利用され得る（すなわち、医学的薬物療法において利用され得る）。
【００２８】
本発明の第１の局面および第２の局面の化合物は、多くの適切な医学的手順のうちのいずれかにおいて使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、このような化合物は、医学的診断手順（例えば、患者における止血をモニタリングすること、脆弱な（例えば、不安定な）プラークを画像化すること、および／もしくは腫瘍画像化）において利用され得る。いくつかの実施形態において、このような化合物は、医学的診断手順、ならびに医学的薬物療法（例えば、凝固のモニタリングおよび予防、望ましくない凝固／血管閉塞の可能性を減少させながら、脆弱な（例えば、不安定な）プラークを画像化すること、ならびに／もしくは腫瘍画像化および治療）における二重の役割において利用され得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、第１の局面および／もしくは第２の局面の化合物は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマー、樹状突起、ミクロカプセル、もしくは他の組織化された微粒子へと包まれ得る。いくつかの実施形態において、第１の局面および／もしくは第２の局面の化合物は、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマー、もしくは樹状突起へと化学的に結合体化され得る。
【００３０】
本発明の第３の局面は、以下を含む医学的処方物に関する：１）第１の局面および／もしくは第２の局面の化合物のうちのいずれか；ならびに２）薬学的に受容可能な緩衝化剤、界面活性剤、賦形剤、たれ防止剤、矯味矯臭剤、安定化剤、皮膚浸透増強剤、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、凝固カスケードの図示である。
【図２】図２は、本発明の一体化光活性セリンプロテアーゼインヒビターの一般的合成の例である。
【図３】図３は、一体化光活性セリンプロテアーゼインヒビターの構造例を提供する。
【図４】図４は、トロンビン生成に対する式Ｉの化合物の効果を示すインビトロアッセイの結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
本発明は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する一体化光活性薬剤（本明細書において「光活性薬剤」ともいわれる）、ならびにこのような薬剤の製造および使用を含む。これら一体化光活性薬剤のうちのいくつかは、約１０００ダルトン未満の分子量を有する低分子として特徴づけられ得る。本発明の光活性薬剤は、光活性足場セリンプロテアーゼに結合させ得ることによって製造され得る。一旦合成されると、上記一体化光活性薬剤は、患者に投与され得、光学的診断薬剤および／もしくは治療薬物として利用され得る。例えば、 一実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、止血をモニターするために利用され得る。別の実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、脆弱なプラークの画像化において使用され得る。なお別の実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、腫瘍画像化において利用され得る。
【００３３】
セリンプロテアーゼ（いくらかは「セリンエンドペプチダーゼ」といわれる）は、特に、凝固プロセスにおいて重大な役割を果たす酵素のクラスをいう。特に、いくつかのセリンプロテアーゼは、外因性凝固カスケードにおいて重大な役割を果たす。セリンプロテアーゼの例としては、トロンビン（活性化第ＩＩ［ＩＩａ］因子）、およびトロンボキナーゼ（活性化第Ｘ［Ｘａ］因子）、第ＶＩＩ因子（活性化組織因子／第ＶＩＩａ因子）が挙げられる。多くのセリンプロテアーゼにおいて、アスパラギン酸−１８９は、上記酵素のＳ１ポケットに結合するための主要な認識部位残基であるが、高い有効性の結合にとって望ましい上記酵素のＳ１’部位、Ｓ２部位、およびＳ３部位内には、多くの他の重要な相互作用が存在する（ナノモル濃度親和性 Ｎｅｕｍａｎｎら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００３，４６，４０５０）。本発明の多くの化合物は、上記足場が光活性であるとともに、セリンプロテアーゼのアスパラギン酸−１８９残基に結合するのに適切なＰ１置換基を示す設計を含む。さらに、上記光活性足場は、上記触媒作用装置を取り囲む他の残基とのさらなる相互作用を提供し得る官能性を有し得る。この点に関して、上記光活性足場が、リガンド結合特性と一体化されていることが言われ得る。１つの機械論的特徴付けにおいて、本発明の化合物が、組織因子／第ＶＩＩａ因子および／もしくは第Ｘａ因子に結合しかつ阻害し、従って、トロンビンの生成を阻害する（例えば、外因性カスケードを介して）と言われ得る。
【００３４】
本発明の一体化光活性薬剤は、吸収波長、励起波長、および発光波長（これらは全て、約３５０ｎｍ以上の近赤外線（ＮＩＲ）もしくは可視光スペクトル内に全てある）を有する傾向にある。このことは、診断手順において有益である。なぜなら、可視光およびＮＩＲ光は、組織に損傷を及ぼす可能性が低いからである。対称的に、約３５０ｎｍ未満の波長を有する紫外線（ＵＶ）光は、組織損傷を引き起こし得る。約３５０ｎｍ以上の波長を有する光は、組織へ透過する傾向にあり、それによって、診断手順が、約３５０ｎｍ未満のＵＶ波長を使用して達成可能ではないかもしれない目的の組織において行われることを可能にする。一実施形態において、本発明の化合物は、吸収波長、励起波長、および発光波長（これらは全て、約３５０ｎｍ〜約１２００ｎｍの間にある）を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、吸収波長、励起波長、および発光波長（これらは全て、約４００ｎｍ〜約９００ｎｍの間にある）を有し得る。
【００３５】
本明細書で開示される化合物の合成および使用は、種々の方法において行われ得る。一実施形態において、既知のセリンプロテアーゼ結合部分（リード設計に基づくフラグメント）は、光活性基もしくは光活性分子（例えば、ピラジン基）に結合される。ピラジンが、それらの望ましい光物理学的特性、およびいくつかが芳香族部分に対する等配電子置換として作用する能力に起因して、この目的に特に適していると、現在では考えられている。多くの場合において、このことは、公知の薬物もしくは薬物リード候補物における非光活性アリールもしくはヘテロアリールコアの代わりに光活性化ピラジンコアを使用することを可能にする。その得られる化合物は、上記薬物の生物学的活性および上記ピラジンの光活性を有する。よって、上記ピラジン系の光子特性は、上記薬物自体の中に一体化される。
【００３６】
本発明の化合物について、その標的は、図１に図示される凝固カスケードに関与するセリンプロテアーゼである傾向にある。セリンプロテアーゼに結合するファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）の例としては、アミジンおよびグアニジンが挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のファーマコフォアは、光活性および生体活性の両方が、上記還元剤が、その光活性も結合特性も完全に失う程度にまでは妨害されないように、適切な場所で上記光活性分子に結合される。その得られる一体化光活性薬剤は、例えば、患者内での上記光活性薬剤の検出を可能にするような診断上有効な量で、上記患者に投与され得る。上記薬剤がセリンプロテアーゼに結合するために一定時間経過した後、患者の全身もしくは標的組織は、約３５０ｎｍ〜約１２００ｎｍの間の波長の光に曝され得る。一例において、上記患者の全身もしくは標的組織は、約４００ｎｍ〜約９００ｎｍの間の波長の光に曝され得る。光は、上記化合物の吸収特性および励起特性の結果として、上記患者内で上記化合物から発せられる。この発光は、上記患者内で上記化合物から発せられる光の特定の波長を検出するその能力に基づいて設計され得るか、そして／またはその能力に基づいて選択され得る適切な検出器を利用することによって、検出され得る。上記患者内で上記化合物から発せられる光の位置および強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）（例えば、強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ））を決定することによって、診断が行われ得る。
【００３７】
本発明の一体化光活性薬剤の合成は、公知の科学原理とともに、本開示を使用して達成され得る。本発明の化合物を製造するための１つの例示的方法は、図２に概説される。
【００３８】
一実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、式１の光活性基を含み、
【００３９】
【化３】
これは、セリンプロテアーゼに結合する少なくとも１つのファーマコフォアが、一体化光活性セリンプロテアーゼ結合薬剤（これはまた、セリンプロテアーゼインヒビターである）を作り出すために、Ｒ１位、Ｒ２位、Ｒ３位、Ｒ４位、Ｘ１位、および／もしくはＸ２位において結合される分子足場として機能する。一例において、式１の分子足場は、２，５−ジアミノ−３，６−ピラジンジカルボン酸である。別の例において、上記ファーマコフォアは、アミジン部分および／もしくはグアニジン部分であり、これらの各々は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２によって示される位置のうちのいずれか１つ以上において、式１のピラジン構造に結合され得る。
【００４０】
図３は、化合物２〜８によって示される本発明の一体化光活性薬剤の非限定的例を提供する。化合物２および化合物３は、完全に対称の二塩基構造の例であり、化合物４および化合物５は、リバースターン模倣構造の例であり、化合物６および化合物７は、モノ−ベンズアミジン含有化合物の例であり、化合物８は、グアニジン部分をその結合部分として含む一体化光活性薬剤の例である。
【００４１】
ベンズアミジン部分は、アルギニン模倣物として働く。なぜなら、これら加水分解酵素は、特定のアルギニン残基を認識して、凝固カスケードにおいて対応するプロ酵素の切断および活性化をもたらす。従って、ベンズアミジンの周りに構築される分子は、セリンプロテアーゼインヒビターの望ましい結合特性である。
【００４２】
一実施形態において、上記光活性化合物は式１によって表され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２のうちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２でなければならない。Ｙは、以下に列挙される置換基のうちのいずれかである：
【００４３】
【化４】
上記下付文字「ｍ」、「ｎ」、および「ｐ」は、独立して、０〜６（両端含む）の範囲である。Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、アミノ、もしくはＣ１−Ｃ６アミノアルキルである。Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、もしくはＣ５−Ｃ１０アリールである。
【００４４】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、およびＸ１は、水素であり；Ｒ５はカルボキシルであり；Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００４５】
【化５】
である。
【００４６】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって表され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は水素であり；Ｒ５はカルボキシルであり；Ｘ１およびＸ２は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００４７】
【化６】
である。
【００４８】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２〜Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２は水素であり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００４９】
【化７】
である。
【００５０】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２は、水素であり；Ｒ１およびＲ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５１】
【化８】
である。
【００５２】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、およびＸ１は水素であり；Ｒ５はカルボキシルであり；Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５３】
【化９】
である。
【００５４】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、式１によって示され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、水素であり；Ｒ５は、カルボキシルであり；Ｘ１およびＸ２は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５５】
【化１０】
である。
【００５６】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２〜Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は水素であり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５７】
【化１１】
である。
【００５８】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２は水素であり；Ｒ１およびＲ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」は、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５９】
【化１２】
である。
【００６０】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、完全に対称の二塩基性セリンプロテアーゼインヒビター（例えば、以下の化合物２もしくは化合物３）である：
【００６１】
【化１３】
【００６２】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、リバースターン模倣構造（例えば、以下の化合物４もしくは化合物５である：
【００６３】
【化１４】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、モノベンズアミジン含有化合物（例えば、以下の化合物６もしくは化合物７）である：
【００６４】
【化１５】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、クアニジン（ｑｕａｎｉｄｉｎｅ）誘導体（例えば、以下の化合物８）である。
【００６５】
【化１６】
本発明の化合物は、トロンビン阻害活性（例えば、組織因子／第ＶＩＩａ因子および／もしくは第Ｘａ因子の阻害を介して）および蛍光足場の両方を有する。図１の凝固カスケードが活性化された場合（例えば、病原的事象（例えば、外傷、深部静脈血栓症、プラーク破裂、心不整脈などに起因して）、血中トロンビン濃度が増大する。患者に投与された（例えば、患者の血流に静脈内におよび／もしくは動脈内に注射された）後に、本発明の化合物は、第Ｘａ因子および／もしくは組織因子／第ＶＩＩａ因子に結合し、上記化合物の非結合画分のものに対する蛍光発光におけるずれを介して検出できる。
【００６６】
この点において、溶媒中に自由に拡散していることに対して、上記タンパク質の内部に埋め込まれている場合、発色団三つ組みが、顕著に異なる光物理的特性を示すことは、緑色蛍光タンパク質および赤色蛍光タンパク質、ならびにモデル化合物の蛍光研究およびラマン分光法研究から公知である。上記光活性セリンプロテアーゼインヒビターの励起状態を達成するために環境を改めるエネルギーは、上記分子が、上記血中において自由に循環していることに対して、上記エネルギーの活性部位において結合される場合、極めて異なる。従って、自由 対 結合したインヒビターは、異なる吸収波長および発光波長を示す。この現象は、組織因子／第ＶＩＩａ因子阻害および／もしくは第Ｘａ因子阻害の正確なリアルタイム測定、従って、最終的には、比率計量的（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）パラダイムによって血中のトロンビン生成（例えば、濃度）の可能性を可能にする。組織因子／第ＶＩＩａ因子もしくは第Ｘａ因子阻害の濃度および／もしくは蛍光測定比は、（望ましい場合）、動物もしくは患者における実際のＰＴ（プロトロンビン時間）測定値と相互相関して、正確性のための数学的モデルを開発し得る。上記濃度および／もしくは蛍光測定値比は、従って、患者が、血栓事象の増強した傾向を経験しているか否か、そしてヘルスケア職員が矯正行動を取らせることができるか否かを決定するために使用され得る。
【００６７】
光ファイバーレーザー装置（ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｌａｓｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）は、手術室のベッドサイドで使用され得るか、またはリアルタイムで患者の凝固止血をモニターするために広い救急輸送車で使用され得る。この方法論は、潜在的に、凝固関連事象の危険性のある患者の正確なモニタリングを可能にする。代表的には、このような患者には、強力な抗凝固剤（例えば、ワルファリンもしくはヘパリン）を常用させるので、潜在的に突然の出血事象の危険性がある。
【００６８】
脆弱なプラークの破壊は、急性冠動脈症候群の主要な原因であることが十分に確立されている。これらプラークの血栓形成性は、彼らの中にある組織因子レベルと直接相関する傾向にある。従って、動脈血栓症は、しばしば、プラーク破壊の結果である傾向があり、このことは、その組織因子を循環血液に曝して、上記組織因子が第ＶＩＩ因子と組み合わさって、凝固を誘発することを生じる（Ｍｏｒｅｎｏ，Ｐ．Ｒ．ら Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６，９４．３０９０およびＴａｎｎｅｒ，Ｆ．Ｃ．ら Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００６，１１３，７２２）。Ｉｔ ｉｓ ｂｅｌｉｅｖｅｄ ｔｈａｔ 微小破壊（ｍｉｃｒｏ−ｒｕｐｔｕｒｅ）は、脆弱なプラークの表面上の組織因子を曝して、不安定な血栓形成前の状況を誘発し得ると考えられる。従って、一体化フォトニック（ｐｈｏｔｏｎｉｃ）組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビター（例えば、本明細書において記載されるもの）の投与は、破局的破壊事象の前に、これら不安定なプラークをモニターし画像化する方法を提供する。上記一体化フォトニック組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビターは、表面に接着した組織因子／第ＶＩＩａ因子に結合することによって、上記マイクロ破壊部位において蓄積し、そしてカテーテルもしくは他の適切な検出デバイス（例えば、光ファイバーレーザー装置）の使用によって可視化され得る。これら光活性薬剤はまた、薬学的に活性であるので、この方法論は、診断ツールだけでなく、診断的治療ペアを構成する。
【００６９】
腫瘍画像化に関して、腫瘍転移は、代表的には、組織因子の過剰発現に依存する。実際に、転移性細胞は、非悪性の対応物より、（例えば、結腸直腸癌および肺癌において）１０００倍より高い組織因子を発現し得る。さらに、腫瘍組織は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰発現と関連し、上記増殖因子は、腫瘍の増殖および転移を支援する脈管形成のプロセスにおいて重要な因子である。ＶＥＧＦの発現は、従って、循環する第ＶＩＩ因子への組織因子曝露を潜在的に可能にする内皮透過性と関連する。従って、一体化フォトニック組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビターの投与は、血液に曝される腫瘍組織の表面および表面下の腫瘍の境界をモニターし画像化する方法を提供する。上記一体化フォトニック組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビターは、曝された組織因子／第ＶＩＩａ因子に結合することによって、ＶＥＧＦにより誘導される増強された内皮透過性を介して、腫瘍中に蓄積し、そしてカテーテルもしくは他の適切な検出デバイス（例えば、光ファイバーレーザー装置）の使用によって可視化可能である。これら光活性薬剤はまた、薬学的に活性であるので、この方法論は、診断ツールのみならず、診断治療ペアを構成する。
【００７０】
（処方物）
本発明の一体化光活性薬剤は、腸の（経口のもしくは直腸の）、非経口の（例えば、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射）、局所、経皮、もしくは皮下の投与のために処方され得る。局所、経皮、および皮膚への送達は、エアロゾル、クリーム、ゲル、エマルジョン、液剤もしくは懸濁物を含み得る。上記皮膚へのおよび皮膚を介する送達は、公知の方法および薬剤（例えば、経皮浸透増強剤（例えば、「アゾン」、Ｎ−アルキル環式アミド、ジメチルスルホキシド、長鎖脂肪酸（Ｃ１０）など（Ｇｅｎｎａｒｏ））に従って増強され得る。現在では、本発明の光活性薬剤のための好ましい処方物は、注射（例えば、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射）を介して投与され得るものである。
【００７１】
薬学的に受容可能な処方物の調製は、当該分野で公知の方法（Ｇｅｎｎａｒｏ）に従って達成され得る。例えば、処方物は、薬学的に受容可能な緩衝化剤、界面活性剤、賦形剤、たれ防止剤、矯味矯臭剤、安定化剤、もしくは皮膚浸透増強剤とともに、上記一体化光活性薬剤のうちのいずれかを使用して調製され得る。本発明の化合物が水溶性である場合、生理食塩水中の液剤が、投与され得る。上記化合物が非水溶性である場合、上記化合物は、生体適合性の油（例えば、大豆油、魚油、ビタミンＥ、亜麻仁油、植物性油、グリセリドエステル、長鎖脂肪エステルなど）中に溶解され得、水含有界面活性化合物（例えば、植物性もしくは動物性のリン脂質；レシチン；長鎖脂肪塩およびアルコール；ポリエチレングリコールエステルおよびエーテルなど）中に乳化され得、局所クリーム剤、懸濁物、水／油エマルジョン、もしくは水／油ミクロエマルジョンとして投与され得る。
【００７２】
本発明の一体化光活性薬剤は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマー、樹状突起、ミクロカプセル、もしくは他の組織化微粒子へと包まれ得、そして先に記載される経路のうちのいずれかによって投与され得る。本発明の一体化光活性薬剤は、一体化フォトニック効果および多面的な生物学的効果を同時にもたらす目的で、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマーもしくは樹状突起に化学的に結合体化され得る。処方物のこれらのタイプは、上記薬物のインビボでの安定性を増強し得る。例示的な封じ込め方法としては、界面活性剤透析、凍結乾燥、フィルム形成、および注入（Ｊａｎｏｆｆら）が挙げられるが、これらに限定されない。リポソームを作製し、種々の分子をこれらの中に封じ込めるための方法は、当該分野で周知である（Ｂｒａｕｎ−ＦａｌｃｏらおよびＬａｓｉｃら）。
【００７３】
（投与量）
本発明の一体化光活性薬剤は、有効な診断物体および／もしくは治療物体を達成するために、単一用量で、または複数用量で投与され得る。投与後に、上記一体化光活性薬剤は、セリンプロテアーゼに結合する時間を許容し、そして上記選択された標的部位を十分な出力および強度を有する光に曝して、上記患者内で上記化合物から発せられる光を検出し、（例えば、診断を行うにあたって）ヘルスケア供給者によって利用され得る情報を提供する。用量は、例えば、使用される特定の一体化光活性薬剤、試験されるべき領域（例えば、器官もしくは組織）、臨床手順において使用される設備、達成される処置の効力、および／もしくは類似のものに依存して、広く変動し得る。例えば、上記化合物の投与量は、いくつかの実施形態において約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重で変動し得る。他の実施形態において、上記化合物の投与量は、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ体重で変動し得る。非経口的投与についてのいくつかの実施形態において、滅菌溶液もしくは懸濁物は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの濃度範囲において上記一体化光活性薬剤を含む。いくつかの実施形態において、滅菌溶液もしくは懸濁物は、約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度範囲の上記一体化光活性薬剤を含む。
【００７４】
（投与）
一旦一体化光活性薬剤が作り出されると、上記薬剤は、（例えば、注射を介して）固体に投与される。適切な時間量は、上記患者において望ましいセリンプロテアーゼに結合する薬剤について示され得る。本発明の化合物および組成物の投与は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解される。任意の特定の患者の特定の有効用量レベルは、種々の要因（例えば、処置／診断される障害， 障害の重篤度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の化合物、上記患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および／もしくは食事）に依存し得る。上記一体化光活性薬剤の検出は、侵襲性および／もしくは非侵襲性のプローブ（例えば、内視鏡、カテーテル、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、指用プローブ、および／もしくは類似のもの（Ｍｕｌｌｅｒら））を使用する光学的蛍光、吸光度、および／もしくは光散乱法によって達成され得る。画像化は、二次元画像化、光断層撮影法、光干渉断層撮影法、内視鏡、光エネルギー技術、音響蛍光（ｓｏｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）技術、光散乱技術、レーザー支援誘導手術（ｌａｓｅｒ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ）（ＬＡＧＳ）、共焦点顕微鏡、動的器官機能モニタリング（ｄｙｎａｍｉｃ ｏｒｇａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）、および／もしくは光散乱デバイスを使用して達成され得る。
【００７５】
（略語および定義）
本発明の理解を容易にするために、多くの用語が以下で定義される。
【００７６】
「低分子」とは、分子量が一般に、約１０００ダルトン未満である分子をいう。
【００７７】
「診断上有効な量」とは、患者の大部分において、問題の物質が投与される患者において、その特定の細胞および／もしくは酵素（存在する場合）を検出することができるのに適した物質の量である、問題の物質の量である。用語「有効な量」とはまた、上記物質が、上記物質が投与された被験体において軽度の有害効果を引き起こすかもしくは有害な効果を全く引き起こさない量で与えられること、またはその有害な効果が、上記物質が与えられた疾患の重篤度に鑑みて、医学的見地および薬学的見地から許容され得ることを意味する。
【００７８】
「光活性基」もしくは「光活性部分」とは、約３５０〜１２００ｎｍの波長範囲において吸収最大、励起最大および発光最大を示す任意の官能基もしくは部分をいう。このような官能基もしくは部分としては、蛍光団、発色団、増感物質、および光反応性部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで「蛍光団」、「発色団」、「増感物質」、および「光反応性」部分は、当該分野で一般に理解されている意味を有する。
【００７９】
「治療上有効な量」とは、有害な副作用（代表的には、代替治療と関連する）を回避しながら、各薬剤単独の処置に対する病的状態の重篤度および発生率の頻度における改善という目的を達成する、各薬剤の量をいう。
【００８０】
「処置」とは、任意のプロセス、作用、適用、治療などであって、被験体（ヒトを含む）に、上記被験体の状態を、直接的もしくは間接的に改善する、または上記被験体における病的状態の進行を遅らせるという目的を医療補助者が提供するものをいう。
【００８１】
本発明の要素、もしくはその実施形態を導入する場合、冠詞「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、その、この（ｔｈｅ）」は、上記要素のうちの１つ以上が存在することを意味すると意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的でありかつ列挙された要素意外にさらなる要素が存在し得ることを意味することが意図される。
【００８２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。当業者に明らかなように、種々の変化および改変が可能であり、そしてこれは、記載される発明の範囲内で企図される。
【実施例】
【００８３】
（実施例１：３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（４−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（ＭＰ３１１７）の調製）
【００８４】
【化１７】
３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（２５０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−ベンズアミジンジヒドロクロリド（６１９ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２８ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７９０ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、室温で１６時間にわたって一緒に攪拌した。上記混合物を乾燥するまで濃縮させ、中圧逆相クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ （Ｂ） ２５×３１０ｍｍ−ＥＭＤ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ４０−６３μｍ，約７０ｇ，９０／１０〜８０／２０ ０．１％ ＴＦＡ−ＡＣＮ）によって精製して、橙色発泡体として実施例１のものを１７１ｍｇ（２７％ 収率）得た：ＬＣＭＳ（０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリルにおいて１０分間５〜９５％勾配）、２５０ Ｃ１８ｍｍカラム上で、単一ピーク保持時間＝４．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【００８５】
実施例１の化合物（ＭＰ３１１７）を、外因性カスケードの活性化を介してトロンビンの生成を阻害するその能力について試験した。特に、全血活性スクリーンを含めたアッセイを行った。この点に関して、９種の水溶液（種々の濃度の実施例１の化合物を含む）を、凝固が組織因子経路を介して達成された場合に、トロンビン生成を阻害するそれらの能力について（三連で）試験した。上記データの平均を、図４に示す。上記アッセイのデータを、上記化合物のＩＣ５０を抽出するためにも利用した。付随的に、「ＩＣ５０」とは、上記化合物が結合する上記活性酵素の５０％を阻害するために必要な化合物の量をいう。図４に示されるように、実施例１の化合物は、ＩＣ５０＝１２．３８±０．７９ｎＭを有すると示された。
【００８６】
（参考文献）
【００８７】
【化１８】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願）
本願は、２００７年７月３１日に出願された、「ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ ＰＨＯＴＯＡＣＴＩＶＥ ＡＧＥＮＴＳ ＦＯＲ ＲＥＡＬ−ＴＩＭＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＯＦ ＨＥＭＯＳＴＡＳＩＳ」と題する米国仮特許出願第６０／９５２，９１５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医学的診断手順および／もしくは治療的手順において使用するための光活性化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
刊行物は、括弧に入れて、本明細書全体を通して言及される。上記引用された参考文献に対応する完全な引用は、詳細な説明に従って列挙される。
【０００４】
凝固関連および／もしくは出血関連の有害事象のリスクがある患者は、ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）およびＰＴ（プロトロンビン時間）血液試験（ＢａｊａｊらおよびＫｈｅｒら）を使用してモニターされる傾向にある。一般に、ヘパリンを常用している患者は、ａＰＴＴの頻繁な測定によって厳密にモニターされて、外因性凝固カスケードが活性化される程度が示される。クマジン（登録商標）を常用している患者は、ＰＴの頻繁な測定によってモニターされて（Ｒｉｌｅｙら）、上記外部経路の寄与が評価される。両方の試験は、病院の分析実験室に送られる血液サンプルを要する。所要時間は、一般に、患者の止血が、分析期間の間に顕著に変化し得るに十分長い。このようにして、試験と結果との間の所要時間を短くする、止血をモニタリンすることにおいて使用するための化合物を開発することは有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
本発明の第１の局面は、ピラジン環を含む化合物に関する。このピラジン環の炭素は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む上記ピラジン環に結合した置換基を有する。
【０００６】
本発明の第１の局面に関して、上記セリンプロテアーゼは、いくつかの実施形態において、組織因子／第ＶＩＩａ因子であり得る。いくつかの実施形態において、上記セリンプロテアーゼは、第Ｘａ因子であり得る。
【０００７】
セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する上記基は、上記置換基が上記環に結合される場合に、必要とされる結合機能および阻害機能を提供する任意の適切な基であり得る。これらの結合機能および阻害機能を決定する試験は、当該分野で公知である。いくつかの実施形態において、上記基は、アミジンであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記基は、モノ−ベンズアミジンであり得る。いくつかの実施形態において、上記基は、グアニジンであり得る。
【０００８】
本発明の第１の局面にさらに言及すると、上記ピラジン環は、１種以上のセリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する少なくとも１つの基を各々含む、上記ピラジン環に結合した多くの置換基を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記ピラジン環は、上記環の第１の炭素に結合した第１の置換基および上記ピラジン環の第２の炭素に結合した第２の置換基を有し得る。これらの第１の置換基および第２の置換基は、互いに対して任意の適切な配向（例えば、オルト、メタ、もしくはパラ）において存在し得る。さらに、上記第１の置換基および第２の置換基の各々は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つなど）基を含む。所定の置換基が複数の基を有する場合において、上記基の各々は、同じであっても互いに異なっても良いさらに、上記第１の置換基と関連する基は、上記第２の置換基と関連する基と同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記ピラジン環は、上記環の第１の炭素に結合した第１の置換基、上記ピラジン環の第２の炭素に結合した第２の置換基、上記ピラジン環の第３の炭素に結合した第３の置換基、および上記ピラジン環の第４の炭素に結合した第４の置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、上記第１の置換基、第２の置換基、第３の置換基、および第４の置換基のうちの３つは、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５など）のセリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む。いくつかの実施形態において、上記第１の置換基、第２の置換基、第３の置換基、および第４の置換基のうちの全て４つは、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つなど）の、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む。所定の置換基が複数の基を含む場合に、上記基の各々は、同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。さらに、特定の置換基と関連する基は、任意の他の置換基と関連する基と同じであっても、異なっていてもよい。
【００１０】
上記第１の局面のいくつかの実施形態において、上記化合物は、完全に対称的な二塩基構造を含むかもしくは示し得る。他の実施形態において、上記化合物は、リバースターン模倣構造を含むか、または示し得る。
【００１１】
本発明の第２の局面は、以下の式１の化合物：
【００１２】
【化１】
に関する。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。しかし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２のうちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２でなければならない。
【００１４】
Ｙは、以下に列挙した置換基のうちのいずれかである：
【００１５】
【化２】
例えば、Ｙは、いくつかの実施形態においてはアルキル置換基であってもよいし、他の実施形態においてはベンゼン（もしくは他の同素環式もしくは複素環式）置換基であってもよい。
【００１６】
「ｍ」、「ｎ」、および「ｐ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６である。
【００１７】
Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、アミノ、もしくはＣ１−Ｃ６アミノアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ５は、カルボキシルである。
【００１８】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、もしくはＣ５−Ｃ１０アリールである。
【００１９】
第２の局面のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１の各々は、水素であり得る一方で、Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１の各々は、水素であり得る一方で、Ｘ２は単一であってもよいし、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であってもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は水素であり得る一方で、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は水素であり得る一方で、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．であり得る。
【００２１】
上記で言及した第２の局面の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ６は、任意の適切な置換基（例えば、水素）であり得る。
【００２２】
式１の化合物の種々の考えられる改良にさらに言及すると、いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。例えば、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は水素であり得る一方で、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。
【００２４】
「ｍ」は、任意の適切な整数であり得る。例えば、種々の実施形態において、「ｍ」は、以下の包括的な範囲のうちのいずれかのものであり得る：０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４。１つの特定の例示的実施形態において、「ｍ」は、０、１、２、もしくは３であり得る。
【００２５】
同様に、「ｎ」は、任意の適切な整数であり得る。例えば、種々の実施形態において、「ｎ」は、以下の包括的な範囲のうちのいずれかのものであり得る：０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４。１つの特定の例示的実施形態において、「ｎ」は、０、１、２、もしくは３であり得る。
【００２６】
さらに、「ｐ」は、任意の適切な整数であり得る。例えば、種々の実施形態において、「ｐ」は、以下の包括的な範囲のうちのいずれかのものであり得る：０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４。１つの特定の例示的実施形態において、「ｐ」は、単純に１であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、医学的手順における式１の化合物の有用性は、それらのセリンプロテアーゼ（例えば、組織因子／第ＶＩＩａ因子および／もしくは第Ｘａ因子）に結合しかつ阻害する能力に起因する。このような化合物は、セリンプロテアーゼを阻害するので、これら化合物はまた、治療的影響を提供するために利用され得る（すなわち、医学的薬物療法において利用され得る）。
【００２８】
本発明の第１の局面および第２の局面の化合物は、多くの適切な医学的手順のうちのいずれかにおいて使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、このような化合物は、医学的診断手順（例えば、患者における止血をモニタリングすること、脆弱な（例えば、不安定な）プラークを画像化すること、および／もしくは腫瘍画像化）において利用され得る。いくつかの実施形態において、このような化合物は、医学的診断手順、ならびに医学的薬物療法（例えば、凝固のモニタリングおよび予防、望ましくない凝固／血管閉塞の可能性を減少させながら、脆弱な（例えば、不安定な）プラークを画像化すること、ならびに／もしくは腫瘍画像化および治療）における二重の役割において利用され得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、第１の局面および／もしくは第２の局面の化合物は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマー、樹状突起、ミクロカプセル、もしくは他の組織化された微粒子へと包まれ得る。いくつかの実施形態において、第１の局面および／もしくは第２の局面の化合物は、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマー、もしくは樹状突起へと化学的に結合体化され得る。
【００３０】
本発明の第３の局面は、以下を含む医学的処方物に関する：１）第１の局面および／もしくは第２の局面の化合物のうちのいずれか；ならびに２）薬学的に受容可能な緩衝化剤、界面活性剤、賦形剤、たれ防止剤、矯味矯臭剤、安定化剤、皮膚浸透増強剤、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、凝固カスケードの図示である。
【図２】図２は、本発明の一体化光活性セリンプロテアーゼインヒビターの一般的合成の例である。
【図３】図３は、一体化光活性セリンプロテアーゼインヒビターの構造例を提供する。
【図４】図４は、トロンビン生成に対する式Ｉの化合物の効果を示すインビトロアッセイの結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
本発明は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する一体化光活性薬剤（本明細書において「光活性薬剤」ともいわれる）、ならびにこのような薬剤の製造および使用を含む。これら一体化光活性薬剤のうちのいくつかは、約１０００ダルトン未満の分子量を有する低分子として特徴づけられ得る。本発明の光活性薬剤は、光活性足場セリンプロテアーゼに結合させ得ることによって製造され得る。一旦合成されると、上記一体化光活性薬剤は、患者に投与され得、光学的診断薬剤および／もしくは治療薬物として利用され得る。例えば、 一実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、止血をモニターするために利用され得る。別の実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、脆弱なプラークの画像化において使用され得る。なお別の実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、腫瘍画像化において利用され得る。
【００３３】
セリンプロテアーゼ（いくらかは「セリンエンドペプチダーゼ」といわれる）は、特に、凝固プロセスにおいて重大な役割を果たす酵素のクラスをいう。特に、いくつかのセリンプロテアーゼは、外因性凝固カスケードにおいて重大な役割を果たす。セリンプロテアーゼの例としては、トロンビン（活性化第ＩＩ［ＩＩａ］因子）、およびトロンボキナーゼ（活性化第Ｘ［Ｘａ］因子）、第ＶＩＩ因子（活性化組織因子／第ＶＩＩａ因子）が挙げられる。多くのセリンプロテアーゼにおいて、アスパラギン酸−１８９は、上記酵素のＳ１ポケットに結合するための主要な認識部位残基であるが、高い有効性の結合にとって望ましい上記酵素のＳ１’部位、Ｓ２部位、およびＳ３部位内には、多くの他の重要な相互作用が存在する（ナノモル濃度親和性 Ｎｅｕｍａｎｎら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００３，４６，４０５０）。本発明の多くの化合物は、上記足場が光活性であるとともに、セリンプロテアーゼのアスパラギン酸−１８９残基に結合するのに適切なＰ１置換基を示す設計を含む。さらに、上記光活性足場は、上記触媒作用装置を取り囲む他の残基とのさらなる相互作用を提供し得る官能性を有し得る。この点に関して、上記光活性足場が、リガンド結合特性と一体化されていることが言われ得る。１つの機械論的特徴付けにおいて、本発明の化合物が、組織因子／第ＶＩＩａ因子および／もしくは第Ｘａ因子に結合しかつ阻害し、従って、トロンビンの生成を阻害する（例えば、外因性カスケードを介して）と言われ得る。
【００３４】
本発明の一体化光活性薬剤は、吸収波長、励起波長、および発光波長（これらは全て、約３５０ｎｍ以上の近赤外線（ＮＩＲ）もしくは可視光スペクトル内に全てある）を有する傾向にある。このことは、診断手順において有益である。なぜなら、可視光およびＮＩＲ光は、組織に損傷を及ぼす可能性が低いからである。対称的に、約３５０ｎｍ未満の波長を有する紫外線（ＵＶ）光は、組織損傷を引き起こし得る。約３５０ｎｍ以上の波長を有する光は、組織へ透過する傾向にあり、それによって、診断手順が、約３５０ｎｍ未満のＵＶ波長を使用して達成可能ではないかもしれない目的の組織において行われることを可能にする。一実施形態において、本発明の化合物は、吸収波長、励起波長、および発光波長（これらは全て、約３５０ｎｍ〜約１２００ｎｍの間にある）を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、吸収波長、励起波長、および発光波長（これらは全て、約４００ｎｍ〜約９００ｎｍの間にある）を有し得る。
【００３５】
本明細書で開示される化合物の合成および使用は、種々の方法において行われ得る。一実施形態において、既知のセリンプロテアーゼ結合部分（リード設計に基づくフラグメント）は、光活性基もしくは光活性分子（例えば、ピラジン基）に結合される。ピラジンが、それらの望ましい光物理学的特性、およびいくつかが芳香族部分に対する等配電子置換として作用する能力に起因して、この目的に特に適していると、現在では考えられている。多くの場合において、このことは、公知の薬物もしくは薬物リード候補物における非光活性アリールもしくはヘテロアリールコアの代わりに光活性化ピラジンコアを使用することを可能にする。その得られる化合物は、上記薬物の生物学的活性および上記ピラジンの光活性を有する。よって、上記ピラジン系の光子特性は、上記薬物自体の中に一体化される。
【００３６】
本発明の化合物について、その標的は、図１に図示される凝固カスケードに関与するセリンプロテアーゼである傾向にある。セリンプロテアーゼに結合するファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）の例としては、アミジンおよびグアニジンが挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のファーマコフォアは、光活性および生体活性の両方が、上記還元剤が、その光活性も結合特性も完全に失う程度にまでは妨害されないように、適切な場所で上記光活性分子に結合される。その得られる一体化光活性薬剤は、例えば、患者内での上記光活性薬剤の検出を可能にするような診断上有効な量で、上記患者に投与され得る。上記薬剤がセリンプロテアーゼに結合するために一定時間経過した後、患者の全身もしくは標的組織は、約３５０ｎｍ〜約１２００ｎｍの間の波長の光に曝され得る。一例において、上記患者の全身もしくは標的組織は、約４００ｎｍ〜約９００ｎｍの間の波長の光に曝され得る。光は、上記化合物の吸収特性および励起特性の結果として、上記患者内で上記化合物から発せられる。この発光は、上記患者内で上記化合物から発せられる光の特定の波長を検出するその能力に基づいて設計され得るか、そして／またはその能力に基づいて選択され得る適切な検出器を利用することによって、検出され得る。上記患者内で上記化合物から発せられる光の位置および強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）（例えば、強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ））を決定することによって、診断が行われ得る。
【００３７】
本発明の一体化光活性薬剤の合成は、公知の科学原理とともに、本開示を使用して達成され得る。本発明の化合物を製造するための１つの例示的方法は、図２に概説される。
【００３８】
一実施形態において、本発明の一体化光活性薬剤は、式１の光活性基を含み、
【００３９】
【化３】
これは、セリンプロテアーゼに結合する少なくとも１つのファーマコフォアが、一体化光活性セリンプロテアーゼ結合薬剤（これはまた、セリンプロテアーゼインヒビターである）を作り出すために、Ｒ１位、Ｒ２位、Ｒ３位、Ｒ４位、Ｘ１位、および／もしくはＸ２位において結合される分子足場として機能する。一例において、式１の分子足場は、２，５−ジアミノ−３，６−ピラジンジカルボン酸である。別の例において、上記ファーマコフォアは、アミジン部分および／もしくはグアニジン部分であり、これらの各々は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２によって示される位置のうちのいずれか１つ以上において、式１のピラジン構造に結合され得る。
【００４０】
図３は、化合物２〜８によって示される本発明の一体化光活性薬剤の非限定的例を提供する。化合物２および化合物３は、完全に対称の二塩基構造の例であり、化合物４および化合物５は、リバースターン模倣構造の例であり、化合物６および化合物７は、モノ−ベンズアミジン含有化合物の例であり、化合物８は、グアニジン部分をその結合部分として含む一体化光活性薬剤の例である。
【００４１】
ベンズアミジン部分は、アルギニン模倣物として働く。なぜなら、これら加水分解酵素は、特定のアルギニン残基を認識して、凝固カスケードにおいて対応するプロ酵素の切断および活性化をもたらす。従って、ベンズアミジンの周りに構築される分子は、セリンプロテアーゼインヒビターの望ましい結合特性である。
【００４２】
一実施形態において、上記光活性化合物は式１によって表され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２のうちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２でなければならない。Ｙは、以下に列挙される置換基のうちのいずれかである：
【００４３】
【化４】
上記下付文字「ｍ」、「ｎ」、および「ｐ」は、独立して、０〜６（両端含む）の範囲である。Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、アミノ、もしくはＣ１−Ｃ６アミノアルキルである。Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、もしくはＣ５−Ｃ１０アリールである。
【００４４】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、およびＸ１は、水素であり；Ｒ５はカルボキシルであり；Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００４５】
【化５】
である。
【００４６】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって表され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は水素であり；Ｒ５はカルボキシルであり；Ｘ１およびＸ２は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００４７】
【化６】
である。
【００４８】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２〜Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２は水素であり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００４９】
【化７】
である。
【００５０】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２は、水素であり；Ｒ１およびＲ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５１】
【化８】
である。
【００５２】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、およびＸ１は水素であり；Ｒ５はカルボキシルであり；Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５３】
【化９】
である。
【００５４】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、式１によって示され、ここで：Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、水素であり；Ｒ５は、カルボキシルであり；Ｘ１およびＸ２は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５５】
【化１０】
である。
【００５６】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２〜Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は水素であり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５７】
【化１１】
である。
【００５８】
別の実施形態において、上記光活性化合物は式１によって示され、ここで：Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２は水素であり；Ｒ１およびＲ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；「ｍ」は、０〜３の範囲であり；「ｐ」は１であり；そしてＹは、
【００５９】
【化１２】
である。
【００６０】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、完全に対称の二塩基性セリンプロテアーゼインヒビター（例えば、以下の化合物２もしくは化合物３）である：
【００６１】
【化１３】
【００６２】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、リバースターン模倣構造（例えば、以下の化合物４もしくは化合物５である：
【００６３】
【化１４】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、モノベンズアミジン含有化合物（例えば、以下の化合物６もしくは化合物７）である：
【００６４】
【化１５】
別の実施形態において、上記光活性化合物は、クアニジン（ｑｕａｎｉｄｉｎｅ）誘導体（例えば、以下の化合物８）である。
【００６５】
【化１６】
本発明の化合物は、トロンビン阻害活性（例えば、組織因子／第ＶＩＩａ因子および／もしくは第Ｘａ因子の阻害を介して）および蛍光足場の両方を有する。図１の凝固カスケードが活性化された場合（例えば、病原的事象（例えば、外傷、深部静脈血栓症、プラーク破裂、心不整脈などに起因して）、血中トロンビン濃度が増大する。患者に投与された（例えば、患者の血流に静脈内におよび／もしくは動脈内に注射された）後に、本発明の化合物は、第Ｘａ因子および／もしくは組織因子／第ＶＩＩａ因子に結合し、上記化合物の非結合画分のものに対する蛍光発光におけるずれを介して検出できる。
【００６６】
この点において、溶媒中に自由に拡散していることに対して、上記タンパク質の内部に埋め込まれている場合、発色団三つ組みが、顕著に異なる光物理的特性を示すことは、緑色蛍光タンパク質および赤色蛍光タンパク質、ならびにモデル化合物の蛍光研究およびラマン分光法研究から公知である。上記光活性セリンプロテアーゼインヒビターの励起状態を達成するために環境を改めるエネルギーは、上記分子が、上記血中において自由に循環していることに対して、上記エネルギーの活性部位において結合される場合、極めて異なる。従って、自由 対 結合したインヒビターは、異なる吸収波長および発光波長を示す。この現象は、組織因子／第ＶＩＩａ因子阻害および／もしくは第Ｘａ因子阻害の正確なリアルタイム測定、従って、最終的には、比率計量的（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）パラダイムによって血中のトロンビン生成（例えば、濃度）の可能性を可能にする。組織因子／第ＶＩＩａ因子もしくは第Ｘａ因子阻害の濃度および／もしくは蛍光測定比は、（望ましい場合）、動物もしくは患者における実際のＰＴ（プロトロンビン時間）測定値と相互相関して、正確性のための数学的モデルを開発し得る。上記濃度および／もしくは蛍光測定値比は、従って、患者が、血栓事象の増強した傾向を経験しているか否か、そしてヘルスケア職員が矯正行動を取らせることができるか否かを決定するために使用され得る。
【００６７】
光ファイバーレーザー装置（ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｌａｓｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）は、手術室のベッドサイドで使用され得るか、またはリアルタイムで患者の凝固止血をモニターするために広い救急輸送車で使用され得る。この方法論は、潜在的に、凝固関連事象の危険性のある患者の正確なモニタリングを可能にする。代表的には、このような患者には、強力な抗凝固剤（例えば、ワルファリンもしくはヘパリン）を常用させるので、潜在的に突然の出血事象の危険性がある。
【００６８】
脆弱なプラークの破壊は、急性冠動脈症候群の主要な原因であることが十分に確立されている。これらプラークの血栓形成性は、彼らの中にある組織因子レベルと直接相関する傾向にある。従って、動脈血栓症は、しばしば、プラーク破壊の結果である傾向があり、このことは、その組織因子を循環血液に曝して、上記組織因子が第ＶＩＩ因子と組み合わさって、凝固を誘発することを生じる（Ｍｏｒｅｎｏ，Ｐ．Ｒ．ら Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６，９４．３０９０およびＴａｎｎｅｒ，Ｆ．Ｃ．ら Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００６，１１３，７２２）。Ｉｔ ｉｓ ｂｅｌｉｅｖｅｄ ｔｈａｔ 微小破壊（ｍｉｃｒｏ−ｒｕｐｔｕｒｅ）は、脆弱なプラークの表面上の組織因子を曝して、不安定な血栓形成前の状況を誘発し得ると考えられる。従って、一体化フォトニック（ｐｈｏｔｏｎｉｃ）組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビター（例えば、本明細書において記載されるもの）の投与は、破局的破壊事象の前に、これら不安定なプラークをモニターし画像化する方法を提供する。上記一体化フォトニック組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビターは、表面に接着した組織因子／第ＶＩＩａ因子に結合することによって、上記マイクロ破壊部位において蓄積し、そしてカテーテルもしくは他の適切な検出デバイス（例えば、光ファイバーレーザー装置）の使用によって可視化され得る。これら光活性薬剤はまた、薬学的に活性であるので、この方法論は、診断ツールだけでなく、診断的治療ペアを構成する。
【００６９】
腫瘍画像化に関して、腫瘍転移は、代表的には、組織因子の過剰発現に依存する。実際に、転移性細胞は、非悪性の対応物より、（例えば、結腸直腸癌および肺癌において）１０００倍より高い組織因子を発現し得る。さらに、腫瘍組織は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰発現と関連し、上記増殖因子は、腫瘍の増殖および転移を支援する脈管形成のプロセスにおいて重要な因子である。ＶＥＧＦの発現は、従って、循環する第ＶＩＩ因子への組織因子曝露を潜在的に可能にする内皮透過性と関連する。従って、一体化フォトニック組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビターの投与は、血液に曝される腫瘍組織の表面および表面下の腫瘍の境界をモニターし画像化する方法を提供する。上記一体化フォトニック組織因子／第ＶＩＩａ因子インヒビターは、曝された組織因子／第ＶＩＩａ因子に結合することによって、ＶＥＧＦにより誘導される増強された内皮透過性を介して、腫瘍中に蓄積し、そしてカテーテルもしくは他の適切な検出デバイス（例えば、光ファイバーレーザー装置）の使用によって可視化可能である。これら光活性薬剤はまた、薬学的に活性であるので、この方法論は、診断ツールのみならず、診断治療ペアを構成する。
【００７０】
（処方物）
本発明の一体化光活性薬剤は、腸の（経口のもしくは直腸の）、非経口の（例えば、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射）、局所、経皮、もしくは皮下の投与のために処方され得る。局所、経皮、および皮膚への送達は、エアロゾル、クリーム、ゲル、エマルジョン、液剤もしくは懸濁物を含み得る。上記皮膚へのおよび皮膚を介する送達は、公知の方法および薬剤（例えば、経皮浸透増強剤（例えば、「アゾン」、Ｎ−アルキル環式アミド、ジメチルスルホキシド、長鎖脂肪酸（Ｃ１０）など（Ｇｅｎｎａｒｏ））に従って増強され得る。現在では、本発明の光活性薬剤のための好ましい処方物は、注射（例えば、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射）を介して投与され得るものである。
【００７１】
薬学的に受容可能な処方物の調製は、当該分野で公知の方法（Ｇｅｎｎａｒｏ）に従って達成され得る。例えば、処方物は、薬学的に受容可能な緩衝化剤、界面活性剤、賦形剤、たれ防止剤、矯味矯臭剤、安定化剤、もしくは皮膚浸透増強剤とともに、上記一体化光活性薬剤のうちのいずれかを使用して調製され得る。本発明の化合物が水溶性である場合、生理食塩水中の液剤が、投与され得る。上記化合物が非水溶性である場合、上記化合物は、生体適合性の油（例えば、大豆油、魚油、ビタミンＥ、亜麻仁油、植物性油、グリセリドエステル、長鎖脂肪エステルなど）中に溶解され得、水含有界面活性化合物（例えば、植物性もしくは動物性のリン脂質；レシチン；長鎖脂肪塩およびアルコール；ポリエチレングリコールエステルおよびエーテルなど）中に乳化され得、局所クリーム剤、懸濁物、水／油エマルジョン、もしくは水／油ミクロエマルジョンとして投与され得る。
【００７２】
本発明の一体化光活性薬剤は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマー、樹状突起、ミクロカプセル、もしくは他の組織化微粒子へと包まれ得、そして先に記載される経路のうちのいずれかによって投与され得る。本発明の一体化光活性薬剤は、一体化フォトニック効果および多面的な生物学的効果を同時にもたらす目的で、ナノ粒子（例えば、シェル架橋ナノ粒子）、デンドリマーもしくは樹状突起に化学的に結合体化され得る。処方物のこれらのタイプは、上記薬物のインビボでの安定性を増強し得る。例示的な封じ込め方法としては、界面活性剤透析、凍結乾燥、フィルム形成、および注入（Ｊａｎｏｆｆら）が挙げられるが、これらに限定されない。リポソームを作製し、種々の分子をこれらの中に封じ込めるための方法は、当該分野で周知である（Ｂｒａｕｎ−ＦａｌｃｏらおよびＬａｓｉｃら）。
【００７３】
（投与量）
本発明の一体化光活性薬剤は、有効な診断物体および／もしくは治療物体を達成するために、単一用量で、または複数用量で投与され得る。投与後に、上記一体化光活性薬剤は、セリンプロテアーゼに結合する時間を許容し、そして上記選択された標的部位を十分な出力および強度を有する光に曝して、上記患者内で上記化合物から発せられる光を検出し、（例えば、診断を行うにあたって）ヘルスケア供給者によって利用され得る情報を提供する。用量は、例えば、使用される特定の一体化光活性薬剤、試験されるべき領域（例えば、器官もしくは組織）、臨床手順において使用される設備、達成される処置の効力、および／もしくは類似のものに依存して、広く変動し得る。例えば、上記化合物の投与量は、いくつかの実施形態において約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重で変動し得る。他の実施形態において、上記化合物の投与量は、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ体重で変動し得る。非経口的投与についてのいくつかの実施形態において、滅菌溶液もしくは懸濁物は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの濃度範囲において上記一体化光活性薬剤を含む。いくつかの実施形態において、滅菌溶液もしくは懸濁物は、約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度範囲の上記一体化光活性薬剤を含む。
【００７４】
（投与）
一旦一体化光活性薬剤が作り出されると、上記薬剤は、（例えば、注射を介して）固体に投与される。適切な時間量は、上記患者において望ましいセリンプロテアーゼに結合する薬剤について示され得る。本発明の化合物および組成物の投与は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解される。任意の特定の患者の特定の有効用量レベルは、種々の要因（例えば、処置／診断される障害， 障害の重篤度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の化合物、上記患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および／もしくは食事）に依存し得る。上記一体化光活性薬剤の検出は、侵襲性および／もしくは非侵襲性のプローブ（例えば、内視鏡、カテーテル、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、指用プローブ、および／もしくは類似のもの（Ｍｕｌｌｅｒら））を使用する光学的蛍光、吸光度、および／もしくは光散乱法によって達成され得る。画像化は、二次元画像化、光断層撮影法、光干渉断層撮影法、内視鏡、光エネルギー技術、音響蛍光（ｓｏｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）技術、光散乱技術、レーザー支援誘導手術（ｌａｓｅｒ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ）（ＬＡＧＳ）、共焦点顕微鏡、動的器官機能モニタリング（ｄｙｎａｍｉｃ ｏｒｇａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）、および／もしくは光散乱デバイスを使用して達成され得る。
【００７５】
（略語および定義）
本発明の理解を容易にするために、多くの用語が以下で定義される。
【００７６】
「低分子」とは、分子量が一般に、約１０００ダルトン未満である分子をいう。
【００７７】
「診断上有効な量」とは、患者の大部分において、問題の物質が投与される患者において、その特定の細胞および／もしくは酵素（存在する場合）を検出することができるのに適した物質の量である、問題の物質の量である。用語「有効な量」とはまた、上記物質が、上記物質が投与された被験体において軽度の有害効果を引き起こすかもしくは有害な効果を全く引き起こさない量で与えられること、またはその有害な効果が、上記物質が与えられた疾患の重篤度に鑑みて、医学的見地および薬学的見地から許容され得ることを意味する。
【００７８】
「光活性基」もしくは「光活性部分」とは、約３５０〜１２００ｎｍの波長範囲において吸収最大、励起最大および発光最大を示す任意の官能基もしくは部分をいう。このような官能基もしくは部分としては、蛍光団、発色団、増感物質、および光反応性部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで「蛍光団」、「発色団」、「増感物質」、および「光反応性」部分は、当該分野で一般に理解されている意味を有する。
【００７９】
「治療上有効な量」とは、有害な副作用（代表的には、代替治療と関連する）を回避しながら、各薬剤単独の処置に対する病的状態の重篤度および発生率の頻度における改善という目的を達成する、各薬剤の量をいう。
【００８０】
「処置」とは、任意のプロセス、作用、適用、治療などであって、被験体（ヒトを含む）に、上記被験体の状態を、直接的もしくは間接的に改善する、または上記被験体における病的状態の進行を遅らせるという目的を医療補助者が提供するものをいう。
【００８１】
本発明の要素、もしくはその実施形態を導入する場合、冠詞「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、その、この（ｔｈｅ）」は、上記要素のうちの１つ以上が存在することを意味すると意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的でありかつ列挙された要素意外にさらなる要素が存在し得ることを意味することが意図される。
【００８２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。当業者に明らかなように、種々の変化および改変が可能であり、そしてこれは、記載される発明の範囲内で企図される。
【実施例】
【００８３】
（実施例１：３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（４−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（ＭＰ３１１７）の調製）
【００８４】
【化１７】
３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（２５０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−ベンズアミジンジヒドロクロリド（６１９ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２８ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７９０ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、室温で１６時間にわたって一緒に攪拌した。上記混合物を乾燥するまで濃縮させ、中圧逆相クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ （Ｂ） ２５×３１０ｍｍ−ＥＭＤ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ４０−６３μｍ，約７０ｇ，９０／１０〜８０／２０ ０．１％ ＴＦＡ−ＡＣＮ）によって精製して、橙色発泡体として実施例１のものを１７１ｍｇ（２７％ 収率）得た：ＬＣＭＳ（０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリルにおいて１０分間５〜９５％勾配）、２５０ Ｃ１８ｍｍカラム上で、単一ピーク保持時間＝４．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【００８５】
実施例１の化合物（ＭＰ３１１７）を、外因性カスケードの活性化を介してトロンビンの生成を阻害するその能力について試験した。特に、全血活性スクリーンを含めたアッセイを行った。この点に関して、９種の水溶液（種々の濃度の実施例１の化合物を含む）を、凝固が組織因子経路を介して達成された場合に、トロンビン生成を阻害するそれらの能力について（三連で）試験した。上記データの平均を、図４に示す。上記アッセイのデータを、上記化合物のＩＣ５０を抽出するためにも利用した。付随的に、「ＩＣ５０」とは、上記化合物が結合する上記活性酵素の５０％を阻害するために必要な化合物の量をいう。図４に示されるように、実施例１の化合物は、ＩＣ５０＝１２．３８±０．７９ｎＭを有すると示された。
【００８６】
（参考文献）
【００８７】
【化１８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、該化合物は、
ピラジン環であって、該ピラジン環の炭素は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む、該炭素に結合した置換基を有する、ピラジン環
を含む、化合物。
【請求項２】
前記セリンプロテアーゼは、組織因子／第ＶＩＩａ因子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記セリンプロテアーゼは、第Ｘａ因子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記基は、アミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記基は、モノ−ベンズアミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記基は、グアニジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、完全に対称の二塩基構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、リバースターン模倣構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉに記載の化合物
【化１９】
であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｙは、以下：
【化２０】
であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２のちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
「ｍ」、「ｎ」、および「ｐ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；
Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、アミノ、もしくはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、もしくはＣ５−Ｃ１０アリールである、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１の各々は、水素であり；そして
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素であり；そして
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は水素である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、水素であり；そして
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、水素であり；そして
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
「ｍ」は、０、１、２、もしくは３である、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
「ｎ」は、０、１、２、もしくは３である、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
「ｐ」は１である、請求項９〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎもしくは
【化２１】
である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５は、カルボキシルである、請求項９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、以下の化合物２〜８のうちのいずれか：
【化２２】
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する、請求項９〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
患者における止血をモニターすることにおいて使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
脆弱なプラークを画像化することにおいて使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
腫瘍画像化において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
医学的診断手順において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
医学的薬物治療において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ミセル、リポソーム、ナノ粒子、デンドリマー、樹状突起、ミクロカプセル、もしくは他の組織化微粒子に包まれる、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ナノ粒子、デンドリマー、もしくは樹状突起に化学的に結合体化されている、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物；および
薬学的に受容可能な緩衝化剤、界面活性剤、賦形剤、たれ防止剤、矯味矯臭剤、安定化剤、皮膚浸透増強剤、もしくはこれらの任意の組み合わせ
を含む、処方物。
【請求項１】
化合物であって、該化合物は、
ピラジン環であって、該ピラジン環の炭素は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する基を含む、該炭素に結合した置換基を有する、ピラジン環
を含む、化合物。
【請求項２】
前記セリンプロテアーゼは、組織因子／第ＶＩＩａ因子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記セリンプロテアーゼは、第Ｘａ因子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記基は、アミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記基は、モノ−ベンズアミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記基は、グアニジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、完全に対称の二塩基構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、リバースターン模倣構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉに記載の化合物
【化１９】
であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｙは、以下：
【化２０】
であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、もしくはＸ２のちの少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
「ｍ」、「ｎ」、および「ｐ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；
Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、アミノ、もしくはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、もしくはＣ５−Ｃ１０アリールである、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸ１の各々は、水素であり；そして
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素であり；そして
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ７）−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は水素である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、水素であり；そして
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２の各々は、水素であり；そして
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ５）ｎ−Ｙ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
「ｍ」は、０、１、２、もしくは３である、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
「ｎ」は、０、１、２、もしくは３である、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
「ｐ」は１である、請求項９〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎもしくは
【化２１】
である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５は、カルボキシルである、請求項９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、以下の化合物２〜８のうちのいずれか：
【化２２】
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、セリンプロテアーゼに結合しかつ阻害する、請求項９〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
患者における止血をモニターすることにおいて使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
脆弱なプラークを画像化することにおいて使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
腫瘍画像化において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
医学的診断手順において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
医学的薬物治療において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ミセル、リポソーム、ナノ粒子、デンドリマー、樹状突起、ミクロカプセル、もしくは他の組織化微粒子に包まれる、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ナノ粒子、デンドリマー、もしくは樹状突起に化学的に結合体化されている、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物；および
薬学的に受容可能な緩衝化剤、界面活性剤、賦形剤、たれ防止剤、矯味矯臭剤、安定化剤、皮膚浸透増強剤、もしくはこれらの任意の組み合わせ
を含む、処方物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５３５２４０（Ｐ２０１０−５３５２４０Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０１７６（Ｐ２０１０−５２０１７６）
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１７００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８４０５
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１７００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８４０５
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]