乳癌細胞でのプロテインチロシンキナーゼおよび／またはプロテインチロシンキナーゼ経路と相互作用および／またはモデュレートする化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドの同定
本発明は、たとえば、チロシンキナーゼのSrcファミリーの成員、たとえばSrc、Fgr、Fyn、Yes、Blk、Hck、LckおよびLyn、並びに他のチロシンキナーゼ（Bcr-abl、Jak、PDGFR、c-kitおよびEphレセプターを含む）などのプロテインチロシンキナーゼと相互作用およびモデュレートする、たとえば抑制する化合物による処理に対する細胞、たとえば乳癌細胞株の相対的な固有の感受性または耐性と相関関係を有するポリヌクレオチドを記載する。これらポリヌクレオチドは、ウエイテッドボーティングクロス確認プログラムにより、該化合物に対する乳癌細胞株の耐性および感受性を予測するうえで有用性があることが示された。幾つかのポリヌクレオチドの発現レベルまたはリン酸化状態は特定のプロテインチロシンキナーゼインヒビター化合物による処理によって制御されることから、これらポリヌクレオチドはプロテインチロシンキナーゼシグナル伝達経路、たとえばSrcチロシンキナーゼに関与していることが示される。その発現レベルが薬剤感受性または耐性と高度の相関関係を有し、該化合物による処理によってモデュレートされるそのようなポリヌクレオチドは、薬剤応答を予測する方法において、および疾患管理、とりわけSrcチロシンキナーゼ経路などのプロテインチロシンキナーゼ経路によりシグナル伝達が疾患プロセスに関与している疾患領域、たとえば乳癌における予後または診断指標として有用なポリヌクレオチドプレディクターまたはマーカーセットを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のポリヌクレオチドを含むプレディクターセットであって、該ポリヌクレオチドの発現パターンが、プロテインチロシンキナーゼ活性またはプロテインチロシンキナーゼ経路の成員をモデュレートする化合物での処理に対する細胞の応答を予測するものである、プレディクターセット。
【請求項２】
該ポリヌクレオチドが、
（ａ）表２に示すポリヌクレオチド；
（ｂ）表２に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；および
（ｃ）表２に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のプレディクターセット。
【請求項３】
該複数のポリヌクレオチドが、
（ａ）少なくとも約１のポリヌクレオチド；
（ｂ）少なくとも約３のポリヌクレオチド；
（ｃ）少なくとも約５のポリヌクレオチド；
（ｄ）少なくとも約７のポリヌクレオチド；
（ｅ）少なくとも約１０のポリヌクレオチド；
（ｆ）少なくとも約１５のポリヌクレオチド；
（ｇ）少なくとも約２０のポリヌクレオチド；
（ｈ）少なくとも約２５のポリヌクレオチド；
（ｉ）少なくとも約３０のポリヌクレオチド；
よりなる群から選ばれたポリヌクレオチドの数を含む、請求項２に記載のプレディクターセット。
【請求項４】
該複数のポリヌクレオチドが、
（ａ）表３に示すポリヌクレオチド；
（ｂ）表３に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｃ）表３に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｄ）表４に示すポリヌクレオチド；
（ｅ）表４に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｆ）表４に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｇ）表５に示すポリヌクレオチド；
（ｈ）表５に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；および
（ｉ）表５に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド
よりなる群の成員を含む、請求項３に記載のプレディクターセット。
【請求項５】
該化合物が、
（ａ）該ポリヌクレオチドに対するアンチセンス試薬；
（ｂ）該ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドに対する抗体；および
（ｃ）小分子化合物
よりなる群から選ばれる、請求項４に記載のプレディクターセット。
【請求項６】
該化合物がＢＭＳ−Ａである、請求項５に記載のプレディクターセット。
【請求項７】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項１に記載のプレディクターセット。
【請求項８】
複数のポリペプチドを含むプレディクターセットであって、該ポリペプチドの発現パターンが、プロテインチロシンキナーゼ活性またはプロテインチロシンキナーゼ経路の成員をモデュレートする化合物での処理に対する細胞の応答を予測するものである、プレディクターセット。
【請求項９】
該ポリペプチドが、
（ａ）表２に示すポリペプチド；
（ｂ）表２に示す感受性プレディクターポリペプチド；および
（ｃ）表２に示す耐性プレディクターポリペプチド
よりなる群から選ばれる、請求項８に記載のプレディクターセット。
【請求項１０】
該複数のポリペプチドが、
（ａ）少なくとも約１のポリペプチド；
（ｂ）少なくとも約３のポリペプチド；
（ｃ）少なくとも約５のポリペプチド；
（ｄ）少なくとも約７のポリペプチド；
（ｅ）少なくとも約１０のポリペプチド；
（ｆ）少なくとも約１５のポリペプチド；
（ｇ）少なくとも約２０のポリペプチド；
（ｈ）少なくとも約２５のポリペプチド；
（ｉ）少なくとも約３０のポリペプチド；
よりなる群から選ばれたポリペプチドの数を含む、請求項９に記載のプレディクターセット。
【請求項１１】
該複数のポリペプチドが、
（ａ）表３に示すポリペプチド；
（ｂ）表３に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｃ）表３に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｄ）表４に示すポリペプチド；
（ｅ）表４に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｆ）表４に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｇ）表５に示すポリペプチド；
（ｈ）表５に示す感受性プレディクターポリペプチド；および
（ｉ）表５に示す耐性プレディクターポリペプチド
よりなる群の成員を含む、請求項１０に記載のプレディクターセット。
【請求項１２】
該化合物が、
（ａ）該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに対するアンチセンス試薬；
（ｂ）該ポリペプチドに対する抗体；および
（ｃ）小分子化合物
よりなる群から選ばれる、請求項１１に記載のプレディクターセット。
【請求項１３】
該化合物がＢＭＳ−Ａである、請求項１２に記載のプレディクターセット。
【請求項１４】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項８に記載のプレディクターセット。
【請求項１５】
ある化合物が細胞の活性をモデュレートすることができるか否かを予測する方法であって、工程：
（ａ）細胞の試料を得；
（ｂ）該細胞が複数のマーカーを発現するか否かを決定し；ついで
（ｃ）該マーカーの発現を該化合物が該細胞の活性をモデュレートする能力と相関付ける
ことを含む方法。
【請求項１６】
該複数のマーカーがポリヌクレオチドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該ポリヌクレオチドが請求項４に記載のポリヌクレオチドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該複数のマーカーがポリペプチドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
該ポリペプチドが請求項１１に記載のポリペプチドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該化合物が
（ａ）請求項１２に記載の化合物；および
（ｂ）請求項１３に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
その発現レベルが、ある疾患状態と関連する細胞の化合物感受性または耐性と相関関係を有するポリヌクレオチドおよびポリペプチドを同定するための複数の細胞株。
【請求項２５】
該細胞株が乳癌細胞株である、請求項２４に記載の複数の細胞株。
【請求項２６】
該細胞株が表１に示す１またはそれ以上の細胞株を含む、請求項２５に記載の複数の細胞株。
【請求項２７】
ある疾患状態と関連する細胞の化合物感受性または耐性を予測するポリヌクレオチドおよびポリペプチドの同定方法であって、工程：
（ａ）請求項２６に記載の複数の細胞株を１またはそれ以上の化合物に供し；
（ｂ）ポリヌクレオチドまたはポリペプチドのマイクロアレイの発現パターンを分析し；ついで
（ｃ）該マイクロアレイの該発現パターンを用いることにより、ある疾患状態と関連する細胞の感受性または耐性を予測するポリヌクレオチドまたはポリペプチドを選択する
ことを含む方法。
【請求項２８】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物；
（ｃ）請求項１２に記載の化合物；および
（ｄ）請求項１３に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
該疾患が乳癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３０】
ある疾患状態の治療を必要とする個体が該治療に首尾よく応答するか応答しないかを予測する方法であって、工程：
（ａ）該個体から細胞の試料を得；
（ｂ）該細胞が複数のマーカーを発現するか否かを決定し；ついで
（ｃ）該マーカーの発現を該個体が該治療に応答する能力と相関付ける
ことを含む方法。
【請求項３１】
該複数のマーカーがポリヌクレオチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該ポリヌクレオチドが請求項４に記載のポリヌクレオチドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
該疾患状態が乳癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該複数のマーカーがポリペプチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
該ポリペプチドが請求項１１に記載のポリペプチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該疾患状態が乳癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
プロテインチロシンキナーゼバイオマーカーポリペプチドに結合および／またはプロテインチロシンキナーゼバイオマーカーポリペプチドの活性をモデュレートすることのできる候補化合物のスクリーニング方法であって、工程：
（ａ）被験化合物を請求項１１に記載の化合物と接触させ；ついで
（ｂ）該ポリペプチドに結合および／または該ポリペプチドの活性をモデュレートする被験化合物を候補化合物として選択する
ことを含む方法。
【請求項４０】
患者における乳癌の治療方法であって、１またはそれ以上のプロテインチロシンキナーゼバイオマーカーポリペプチドのモデュレーターを投与することを含み、その際、該ポリペプチドが
（ａ）表２に示すポリペプチド；
（ｂ）表２に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｃ）表２に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｄ）表３に示すポリペプチド；
（ｅ）表３に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｆ）表３に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｇ）表４に示すポリペプチド；
（ｈ）表４に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｉ）表４に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｊ）表５に示すポリペプチド；および
（ｋ）表５に示す感受性プレディクターポリペプチド
よりなる群から選ばれる、方法。
【請求項１】
複数のポリヌクレオチドを含むプレディクターセットであって、該ポリヌクレオチドの発現パターンが、プロテインチロシンキナーゼ活性またはプロテインチロシンキナーゼ経路の成員をモデュレートする化合物での処理に対する細胞の応答を予測するものである、プレディクターセット。
【請求項２】
該ポリヌクレオチドが、
（ａ）表２に示すポリヌクレオチド；
（ｂ）表２に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；および
（ｃ）表２に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のプレディクターセット。
【請求項３】
該複数のポリヌクレオチドが、
（ａ）少なくとも約１のポリヌクレオチド；
（ｂ）少なくとも約３のポリヌクレオチド；
（ｃ）少なくとも約５のポリヌクレオチド；
（ｄ）少なくとも約７のポリヌクレオチド；
（ｅ）少なくとも約１０のポリヌクレオチド；
（ｆ）少なくとも約１５のポリヌクレオチド；
（ｇ）少なくとも約２０のポリヌクレオチド；
（ｈ）少なくとも約２５のポリヌクレオチド；
（ｉ）少なくとも約３０のポリヌクレオチド；
よりなる群から選ばれたポリヌクレオチドの数を含む、請求項２に記載のプレディクターセット。
【請求項４】
該複数のポリヌクレオチドが、
（ａ）表３に示すポリヌクレオチド；
（ｂ）表３に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｃ）表３に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｄ）表４に示すポリヌクレオチド；
（ｅ）表４に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｆ）表４に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド；
（ｇ）表５に示すポリヌクレオチド；
（ｈ）表５に示す感受性プレディクターポリヌクレオチド；および
（ｉ）表５に示す耐性プレディクターポリヌクレオチド
よりなる群の成員を含む、請求項３に記載のプレディクターセット。
【請求項５】
該化合物が、
（ａ）該ポリヌクレオチドに対するアンチセンス試薬；
（ｂ）該ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドに対する抗体；および
（ｃ）小分子化合物
よりなる群から選ばれる、請求項４に記載のプレディクターセット。
【請求項６】
該化合物がＢＭＳ−Ａである、請求項５に記載のプレディクターセット。
【請求項７】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項１に記載のプレディクターセット。
【請求項８】
複数のポリペプチドを含むプレディクターセットであって、該ポリペプチドの発現パターンが、プロテインチロシンキナーゼ活性またはプロテインチロシンキナーゼ経路の成員をモデュレートする化合物での処理に対する細胞の応答を予測するものである、プレディクターセット。
【請求項９】
該ポリペプチドが、
（ａ）表２に示すポリペプチド；
（ｂ）表２に示す感受性プレディクターポリペプチド；および
（ｃ）表２に示す耐性プレディクターポリペプチド
よりなる群から選ばれる、請求項８に記載のプレディクターセット。
【請求項１０】
該複数のポリペプチドが、
（ａ）少なくとも約１のポリペプチド；
（ｂ）少なくとも約３のポリペプチド；
（ｃ）少なくとも約５のポリペプチド；
（ｄ）少なくとも約７のポリペプチド；
（ｅ）少なくとも約１０のポリペプチド；
（ｆ）少なくとも約１５のポリペプチド；
（ｇ）少なくとも約２０のポリペプチド；
（ｈ）少なくとも約２５のポリペプチド；
（ｉ）少なくとも約３０のポリペプチド；
よりなる群から選ばれたポリペプチドの数を含む、請求項９に記載のプレディクターセット。
【請求項１１】
該複数のポリペプチドが、
（ａ）表３に示すポリペプチド；
（ｂ）表３に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｃ）表３に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｄ）表４に示すポリペプチド；
（ｅ）表４に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｆ）表４に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｇ）表５に示すポリペプチド；
（ｈ）表５に示す感受性プレディクターポリペプチド；および
（ｉ）表５に示す耐性プレディクターポリペプチド
よりなる群の成員を含む、請求項１０に記載のプレディクターセット。
【請求項１２】
該化合物が、
（ａ）該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに対するアンチセンス試薬；
（ｂ）該ポリペプチドに対する抗体；および
（ｃ）小分子化合物
よりなる群から選ばれる、請求項１１に記載のプレディクターセット。
【請求項１３】
該化合物がＢＭＳ−Ａである、請求項１２に記載のプレディクターセット。
【請求項１４】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項８に記載のプレディクターセット。
【請求項１５】
ある化合物が細胞の活性をモデュレートすることができるか否かを予測する方法であって、工程：
（ａ）細胞の試料を得；
（ｂ）該細胞が複数のマーカーを発現するか否かを決定し；ついで
（ｃ）該マーカーの発現を該化合物が該細胞の活性をモデュレートする能力と相関付ける
ことを含む方法。
【請求項１６】
該複数のマーカーがポリヌクレオチドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該ポリヌクレオチドが請求項４に記載のポリヌクレオチドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該複数のマーカーがポリペプチドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
該ポリペプチドが請求項１１に記載のポリペプチドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該化合物が
（ａ）請求項１２に記載の化合物；および
（ｂ）請求項１３に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該細胞が、乳房細胞、および乳癌細胞よりなる群の成員である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
その発現レベルが、ある疾患状態と関連する細胞の化合物感受性または耐性と相関関係を有するポリヌクレオチドおよびポリペプチドを同定するための複数の細胞株。
【請求項２５】
該細胞株が乳癌細胞株である、請求項２４に記載の複数の細胞株。
【請求項２６】
該細胞株が表１に示す１またはそれ以上の細胞株を含む、請求項２５に記載の複数の細胞株。
【請求項２７】
ある疾患状態と関連する細胞の化合物感受性または耐性を予測するポリヌクレオチドおよびポリペプチドの同定方法であって、工程：
（ａ）請求項２６に記載の複数の細胞株を１またはそれ以上の化合物に供し；
（ｂ）ポリヌクレオチドまたはポリペプチドのマイクロアレイの発現パターンを分析し；ついで
（ｃ）該マイクロアレイの該発現パターンを用いることにより、ある疾患状態と関連する細胞の感受性または耐性を予測するポリヌクレオチドまたはポリペプチドを選択する
ことを含む方法。
【請求項２８】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物；
（ｃ）請求項１２に記載の化合物；および
（ｄ）請求項１３に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
該疾患が乳癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３０】
ある疾患状態の治療を必要とする個体が該治療に首尾よく応答するか応答しないかを予測する方法であって、工程：
（ａ）該個体から細胞の試料を得；
（ｂ）該細胞が複数のマーカーを発現するか否かを決定し；ついで
（ｃ）該マーカーの発現を該個体が該治療に応答する能力と相関付ける
ことを含む方法。
【請求項３１】
該複数のマーカーがポリヌクレオチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該ポリヌクレオチドが請求項４に記載のポリヌクレオチドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
該疾患状態が乳癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該複数のマーカーがポリペプチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
該ポリペプチドが請求項１１に記載のポリペプチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該化合物が
（ａ）請求項５に記載の化合物；および
（ｂ）請求項６に記載の化合物
よりなる群の成員である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該疾患状態が乳癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
プロテインチロシンキナーゼバイオマーカーポリペプチドに結合および／またはプロテインチロシンキナーゼバイオマーカーポリペプチドの活性をモデュレートすることのできる候補化合物のスクリーニング方法であって、工程：
（ａ）被験化合物を請求項１１に記載の化合物と接触させ；ついで
（ｂ）該ポリペプチドに結合および／または該ポリペプチドの活性をモデュレートする被験化合物を候補化合物として選択する
ことを含む方法。
【請求項４０】
患者における乳癌の治療方法であって、１またはそれ以上のプロテインチロシンキナーゼバイオマーカーポリペプチドのモデュレーターを投与することを含み、その際、該ポリペプチドが
（ａ）表２に示すポリペプチド；
（ｂ）表２に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｃ）表２に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｄ）表３に示すポリペプチド；
（ｅ）表３に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｆ）表３に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｇ）表４に示すポリペプチド；
（ｈ）表４に示す感受性プレディクターポリペプチド；
（ｉ）表４に示す耐性プレディクターポリペプチド；
（ｊ）表５に示すポリペプチド；および
（ｋ）表５に示す感受性プレディクターポリペプチド
よりなる群から選ばれる、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００６−５１５７４２（Ｐ２００６−５１５７４２Ａ）
【公表日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３２９６３（Ｐ２００４−５３２９６３）
【出願日】平成１５年８月２６日（２００３．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０５８３
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２６日（２００３．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０５８３
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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