低温充填ゼリー組成物とその製造方法
【課題】熱安定性や酸安定性の低い薬効成分を含有し、低温充填可能なゼリー組成物および該組成物の製造方法を提供すること。
【解決手段】ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウム０．５〜３．０重量％、クエン酸カルシウム０．１〜１．５重量％含有し、液性がｐＨ５．５〜７．０である低温充填ゼリー組成物。該組成物に、薬効成分、糖または糖アルコール、防腐剤、グリセリンが添加されていてもよい。該組成物は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムの水溶液をｐＨ５．５〜７．０に調整し、低温下で、アルカリ土類金属塩（特に、クエン酸カルシウム）の微細粉末を添加攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させて製造される。
【解決手段】ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウム０．５〜３．０重量％、クエン酸カルシウム０．１〜１．５重量％含有し、液性がｐＨ５．５〜７．０である低温充填ゼリー組成物。該組成物に、薬効成分、糖または糖アルコール、防腐剤、グリセリンが添加されていてもよい。該組成物は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムの水溶液をｐＨ５．５〜７．０に調整し、低温下で、アルカリ土類金属塩（特に、クエン酸カルシウム）の微細粉末を添加攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させて製造される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品製剤として、薬効成分と、アルギン酸ナトリウムと、アルカリ土類金属塩と、水とを用いることを特徴とする、経口用低温充填ゼリー組成物とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、優れた服用性を有する製剤として応用が盛んになされているゲル製剤がある。しかし、特許文献１にも示されるように、薬効成分とゲル化剤を加えて、６０〜８０℃あるいは８０〜９０℃に加熱溶解するなどし溶解して、その高温下で液状の調整液を所望の容器に充填し冷却しゲル化させパッケージングせねばならない。すなわち、ゲル製剤の充填に加熱溶解過程は不可避であり、そのため、熱的に不安定な薬効成分を用いてゲル製剤を作製することは難しいと考えられていた。
【０００３】
しかし、ゲル製剤は、使用するゲル化剤によって、以下のように熱可逆性ゲルと、熱不可逆性ゲルの２つに大別され、最近では、熱不可逆性ゲルのアルギン酸塩を使用して、低温でのゲル化が検討されている。
（１）熱可逆性ゲル（ゲル化剤）：カラギーナン、ファーセレラン、カードラン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ゼラチン、寒天、でんぷん等
（２）熱不可逆性ゲル（ゲル化剤／金属イオン）：低メトキシ化ペクチン（ＬＭペクチン）、ジェランガム、アルギン酸、アルギン酸塩、グルコマンナン等
熱不可逆性ゲルは通常ゲル化剤を金属イオンにより架橋してゲル化する原理であり、金属イオンの溶出速度をコントロールして液状で充填し、充填後に金属イオンが溶出しゲル化する方法である。すなわち、熱可塑性ゲルのように高温状態で液化したものを充填する必要はなく、むしろ 逆に金属イオンの溶出を押さえるためにも低温で充填する必要がある。
例えば、特許文献２では、アルギン酸、ジェランガム等の増粘多糖類を温水に溶解し、必要に応じて甘味料、色素等を添加した後、微細に粉砕した炭酸カルシウム等のカチオン素材を添加し、均一に分散させた分散溶液を作製している。そして、次に、分散溶液の液性を酸性側に下げることのできるジュース等を添加して、所望のゼリー食品を常温で製造することができると報告している。
【０００４】
そのために使用されるカチオン素材として、中性ないしアルカリ性の溶液では不溶性であり、酸性の溶液では徐々に溶出しイオン化して、カチオンを放出する物質が望ましく、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウムカルシウム（ドロマイト）、クエン酸カルシウムが挙げられている。
そして、上記のように、カチオン素材が分散した分散溶液とジュース等の酸性溶液を混合し、混合液の液性を酸性として、分散したカチオンをイオン化させて、熱付加逆性のゼリーを調整している。このように混合溶液の反応とすることで、カチオンの溶出速度を揃え、混合溶液全体が同時にゲル化して、ゲル特性にむらのない均一なゼリーを作成することが可能になると記載されている。
【０００５】
また、特許文献３では、同じ方法であるが、ゲル化速度を調整するために、カルシウムイオンのキレート剤を添加し、ゲルを形成するまでの時間設計を容易にする工夫が報告されている。そして、２〜１５℃の範囲でゲル化を行うことが記載されている。
しかしながら、最終ゲル化物のｐＨは、添加したカルシウム塩が解離する状態にあることが望ましいとされており、望ましいものとしてｐＨとして３．０〜４．２が推奨されている。
【０００６】
一方、特許文献４では、アジピン酸とリン酸二カリウム無水物との反応でカルシウムイオンを放出させ、アルギン酸ナトリウムとの反応で、冷水ゲルを作製することが開示されている。アジピン酸はゆっくり溶解して液性を酸性とするだけでなく、食品に用いられる酸の中で高い酸性を示すことから、アジピン酸の使用が推奨されている。
【０００７】
しかしながら、今までの低温ゲル化方法では、いずれも最終のゲル組成物のｐＨが３．５〜４．５の範囲に存在する。特許文献２〜４のゲル組成物は、医薬品とは異なるものであり、食品やそれ以外のものである。従って、薬効成分の保存安定性を考えた場合、ゲル組成物のｐＨがより中性に近いことが望ましいが、一方、ゲル化を考えると中性に近くなるほどゲル化させることが困難になる傾向が存在する。
従って、医薬品の薬効成分を含有する低温充填可能なゼリー製剤を作成するためには、ゲル組成物の好適なｐＨ、ゲル化試剤の選択とゲル化の方法の選択等、まだまだ解決すべき課題が残されていた。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０６４１２０
【特許文献２】特開２００６−１９７８２２
【特許文献３】特開平８−１５４６０１
【特許文献４】特開２００６−３３３８０３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明では、新たな低温充填ゼリー組成物と共に、その製造方法を提供することを目的とする。更に詳しくは、熱安定性や酸安定性の良くない薬効成分を用いて、経口可能なゼリー製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ゲル化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを使用し、ｐＨが約５．５〜７．０の範囲でアルカリ土類金属塩の微細粉末を加えて攪拌することにより、目的とする低温充填ゼリー組成物ができることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
［１］アルギン酸ナトリウムが０．５〜３．０ｗ／ｗ％であり、クエン酸カルシウムが０．１〜１．５ｗ／ｗ％であり、液性がｐＨ５．５〜７．０である、低温充填ゼリー組成物。
［２］薬効成分が添加されている、上記［１］記載の低温充填ゼリー組成物。
［３］糖又は糖アルコールが添加されている、上記［１］又は［２］記載の低温充填ゼリー組成物。
【００１２】
［４］防腐剤が添加されている、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の低温充填ゼリー組成物。
［５］アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムの水溶液をｐＨ５．５〜７．０に調整し、低温下で、アルカリ土類金属塩の微細粉末を添加攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
［６］薬効成分が低温で、アルカリ土類金属塩の添加前に加えられていることを特徴とする、上記［５］記載の製造方法。
［７］アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散して添加されている、上記［５］又は［６］記載の製造方法。
［８］親水性溶剤が濃グリセリンである、上記［５］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、上記［５］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、上記［５］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］水溶液の液性が、ｐＨ５．８〜６．９である、上記［５］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］アルギン酸ナトリウムを1重量部とすると、アルカリ土類金属塩が０．２重量部以上である、上記［５］〜［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］ｐＨ調節剤が添加されている、上記［５］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］糖又は糖アルコールが添加されている、上記［５］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］防腐剤が添加されている、上記［５］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
［１６］アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムと、糖又は糖アルコールと、ｐＨ調節剤と、防腐剤との水溶液に、低温で薬効成分の水溶液又は親水性溶剤溶液を加えて、ｐＨを５．５〜７．０に調整し、低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
［１７］容器が、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器である、上記［５］又は［１６］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のゼリー組成物は、低温で薬効成分を混合して低温でゼリー化できるため、熱安定性がそれほど高くない薬効成分でも適用することが可能である。しかも、本発明のゼリー製剤はｐＨが中性に近い約５．５〜７であるため、酸安定性が高くない薬効成分にも適用することが可能となった。
また、本発明の製剤は、ゼリー状であるため、水を必要とせず、誤飲しやすい老齢の患者に対しての適切な経口製剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において「アルギン酸」とは、海草からの抽出物を処理して製造される他糖類であり、通常の食品添加物として増粘剤やゲル化剤として使用されるものを言う。アルギン酸の分子量は、通常１２，０００〜１９０，０００程度の範囲のものが中心であり、本発明においては特に限定されるものではない。なお、ゲル組成物の食感や操作上の視点から、分子量が８０，０００〜１５０，０００程度であることが好ましい。分子量が大きいほどゲルの食感は硬くなり、溶解液の粘性も高くなる。逆に、分子量の小さいものは溶解液の粘性は低くなるが、ゲルの強度が弱くなる傾向にある。
また、アルギン酸の溶液濃度によっても、ゲル組成物の強度は影響を受ける。例えば、アルギン酸ナトリウムを用いた場合、アルギン酸ナトリウムの含量が、ゲル組成物中の0.5〜3.0重量％の範囲にあれば好適なゲル組成物ができる。これを超える量のアルギン酸ナトリウムが存在すれば、ゲルの食感が硬くなり、口当たりの良くないゲル組成物ができることになる。
【００１６】
本発明において「アルカリ土類金属塩」とは、有機酸または無機酸のアルカリ土類金属塩を言う。アルギン酸ナトリウムの架橋のために使用できるものであれば特に限定されるものではないが、有機酸としては、例えば酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸等のものが挙げられる。無機酸としては、例えばリン酸、塩酸等のものが挙げられる。また、アルカリ土類金属とは、例えばマグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。
アルギン酸ナトリウムは、カルシウムイオンと反応して急速にゲル化することが知られており、ゲル化速度を調整するための工夫が色々なされている。本発明では、ゲル化速度を制御するため、約６前後のｐＨで、ゆっくりと溶解するアルカリ土類金属塩を使用することが本発明の一つの特徴である。即ち、アルギン酸ナトリウム等が溶解したゲル・ベースに対して、アルカリ土類金属塩の微細粉末を固体で投入し、ゆっくりと溶解させる必要がある。従って、本発明で使用されるアルカリ土類金属塩は、ゲル・ベースの液性（ｐＨ５．５〜７．０）に応じて、ゆっくり溶解するものが望ましい。例えば、カルシウム塩の場合、ｐＨ６以上で水に難溶なカルシウム塩としては、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、硫酸カルシウム２水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムカルシウム（ドロマイト）が挙げられ、水に不溶性のカルシウム塩としては、無水リン酸１水素カルシウムを挙げることができる。
なお、水に可溶性のカルシウム塩を使用する場合、例えば塩化カルシウム６水和物、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム等を使用する場合には、キレート剤を添加して、ゲル化速度を調整することができる。
このように、本発明で使用可能なアルカリ土類金属塩は、上記の中から１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。アルカリ土類塩の選定については、ゲル・ベースの液性（ｐＨ）等に大きく影響を受けるので、液性にあったものを選択する必要がある。
本発明に用いられる好ましいアルカリ土類金属としては、例えばカルシウムを挙げることができ、好ましいアルカリ土類金属塩としては、有機酸アルカリ土類金属塩を挙げることができる。より好ましい有機アルカリ土類金属塩としては、例えばクエン酸カルシウムを挙げることができる。
【００１７】
本発明において「微細粉末」とは、粒子径が１〜５００μｍのものを言う。このアルカリ土類金属塩の微細粉末は、粉体そのままで添加しても良いが、分散溶剤に分散させて添加しても良い。用いられる分散溶剤としては、親水性の油状溶剤が好ましく、例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
【００１８】
本発明で使用されるアルカリ土類金属塩の量が増大するに従い、アルギン酸の溶液は流動性の低下を生じ、液体状、粘稠溶液、ゲル化、そして最後に沈殿が生じると言うように変化していく。例えば、アルギン酸ナトリウムの重量を１とすると、カルシウムイオンが０．０７２の量、存在すると化学量論的にはアルギン酸カルシウムになると考えられる。そして、ゲル化するには、０．０２２のカルシウムイオン量が必要であるとされている。しかし、現実には使用される溶液のアルギン酸ナトリウムの濃度にも影響されることから、アルギン酸ナトリウムの重量を１として、カルシウムイオンの量が、０．０５〜０．５０の量の範囲が好ましく、より好ましくは、０．０８〜０．２０の量である。
【００１９】
本発明においてアルカリ土類金属塩を添加する前のゲル・ベースの液性は、ｐＨ５．５〜７．０であり、より好ましくはｐＨが５．８〜６．９である。また、アルカリ土類金属塩を添加した後に形成されるゼリー組成物の液性は、ｐＨが約６〜７の範囲になることが好ましい。
なお、ゲル・ベース、最終ゲル組成物の液性は、ｐＨメーター等の通常の液性測定機器で測定することができ、上記の液性になるよう調整することができる。
【００２０】
本発明において添加されてもよいキレート剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、フマル酸等の有機酸、例えばクエン酸三ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機酸の塩類、例えばリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム等のリン酸塩、などから選択される１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２１】
本発明において「薬効成分」とは、経口用に使用される薬剤であれば、特に限定されるものではない。例えば塩酸メトホルミン、メバロチン等の糖尿病、高脂血症治療剤、例えばリスペリドン、オランザピン等の精神病薬、例えばトラニラスト、ジルテック、エバステル、ケトチフェン等の抗アレルギー剤、風邪薬や例えばケトプロフェン、イブプロフェン、ロキソニン、アセトアミノフェン等の解熱鎮痛剤、塩酸ロペラミド等の止しゃ薬、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等の気管支拡張薬、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去たん薬、鎮咳薬、駆虫薬等の有機低分子化合物が挙げられる。更にはトロンビン、カルシトニン、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ等のたんぱく質、例えばＩＩ型コラーゲン上のＴ細胞抗原決定基を含むペプチド等のペプチド類、乳酸菌等を挙げることができる。好ましいものとしては、例えば酸と熱によって影響を受けやすい低分子化合物やたんぱく質、ペプチド類、乳酸菌等を挙げることができる。
薬効成分は、熱安定性にもよるが、通常は、均一溶液の冷却後、アルカリ土類金属塩を添加する前に、添加し溶解させておくことが望ましい。これらの薬効成分は、水に溶解性の高いものは、アルギン酸ナトリウムと共に溶解させてカルシウムイオンとの反応に使用することができる。水に溶解性が悪い薬効成分の場合には、親水性の溶剤に溶解して使用することができる。親水性溶剤で薬効成分を溶解できるものであれば、特に限定されるものではないが、経口用として使用可能なものを用いるとよい。例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
【００２２】
本発明において「糖又は糖アルコール」とは、主に甘味料として使用されるものであり、その役割を担うものであれば特に限定されるものではない。なお、本明細書において「糖」とは、白糖、乳糖、ブドウ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、カラメル、還元麦芽糖水アメ、黒砂糖、白糖、単シロップ、粉糖、水アメ、マルトース、粉末飴等を言うが、特に限定されるものではない。糖の種類に係わらず使用することができる。また、「糖アルコール」とは、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリン、エリスリトール等を言うが、特に限定されることはなく、糖アルコールの種類にかかわらず使用することができる。更には、いくつかの糖又は糖アルコールを混合して使用することもできる。
【００２３】
本発明においては、更に目的に応じて適宜、サッカリンやアスパルテーム等の甘味料を添加することができ、また、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤等も添加することが出来る。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等の有機酸とそれらのアルカリ金属塩からなる緩衝剤や例えば、リン酸等の無機酸とそれらのアルカリ金属塩の緩衝剤を挙げることができる。本発明のゼリー組成物の液性はｐＨが約５．８〜約６．９の範囲に調整されることが望ましい傾向にある。特に、ｐＨが約６前後に調整されることがより好ましい。
【００２４】
抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン、ソルビン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸イソブチル、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム等を挙げることができる。
これらの添加剤を均一に溶解させるために、適宜、溶解助剤を使用することができる。ここで使用される溶解助剤とは、水あるいは親水性の油状溶剤のことであり、例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
【００２５】
本発明において「低温」とは、薬効成分が安定に存在し得る低温を言い、通常は室温もしくは氷冷下の温度範囲のことを言う。
本発明において「容器」とは、小分けして分包できる袋状のものを言い、例えば最内層がポリエチレンで被覆されたアルミラミネートフィルム容器等のものである。分注後は熔封圧着シールして保存する。従って、ゲル化は、それぞれの分注された容器の中で反応が進行する。ゲル化の速度はアルカリ土類金属塩の添加量と容器の温度によって影響される。
【００２６】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）低温充填ゼリー組成物の合成
以下の表１（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取する。まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を併せて表１に記載した。
【００２８】
【表１】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
試料Ｎｏ．１〜４のいずれにおいても、しっかりした強度を持ったゼリー組成物が製造できた。
【００２９】
（実施例２）ゼリー組成物に対する結晶セルロースまたは二酸化ケイ素の添加効果
以下の表２と表３（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、結晶セルロースまたは二酸化ケイ素を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
【００３０】
【表２】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
【００３１】
【表３】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、固形添加物の如何に係らず、しっかりした強度のゼリー組成物が形成できた。
【００３２】
（実施例３）カルシウム塩の添加量効果
ゼリー組成物に対するカルシウム塩の添加量効果を確認するために、以下の表４と表５（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例１と同様にゼリー組成物を作成した。その結果を表４と表５に記載した。
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、クエン酸Ｃａは、アルギン酸Ｎａの重量を１として、０．０５ではゲル化が困難であることが分かった。また、０．２以上あるとゲル化することが示された。
【００３５】
（実施例４）ゼリー組成物に対するステアリン酸の添加効果
以下の表６（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を表６に記載した。
【００３６】
【表６】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、ステアリン酸の添加量の増加があっても、ゲル形成にはあまり大きな影響がないことが示された。
【００３７】
（実施例５）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有する低温充填ゼリー組成物
以下の表７（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、κλカラギーナン、クエン酸、クエン酸Na、リン酸、リン酸水素ナトリウム、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、精製水を混合し、８０℃で３０分間攪拌した後、結晶セルロース、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間攪拌する。混合溶液を冷却して室温に下げた後、ＢＳＡと濃グリセリンを室温下で添加し攪拌した。その後、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。得られたクエン酸Ｃａの均一分散溶液を、ガラス製の容器に分注して室温下でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。その結果を表７に記載した。
【００３８】
【表７】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
得られたゲル組成物は、しっかりしたゲル強度を持つものであり、アルギン酸Ｎａの濃度が３％であれば充分な強度のものであることが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品製剤として、薬効成分と、アルギン酸ナトリウムと、アルカリ土類金属塩と、水とを用いることを特徴とする、経口用低温充填ゼリー組成物とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、優れた服用性を有する製剤として応用が盛んになされているゲル製剤がある。しかし、特許文献１にも示されるように、薬効成分とゲル化剤を加えて、６０〜８０℃あるいは８０〜９０℃に加熱溶解するなどし溶解して、その高温下で液状の調整液を所望の容器に充填し冷却しゲル化させパッケージングせねばならない。すなわち、ゲル製剤の充填に加熱溶解過程は不可避であり、そのため、熱的に不安定な薬効成分を用いてゲル製剤を作製することは難しいと考えられていた。
【０００３】
しかし、ゲル製剤は、使用するゲル化剤によって、以下のように熱可逆性ゲルと、熱不可逆性ゲルの２つに大別され、最近では、熱不可逆性ゲルのアルギン酸塩を使用して、低温でのゲル化が検討されている。
（１）熱可逆性ゲル（ゲル化剤）：カラギーナン、ファーセレラン、カードラン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ゼラチン、寒天、でんぷん等
（２）熱不可逆性ゲル（ゲル化剤／金属イオン）：低メトキシ化ペクチン（ＬＭペクチン）、ジェランガム、アルギン酸、アルギン酸塩、グルコマンナン等
熱不可逆性ゲルは通常ゲル化剤を金属イオンにより架橋してゲル化する原理であり、金属イオンの溶出速度をコントロールして液状で充填し、充填後に金属イオンが溶出しゲル化する方法である。すなわち、熱可塑性ゲルのように高温状態で液化したものを充填する必要はなく、むしろ 逆に金属イオンの溶出を押さえるためにも低温で充填する必要がある。
例えば、特許文献２では、アルギン酸、ジェランガム等の増粘多糖類を温水に溶解し、必要に応じて甘味料、色素等を添加した後、微細に粉砕した炭酸カルシウム等のカチオン素材を添加し、均一に分散させた分散溶液を作製している。そして、次に、分散溶液の液性を酸性側に下げることのできるジュース等を添加して、所望のゼリー食品を常温で製造することができると報告している。
【０００４】
そのために使用されるカチオン素材として、中性ないしアルカリ性の溶液では不溶性であり、酸性の溶液では徐々に溶出しイオン化して、カチオンを放出する物質が望ましく、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウムカルシウム（ドロマイト）、クエン酸カルシウムが挙げられている。
そして、上記のように、カチオン素材が分散した分散溶液とジュース等の酸性溶液を混合し、混合液の液性を酸性として、分散したカチオンをイオン化させて、熱付加逆性のゼリーを調整している。このように混合溶液の反応とすることで、カチオンの溶出速度を揃え、混合溶液全体が同時にゲル化して、ゲル特性にむらのない均一なゼリーを作成することが可能になると記載されている。
【０００５】
また、特許文献３では、同じ方法であるが、ゲル化速度を調整するために、カルシウムイオンのキレート剤を添加し、ゲルを形成するまでの時間設計を容易にする工夫が報告されている。そして、２〜１５℃の範囲でゲル化を行うことが記載されている。
しかしながら、最終ゲル化物のｐＨは、添加したカルシウム塩が解離する状態にあることが望ましいとされており、望ましいものとしてｐＨとして３．０〜４．２が推奨されている。
【０００６】
一方、特許文献４では、アジピン酸とリン酸二カリウム無水物との反応でカルシウムイオンを放出させ、アルギン酸ナトリウムとの反応で、冷水ゲルを作製することが開示されている。アジピン酸はゆっくり溶解して液性を酸性とするだけでなく、食品に用いられる酸の中で高い酸性を示すことから、アジピン酸の使用が推奨されている。
【０００７】
しかしながら、今までの低温ゲル化方法では、いずれも最終のゲル組成物のｐＨが３．５〜４．５の範囲に存在する。特許文献２〜４のゲル組成物は、医薬品とは異なるものであり、食品やそれ以外のものである。従って、薬効成分の保存安定性を考えた場合、ゲル組成物のｐＨがより中性に近いことが望ましいが、一方、ゲル化を考えると中性に近くなるほどゲル化させることが困難になる傾向が存在する。
従って、医薬品の薬効成分を含有する低温充填可能なゼリー製剤を作成するためには、ゲル組成物の好適なｐＨ、ゲル化試剤の選択とゲル化の方法の選択等、まだまだ解決すべき課題が残されていた。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０６４１２０
【特許文献２】特開２００６−１９７８２２
【特許文献３】特開平８−１５４６０１
【特許文献４】特開２００６−３３３８０３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明では、新たな低温充填ゼリー組成物と共に、その製造方法を提供することを目的とする。更に詳しくは、熱安定性や酸安定性の良くない薬効成分を用いて、経口可能なゼリー製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ゲル化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを使用し、ｐＨが約５．５〜７．０の範囲でアルカリ土類金属塩の微細粉末を加えて攪拌することにより、目的とする低温充填ゼリー組成物ができることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
［１］アルギン酸ナトリウムが０．５〜３．０ｗ／ｗ％であり、クエン酸カルシウムが０．１〜１．５ｗ／ｗ％であり、液性がｐＨ５．５〜７．０である、低温充填ゼリー組成物。
［２］薬効成分が添加されている、上記［１］記載の低温充填ゼリー組成物。
［３］糖又は糖アルコールが添加されている、上記［１］又は［２］記載の低温充填ゼリー組成物。
【００１２】
［４］防腐剤が添加されている、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の低温充填ゼリー組成物。
［５］アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムの水溶液をｐＨ５．５〜７．０に調整し、低温下で、アルカリ土類金属塩の微細粉末を添加攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
［６］薬効成分が低温で、アルカリ土類金属塩の添加前に加えられていることを特徴とする、上記［５］記載の製造方法。
［７］アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散して添加されている、上記［５］又は［６］記載の製造方法。
［８］親水性溶剤が濃グリセリンである、上記［５］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、上記［５］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、上記［５］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］水溶液の液性が、ｐＨ５．８〜６．９である、上記［５］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］アルギン酸ナトリウムを1重量部とすると、アルカリ土類金属塩が０．２重量部以上である、上記［５］〜［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］ｐＨ調節剤が添加されている、上記［５］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］糖又は糖アルコールが添加されている、上記［５］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］防腐剤が添加されている、上記［５］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
［１６］アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムと、糖又は糖アルコールと、ｐＨ調節剤と、防腐剤との水溶液に、低温で薬効成分の水溶液又は親水性溶剤溶液を加えて、ｐＨを５．５〜７．０に調整し、低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
［１７］容器が、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器である、上記［５］又は［１６］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のゼリー組成物は、低温で薬効成分を混合して低温でゼリー化できるため、熱安定性がそれほど高くない薬効成分でも適用することが可能である。しかも、本発明のゼリー製剤はｐＨが中性に近い約５．５〜７であるため、酸安定性が高くない薬効成分にも適用することが可能となった。
また、本発明の製剤は、ゼリー状であるため、水を必要とせず、誤飲しやすい老齢の患者に対しての適切な経口製剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において「アルギン酸」とは、海草からの抽出物を処理して製造される他糖類であり、通常の食品添加物として増粘剤やゲル化剤として使用されるものを言う。アルギン酸の分子量は、通常１２，０００〜１９０，０００程度の範囲のものが中心であり、本発明においては特に限定されるものではない。なお、ゲル組成物の食感や操作上の視点から、分子量が８０，０００〜１５０，０００程度であることが好ましい。分子量が大きいほどゲルの食感は硬くなり、溶解液の粘性も高くなる。逆に、分子量の小さいものは溶解液の粘性は低くなるが、ゲルの強度が弱くなる傾向にある。
また、アルギン酸の溶液濃度によっても、ゲル組成物の強度は影響を受ける。例えば、アルギン酸ナトリウムを用いた場合、アルギン酸ナトリウムの含量が、ゲル組成物中の0.5〜3.0重量％の範囲にあれば好適なゲル組成物ができる。これを超える量のアルギン酸ナトリウムが存在すれば、ゲルの食感が硬くなり、口当たりの良くないゲル組成物ができることになる。
【００１６】
本発明において「アルカリ土類金属塩」とは、有機酸または無機酸のアルカリ土類金属塩を言う。アルギン酸ナトリウムの架橋のために使用できるものであれば特に限定されるものではないが、有機酸としては、例えば酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸等のものが挙げられる。無機酸としては、例えばリン酸、塩酸等のものが挙げられる。また、アルカリ土類金属とは、例えばマグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。
アルギン酸ナトリウムは、カルシウムイオンと反応して急速にゲル化することが知られており、ゲル化速度を調整するための工夫が色々なされている。本発明では、ゲル化速度を制御するため、約６前後のｐＨで、ゆっくりと溶解するアルカリ土類金属塩を使用することが本発明の一つの特徴である。即ち、アルギン酸ナトリウム等が溶解したゲル・ベースに対して、アルカリ土類金属塩の微細粉末を固体で投入し、ゆっくりと溶解させる必要がある。従って、本発明で使用されるアルカリ土類金属塩は、ゲル・ベースの液性（ｐＨ５．５〜７．０）に応じて、ゆっくり溶解するものが望ましい。例えば、カルシウム塩の場合、ｐＨ６以上で水に難溶なカルシウム塩としては、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、硫酸カルシウム２水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムカルシウム（ドロマイト）が挙げられ、水に不溶性のカルシウム塩としては、無水リン酸１水素カルシウムを挙げることができる。
なお、水に可溶性のカルシウム塩を使用する場合、例えば塩化カルシウム６水和物、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム等を使用する場合には、キレート剤を添加して、ゲル化速度を調整することができる。
このように、本発明で使用可能なアルカリ土類金属塩は、上記の中から１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。アルカリ土類塩の選定については、ゲル・ベースの液性（ｐＨ）等に大きく影響を受けるので、液性にあったものを選択する必要がある。
本発明に用いられる好ましいアルカリ土類金属としては、例えばカルシウムを挙げることができ、好ましいアルカリ土類金属塩としては、有機酸アルカリ土類金属塩を挙げることができる。より好ましい有機アルカリ土類金属塩としては、例えばクエン酸カルシウムを挙げることができる。
【００１７】
本発明において「微細粉末」とは、粒子径が１〜５００μｍのものを言う。このアルカリ土類金属塩の微細粉末は、粉体そのままで添加しても良いが、分散溶剤に分散させて添加しても良い。用いられる分散溶剤としては、親水性の油状溶剤が好ましく、例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
【００１８】
本発明で使用されるアルカリ土類金属塩の量が増大するに従い、アルギン酸の溶液は流動性の低下を生じ、液体状、粘稠溶液、ゲル化、そして最後に沈殿が生じると言うように変化していく。例えば、アルギン酸ナトリウムの重量を１とすると、カルシウムイオンが０．０７２の量、存在すると化学量論的にはアルギン酸カルシウムになると考えられる。そして、ゲル化するには、０．０２２のカルシウムイオン量が必要であるとされている。しかし、現実には使用される溶液のアルギン酸ナトリウムの濃度にも影響されることから、アルギン酸ナトリウムの重量を１として、カルシウムイオンの量が、０．０５〜０．５０の量の範囲が好ましく、より好ましくは、０．０８〜０．２０の量である。
【００１９】
本発明においてアルカリ土類金属塩を添加する前のゲル・ベースの液性は、ｐＨ５．５〜７．０であり、より好ましくはｐＨが５．８〜６．９である。また、アルカリ土類金属塩を添加した後に形成されるゼリー組成物の液性は、ｐＨが約６〜７の範囲になることが好ましい。
なお、ゲル・ベース、最終ゲル組成物の液性は、ｐＨメーター等の通常の液性測定機器で測定することができ、上記の液性になるよう調整することができる。
【００２０】
本発明において添加されてもよいキレート剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、フマル酸等の有機酸、例えばクエン酸三ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機酸の塩類、例えばリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム等のリン酸塩、などから選択される１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２１】
本発明において「薬効成分」とは、経口用に使用される薬剤であれば、特に限定されるものではない。例えば塩酸メトホルミン、メバロチン等の糖尿病、高脂血症治療剤、例えばリスペリドン、オランザピン等の精神病薬、例えばトラニラスト、ジルテック、エバステル、ケトチフェン等の抗アレルギー剤、風邪薬や例えばケトプロフェン、イブプロフェン、ロキソニン、アセトアミノフェン等の解熱鎮痛剤、塩酸ロペラミド等の止しゃ薬、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等の気管支拡張薬、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去たん薬、鎮咳薬、駆虫薬等の有機低分子化合物が挙げられる。更にはトロンビン、カルシトニン、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ等のたんぱく質、例えばＩＩ型コラーゲン上のＴ細胞抗原決定基を含むペプチド等のペプチド類、乳酸菌等を挙げることができる。好ましいものとしては、例えば酸と熱によって影響を受けやすい低分子化合物やたんぱく質、ペプチド類、乳酸菌等を挙げることができる。
薬効成分は、熱安定性にもよるが、通常は、均一溶液の冷却後、アルカリ土類金属塩を添加する前に、添加し溶解させておくことが望ましい。これらの薬効成分は、水に溶解性の高いものは、アルギン酸ナトリウムと共に溶解させてカルシウムイオンとの反応に使用することができる。水に溶解性が悪い薬効成分の場合には、親水性の溶剤に溶解して使用することができる。親水性溶剤で薬効成分を溶解できるものであれば、特に限定されるものではないが、経口用として使用可能なものを用いるとよい。例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
【００２２】
本発明において「糖又は糖アルコール」とは、主に甘味料として使用されるものであり、その役割を担うものであれば特に限定されるものではない。なお、本明細書において「糖」とは、白糖、乳糖、ブドウ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、カラメル、還元麦芽糖水アメ、黒砂糖、白糖、単シロップ、粉糖、水アメ、マルトース、粉末飴等を言うが、特に限定されるものではない。糖の種類に係わらず使用することができる。また、「糖アルコール」とは、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリン、エリスリトール等を言うが、特に限定されることはなく、糖アルコールの種類にかかわらず使用することができる。更には、いくつかの糖又は糖アルコールを混合して使用することもできる。
【００２３】
本発明においては、更に目的に応じて適宜、サッカリンやアスパルテーム等の甘味料を添加することができ、また、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤等も添加することが出来る。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等の有機酸とそれらのアルカリ金属塩からなる緩衝剤や例えば、リン酸等の無機酸とそれらのアルカリ金属塩の緩衝剤を挙げることができる。本発明のゼリー組成物の液性はｐＨが約５．８〜約６．９の範囲に調整されることが望ましい傾向にある。特に、ｐＨが約６前後に調整されることがより好ましい。
【００２４】
抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン、ソルビン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸イソブチル、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム等を挙げることができる。
これらの添加剤を均一に溶解させるために、適宜、溶解助剤を使用することができる。ここで使用される溶解助剤とは、水あるいは親水性の油状溶剤のことであり、例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
【００２５】
本発明において「低温」とは、薬効成分が安定に存在し得る低温を言い、通常は室温もしくは氷冷下の温度範囲のことを言う。
本発明において「容器」とは、小分けして分包できる袋状のものを言い、例えば最内層がポリエチレンで被覆されたアルミラミネートフィルム容器等のものである。分注後は熔封圧着シールして保存する。従って、ゲル化は、それぞれの分注された容器の中で反応が進行する。ゲル化の速度はアルカリ土類金属塩の添加量と容器の温度によって影響される。
【００２６】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）低温充填ゼリー組成物の合成
以下の表１（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取する。まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を併せて表１に記載した。
【００２８】
【表１】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
試料Ｎｏ．１〜４のいずれにおいても、しっかりした強度を持ったゼリー組成物が製造できた。
【００２９】
（実施例２）ゼリー組成物に対する結晶セルロースまたは二酸化ケイ素の添加効果
以下の表２と表３（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、結晶セルロースまたは二酸化ケイ素を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
【００３０】
【表２】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
【００３１】
【表３】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、固形添加物の如何に係らず、しっかりした強度のゼリー組成物が形成できた。
【００３２】
（実施例３）カルシウム塩の添加量効果
ゼリー組成物に対するカルシウム塩の添加量効果を確認するために、以下の表４と表５（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例１と同様にゼリー組成物を作成した。その結果を表４と表５に記載した。
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、クエン酸Ｃａは、アルギン酸Ｎａの重量を１として、０．０５ではゲル化が困難であることが分かった。また、０．２以上あるとゲル化することが示された。
【００３５】
（実施例４）ゼリー組成物に対するステアリン酸の添加効果
以下の表６（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を表６に記載した。
【００３６】
【表６】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、ステアリン酸の添加量の増加があっても、ゲル形成にはあまり大きな影響がないことが示された。
【００３７】
（実施例５）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有する低温充填ゼリー組成物
以下の表７（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、κλカラギーナン、クエン酸、クエン酸Na、リン酸、リン酸水素ナトリウム、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、精製水を混合し、８０℃で３０分間攪拌した後、結晶セルロース、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間攪拌する。混合溶液を冷却して室温に下げた後、ＢＳＡと濃グリセリンを室温下で添加し攪拌した。その後、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。得られたクエン酸Ｃａの均一分散溶液を、ガラス製の容器に分注して室温下でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。その結果を表７に記載した。
【００３８】
【表７】
［注記］
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
得られたゲル組成物は、しっかりしたゲル強度を持つものであり、アルギン酸Ｎａの濃度が３％であれば充分な強度のものであることが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギン酸ナトリウムが０．５〜３．０ｗ／ｗ％であり、クエン酸カルシウムが０．１〜１．５ｗ／ｗ％であり、液性がｐＨ５．５〜７．０である、低温充填ゼリー組成物。
【請求項２】
薬効成分が添加されている、請求項１記載の低温充填ゼリー組成物。
【請求項３】
糖又は糖アルコールが添加されている、請求項１又は２記載の低温充填ゼリー組成物。
【請求項４】
防腐剤が添加されている、請求項１〜３のいずれかに記載の低温充填ゼリー組成物。
【請求項５】
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムの水溶液をｐＨ５．５〜７．０に調整し、低温下で、アルカリ土類金属塩の微細粉末を添加攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
【請求項６】
薬効成分が低温で、アルカリ土類金属塩の添加前に加えられていることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散して添加されている、請求項５又は６記載の製造方法。
【請求項８】
親水性溶剤が濃グリセリンである、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
水溶液の液性が、ｐＨ５．８〜６．９である、請求項５〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
アルギン酸ナトリウムを1重量部とすると、アルカリ土類金属塩が０．２重量部以上である、請求項５〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
ｐＨ調節剤が添加されている、請求項５〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
糖又は糖アルコールが添加されている、請求項５〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
防腐剤が添加されている、請求項５〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムと、糖又は糖アルコールと、ｐＨ調節剤と、防腐剤との水溶液に、低温で薬効成分の水溶液又は親水性溶剤溶液を加えて、ｐＨを５．５〜７．０に調整し、低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
【請求項１７】
容器が、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器である、請求項５又は請求項１６記載の製造方法。
【請求項１】
アルギン酸ナトリウムが０．５〜３．０ｗ／ｗ％であり、クエン酸カルシウムが０．１〜１．５ｗ／ｗ％であり、液性がｐＨ５．５〜７．０である、低温充填ゼリー組成物。
【請求項２】
薬効成分が添加されている、請求項１記載の低温充填ゼリー組成物。
【請求項３】
糖又は糖アルコールが添加されている、請求項１又は２記載の低温充填ゼリー組成物。
【請求項４】
防腐剤が添加されている、請求項１〜３のいずれかに記載の低温充填ゼリー組成物。
【請求項５】
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムの水溶液をｐＨ５．５〜７．０に調整し、低温下で、アルカリ土類金属塩の微細粉末を添加攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
【請求項６】
薬効成分が低温で、アルカリ土類金属塩の添加前に加えられていることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散して添加されている、請求項５又は６記載の製造方法。
【請求項８】
親水性溶剤が濃グリセリンである、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
水溶液の液性が、ｐＨ５．８〜６．９である、請求項５〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
アルギン酸ナトリウムを1重量部とすると、アルカリ土類金属塩が０．２重量部以上である、請求項５〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
ｐＨ調節剤が添加されている、請求項５〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
糖又は糖アルコールが添加されている、請求項５〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
防腐剤が添加されている、請求項５〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムと、糖又は糖アルコールと、ｐＨ調節剤と、防腐剤との水溶液に、低温で薬効成分の水溶液又は親水性溶剤溶液を加えて、ｐＨを５．５〜７．０に調整し、低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し、アルカリ土類金属塩の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させることを特徴とする、低温充填ゼリー組成物の製造方法。
【請求項１７】
容器が、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器である、請求項５又は請求項１６記載の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１８４４０１（Ｐ２００８−１８４４０１Ａ）
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８００３（Ｐ２００７−１８００３）
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（３０２００５６２８）株式会社 メドレックス (35)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（３０２００５６２８）株式会社 メドレックス (35)
【Ｆターム（参考）】
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