併用療法
本発明は、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含む吸入組成物を提供する。また、このような組成物を用いて喘息などの呼吸器疾患を治療する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
慢性喘息の治療においてよく用いられる主要な薬物のクラスとして、気管支拡張剤（β−アゴニスト、抗コリン薬）、コルチコステロイド、マスト細胞安定剤、ロイコトリエンモディファイヤー及びメチルキサンチンが挙げられる。これらの治療のほとんどは、エアロゾル化した形態又は粉末化した形態のいずれかで吸入経路によって患者に投与され、いくつかの最近導入された吸入製剤は、種々の治療薬クラスに由来する活性薬剤の組合せであり、ＡＤＶＡＩＲ及びＳＹＭＢＩＣＯＲＴは両方とも、コルチコステロイド及び長期作用型β−アゴニストの組合せである。モンテルカストナトリウム（ロイコトリエンアンタゴニスト）は、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）、即ち、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療のために承認された製剤中の活性薬剤である。モンテルカストは、経口投与用の錠剤及び顆粒として入手可能であるが、吸入における活性成分の使用は、これまでに検討されてこなかった。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要旨
本発明は、吸入による投与のための組合せ製剤におけるモンテルカスト酸及び第２の活性薬剤を含む医薬製剤を提供する。また、このような吸入可能な組合せを用いる喘息の治療のための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】結晶性モンテルカスト酸のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【０００４】
発明の詳細な記載
本発明は、吸入による同時、逐次又は別個の投与のための組合せ製剤として、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含む医薬製剤を提供する。
【０００５】
一態様では、医薬製剤は、モンテルカスト酸及びＰＤＥ−４阻害剤Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］−ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド（本明細書において以下、化合物Ｘと呼ぶ）を含む。
【０００６】
【化１】
【０００７】
別の態様では、医薬製剤は、モンテルカスト酸及び吸入コルチコステロイドを含む。一実施形態では、吸入コルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン及びシクレソニドから選択される。
【０００８】
別の態様では、医薬製剤は、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含み、前記モンテルカスト酸及び前記第２の活性薬剤の少なくとも９５パーセントが、１０ミクロン以下の粒径を有する。本発明の医薬製剤は、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）又はドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）のいずれかを用いて投薬されてもよい。
【０００９】
本発明は、呼吸器疾患の治療のための吸入による投与用の組合せ製剤の製造における、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の使用をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、呼吸器疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、上記の医薬製剤を含有するドライパウダー吸入器をさらに提供する。本発明は、上記の医薬製剤を含有する定量噴霧式吸入器をさらに提供する。
【００１２】
本明細書において、用語「モンテルカスト酸」とは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性モンテルカスト酸を指す。用語「ＰＤＥ−４阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼ−４酵素の作用を阻害する化合物を指し、限定するものではないが、シロミラスト、ロフルミラスト及び化合物Ｘが挙げられる。化合物Ｘ、この化合物の使用及びその製造方法は、２００３年３月６日に公開されたＷＯ０３／０１８５７９及び２００４年６月１０日に公開されたＷＯ２００４／０４８３７７に開示されている。「吸入コルチコステロイド」として、それだけには限らないが、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド及びトリアムシノロンアセトニド、並びに吸入コルチコステロイドと名づけられた各々の誘導体が挙げられ、好ましい吸入コルチコステロイドとして、製剤ＡＳＭＡＮＥＸ中の活性薬剤であるフロ酸モメタゾン及び製剤ＡＬＶＥＳＣＯ中の活性薬剤であるシクレソニドがある。
【００１３】
本製剤のモンテルカスト酸及び第２の活性薬剤の重量比は、約１０：１〜約１：１０の範囲にある。化合物Ｘが第２の活性薬剤である製剤では、比は、通常、約５：１から約１：５の範囲内にある。フロ酸モメタゾンが第２の活性薬剤である製剤では、比は、通常、約５：１から１：５の範囲内にある。シクレソニドが第２の活性薬剤である製剤では、比は、通常、約１０：１から約１：１の範囲内にある。
【００１４】
一実施形態では、医薬製剤は、各作動時に定量の医薬を放出する加圧式定量噴霧式吸入器を用いて使用するのに適応している。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液又は懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩに用いられる噴射剤の種類は、クロロフルオロ炭素（フレオン又はＣＦＣとしても知られる）の使用が、段階的に廃止されているので、ヒドロフルオロ炭素（ＨＦＣ）としても知られるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行している。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が、いくつかの現在市販されている吸入医薬品で使用されている。組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどといった吸入使用のためのその他の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【００１５】
加圧式ＭＤＩは、通常、２種の構成要素を有する。第１に、薬物粒子が、中に懸濁液又は溶液の形態で加圧下で貯蔵されているキャニスタ構成要素がある。第２に、キャニスタを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成要素がある。通常、キャニスタは、複数用量の製剤を含むが、単回用量キャニスタを有することも同様に可能である。キャニスタ構成要素は、通常、そこからキャニスタの内容物が放出され得る吹き出し弁を含む。エアロゾル医薬は、キャニスタ構成要素に力を加えて、レセプタクル構成要素中に押し入れ、それによって、吹き出し弁を開け、医薬粒子が吹き出し弁からレセプタクル構成要素を通って運ばれ、レセプタクルの出口から放出されるようにすることによってｐＭＤＩから投薬される。医薬粒子は、キャニスタからの放出時に、「微粒化され」、エアロゾルを形成する。医薬粒子が、患者の呼吸の流れに取り込まれ、肺に運ばれるよう、患者が、エアロゾル化した医薬の放出を自身の吸入と合わせることが意図される。通常、ｐＭＤＩは、噴霧剤を使用して、キャニスタの内容物を加圧し、レセプタクル構成要素の出口から医薬粒子を押し出す。ｐＭＤＩでは、製剤は、液体又は懸濁液の形態で提供され、噴射剤とともに容器内に存在する。噴射剤は、種々の形態をとり得る。例えば、噴射剤は、圧縮ガス又は液化ガスを含み得る。
【００１６】
別の実施形態では、医薬製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて使用するのに適応している。ＤＰＩにおいて使用するのに適した吸入組成物は、通常、有効成分の粒子及び薬学的に許容される担体の粒子を含む。活性物質の粒径は、約０．１μｍ〜約１０μｍで変わり得るが、末梢の肺への送達に有効なためには、活性薬剤粒子の少なくとも９５パーセントが、５μｍ以下である。各活性薬剤は、０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、通常、各活性薬剤は、組成物の総重量の約０．０５〜５０％、より通常は、約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【００１７】
上記のように、吸入可能粉末は、有効成分に加え、吸入のために許容される、任意の薬理学的に不活性の物質又はその物質の組合せからなるものであってもよい、薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。担体粒子は、１種以上の結晶糖からなることが有利であり、担体粒子は、１種以上の糖アルコール又はポリオールからなるものであってもよい。担体粒子は、デキストロース又はラクトース、特に、ラクトースの粒子であることが好ましい。Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ及びＴｕｒｂｏｈａｌｅｒなどの従来のドライパウダー吸入器を利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲であってもよい。これらの実施形態のうち特定のものでは、担体粒子の粒径は、約２０ミクロン〜約１２０ミクロンの範囲であってもよい。特定のその他の実施形態では、少なくとも９０重量％の担体粒子の大きさは、１０００ミクロン未満であり、６０ミクロンから１０００ミクロンの間にあることが好ましい。比較的大きいサイズのこれらの担体粒子は、良好な流れ及びエントレインメント特徴を与える。担体粒子の量は、存在する場合には、通常、粉末の総重量に基づいて、最大９５重量％、例えば、最大９０重量％となり、最大８０重量％が有利であり、最大５０重量％が好ましい。任意の微細賦形剤物質の量は、存在する場合には、粉末の総重量に基づいて、最大５０重量％であり得、最大３０重量％、特に、最大２０重量％が有利である。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、モンテルカスト酸及び化合物Ｘと、担体として吸入用ラクトースとを含む、ドライパウダー吸入器において使用するための組成物を提供し、前記組成物は、活性薬剤の同時、逐次又は別個の投与に適応している。ラクトース対モンテルカスト酸の重量比は、約１：１〜約３０：１であり、ラクトース対化合物Ｘは、約２０：１〜約３０：１である。一例では、ラクトース対モンテルカスト酸の重量比は、約２：１〜約２５：１であり、ラクトース対化合物Ｘは、約２０：１〜約２５：１である。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、モンテルカスト酸及び吸入コルチコステロイドと、担体として吸入用ラクトースとを含む、ドライパウダー吸入器において使用するための組成物を提供し、前記組成物は、活性薬剤の同時、逐次又は別個の投与に適応している。このような組成物では、ラクトース対モンテルカスト酸の重量比は、通常、約１：１〜約３０：１である。吸入コルチコステロイドがフロ酸モメタゾンである組成物では、ラクトース対フロ酸モメタゾンの重量比は、約１３０：１〜約４：１であり、一実施形態では、比は、約１２４：１〜約６０：１である。吸入コルチコステロイドがシクレソニドである組成物では、ラクトース対シクレソニドの重量比は、約３５０：１〜約１００：１である。
【００２０】
粉末はまた、例えば、担体物質と同程度に使用するのに適している、上記のものの１種などの物質、特に、デキストロース又はラクトースなどの結晶糖であってもよい賦形剤物質の微粒子を含んでもよい。微細賦形剤物質は、両方が存在する場合、担体粒子と同じ物質であっても異なる物質であってもよい。微細賦形剤物質の粒径は、通常、３０μｍを超えず、２０μｍを超えないことが好ましい。いくつかの状況、例えば、存在する任意の担体粒子及び／又は任意の微細賦形剤物質が、中咽頭領域における感覚を引き起こし得る物質のものである場合には、担体粒子及び／又は微細賦形剤物質は、指示物質を構成し得る。例えば、担体粒子及び／又は任意の微粒子賦形剤は、マンニトールを含んでもよい。
【００２１】
本明細書に記載される製剤はまた、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは、約０．１５重量％〜５重量％、最も好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の量の１種以上の添加剤を含んでもよい。添加剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、レシチン及びフマル酸ステアリルナトリウムを含んでもよい。添加剤が、微粒子化ロイシン又はレシチンである場合には、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは、約２重量％の量の微粒子化ロイシンが提供されることが好ましい。微粒子化ロイシンの少なくとも９５重量％が、１５０ミクロン未満、好ましくは、１００ミクロン未満、最も好ましくは、５０ミクロン未満の粒径を有することが好ましい。微粒子化ロイシンの質量中央径は、１０ミクロン未満であることが好ましい。
【００２２】
ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが、添加剤として用いられる場合には、約０．０５％〜約５％、好ましくは、約０．１５％〜約２％、最も好ましくは、約０．２５〜約０．５％の量で提供されることが好ましい。
【００２３】
粉末の粒子の粒径について言及する場合には、反対に示されない限りは、粒径は、体積加重粒径であると理解されるべきである。粒径は、レーザー回折法によって算出されてもよい。粒子が、粒子の表面上に指示物質も含む場合には、被覆された粒子の粒径がまた、被覆されていない粒子について示される好ましいサイズ範囲内にあることが有利である。
【００２４】
本発明に従うドライパウダー薬剤組成物は、標準法を用いて調製できる。薬学的に活性な薬剤、担体粒子及びその他の賦形剤は、ある場合には、任意の適したブレンド装置、例えば、タンブリングミキサーを用いて綿密に混合されてもよい。製剤の個々の成分は、任意の順序で混合してよい。個々の成分の予混合は、特定の状況で有利であるとわかる場合がある。次いで、ドライパウダー吸入器とともに使用するために、粉末混合物を用いて、カプセル、ブリスター、リザーバー又はその他の貯蔵装置に詰める。
【００２５】
ドライパウダー吸入器では、投与されるべき用量は、非加圧乾燥粉末の形態で貯蔵され、吸入器の作動時に、粉末の粒子が患者によって吸入される。ＤＰＩは、粉末が個々のカプセル中に含まれる単位用量装置である場合も、複数のカプセル又はブリスターが用いられる複数単位用量である場合もあり、貯蔵容器からの投薬時に粉末が測定されるリザーバー装置である場合もある。ドライパウダー吸入器は、患者の呼吸を用いて肺への送達のために粉末を分散させる「受動」装置である場合も、呼吸作動以外の機構を用いて粉末を分散させる「能動」装置である場合もある。「受動」ドライパウダー吸入装置の例として、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒなどが挙げられる。能動吸入器の例として、Ｎｅｋｔａｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｌｉｍｉｔｅｄ’ｓ Ａｓｐｉｒａｉｒ（商標）装置、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ ＤＰＩ（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ）及びＯｒｉｅｌ ＤＰＩ（Ｏｒｉｅｌ）が挙げられる。しかし、当然のことながら、本発明の組成物は、受動又は能動吸入装置のいずれを用いて投与してもよい。
【００２６】
本発明の別の態様は、呼吸器疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む治療方法を提供する。一実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。別の実施形態では、第２の活性薬剤は、フロ酸モメタゾン又はシクレソニドであり、呼吸器疾患は喘息である。
【００２７】
本発明の製剤は、喘息、ＣＯＰＤ、肺繊維症、咳及びその他の肺の病態の治療に用いてよい。個々の活性薬剤の投与量は、通常、単一の治療薬として用いられるものであり、活性薬剤の組合せは、相乗的であり、活性薬剤の一方又は両方について低用量をもたらす場合もあり、投与の頻度の低減をもたらす場合もある。喘息の治療のためのモンテルカストナトリウムの経口用量は、小児患者の１日１回４ｍｇから成人患者の１日１回１０ｍｇの範囲である。本発明の吸入組成物を用いて喘息を治療するためのモンテルカスト酸の用量は、経口用量以下であり得、１日あたり約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得、一実施形態では、用量は、１日あたり約２００μｇ〜約５ｍｇであり、別の実施形態では、用量は、１日あたり約２５０μｇ〜約２ｍｇであり、別の実施形態では、用量は、１日あたり約６００μｇ〜約４ｍｇである。化合物Ｘの投与量は、ＷＯ０３／０１８５７９及びＷＯ２００４／０４８３７７に開示されている。フロ酸モメタゾンの投与量は、１日あたり約２２０ｍｃｇ〜約８８０ｍｃｇであり得、モンテルカスト酸と組み合わせて用いる場合には、より少ないものであり得、フロ酸モメタゾンの用量範囲の指導は、米国特許第５，８８９，０１５号に見ることができる。シクレソニドの投与量は、１日あたり約８０〜約１６０ｍｃｇであり得、モンテルカスト酸と組み合わせて用いる場合には、より少ないものであり得、シクレソニドの投与量の範囲は、ＰＣＴ公開出願ＷＯ２００５０２５５７８に見ることができる。本発明の組合せは、１日あたり１回、２回又は３回投与してよく、各投与は、製剤、装置及び投与されるべき用量に応じて２回以上のパフを要してもよい。ＣＯＰＤ、肺繊維症、咳及びその他のロイコトリエン媒介性の肺の病態を治療するための吸入用量は、喘息のために用いられるものと同様である。
【００２８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提示するものであって、決して、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【００２９】
モンテルカスト酸
結晶性モンテルカスト酸の調製
モンテルカストナトリウム（１００ｇ、０．１６５ｍｏｌ）、トルエン（２．４Ｌ）及び水（１．６Ｌ）を入れた６Ｌのエルレンマイヤーフラスコに、酢酸（１２４ｍｌ、０．２４７ｍｏｌ）を加えた。このフラスコを、アルミホイルを用いて光から保護し、混合物をマグネチックスターバーを用いて１０分間撹拌した。水層を分離し、有機層を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層を、暗所で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、真空下、３５℃で乾燥させると、６２ｇの黄色固体が得られた。水性洗浄液をトルエン（１×８００ｍＬ）で抽出することによって、１４ｇの第２の生成物を回収した。第１の生成物をジェットミル処理すると、５３ｇの物質が得られ、主に、＜５ミクロンの不規則結晶を含み、いくらかの８×５ミクロンほどの大きさの矩形を含んでいた。この物質は、ＨＰＬＣによって９９．８％純粋であった。
【００３０】
ドライパウダー吸入（ＤＰＩ）製剤の調製
吸入等級ラクトース及びモンテルカスト酸を、Ｔｕｒｂｕｌａタンブリングミキサー（Ｔ２Ｆタイプ）中、３２ｒｐｍで１５分間ブレンドすることによって同じように２種の製剤を調製した。一方は、１ｇのスケールで、一方は、１０ｇのスケールで４％モンテルカスト酸を含有する２種のブレンドを製造した。１０ｇのスケールで２０％モンテルカスト酸を含有する１種のブレンドを製造した。カプセルを、４％ｗ／ｗ薬物負荷については１ｍｇの薬物、及び２０％ｗ／ｗ薬物負荷については５ｍｇに相当する２５ｍｇのブレンドで充填した。処方は表１に記載されている。
【００３１】
【表１】
【００３２】
ブレンド均一性
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来するカプセルを開け、メタノールですすいだ。この溶液を、室温で５分間超音波処理し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、次いで、３４６ｎｍの波長でＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を用いてアッセイした。
【００３３】
４％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗ薬物負荷のブレンドのブレンド均一性結果は、表２に要約されている。結果は、すべてのブレンドが均一であり、薬物含有量が名目上の用量の±１０％内であったことを示す。４％ｗ／ｗブレンドのブレンド均一性結果は、調製されたバッチサイズと無関係であった。
【００３４】
【表２】
【００３５】
用量均一性
用量均一性は、１００Ｌ／分以下の流速で器具Ｂ（Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ-ＤＵＳＡ）を用いて調べた（ＵＳＰ＜６０１＞に記載される試験）。現在のＵＳＰは、吸入器中で４ｋＰａの圧力低下を作り出す流速を選択することを推奨している。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて、４ｋＰａ圧力低下及び１００Ｌ／分の流速は達成できなかった。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は低抵抗装置であるので、Ｂｙｒｏｎらの推奨［Ｈｉｎｄｌｅ及びＢｙｒｏｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１１６（１９９５年）：１６９〜１７７頁］に基づいて、１００Ｌ／分の流速が選択されるべきである。
【００３６】
ＤＵＳＡ研究の間に、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施した第１の実験は、４ｋＰａ圧力低下及び約１００Ｌ／分の流速を首尾よく達成し、比Ｐ３／Ｐ２＜０．５（表３）であった。すべてのその後の実験については、約５５Ｌ／分の流速しか達成できなかったが、比Ｐ３／Ｐ２＞０．５であった。実施されたその後の実験が、１００Ｌ／分未満の流速を有することを確実にするために、流量計を、流量制御器の吸気ポートに接続し、空気流速を約１００Ｌ／分に調整した。上記のように空気流速を調整することによって、ポンプは、ＤＵＳＡ中に超音速気流を生じさせることができ、Ｐ３／Ｐ２の比＜０．５であった。射出が送達された後、マウスピースアダプターをはじめとするＤＵＳＡすべての部品を、溶媒ですすぎ、適した容積に希釈し、超音波処理し、遠心分離した。吸入器中に保持されている薬物の量を調べるために、カプセルの内部を含めた吸入器のすべての部品を、溶媒ですすいだ。次いで、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を用いてサンプルをアッセイした。
【００３７】
装置の作動による重量喪失を測定することによって射出重量を得た。装置の風袋の重さをはかり、「射出」がＤＵＳＡ中で消費され、装置を再度秤量して、送達された射出重量を得た。用量及び射出重量は、理論値の７５％〜１２５％内にある場合には許容範囲にあると見なされる（ＵＳＰ＜６０１＞）。
すべてのブレンドの用量均一性結果が表３に要約されている。
【００３８】
【表３】
【００３９】
表３は、４％ｗ／ｗブレンド両方の射出重量が的確であったのに対し、２０％ｗ／ｗブレンドのカプセル剤Ｃの射出重量が理論値の７５％及び１２５％の外側であったことを示す。ＤＵＳＡ及びＤＰＩ吸入器からの薬物の回収の際、粉末の一部が２０％ｗ／ｗブレンドのカプセル剤中に残存していることが観察された。少ない射出重量及びカプセル中に残存している粉末は、２０％ｗ／ｗブレンドは、４％ｗ／ｗブレンドよりも多くの薬物を含んでいたという事実によって説明できる。これが、薬物負荷の高い製剤の低い流動性につながった可能性がある。この説明は、上記で論じられるように、薬物が凝集し、薬物とラクトース表面の間の相互作用を引き起こす傾向を有する２０％ｗ／ｗブレンドの形態学的観察によって支持され得る。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施したカプセル剤Ａ及びＢ並びにＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施したカプセル剤Ｃ及びＤの４％ｗ／ｗブレンドについて測定される平均射出重量は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施したカプセル剤Ａ及びＣの２０％ｗ／ｗブレンドの２０．０ｍｇと比較して、それぞれ２４．８ｍｇ及び２３．６ｍｇであった。
【００４０】
４％ｗ／ｗブレンドのカプセル剤Ａ及びＢ並びにＣ及びＤのＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、それぞれ、名目上の用量の３８．５％及び５４．５％であった。このデータはまた、カプセル剤から放出された薬物量は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）について記載されたものよりもＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）を用いた場合に多かったことを示す。ＤＵＳＡにおいて、２０％ｗ／ｗブレンドについて、パーセンテージでの回収された薬物の量（３７．３％）は、４％ｗ／ｗブレンドについて観察されたものに近かった。
【００４１】
空気動力学的粒径分布
Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｉｏｎ（ＡＣＩ）（器具３）は、空気動力学的粒度分布を調べるために使用される装置であった。インパクションは、肺の肺胞領域へ到達する可能性を有するエアロゾルの画分のインビトロ測定値を提供した。この値は、プレート２より下で検出される粒子部分によって表される。インパクションは、ＵＳＰ＜６０１＞に記載される方法に従う流速及び試験時間で作動させた。上記で論じたように、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は低抵抗装置であるので、４ｋＰａの圧力低下を達成することが困難であり、流量制御の吸気口で空気流速の調整を実施した。各インパクションプレートは、シリコングリース（３１６Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）で被覆し、粒子がプレートを跳ね返って気流に戻るのを防いだ。試験流速が６０Ｌ／分未満であったので、すべての段階を用いた。吸入器及びカプセル剤を含めたインパクションのすべての部品を、溶媒ですすぎ、適した容積に希釈し、超音波処理し、遠心分離し、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を用いてアッセイした。インビトロ微粒子画分及び微粒子質量によって呼吸域部分を定量した。用量均一性及びカスケードインパクション試験は、制御された温度（２０〜２５℃）及び湿度（５０％ＲＨ）で実施した。
【００４２】
３種のブレンドすべての空気動力学的粒径分布データは、表４に示されている。
【００４３】
【表４】
【００４４】
ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）及びＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて見られた平均微粒子画分は、４％ｗ／ｗブレンドについて、それぞれ、３０％及び２９．５％であった。２０％ｗ／ｗブレンドについて、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて４５．３％という平均微粒子画分が得られた。さらに、４％ｗ／ｗブレンドについて、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）及びＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施した平均微粒子質量は、それぞれ、０．１４±０．０４ｍｇ及び０．０６±０．０４ｍｇであった。２０％ｗ／ｗブレンドについて、０．４５±０．４ｍｇという微粒子質量が得られた。結果は、薬物は、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施した４％ｗ／ｗブレンドにおいて最大程度に分散するということを示す。２０％ｗ／ｗブレンドについては、カプセル剤ＩＩＩ／Ｆの放出された用量は極めて少なく、このことは、粉末がカプセル剤から、どういうわけか効率的に放出されなかったことを示す。カプセル剤の方向は、吸入器が発射される前にチェックした。したがって、第３の試験を、２０％ｗ／ｗブレンドのエアロゾル性能を確認するために開始した。カプセル剤ＩＩＩ／Ｈについて得られたデータによって、２０％ｗ／ｗ薬物負荷の微粒子画分は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いてＡＣＩが実施された場合には、４％ｗ／ｗブレンドとほぼ等しいことが確認された。
【００４５】
ブレンド特性決定／形態
ラクトースの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）は、ラクトースが板状の形態を有することを示し、粒径は最大約１４０μｍであり、凝集体は観察されなかった。４％微粒子化モンテルカスト酸及び９６％ラクトースのブレンドについては、粒径が最大約１０μｍのモンテルカスト酸化合物に起因する小さな不規則な形の粒子が観察された。これらのＳＥＭ顕微鏡写真は、薬物が、ラクトース粒子の間に広く広がっていることを示す。２０％微粒子化モンテルカスト酸及び８０％ラクトースのブレンドについては、ブレンド中に、より多くの薬物粒子が観察された。薬物は、凝集する傾向を有すると思われ、薬物の一部分は、ラクトースの表面に蓄積すると思われる。この現象はまた、ブレンド４％ｗ／ｗについても観察されるが、凝集の程度は、低い薬物負荷のためにあまり明らかではない。
【００４６】
モンテルカスト酸ＤＰＩ製剤のインビボ評価
アレルギーのヒツジモデルを用いて、アレルギーヒツジにおける回虫抗原投与に対する即時型喘息反応（ＥＡＲ）、遅発型喘息反応（ＬＡＲ）及び気道過敏性（ＡＨＲ）反応に対する、吸入モンテルカスト酸の効果を試験した。化合物は、留置気管内チューブに直接取り付けたＳｐｉｎｈａｌｅｒ ＤＰＩを用いて肺中に直接投与した。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒに用いたカプセル剤は、約５ｍｇの活性化合物に相当する、２０％薬物／８０％ラクトースの微粒子化ブレンドを含んでいた。化合物は、単回用量として、回虫抗原投与の３０分前に投与した。送達を最適化するために、各Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ作動を一連の呼吸周期と同期化した。
【００４７】
吸入のための用量は、実施されたヒツジ研究において投与された総ＩＶ用量に基づいて選択した。３又は９カプセル剤の投与は、それぞれ、約０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇの総吸入用量を達成するはずである。送達されるといわれる用量は、３０％という実験により決定した微粒子画分効率に基づいた推定量である。血漿薬物レベルは、研究を通じて種々の時点で測定した。
【００４８】
初期実験（ｎ＝２）は、０．１ｍｇ／ｋｇのモンテルカスト酸を用いて実施した。この用量は、ＬＡＲ及びＡＨＲの部分阻害を引き起こしたが、ＥＡＲは阻害しなかった。第２の一連の実験（ｎ＝４）は、０．３ｍｇ／ｋｇのモンテルカスト酸を用いて実施した。３相の反応すべての著しい阻害が達成された。得られた結果は、表５に要約されている。
【００４９】
【表５】
【実施例２】
【００５０】
化合物Ｘ
化合物Ｘ説明
化合物Ｘの３種のジェットミル処理したサンプルから、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて、ジェットミル処理したサンプルは、ミル処理していないロットと同様の特性を有することが観察された。サンプルは、その結晶形態を保持していた。ＳＥＭによって、ジェットミル処理した薬物は、ミル処理していない薬物と比較して、粒径がより小さいが、針状の形態を維持していることが観察された。薬物粒径は、約２〜２５μｍの長さ及び約２μｍの幅の範囲であり、直径最大５０μｍの凝集体を含んでいた。ジェットミル処理したロットの１種のみを、以下に記載した研究に用いた。ミル処理していない薬物とジェットミル処理した薬物の並べた比較が、表６に示されている。
【００５１】
【表６】
【００５２】
担体特性決定
化合物Ｘの担体として、３種の異なる等級のラクトースを調べた。調べた担体は、吸入用粉砕ラクトース、吸入用篩い分けラクトース及び吸入用顆粒化ラクトースであった。各担体を、Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ（登録商標）ＬＤを用いて幾何学的直径及びＪＳＭ−５９００ＬＶ走査電子顕微鏡を用いて形態について特性決定し、担体流動挙動を評価し、担体指数（Ｃａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘ）の指数も得た。結果は、表７に要約されている。
【００５３】
【表７】
【００５４】
ＳＥＭ顕微鏡写真から、顆粒化ラクトースは、粉砕又は篩い分けラクトースよりも大きな表面多孔性を有しているということが観察された。微粒子化薬物について針状粒子が観察され、これは、ミル処理していないＧＭＰロットと同様であった。
【００５５】
製剤
すべてのブレンドは、低剪断タンブリングブレンダー（ＴｕｒｂｕｌａタイプＴ２Ｆ）において３２ｒｐｍで１５分間ブレンドすることによって同様に調製した。ブレンドは、４％ＡＰＩを含んでおり、４ｍｌガラス製琥珀色瓶において、１ｇのスケールで製造した（５０％充填容量）。次いで、薬物１ｍｇに相当する、ブレンド２５ｍｇを秤量して各カプセル剤に入れた（カプセルサイズ：２ＬＬＣ白色不透明）。処方は表８に記載されている。
【００５６】
【表８】
【００５７】
ブレンド均一性
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来する２個のカプセル剤を開け、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてアッセイした。ＤＰＩ研究のために用いた溶媒は、メタノール及び水の６０：４０混合物であった。溶媒は、１０００ｍｌのバッチで調製した。４００ミリリットルの水に、６００ミリリットルのメタノールを加えた。次いで、この溶液を覆い、室温に放冷した。化合物Ｘを検出するために、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて較正曲線を作成した。２００〜４００ｎｍ範囲では、化合物Ｘの最大吸光度は、２５７ｎｍであるとわかった。
【００５８】
製剤Ａ、Ｂ及びＣのブレンド均一性結果は、表９に要約されている。回収された薬物の量は、すべてのブレンドについて少ないことが観察された。さらに、カプセル剤Ａ及びＢにおける薬剤回収は、Ｃよりもかなり高かった。この可変性で、低い回収は、ブレンド均一性及び／又はサンプリング及び操作の際の分離の低さによるものであり得る。担体に頼らない、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒにおける化合物Ｘの挙動を観察するために、５ｍｇの薬物のみを含むカプセル剤もまた調製した（表９）。
【００５９】
【表９】
【００６０】
用量均一性研究
器具Ｂ（Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ-ＤＵＳＡ）を、１００Ｌ／分の流速で用いて用量均一性を調べた（米国薬局方（ＵＳＰ）２７第＜６０１＞章に記載される試験）。ＵＳＰは、吸入器中で４ｋＰａの圧力低下を作り出す流速を選択することを推奨している。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒを用いた場合、１００Ｌ／分という最大流速でも４ｋＰａ圧力低下は達成できなかった。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒは低抵抗装置であるので、Ｂｙｒｏｎらの推奨に基づいて、１００Ｌ／分の流速を選択した。Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈｉｎｄｌｅ及びＰｅｔｅｒ Ｒ．Ｂｙｒｏｎ、「Ｄｏｓｅ ｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １１６（１９９５年）１６９〜１７７頁参照のこと。試験は、４Ｌの空気を引き寄せるよう２．４秒間実施した。射出が送達された後、マウスピースアダプターをはじめとするＤＵＳＡのすべての部品を、溶媒ですすいだ。吸入器中に保持された薬物の量を調べるために、カプセル剤の内部を含めた吸入器のすべての部品を、溶媒ですすいだ。次いで、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてサンプルをアッセイした。
【００６１】
射出重量は、装置の作動による重量喪失を測定することによって得た。装置の風袋の重さをはかり、「射出」がＤＵＳＡ中で消費され、装置を再度秤量して、送達された射出重量を得た。用量及び射出重量は、理論値の７５％〜１２５％内にある場合に許容範囲にあると見なした（ＵＳＰ＜６０１＞）。
【００６２】
製剤Ａ、Ｂ及びＣの用量均一性結果が表１０に要約されている。製剤Ｂ及びＣは、射出重量について的確であったが、製剤Ａは、許容される射出重量の下限以下であり、これは、粉砕ラクトースの流動特性の低さに起因する可能性があるということが観察された。Ｂ及びＣについて測定された平均射出重量は、Ａの１７．４±２．８ｍｇと比較して、それぞれ、２４．６±０．１ｍｇ及び２４．６±０．５ｍｇであった。
【００６３】
【表１０】
【００６４】
すべての製剤について、用量重量は、１ｍｇの標的値よりもかなり低かった。製剤Ａ、Ｂ及びＣについてＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、それぞれ、名目上の用量の２３％、２８％及び１６％であった。製剤Ｃについては、ＤＵＳＡにおいて回収された薬物の低質量は、おそらくは、ブレンド均一性の問題の結果としての２３％の総薬物回収に起因していた。ブレンド均一性の効果を除去するために、製剤Ａ、Ｂ及びＣの放出された用量を、系（ＤＵＳＡ＋吸入器）中で回収された薬物の総量で除した、ＤＵＳＡ中で測定された薬物の量の点で比較する。したがって、製剤Ａ、Ｂ及びＣのＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、総回収用量の２５％、３６％及び６８％であった。担体を含まない薬物単独では、５ｍｇの名目上の用量の約２３％がＤＵＳＡにおいて回収され、これは、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒにおける薬物の流動性の低さを示す。製剤Ｂ及びＣのみが、放出された用量の増大によって見られるように、吸入器から出た薬物粒子の流動を改善した。放出された用量は、製剤Ｃにおいてかなり高かった。１つの可能性ある説明として、顆粒化ラクトース（製剤Ｃ）が、粉砕ラクトース（製剤Ａ）及び篩い分けラクトース（製剤Ｂ）よりもかなり多くの多孔性面を有しており、その結果、表面の割れ目及びくぼみ内での微細薬物粒子の捕捉による、より強い粒子間結合が得られたということがある。顆粒化ラクトースを用いて形成された、より強い粒子間相互作用によって、より多くの薬物がカプセル剤から引き出され、担体が、より少ない薬物を吸入器中に残してくることが可能となった。粉砕ラクトース（製剤Ａ）及び篩い分けラクトース（製剤Ｂ）の表面は、より滑らかであり、このことが、薬物がラクトースと相互作用するのをより困難にした。粉砕ラクトースの表面特性に加え、担体の流動特性の低さが、製剤Ａにおいて観察された放出された用量の低さの一因となった可能性がある。
【００６５】
空気動力学的粒径分布
Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒ（器具３）が、空気動力学的粒度分布を調べるために使用された装置であった。インパクターは、肺の肺胞領域へ到達する可能性を有するエアロゾルの画分のインビトロ測定値を提供した。この値は、プレート２より下の粒子部分によって表される。インパクターは、ＵＳＰ２７＜６０１＞に記載される方法に従って、１００Ｌ／分で２．４秒間作動させた。各インパクタープレートは、シリコングリース（３１６Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）で被覆し、粒子がプレートを跳ね返って気流に戻るのを防いだ。試験流速が６０Ｌ／分よりも高かったので、プレート６及び７は省いた。吸入器及びカプセル剤を含めたインパクターのすべての部品を、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてアッセイした。インビトロ微粒子画分及び微粒子質量によって呼吸域部分を定量した。用量均一性及びカスケードインパクション試験は、制御された温度（２０〜２５℃）及び湿度（３５％ＲＨ）で実施した。
【００６６】
製剤Ａ、Ｂ及びＣの空気動力学的粒径分布データは、表１１に示されている。平均微粒子画分は、製剤Ａ、Ｂ及びＣについてそれぞれ５４％、３０％及び９％であった。さらに、平均微粒子質量は、Ａ、Ｂ及びＣについてそれぞれ、０．１８±０．０６ｍｇ、０．１４±０．０４ｍｇ及び０．０２±０．０１ｍｇであった。これらの結果は、薬物が、製剤Ａにおいて最大程度に、製剤Ｃにおいて最小に分散することを実証する。これまでに記載したように、これらの結果は、より高い表面多孔性のために製剤Ｃにおいて形成される、より大きい粒子間相互作用によって説明できる。
【００６７】
担体を含まない５ｍｇの薬物のみでは、６５％の微粒子画分及び０．６２±０．０４ｍｇの平均微粒子質量の最大の呼吸域部分が達成された。
【００６８】
【表１１】
【００６９】
ブレンド脱塊ステップに関する調査
ブレンド均一性を改善しようとして、ブレンド脱塊ステップに関する調査を実施した。この研究のために２つの異なる脱塊法が検討された：粉砕及び幾何学的希釈。ブレンド脱塊は、異なるバッチサイズ（１ｇ及び２５ｇ）の篩い分けラクトース及び薬物負荷（４％ｗ／ｗ及び１０％ｗ／ｗ）を用いて調査した。処理条件は、表１２に概説されている。
【００７０】
【表１２】
【００７１】
ブレンドＤ（４％ＡＰＩ）、Ｆ（４％ＡＰＩ）及びＧ（１０％ＡＰＩ）は、それぞれ、１ｇ、２５ｇ及び２５ｇのスケールで粉砕ステップを用いて脱塊した。第１に、４ｍｌ又は４オンスのガラス琥珀色瓶（バッチサイズに応じて）に、篩い分けラクトース及び化合物Ｘを加え、約５０％充填容量を達成した。次いで、ブレンドを、低剪断タンブリングブレンダーミキサーにおいて、３２ｒｐｍで１５分間混合した。ブレンドを、０．０１６”フラットスクリーン及び２９ｒｐｍで四角の羽根車を用いてコミル（ｃｏｍｉｌｌ）に通した。次いで、脱塊したブレンドを、ミキサーにおいて３２ｒｐｍで１〜２分間ブレンドした。４％製剤については、各カプセル剤に２５ｍｇのブレンドを秤量して入れて、カプセル剤あたり１ｍｇの薬物を達成した。１０％製剤については、各カプセル剤に１０ｍｇのブレンドを秤量して入れた。
【００７２】
製剤Ｅ（４％ＡＰＩ）は、２５ｇのスケールで幾何学的希釈ステップを用いて調製した。薬物を、ラクトースの２つの層の間に挟み、低剪断力を用いて乳鉢及び乳棒中で注意深く粉砕した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。乳鉢の内容物を４オンスのガラス琥珀色瓶中に入れて空にし、ミキサーにおいて、３２ｒｐｍで６分間混合した。次いで、各カプセル剤に１ｍｇの薬物に相当する２５ｍｇのブレンドを秤量して入れた。
【００７３】
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来する２つのカプセル剤を開け、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてアッセイした。空気動力学的粒径も調べた。
【００７４】
これらのアプローチの結果は、表１３に要約されている。すべてのブレンドは均一であるが、製剤１０４の薬物回収は低く、これはスケーリングによるものである可能性があったということが観察された。１グラムのブレンドはコミル（ｃｏｍｉｌｌ）には少なすぎ、その結果、高い材料損失をもたらした（粉砕によってブレンドの２４％が失われた）。バッチサイズを大きくすることによって、薬物回収が改善された。２５ｇスケールでは、粉砕及び幾何学的希釈の両方とも、ブレンド均一性を改善した。
【００７５】
【表１３】
【００７６】
用量均一性研究
用量均一性結果は、表１４に要約されている。すべての製剤は、標的射出重量の７５％〜１２５％内にあることが観察された。４％ｗ／ｗブレンド１０４、１１４及び１２２の平均射出重量は、それぞれ、２２．９±１．１ｍｇ、２４．０±０．４ｍｇ及び２３．１±０．７ｍｇであった。１０％製剤の射出重量は、標的値の８５％でわずかに少なかった。この結果は、高い薬物負荷製剤の流動特性の低さによるものであり得る。化合物Ｘに関するその他の研究によって、薬物負荷が増大するにつれ、流動特性が低下することが示された。
【００７７】
すべての製剤について、用量重量は、名目上の用量の７５％〜１２５％の許容限界の外側であった。すべてのブレンドについて、ＤＵＳＡにおける用量回収は、製剤Ｂと同様であった。製剤Ｅの放出された用量は、わずかに多かった。１つの可能性ある説明として、粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）の間に薬物と担体の間で、より強い粒子間相互作用が形成されたということがある。より強い付着によって、薬物が担体とともに吸入器を出ることが可能となる。
【００７８】
【表１４】
【００７９】
空気動力学的粒径分布
Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒによって作成した空気動力学的粒径データは、表１５に示されている。ブレンド脱塊ステップを導入することによって、粉砕及び幾何学的希釈の両方とも、呼吸域部分（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）を減少させることが観察された。この結果は、粉砕及び／又は幾何学的希釈の結果として生じた、より多くの薬物／担体粒子間相互作用によって説明できる。薬物分散は、粉砕と比較して幾何学的希釈で少なかった。先に記載したように、この結果は、粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）の間に粒子にかかった、より大きな剪断力によって説明でき、これが薬物を担体粒子により接着させた。
【００８０】
【表１５】
【００８１】
結論
４％ｗ／ｗ薬物負荷の種々の等級のラクトースを用いた化合物Ｘのエアロゾル性能に関する調査によって、篩い分けラクトースは３種の選択肢のうち最も適した担体であることが実証された。顆粒化ラクトースは、粉砕及び篩い分けラクトースと比較して、最も弱い薬物エアロゾル化を引き起こした。薬物分散は、粉砕ラクトースを用いた場合に最良であったが、担体の流動特性の低さが、可変性の射出重量をもたらした。篩い分けラクトースを選択したが、これは、微粒子質量が粉砕ラクトースと同様であり、篩い分けラクトースを用いた場合に、より良好な射出重量が達成されるからである。ブレンド均一性の問題には、すべての担体を用いて直面した。ブレンド脱塊ステップの導入は、ブレンド均一性を改善したが、呼吸域部分を減少させた。
【００８２】
ブレンド調製の間に粉砕ステップを用いた、篩い分けラクトース中の４％ｗ／ｗ薬物負荷製剤は、優れた特性の組合せを有することがわかった。送達された射出重量は、標的の９２％であり、２６％というインビトロ微粒子画分及び３４％という放出された用量であった。
【実施例３】
【００８３】
モンテルカスト酸及び化合物Ｘ
以下のモンテルカスト酸及び化合物Ｘの製剤は、先の実施例において記載される方法に従って調製してよい：
【００８４】
【化２】
【００８５】
モンテルカスト酸及び化合物Ｘは両方とも、感湿性及び感光性であるとわかっている。この組合せ製剤のカプセル及び包装成分の選択は、湿度及び光の保護、並びに乾燥剤の付加を考慮すべきである。
【実施例４】
【００８６】
モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾン
ＤＰＩ製剤の調製
−予備ブレンド調製：まず、ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を、３００μｍの開口ふるいを通して篩い分け、次いで、乳棒を用い乳鉢中で吸入用ラクトースとブレンドした。
【００８７】
−製剤調製：フロ酸モメタゾンを乳鉢に移し、次いで、乳棒を用い、予備ブレンドしたラクトース及びＭｇＳｔとともに穏やかにブレンドした。この３成分ブレンドを、乳鉢中でモンテルカスト酸と再度ブレンドし、次いで、残りの予備ブレンドしたラクトース及びＭｇＳｔとブレンドした。最終ブレンドを３００μｍの開口ふるいを通して篩い分け、その後、Ｔｕｒｂｕｌａタンブリングミキサー（タイプＴ２Ｆ）において、３２ｒｐｍで１０分間ブレンドするためにａｍｂｌｅｒガラスバイアルに移した。
【００８８】
製剤組成は、表１６Ａに示されている。
【００８９】
【表１６】
【００９０】
ブレンド均一性
ブレンド均一性を評価するために、ブレンドをガラスバイアルから無作為にサンプリングした。実施例１のブレンド均一性の節に記載されるものと類似のように、薬物を抽出した。しかし、モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾンの含量は、５０℃という制御された温度、流速２ｍｌ／分の、移動相としての０．２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水と、０．２％ＴＦＡを含有するアセトニトリルの混合物（５３：４７）及び２４８ｎｍでのＵＶ検出を用い、フェニルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
【００９１】
ブレンド均一性結果は、表１６Ｂに要約されている。結果は、ブレンドは均一であり、薬物含量は名目上の用量の±１０％内であったことを示す。
【００９２】
【表１７】
【００９３】
用量均一性
用量均一性（ＤＵ）は、実施例１の用量均一性の節に記載されるものと同様であるＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いＤＵＳＡ器具Ｂを使用してＵＳＰ第＜６０１＞章に従って実施した。しかし、薬物の含量は、この実施例のブレンド均一性に記載されるようにＨＰＬＣを使用して分析した。
【００９４】
用量均一性結果は、表１６Ｃに要約されている。結果は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾンについて、それぞれ名目上の用量に基づいて４９．３％及び５５．５％という用量均一性を与えたことを示している。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られた用量均一性は、許容され、６０％〜１００％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【００９５】
【表１８】
【００９６】
空気動力学的粒径分布
空気動力学的粒径分布は、ＵＳＰ第＜６０１＞章に従って、実施例１の空気動力学的粒径分布の節に記載されるものと類似のＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用い、ＡＣＩ器具３を使用することによって実施した。しかし、薬物の含量は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように、ＨＰＬＣを用いて分析した。空気動力学的粒径分布結果は、表１６Ｄ、１６ＤＡ及び１６ＤＢに示されている。
【００９７】
表１６ＤＡ及び１６ＤＢは、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸について、２９％というＦＰＦ及び、４．５μｍという空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）並びにフロ酸モメタゾンについて、２２％というＦＰＦ及びＭＭＡＤ４．０μｍを与えたことを示す。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られたＦＰＦは、許容され、２０％〜３０％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【００９８】
【表１９】
【００９９】
【表２０】
【０１００】
【表２１】
【実施例５】
【０１０１】
モンテルカスト酸及びシクレソニド
ＤＰＩ製剤の調製
製剤は、フロ酸モメタゾンをシクレソニドと置き換え、それに応じて賦形剤を調整した点を除いて実施例４に記載されるものと同様の方法で調製した。最終製剤組成は、表１７Ａに示されている。
【０１０２】
【表２２】
【０１０３】
ブレンド均一性
ブレンド均一性は、モンテルカスト酸及びシクレソニドの含量を分析した点を除いて、実施例４中のブレンド均一性の節に記載されるものと同様の方法で、５０℃という制御された温度、流速２ｍｌ／分の、０．２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水と、０．２％ＴＦＡを含有するアセトニトリルの混合物（４０：６０）及び２４８ｎｍでのＵＶ検出を用い、フェニルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。
【０１０４】
ブレンド均一性結果は、表１７Ｂに要約されている。結果は、ブレンドは均一であり、薬物含量は名目上の用量の±１０％内であったことを示す。
【０１０５】
【表２３】
【０１０６】
用量均一性
用量均一性は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように、ＨＰＬＣを使用して薬物の含量を分析した点を除いて、実施例４中の用量均一性の節に記載されるものと類似の方法で、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用い、ＤＵＳＡ器具Ｂを使用することによって、ＵＳＰ第＜６０１＞章に従って実施した。
【０１０７】
用量均一性結果は、表１７Ｃに要約されている。結果は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸及びシクレソニドについて、それぞれ、名目上の用量に基づいて４７．８％及び６１．７％の用量均一性を与えたことを示す。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られた用量均一性は、許容され、６０％〜１００％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【０１０８】
【表２４】
【０１０９】
空気動力学的粒径分布
空気動力学的粒径分布は、ＵＳＰ第＜６０１＞章に従って、実施例４中の空気動力学的粒径分布の節に記載されるものと類似の方法で、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用い、ＡＣＩ器具３を使用することによって実施した。薬物の含量は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように分析した。空気動力学的粒径分布結果は、表１７Ｄ、１７ＤＡ、１７ＤＢに示されている。
【０１１０】
表１７ＤＡ及び１７ＤＢは、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸について、３８％というＦＰＦ及び３．９μｍという空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）並びにシクレソニドについて、３１％というＦＰＦ及びＭＭＡＤ３．７μｍを与えたということを示す。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られたＦＰＦは、許容され、２０％〜３０％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【０１１１】
【表２５】
【０１１２】
【表２６】
【０１１３】
【表２７】
【背景技術】
【０００１】
慢性喘息の治療においてよく用いられる主要な薬物のクラスとして、気管支拡張剤（β−アゴニスト、抗コリン薬）、コルチコステロイド、マスト細胞安定剤、ロイコトリエンモディファイヤー及びメチルキサンチンが挙げられる。これらの治療のほとんどは、エアロゾル化した形態又は粉末化した形態のいずれかで吸入経路によって患者に投与され、いくつかの最近導入された吸入製剤は、種々の治療薬クラスに由来する活性薬剤の組合せであり、ＡＤＶＡＩＲ及びＳＹＭＢＩＣＯＲＴは両方とも、コルチコステロイド及び長期作用型β−アゴニストの組合せである。モンテルカストナトリウム（ロイコトリエンアンタゴニスト）は、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）、即ち、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療のために承認された製剤中の活性薬剤である。モンテルカストは、経口投与用の錠剤及び顆粒として入手可能であるが、吸入における活性成分の使用は、これまでに検討されてこなかった。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要旨
本発明は、吸入による投与のための組合せ製剤におけるモンテルカスト酸及び第２の活性薬剤を含む医薬製剤を提供する。また、このような吸入可能な組合せを用いる喘息の治療のための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】結晶性モンテルカスト酸のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【０００４】
発明の詳細な記載
本発明は、吸入による同時、逐次又は別個の投与のための組合せ製剤として、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含む医薬製剤を提供する。
【０００５】
一態様では、医薬製剤は、モンテルカスト酸及びＰＤＥ−４阻害剤Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］−ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド（本明細書において以下、化合物Ｘと呼ぶ）を含む。
【０００６】
【化１】
【０００７】
別の態様では、医薬製剤は、モンテルカスト酸及び吸入コルチコステロイドを含む。一実施形態では、吸入コルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン及びシクレソニドから選択される。
【０００８】
別の態様では、医薬製剤は、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含み、前記モンテルカスト酸及び前記第２の活性薬剤の少なくとも９５パーセントが、１０ミクロン以下の粒径を有する。本発明の医薬製剤は、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）又はドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）のいずれかを用いて投薬されてもよい。
【０００９】
本発明は、呼吸器疾患の治療のための吸入による投与用の組合せ製剤の製造における、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の使用をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、呼吸器疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、上記の医薬製剤を含有するドライパウダー吸入器をさらに提供する。本発明は、上記の医薬製剤を含有する定量噴霧式吸入器をさらに提供する。
【００１２】
本明細書において、用語「モンテルカスト酸」とは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する結晶性モンテルカスト酸を指す。用語「ＰＤＥ−４阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼ−４酵素の作用を阻害する化合物を指し、限定するものではないが、シロミラスト、ロフルミラスト及び化合物Ｘが挙げられる。化合物Ｘ、この化合物の使用及びその製造方法は、２００３年３月６日に公開されたＷＯ０３／０１８５７９及び２００４年６月１０日に公開されたＷＯ２００４／０４８３７７に開示されている。「吸入コルチコステロイド」として、それだけには限らないが、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド及びトリアムシノロンアセトニド、並びに吸入コルチコステロイドと名づけられた各々の誘導体が挙げられ、好ましい吸入コルチコステロイドとして、製剤ＡＳＭＡＮＥＸ中の活性薬剤であるフロ酸モメタゾン及び製剤ＡＬＶＥＳＣＯ中の活性薬剤であるシクレソニドがある。
【００１３】
本製剤のモンテルカスト酸及び第２の活性薬剤の重量比は、約１０：１〜約１：１０の範囲にある。化合物Ｘが第２の活性薬剤である製剤では、比は、通常、約５：１から約１：５の範囲内にある。フロ酸モメタゾンが第２の活性薬剤である製剤では、比は、通常、約５：１から１：５の範囲内にある。シクレソニドが第２の活性薬剤である製剤では、比は、通常、約１０：１から約１：１の範囲内にある。
【００１４】
一実施形態では、医薬製剤は、各作動時に定量の医薬を放出する加圧式定量噴霧式吸入器を用いて使用するのに適応している。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液又は懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩに用いられる噴射剤の種類は、クロロフルオロ炭素（フレオン又はＣＦＣとしても知られる）の使用が、段階的に廃止されているので、ヒドロフルオロ炭素（ＨＦＣ）としても知られるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行している。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が、いくつかの現在市販されている吸入医薬品で使用されている。組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどといった吸入使用のためのその他の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【００１５】
加圧式ＭＤＩは、通常、２種の構成要素を有する。第１に、薬物粒子が、中に懸濁液又は溶液の形態で加圧下で貯蔵されているキャニスタ構成要素がある。第２に、キャニスタを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成要素がある。通常、キャニスタは、複数用量の製剤を含むが、単回用量キャニスタを有することも同様に可能である。キャニスタ構成要素は、通常、そこからキャニスタの内容物が放出され得る吹き出し弁を含む。エアロゾル医薬は、キャニスタ構成要素に力を加えて、レセプタクル構成要素中に押し入れ、それによって、吹き出し弁を開け、医薬粒子が吹き出し弁からレセプタクル構成要素を通って運ばれ、レセプタクルの出口から放出されるようにすることによってｐＭＤＩから投薬される。医薬粒子は、キャニスタからの放出時に、「微粒化され」、エアロゾルを形成する。医薬粒子が、患者の呼吸の流れに取り込まれ、肺に運ばれるよう、患者が、エアロゾル化した医薬の放出を自身の吸入と合わせることが意図される。通常、ｐＭＤＩは、噴霧剤を使用して、キャニスタの内容物を加圧し、レセプタクル構成要素の出口から医薬粒子を押し出す。ｐＭＤＩでは、製剤は、液体又は懸濁液の形態で提供され、噴射剤とともに容器内に存在する。噴射剤は、種々の形態をとり得る。例えば、噴射剤は、圧縮ガス又は液化ガスを含み得る。
【００１６】
別の実施形態では、医薬製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて使用するのに適応している。ＤＰＩにおいて使用するのに適した吸入組成物は、通常、有効成分の粒子及び薬学的に許容される担体の粒子を含む。活性物質の粒径は、約０．１μｍ〜約１０μｍで変わり得るが、末梢の肺への送達に有効なためには、活性薬剤粒子の少なくとも９５パーセントが、５μｍ以下である。各活性薬剤は、０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、通常、各活性薬剤は、組成物の総重量の約０．０５〜５０％、より通常は、約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【００１７】
上記のように、吸入可能粉末は、有効成分に加え、吸入のために許容される、任意の薬理学的に不活性の物質又はその物質の組合せからなるものであってもよい、薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。担体粒子は、１種以上の結晶糖からなることが有利であり、担体粒子は、１種以上の糖アルコール又はポリオールからなるものであってもよい。担体粒子は、デキストロース又はラクトース、特に、ラクトースの粒子であることが好ましい。Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ及びＴｕｒｂｏｈａｌｅｒなどの従来のドライパウダー吸入器を利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲であってもよい。これらの実施形態のうち特定のものでは、担体粒子の粒径は、約２０ミクロン〜約１２０ミクロンの範囲であってもよい。特定のその他の実施形態では、少なくとも９０重量％の担体粒子の大きさは、１０００ミクロン未満であり、６０ミクロンから１０００ミクロンの間にあることが好ましい。比較的大きいサイズのこれらの担体粒子は、良好な流れ及びエントレインメント特徴を与える。担体粒子の量は、存在する場合には、通常、粉末の総重量に基づいて、最大９５重量％、例えば、最大９０重量％となり、最大８０重量％が有利であり、最大５０重量％が好ましい。任意の微細賦形剤物質の量は、存在する場合には、粉末の総重量に基づいて、最大５０重量％であり得、最大３０重量％、特に、最大２０重量％が有利である。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、モンテルカスト酸及び化合物Ｘと、担体として吸入用ラクトースとを含む、ドライパウダー吸入器において使用するための組成物を提供し、前記組成物は、活性薬剤の同時、逐次又は別個の投与に適応している。ラクトース対モンテルカスト酸の重量比は、約１：１〜約３０：１であり、ラクトース対化合物Ｘは、約２０：１〜約３０：１である。一例では、ラクトース対モンテルカスト酸の重量比は、約２：１〜約２５：１であり、ラクトース対化合物Ｘは、約２０：１〜約２５：１である。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、モンテルカスト酸及び吸入コルチコステロイドと、担体として吸入用ラクトースとを含む、ドライパウダー吸入器において使用するための組成物を提供し、前記組成物は、活性薬剤の同時、逐次又は別個の投与に適応している。このような組成物では、ラクトース対モンテルカスト酸の重量比は、通常、約１：１〜約３０：１である。吸入コルチコステロイドがフロ酸モメタゾンである組成物では、ラクトース対フロ酸モメタゾンの重量比は、約１３０：１〜約４：１であり、一実施形態では、比は、約１２４：１〜約６０：１である。吸入コルチコステロイドがシクレソニドである組成物では、ラクトース対シクレソニドの重量比は、約３５０：１〜約１００：１である。
【００２０】
粉末はまた、例えば、担体物質と同程度に使用するのに適している、上記のものの１種などの物質、特に、デキストロース又はラクトースなどの結晶糖であってもよい賦形剤物質の微粒子を含んでもよい。微細賦形剤物質は、両方が存在する場合、担体粒子と同じ物質であっても異なる物質であってもよい。微細賦形剤物質の粒径は、通常、３０μｍを超えず、２０μｍを超えないことが好ましい。いくつかの状況、例えば、存在する任意の担体粒子及び／又は任意の微細賦形剤物質が、中咽頭領域における感覚を引き起こし得る物質のものである場合には、担体粒子及び／又は微細賦形剤物質は、指示物質を構成し得る。例えば、担体粒子及び／又は任意の微粒子賦形剤は、マンニトールを含んでもよい。
【００２１】
本明細書に記載される製剤はまた、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは、約０．１５重量％〜５重量％、最も好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の量の１種以上の添加剤を含んでもよい。添加剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、レシチン及びフマル酸ステアリルナトリウムを含んでもよい。添加剤が、微粒子化ロイシン又はレシチンである場合には、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは、約２重量％の量の微粒子化ロイシンが提供されることが好ましい。微粒子化ロイシンの少なくとも９５重量％が、１５０ミクロン未満、好ましくは、１００ミクロン未満、最も好ましくは、５０ミクロン未満の粒径を有することが好ましい。微粒子化ロイシンの質量中央径は、１０ミクロン未満であることが好ましい。
【００２２】
ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが、添加剤として用いられる場合には、約０．０５％〜約５％、好ましくは、約０．１５％〜約２％、最も好ましくは、約０．２５〜約０．５％の量で提供されることが好ましい。
【００２３】
粉末の粒子の粒径について言及する場合には、反対に示されない限りは、粒径は、体積加重粒径であると理解されるべきである。粒径は、レーザー回折法によって算出されてもよい。粒子が、粒子の表面上に指示物質も含む場合には、被覆された粒子の粒径がまた、被覆されていない粒子について示される好ましいサイズ範囲内にあることが有利である。
【００２４】
本発明に従うドライパウダー薬剤組成物は、標準法を用いて調製できる。薬学的に活性な薬剤、担体粒子及びその他の賦形剤は、ある場合には、任意の適したブレンド装置、例えば、タンブリングミキサーを用いて綿密に混合されてもよい。製剤の個々の成分は、任意の順序で混合してよい。個々の成分の予混合は、特定の状況で有利であるとわかる場合がある。次いで、ドライパウダー吸入器とともに使用するために、粉末混合物を用いて、カプセル、ブリスター、リザーバー又はその他の貯蔵装置に詰める。
【００２５】
ドライパウダー吸入器では、投与されるべき用量は、非加圧乾燥粉末の形態で貯蔵され、吸入器の作動時に、粉末の粒子が患者によって吸入される。ＤＰＩは、粉末が個々のカプセル中に含まれる単位用量装置である場合も、複数のカプセル又はブリスターが用いられる複数単位用量である場合もあり、貯蔵容器からの投薬時に粉末が測定されるリザーバー装置である場合もある。ドライパウダー吸入器は、患者の呼吸を用いて肺への送達のために粉末を分散させる「受動」装置である場合も、呼吸作動以外の機構を用いて粉末を分散させる「能動」装置である場合もある。「受動」ドライパウダー吸入装置の例として、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒなどが挙げられる。能動吸入器の例として、Ｎｅｋｔａｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｌｉｍｉｔｅｄ’ｓ Ａｓｐｉｒａｉｒ（商標）装置、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ ＤＰＩ（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ）及びＯｒｉｅｌ ＤＰＩ（Ｏｒｉｅｌ）が挙げられる。しかし、当然のことながら、本発明の組成物は、受動又は能動吸入装置のいずれを用いて投与してもよい。
【００２６】
本発明の別の態様は、呼吸器疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む治療方法を提供する。一実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。別の実施形態では、第２の活性薬剤は、フロ酸モメタゾン又はシクレソニドであり、呼吸器疾患は喘息である。
【００２７】
本発明の製剤は、喘息、ＣＯＰＤ、肺繊維症、咳及びその他の肺の病態の治療に用いてよい。個々の活性薬剤の投与量は、通常、単一の治療薬として用いられるものであり、活性薬剤の組合せは、相乗的であり、活性薬剤の一方又は両方について低用量をもたらす場合もあり、投与の頻度の低減をもたらす場合もある。喘息の治療のためのモンテルカストナトリウムの経口用量は、小児患者の１日１回４ｍｇから成人患者の１日１回１０ｍｇの範囲である。本発明の吸入組成物を用いて喘息を治療するためのモンテルカスト酸の用量は、経口用量以下であり得、１日あたり約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得、一実施形態では、用量は、１日あたり約２００μｇ〜約５ｍｇであり、別の実施形態では、用量は、１日あたり約２５０μｇ〜約２ｍｇであり、別の実施形態では、用量は、１日あたり約６００μｇ〜約４ｍｇである。化合物Ｘの投与量は、ＷＯ０３／０１８５７９及びＷＯ２００４／０４８３７７に開示されている。フロ酸モメタゾンの投与量は、１日あたり約２２０ｍｃｇ〜約８８０ｍｃｇであり得、モンテルカスト酸と組み合わせて用いる場合には、より少ないものであり得、フロ酸モメタゾンの用量範囲の指導は、米国特許第５，８８９，０１５号に見ることができる。シクレソニドの投与量は、１日あたり約８０〜約１６０ｍｃｇであり得、モンテルカスト酸と組み合わせて用いる場合には、より少ないものであり得、シクレソニドの投与量の範囲は、ＰＣＴ公開出願ＷＯ２００５０２５５７８に見ることができる。本発明の組合せは、１日あたり１回、２回又は３回投与してよく、各投与は、製剤、装置及び投与されるべき用量に応じて２回以上のパフを要してもよい。ＣＯＰＤ、肺繊維症、咳及びその他のロイコトリエン媒介性の肺の病態を治療するための吸入用量は、喘息のために用いられるものと同様である。
【００２８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提示するものであって、決して、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【００２９】
モンテルカスト酸
結晶性モンテルカスト酸の調製
モンテルカストナトリウム（１００ｇ、０．１６５ｍｏｌ）、トルエン（２．４Ｌ）及び水（１．６Ｌ）を入れた６Ｌのエルレンマイヤーフラスコに、酢酸（１２４ｍｌ、０．２４７ｍｏｌ）を加えた。このフラスコを、アルミホイルを用いて光から保護し、混合物をマグネチックスターバーを用いて１０分間撹拌した。水層を分離し、有機層を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層を、暗所で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、真空下、３５℃で乾燥させると、６２ｇの黄色固体が得られた。水性洗浄液をトルエン（１×８００ｍＬ）で抽出することによって、１４ｇの第２の生成物を回収した。第１の生成物をジェットミル処理すると、５３ｇの物質が得られ、主に、＜５ミクロンの不規則結晶を含み、いくらかの８×５ミクロンほどの大きさの矩形を含んでいた。この物質は、ＨＰＬＣによって９９．８％純粋であった。
【００３０】
ドライパウダー吸入（ＤＰＩ）製剤の調製
吸入等級ラクトース及びモンテルカスト酸を、Ｔｕｒｂｕｌａタンブリングミキサー（Ｔ２Ｆタイプ）中、３２ｒｐｍで１５分間ブレンドすることによって同じように２種の製剤を調製した。一方は、１ｇのスケールで、一方は、１０ｇのスケールで４％モンテルカスト酸を含有する２種のブレンドを製造した。１０ｇのスケールで２０％モンテルカスト酸を含有する１種のブレンドを製造した。カプセルを、４％ｗ／ｗ薬物負荷については１ｍｇの薬物、及び２０％ｗ／ｗ薬物負荷については５ｍｇに相当する２５ｍｇのブレンドで充填した。処方は表１に記載されている。
【００３１】
【表１】
【００３２】
ブレンド均一性
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来するカプセルを開け、メタノールですすいだ。この溶液を、室温で５分間超音波処理し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、次いで、３４６ｎｍの波長でＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を用いてアッセイした。
【００３３】
４％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗ薬物負荷のブレンドのブレンド均一性結果は、表２に要約されている。結果は、すべてのブレンドが均一であり、薬物含有量が名目上の用量の±１０％内であったことを示す。４％ｗ／ｗブレンドのブレンド均一性結果は、調製されたバッチサイズと無関係であった。
【００３４】
【表２】
【００３５】
用量均一性
用量均一性は、１００Ｌ／分以下の流速で器具Ｂ（Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ-ＤＵＳＡ）を用いて調べた（ＵＳＰ＜６０１＞に記載される試験）。現在のＵＳＰは、吸入器中で４ｋＰａの圧力低下を作り出す流速を選択することを推奨している。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて、４ｋＰａ圧力低下及び１００Ｌ／分の流速は達成できなかった。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は低抵抗装置であるので、Ｂｙｒｏｎらの推奨［Ｈｉｎｄｌｅ及びＢｙｒｏｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１１６（１９９５年）：１６９〜１７７頁］に基づいて、１００Ｌ／分の流速が選択されるべきである。
【００３６】
ＤＵＳＡ研究の間に、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施した第１の実験は、４ｋＰａ圧力低下及び約１００Ｌ／分の流速を首尾よく達成し、比Ｐ３／Ｐ２＜０．５（表３）であった。すべてのその後の実験については、約５５Ｌ／分の流速しか達成できなかったが、比Ｐ３／Ｐ２＞０．５であった。実施されたその後の実験が、１００Ｌ／分未満の流速を有することを確実にするために、流量計を、流量制御器の吸気ポートに接続し、空気流速を約１００Ｌ／分に調整した。上記のように空気流速を調整することによって、ポンプは、ＤＵＳＡ中に超音速気流を生じさせることができ、Ｐ３／Ｐ２の比＜０．５であった。射出が送達された後、マウスピースアダプターをはじめとするＤＵＳＡすべての部品を、溶媒ですすぎ、適した容積に希釈し、超音波処理し、遠心分離した。吸入器中に保持されている薬物の量を調べるために、カプセルの内部を含めた吸入器のすべての部品を、溶媒ですすいだ。次いで、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を用いてサンプルをアッセイした。
【００３７】
装置の作動による重量喪失を測定することによって射出重量を得た。装置の風袋の重さをはかり、「射出」がＤＵＳＡ中で消費され、装置を再度秤量して、送達された射出重量を得た。用量及び射出重量は、理論値の７５％〜１２５％内にある場合には許容範囲にあると見なされる（ＵＳＰ＜６０１＞）。
すべてのブレンドの用量均一性結果が表３に要約されている。
【００３８】
【表３】
【００３９】
表３は、４％ｗ／ｗブレンド両方の射出重量が的確であったのに対し、２０％ｗ／ｗブレンドのカプセル剤Ｃの射出重量が理論値の７５％及び１２５％の外側であったことを示す。ＤＵＳＡ及びＤＰＩ吸入器からの薬物の回収の際、粉末の一部が２０％ｗ／ｗブレンドのカプセル剤中に残存していることが観察された。少ない射出重量及びカプセル中に残存している粉末は、２０％ｗ／ｗブレンドは、４％ｗ／ｗブレンドよりも多くの薬物を含んでいたという事実によって説明できる。これが、薬物負荷の高い製剤の低い流動性につながった可能性がある。この説明は、上記で論じられるように、薬物が凝集し、薬物とラクトース表面の間の相互作用を引き起こす傾向を有する２０％ｗ／ｗブレンドの形態学的観察によって支持され得る。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施したカプセル剤Ａ及びＢ並びにＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施したカプセル剤Ｃ及びＤの４％ｗ／ｗブレンドについて測定される平均射出重量は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施したカプセル剤Ａ及びＣの２０％ｗ／ｗブレンドの２０．０ｍｇと比較して、それぞれ２４．８ｍｇ及び２３．６ｍｇであった。
【００４０】
４％ｗ／ｗブレンドのカプセル剤Ａ及びＢ並びにＣ及びＤのＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、それぞれ、名目上の用量の３８．５％及び５４．５％であった。このデータはまた、カプセル剤から放出された薬物量は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）について記載されたものよりもＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）を用いた場合に多かったことを示す。ＤＵＳＡにおいて、２０％ｗ／ｗブレンドについて、パーセンテージでの回収された薬物の量（３７．３％）は、４％ｗ／ｗブレンドについて観察されたものに近かった。
【００４１】
空気動力学的粒径分布
Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｉｏｎ（ＡＣＩ）（器具３）は、空気動力学的粒度分布を調べるために使用される装置であった。インパクションは、肺の肺胞領域へ到達する可能性を有するエアロゾルの画分のインビトロ測定値を提供した。この値は、プレート２より下で検出される粒子部分によって表される。インパクションは、ＵＳＰ＜６０１＞に記載される方法に従う流速及び試験時間で作動させた。上記で論じたように、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は低抵抗装置であるので、４ｋＰａの圧力低下を達成することが困難であり、流量制御の吸気口で空気流速の調整を実施した。各インパクションプレートは、シリコングリース（３１６Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）で被覆し、粒子がプレートを跳ね返って気流に戻るのを防いだ。試験流速が６０Ｌ／分未満であったので、すべての段階を用いた。吸入器及びカプセル剤を含めたインパクションのすべての部品を、溶媒ですすぎ、適した容積に希釈し、超音波処理し、遠心分離し、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を用いてアッセイした。インビトロ微粒子画分及び微粒子質量によって呼吸域部分を定量した。用量均一性及びカスケードインパクション試験は、制御された温度（２０〜２５℃）及び湿度（５０％ＲＨ）で実施した。
【００４２】
３種のブレンドすべての空気動力学的粒径分布データは、表４に示されている。
【００４３】
【表４】
【００４４】
ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）及びＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて見られた平均微粒子画分は、４％ｗ／ｗブレンドについて、それぞれ、３０％及び２９．５％であった。２０％ｗ／ｗブレンドについて、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて４５．３％という平均微粒子画分が得られた。さらに、４％ｗ／ｗブレンドについて、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）及びＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施した平均微粒子質量は、それぞれ、０．１４±０．０４ｍｇ及び０．０６±０．０４ｍｇであった。２０％ｗ／ｗブレンドについて、０．４５±０．４ｍｇという微粒子質量が得られた。結果は、薬物は、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）を用いて実施した４％ｗ／ｗブレンドにおいて最大程度に分散するということを示す。２０％ｗ／ｗブレンドについては、カプセル剤ＩＩＩ／Ｆの放出された用量は極めて少なく、このことは、粉末がカプセル剤から、どういうわけか効率的に放出されなかったことを示す。カプセル剤の方向は、吸入器が発射される前にチェックした。したがって、第３の試験を、２０％ｗ／ｗブレンドのエアロゾル性能を確認するために開始した。カプセル剤ＩＩＩ／Ｈについて得られたデータによって、２０％ｗ／ｗ薬物負荷の微粒子画分は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）を用いてＡＣＩが実施された場合には、４％ｗ／ｗブレンドとほぼ等しいことが確認された。
【００４５】
ブレンド特性決定／形態
ラクトースの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）は、ラクトースが板状の形態を有することを示し、粒径は最大約１４０μｍであり、凝集体は観察されなかった。４％微粒子化モンテルカスト酸及び９６％ラクトースのブレンドについては、粒径が最大約１０μｍのモンテルカスト酸化合物に起因する小さな不規則な形の粒子が観察された。これらのＳＥＭ顕微鏡写真は、薬物が、ラクトース粒子の間に広く広がっていることを示す。２０％微粒子化モンテルカスト酸及び８０％ラクトースのブレンドについては、ブレンド中に、より多くの薬物粒子が観察された。薬物は、凝集する傾向を有すると思われ、薬物の一部分は、ラクトースの表面に蓄積すると思われる。この現象はまた、ブレンド４％ｗ／ｗについても観察されるが、凝集の程度は、低い薬物負荷のためにあまり明らかではない。
【００４６】
モンテルカスト酸ＤＰＩ製剤のインビボ評価
アレルギーのヒツジモデルを用いて、アレルギーヒツジにおける回虫抗原投与に対する即時型喘息反応（ＥＡＲ）、遅発型喘息反応（ＬＡＲ）及び気道過敏性（ＡＨＲ）反応に対する、吸入モンテルカスト酸の効果を試験した。化合物は、留置気管内チューブに直接取り付けたＳｐｉｎｈａｌｅｒ ＤＰＩを用いて肺中に直接投与した。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒに用いたカプセル剤は、約５ｍｇの活性化合物に相当する、２０％薬物／８０％ラクトースの微粒子化ブレンドを含んでいた。化合物は、単回用量として、回虫抗原投与の３０分前に投与した。送達を最適化するために、各Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ作動を一連の呼吸周期と同期化した。
【００４７】
吸入のための用量は、実施されたヒツジ研究において投与された総ＩＶ用量に基づいて選択した。３又は９カプセル剤の投与は、それぞれ、約０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇの総吸入用量を達成するはずである。送達されるといわれる用量は、３０％という実験により決定した微粒子画分効率に基づいた推定量である。血漿薬物レベルは、研究を通じて種々の時点で測定した。
【００４８】
初期実験（ｎ＝２）は、０．１ｍｇ／ｋｇのモンテルカスト酸を用いて実施した。この用量は、ＬＡＲ及びＡＨＲの部分阻害を引き起こしたが、ＥＡＲは阻害しなかった。第２の一連の実験（ｎ＝４）は、０．３ｍｇ／ｋｇのモンテルカスト酸を用いて実施した。３相の反応すべての著しい阻害が達成された。得られた結果は、表５に要約されている。
【００４９】
【表５】
【実施例２】
【００５０】
化合物Ｘ
化合物Ｘ説明
化合物Ｘの３種のジェットミル処理したサンプルから、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて、ジェットミル処理したサンプルは、ミル処理していないロットと同様の特性を有することが観察された。サンプルは、その結晶形態を保持していた。ＳＥＭによって、ジェットミル処理した薬物は、ミル処理していない薬物と比較して、粒径がより小さいが、針状の形態を維持していることが観察された。薬物粒径は、約２〜２５μｍの長さ及び約２μｍの幅の範囲であり、直径最大５０μｍの凝集体を含んでいた。ジェットミル処理したロットの１種のみを、以下に記載した研究に用いた。ミル処理していない薬物とジェットミル処理した薬物の並べた比較が、表６に示されている。
【００５１】
【表６】
【００５２】
担体特性決定
化合物Ｘの担体として、３種の異なる等級のラクトースを調べた。調べた担体は、吸入用粉砕ラクトース、吸入用篩い分けラクトース及び吸入用顆粒化ラクトースであった。各担体を、Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ（登録商標）ＬＤを用いて幾何学的直径及びＪＳＭ−５９００ＬＶ走査電子顕微鏡を用いて形態について特性決定し、担体流動挙動を評価し、担体指数（Ｃａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘ）の指数も得た。結果は、表７に要約されている。
【００５３】
【表７】
【００５４】
ＳＥＭ顕微鏡写真から、顆粒化ラクトースは、粉砕又は篩い分けラクトースよりも大きな表面多孔性を有しているということが観察された。微粒子化薬物について針状粒子が観察され、これは、ミル処理していないＧＭＰロットと同様であった。
【００５５】
製剤
すべてのブレンドは、低剪断タンブリングブレンダー（ＴｕｒｂｕｌａタイプＴ２Ｆ）において３２ｒｐｍで１５分間ブレンドすることによって同様に調製した。ブレンドは、４％ＡＰＩを含んでおり、４ｍｌガラス製琥珀色瓶において、１ｇのスケールで製造した（５０％充填容量）。次いで、薬物１ｍｇに相当する、ブレンド２５ｍｇを秤量して各カプセル剤に入れた（カプセルサイズ：２ＬＬＣ白色不透明）。処方は表８に記載されている。
【００５６】
【表８】
【００５７】
ブレンド均一性
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来する２個のカプセル剤を開け、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてアッセイした。ＤＰＩ研究のために用いた溶媒は、メタノール及び水の６０：４０混合物であった。溶媒は、１０００ｍｌのバッチで調製した。４００ミリリットルの水に、６００ミリリットルのメタノールを加えた。次いで、この溶液を覆い、室温に放冷した。化合物Ｘを検出するために、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて較正曲線を作成した。２００〜４００ｎｍ範囲では、化合物Ｘの最大吸光度は、２５７ｎｍであるとわかった。
【００５８】
製剤Ａ、Ｂ及びＣのブレンド均一性結果は、表９に要約されている。回収された薬物の量は、すべてのブレンドについて少ないことが観察された。さらに、カプセル剤Ａ及びＢにおける薬剤回収は、Ｃよりもかなり高かった。この可変性で、低い回収は、ブレンド均一性及び／又はサンプリング及び操作の際の分離の低さによるものであり得る。担体に頼らない、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒにおける化合物Ｘの挙動を観察するために、５ｍｇの薬物のみを含むカプセル剤もまた調製した（表９）。
【００５９】
【表９】
【００６０】
用量均一性研究
器具Ｂ（Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ-ＤＵＳＡ）を、１００Ｌ／分の流速で用いて用量均一性を調べた（米国薬局方（ＵＳＰ）２７第＜６０１＞章に記載される試験）。ＵＳＰは、吸入器中で４ｋＰａの圧力低下を作り出す流速を選択することを推奨している。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒを用いた場合、１００Ｌ／分という最大流速でも４ｋＰａ圧力低下は達成できなかった。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒは低抵抗装置であるので、Ｂｙｒｏｎらの推奨に基づいて、１００Ｌ／分の流速を選択した。Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈｉｎｄｌｅ及びＰｅｔｅｒ Ｒ．Ｂｙｒｏｎ、「Ｄｏｓｅ ｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １１６（１９９５年）１６９〜１７７頁参照のこと。試験は、４Ｌの空気を引き寄せるよう２．４秒間実施した。射出が送達された後、マウスピースアダプターをはじめとするＤＵＳＡのすべての部品を、溶媒ですすいだ。吸入器中に保持された薬物の量を調べるために、カプセル剤の内部を含めた吸入器のすべての部品を、溶媒ですすいだ。次いで、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてサンプルをアッセイした。
【００６１】
射出重量は、装置の作動による重量喪失を測定することによって得た。装置の風袋の重さをはかり、「射出」がＤＵＳＡ中で消費され、装置を再度秤量して、送達された射出重量を得た。用量及び射出重量は、理論値の７５％〜１２５％内にある場合に許容範囲にあると見なした（ＵＳＰ＜６０１＞）。
【００６２】
製剤Ａ、Ｂ及びＣの用量均一性結果が表１０に要約されている。製剤Ｂ及びＣは、射出重量について的確であったが、製剤Ａは、許容される射出重量の下限以下であり、これは、粉砕ラクトースの流動特性の低さに起因する可能性があるということが観察された。Ｂ及びＣについて測定された平均射出重量は、Ａの１７．４±２．８ｍｇと比較して、それぞれ、２４．６±０．１ｍｇ及び２４．６±０．５ｍｇであった。
【００６３】
【表１０】
【００６４】
すべての製剤について、用量重量は、１ｍｇの標的値よりもかなり低かった。製剤Ａ、Ｂ及びＣについてＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、それぞれ、名目上の用量の２３％、２８％及び１６％であった。製剤Ｃについては、ＤＵＳＡにおいて回収された薬物の低質量は、おそらくは、ブレンド均一性の問題の結果としての２３％の総薬物回収に起因していた。ブレンド均一性の効果を除去するために、製剤Ａ、Ｂ及びＣの放出された用量を、系（ＤＵＳＡ＋吸入器）中で回収された薬物の総量で除した、ＤＵＳＡ中で測定された薬物の量の点で比較する。したがって、製剤Ａ、Ｂ及びＣのＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、総回収用量の２５％、３６％及び６８％であった。担体を含まない薬物単独では、５ｍｇの名目上の用量の約２３％がＤＵＳＡにおいて回収され、これは、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒにおける薬物の流動性の低さを示す。製剤Ｂ及びＣのみが、放出された用量の増大によって見られるように、吸入器から出た薬物粒子の流動を改善した。放出された用量は、製剤Ｃにおいてかなり高かった。１つの可能性ある説明として、顆粒化ラクトース（製剤Ｃ）が、粉砕ラクトース（製剤Ａ）及び篩い分けラクトース（製剤Ｂ）よりもかなり多くの多孔性面を有しており、その結果、表面の割れ目及びくぼみ内での微細薬物粒子の捕捉による、より強い粒子間結合が得られたということがある。顆粒化ラクトースを用いて形成された、より強い粒子間相互作用によって、より多くの薬物がカプセル剤から引き出され、担体が、より少ない薬物を吸入器中に残してくることが可能となった。粉砕ラクトース（製剤Ａ）及び篩い分けラクトース（製剤Ｂ）の表面は、より滑らかであり、このことが、薬物がラクトースと相互作用するのをより困難にした。粉砕ラクトースの表面特性に加え、担体の流動特性の低さが、製剤Ａにおいて観察された放出された用量の低さの一因となった可能性がある。
【００６５】
空気動力学的粒径分布
Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒ（器具３）が、空気動力学的粒度分布を調べるために使用された装置であった。インパクターは、肺の肺胞領域へ到達する可能性を有するエアロゾルの画分のインビトロ測定値を提供した。この値は、プレート２より下の粒子部分によって表される。インパクターは、ＵＳＰ２７＜６０１＞に記載される方法に従って、１００Ｌ／分で２．４秒間作動させた。各インパクタープレートは、シリコングリース（３１６Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）で被覆し、粒子がプレートを跳ね返って気流に戻るのを防いだ。試験流速が６０Ｌ／分よりも高かったので、プレート６及び７は省いた。吸入器及びカプセル剤を含めたインパクターのすべての部品を、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてアッセイした。インビトロ微粒子画分及び微粒子質量によって呼吸域部分を定量した。用量均一性及びカスケードインパクション試験は、制御された温度（２０〜２５℃）及び湿度（３５％ＲＨ）で実施した。
【００６６】
製剤Ａ、Ｂ及びＣの空気動力学的粒径分布データは、表１１に示されている。平均微粒子画分は、製剤Ａ、Ｂ及びＣについてそれぞれ５４％、３０％及び９％であった。さらに、平均微粒子質量は、Ａ、Ｂ及びＣについてそれぞれ、０．１８±０．０６ｍｇ、０．１４±０．０４ｍｇ及び０．０２±０．０１ｍｇであった。これらの結果は、薬物が、製剤Ａにおいて最大程度に、製剤Ｃにおいて最小に分散することを実証する。これまでに記載したように、これらの結果は、より高い表面多孔性のために製剤Ｃにおいて形成される、より大きい粒子間相互作用によって説明できる。
【００６７】
担体を含まない５ｍｇの薬物のみでは、６５％の微粒子画分及び０．６２±０．０４ｍｇの平均微粒子質量の最大の呼吸域部分が達成された。
【００６８】
【表１１】
【００６９】
ブレンド脱塊ステップに関する調査
ブレンド均一性を改善しようとして、ブレンド脱塊ステップに関する調査を実施した。この研究のために２つの異なる脱塊法が検討された：粉砕及び幾何学的希釈。ブレンド脱塊は、異なるバッチサイズ（１ｇ及び２５ｇ）の篩い分けラクトース及び薬物負荷（４％ｗ／ｗ及び１０％ｗ／ｗ）を用いて調査した。処理条件は、表１２に概説されている。
【００７０】
【表１２】
【００７１】
ブレンドＤ（４％ＡＰＩ）、Ｆ（４％ＡＰＩ）及びＧ（１０％ＡＰＩ）は、それぞれ、１ｇ、２５ｇ及び２５ｇのスケールで粉砕ステップを用いて脱塊した。第１に、４ｍｌ又は４オンスのガラス琥珀色瓶（バッチサイズに応じて）に、篩い分けラクトース及び化合物Ｘを加え、約５０％充填容量を達成した。次いで、ブレンドを、低剪断タンブリングブレンダーミキサーにおいて、３２ｒｐｍで１５分間混合した。ブレンドを、０．０１６”フラットスクリーン及び２９ｒｐｍで四角の羽根車を用いてコミル（ｃｏｍｉｌｌ）に通した。次いで、脱塊したブレンドを、ミキサーにおいて３２ｒｐｍで１〜２分間ブレンドした。４％製剤については、各カプセル剤に２５ｍｇのブレンドを秤量して入れて、カプセル剤あたり１ｍｇの薬物を達成した。１０％製剤については、各カプセル剤に１０ｍｇのブレンドを秤量して入れた。
【００７２】
製剤Ｅ（４％ＡＰＩ）は、２５ｇのスケールで幾何学的希釈ステップを用いて調製した。薬物を、ラクトースの２つの層の間に挟み、低剪断力を用いて乳鉢及び乳棒中で注意深く粉砕した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。乳鉢の内容物を４オンスのガラス琥珀色瓶中に入れて空にし、ミキサーにおいて、３２ｒｐｍで６分間混合した。次いで、各カプセル剤に１ｍｇの薬物に相当する２５ｍｇのブレンドを秤量して入れた。
【００７３】
ブレンド均一性を評価するために、各ブレンドに由来する２つのカプセル剤を開け、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いてアッセイした。空気動力学的粒径も調べた。
【００７４】
これらのアプローチの結果は、表１３に要約されている。すべてのブレンドは均一であるが、製剤１０４の薬物回収は低く、これはスケーリングによるものである可能性があったということが観察された。１グラムのブレンドはコミル（ｃｏｍｉｌｌ）には少なすぎ、その結果、高い材料損失をもたらした（粉砕によってブレンドの２４％が失われた）。バッチサイズを大きくすることによって、薬物回収が改善された。２５ｇスケールでは、粉砕及び幾何学的希釈の両方とも、ブレンド均一性を改善した。
【００７５】
【表１３】
【００７６】
用量均一性研究
用量均一性結果は、表１４に要約されている。すべての製剤は、標的射出重量の７５％〜１２５％内にあることが観察された。４％ｗ／ｗブレンド１０４、１１４及び１２２の平均射出重量は、それぞれ、２２．９±１．１ｍｇ、２４．０±０．４ｍｇ及び２３．１±０．７ｍｇであった。１０％製剤の射出重量は、標的値の８５％でわずかに少なかった。この結果は、高い薬物負荷製剤の流動特性の低さによるものであり得る。化合物Ｘに関するその他の研究によって、薬物負荷が増大するにつれ、流動特性が低下することが示された。
【００７７】
すべての製剤について、用量重量は、名目上の用量の７５％〜１２５％の許容限界の外側であった。すべてのブレンドについて、ＤＵＳＡにおける用量回収は、製剤Ｂと同様であった。製剤Ｅの放出された用量は、わずかに多かった。１つの可能性ある説明として、粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）の間に薬物と担体の間で、より強い粒子間相互作用が形成されたということがある。より強い付着によって、薬物が担体とともに吸入器を出ることが可能となる。
【００７８】
【表１４】
【００７９】
空気動力学的粒径分布
Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒによって作成した空気動力学的粒径データは、表１５に示されている。ブレンド脱塊ステップを導入することによって、粉砕及び幾何学的希釈の両方とも、呼吸域部分（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）を減少させることが観察された。この結果は、粉砕及び／又は幾何学的希釈の結果として生じた、より多くの薬物／担体粒子間相互作用によって説明できる。薬物分散は、粉砕と比較して幾何学的希釈で少なかった。先に記載したように、この結果は、粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）の間に粒子にかかった、より大きな剪断力によって説明でき、これが薬物を担体粒子により接着させた。
【００８０】
【表１５】
【００８１】
結論
４％ｗ／ｗ薬物負荷の種々の等級のラクトースを用いた化合物Ｘのエアロゾル性能に関する調査によって、篩い分けラクトースは３種の選択肢のうち最も適した担体であることが実証された。顆粒化ラクトースは、粉砕及び篩い分けラクトースと比較して、最も弱い薬物エアロゾル化を引き起こした。薬物分散は、粉砕ラクトースを用いた場合に最良であったが、担体の流動特性の低さが、可変性の射出重量をもたらした。篩い分けラクトースを選択したが、これは、微粒子質量が粉砕ラクトースと同様であり、篩い分けラクトースを用いた場合に、より良好な射出重量が達成されるからである。ブレンド均一性の問題には、すべての担体を用いて直面した。ブレンド脱塊ステップの導入は、ブレンド均一性を改善したが、呼吸域部分を減少させた。
【００８２】
ブレンド調製の間に粉砕ステップを用いた、篩い分けラクトース中の４％ｗ／ｗ薬物負荷製剤は、優れた特性の組合せを有することがわかった。送達された射出重量は、標的の９２％であり、２６％というインビトロ微粒子画分及び３４％という放出された用量であった。
【実施例３】
【００８３】
モンテルカスト酸及び化合物Ｘ
以下のモンテルカスト酸及び化合物Ｘの製剤は、先の実施例において記載される方法に従って調製してよい：
【００８４】
【化２】
【００８５】
モンテルカスト酸及び化合物Ｘは両方とも、感湿性及び感光性であるとわかっている。この組合せ製剤のカプセル及び包装成分の選択は、湿度及び光の保護、並びに乾燥剤の付加を考慮すべきである。
【実施例４】
【００８６】
モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾン
ＤＰＩ製剤の調製
−予備ブレンド調製：まず、ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を、３００μｍの開口ふるいを通して篩い分け、次いで、乳棒を用い乳鉢中で吸入用ラクトースとブレンドした。
【００８７】
−製剤調製：フロ酸モメタゾンを乳鉢に移し、次いで、乳棒を用い、予備ブレンドしたラクトース及びＭｇＳｔとともに穏やかにブレンドした。この３成分ブレンドを、乳鉢中でモンテルカスト酸と再度ブレンドし、次いで、残りの予備ブレンドしたラクトース及びＭｇＳｔとブレンドした。最終ブレンドを３００μｍの開口ふるいを通して篩い分け、その後、Ｔｕｒｂｕｌａタンブリングミキサー（タイプＴ２Ｆ）において、３２ｒｐｍで１０分間ブレンドするためにａｍｂｌｅｒガラスバイアルに移した。
【００８８】
製剤組成は、表１６Ａに示されている。
【００８９】
【表１６】
【００９０】
ブレンド均一性
ブレンド均一性を評価するために、ブレンドをガラスバイアルから無作為にサンプリングした。実施例１のブレンド均一性の節に記載されるものと類似のように、薬物を抽出した。しかし、モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾンの含量は、５０℃という制御された温度、流速２ｍｌ／分の、移動相としての０．２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水と、０．２％ＴＦＡを含有するアセトニトリルの混合物（５３：４７）及び２４８ｎｍでのＵＶ検出を用い、フェニルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
【００９１】
ブレンド均一性結果は、表１６Ｂに要約されている。結果は、ブレンドは均一であり、薬物含量は名目上の用量の±１０％内であったことを示す。
【００９２】
【表１７】
【００９３】
用量均一性
用量均一性（ＤＵ）は、実施例１の用量均一性の節に記載されるものと同様であるＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いＤＵＳＡ器具Ｂを使用してＵＳＰ第＜６０１＞章に従って実施した。しかし、薬物の含量は、この実施例のブレンド均一性に記載されるようにＨＰＬＣを使用して分析した。
【００９４】
用量均一性結果は、表１６Ｃに要約されている。結果は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸及びフロ酸モメタゾンについて、それぞれ名目上の用量に基づいて４９．３％及び５５．５％という用量均一性を与えたことを示している。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られた用量均一性は、許容され、６０％〜１００％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【００９５】
【表１８】
【００９６】
空気動力学的粒径分布
空気動力学的粒径分布は、ＵＳＰ第＜６０１＞章に従って、実施例１の空気動力学的粒径分布の節に記載されるものと類似のＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用い、ＡＣＩ器具３を使用することによって実施した。しかし、薬物の含量は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように、ＨＰＬＣを用いて分析した。空気動力学的粒径分布結果は、表１６Ｄ、１６ＤＡ及び１６ＤＢに示されている。
【００９７】
表１６ＤＡ及び１６ＤＢは、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸について、２９％というＦＰＦ及び、４．５μｍという空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）並びにフロ酸モメタゾンについて、２２％というＦＰＦ及びＭＭＡＤ４．０μｍを与えたことを示す。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られたＦＰＦは、許容され、２０％〜３０％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【００９８】
【表１９】
【００９９】
【表２０】
【０１００】
【表２１】
【実施例５】
【０１０１】
モンテルカスト酸及びシクレソニド
ＤＰＩ製剤の調製
製剤は、フロ酸モメタゾンをシクレソニドと置き換え、それに応じて賦形剤を調整した点を除いて実施例４に記載されるものと同様の方法で調製した。最終製剤組成は、表１７Ａに示されている。
【０１０２】
【表２２】
【０１０３】
ブレンド均一性
ブレンド均一性は、モンテルカスト酸及びシクレソニドの含量を分析した点を除いて、実施例４中のブレンド均一性の節に記載されるものと同様の方法で、５０℃という制御された温度、流速２ｍｌ／分の、０．２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水と、０．２％ＴＦＡを含有するアセトニトリルの混合物（４０：６０）及び２４８ｎｍでのＵＶ検出を用い、フェニルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。
【０１０４】
ブレンド均一性結果は、表１７Ｂに要約されている。結果は、ブレンドは均一であり、薬物含量は名目上の用量の±１０％内であったことを示す。
【０１０５】
【表２３】
【０１０６】
用量均一性
用量均一性は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように、ＨＰＬＣを使用して薬物の含量を分析した点を除いて、実施例４中の用量均一性の節に記載されるものと類似の方法で、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用い、ＤＵＳＡ器具Ｂを使用することによって、ＵＳＰ第＜６０１＞章に従って実施した。
【０１０７】
用量均一性結果は、表１７Ｃに要約されている。結果は、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸及びシクレソニドについて、それぞれ、名目上の用量に基づいて４７．８％及び６１．７％の用量均一性を与えたことを示す。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られた用量均一性は、許容され、６０％〜１００％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【０１０８】
【表２４】
【０１０９】
空気動力学的粒径分布
空気動力学的粒径分布は、ＵＳＰ第＜６０１＞章に従って、実施例４中の空気動力学的粒径分布の節に記載されるものと類似の方法で、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用い、ＡＣＩ器具３を使用することによって実施した。薬物の含量は、この実施例中のブレンド均一性に記載されるように分析した。空気動力学的粒径分布結果は、表１７Ｄ、１７ＤＡ、１７ＤＢに示されている。
【０１１０】
表１７ＤＡ及び１７ＤＢは、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）は、モンテルカスト酸について、３８％というＦＰＦ及び３．９μｍという空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）並びにシクレソニドについて、３１％というＦＰＦ及びＭＭＡＤ３．７μｍを与えたということを示す。低抵抗Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）装置を用いて得られたＦＰＦは、許容され、２０％〜３０％の範囲である著名な製品について報告される用量均一性に匹敵すると考えられる。
【０１１１】
【表２５】
【０１１２】
【表２６】
【０１１３】
【表２７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入による同時、逐次又は別個の投与のための組合せ製剤としての、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含む医薬製剤。
【請求項２】
前記第２の活性薬剤が、次式：
【化１】
を有する化合物Ｘである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記第２の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤との使用。
【請求項８】
前記第２の活性薬剤が、化合物Ｘである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記第２の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記第２の活性薬剤が、シクレソニドである、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患の治療方法であって、呼吸器疾患の治療を必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記第２の活性薬剤が、化合物Ｘである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の活性薬剤が、シクレソニドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記呼吸器疾患が喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬製剤を含むドライパウダー吸入器。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬製剤を含む定量噴霧式吸入器。
【請求項１】
吸入による同時、逐次又は別個の投与のための組合せ製剤としての、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤とを含む医薬製剤。
【請求項２】
前記第２の活性薬剤が、次式：
【化１】
を有する化合物Ｘである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記第２の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
ドライパウダー吸入器又は定量噴霧式吸入器における使用に適応している、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための、モンテルカスト酸と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤との使用。
【請求項８】
前記第２の活性薬剤が、化合物Ｘである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記第２の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記第２の活性薬剤が、シクレソニドである、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患の治療方法であって、呼吸器疾患の治療を必要とする患者に、モンテルカスト酸の治療上有効な量と、ＰＤＥ−４阻害剤及び吸入コルチコステロイドから選択される第２の活性薬剤の治療上有効な量とを、吸入によって同時、逐次又は別個に投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記第２の活性薬剤が、化合物Ｘである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の活性薬剤が、シクレソニドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記呼吸器疾患が喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬製剤を含むドライパウダー吸入器。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬製剤を含む定量噴霧式吸入器。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５００７３１（Ｐ２０１１−５００７３１Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０２３３（Ｐ２０１０−５３０２３３）
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００１８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５２６２４
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００１８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５２６２４
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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