光学活性ムスコールの製造方法
【課題】ムスコールの４つの光学異性体を合成し、その絶対立体配置を決定するために有用な製造方法を提供し、これら光学異性体の香気を判定することによって香料工業に有用な香料を提供し、さらには優れた香気を有する新たな香料組成物及び化粧料を提供する。
【解決手段】（±）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することにより得られる（±）−トランス−ムスコールにアシル化試薬及び加水分解酵素を作用させ、不斉エステル化を行い、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールを得、このアシル化物を酸あるいはアルカリ加水分解することを特徴とする（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法。
【解決手段】（±）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することにより得られる（±）−トランス−ムスコールにアシル化試薬及び加水分解酵素を作用させ、不斉エステル化を行い、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールを得、このアシル化物を酸あるいはアルカリ加水分解することを特徴とする（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性ムスコール、すなわち（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−メチルシクロペンタデカン−１−オール、すなわち、ムスコールは、不斉炭素を二つ持つことより下記の通り式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される４種類の光学異性体が存在する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】
天然型ムスコールについては、天然物トンキンムスク（Ｔｏｎｑｕｉｎ ｍｕｓｋ）からの抽出物としてのムスコールが、第８回国際精油会議要旨集、１９８０，５８０−５８３頁（非特許文献１）に記載されている。しかしながら、この報告においては、その絶対配置については、全く触れられていない。また、光学活性ムスコールに関しては、光学活性ムスコンの合成の中間体としてラセミ体ムスコールに酵素を用いる不斉エステル化反応で得られることが、第３９回香料・テルペン及び精油化学に関ずる討論会要旨集、１９９５，１７７−１７８頁（非特許文献２）及び特開平１１−１８９号公報（特許文献１）、ケミカル ファーマシュテカル ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，１４８４−１４８５，１９９８）（非特許文献３）に記載されている。
【０００８】
この文献においても、光学活性ムスコールの３位のメチル基の絶対配置については記載されているが、１位の水酸基の絶対配置については記載されておらず、また、その４種類の立体異性体をそれぞれ合成した報告はない。なお、ラセミ体のムスコールの合成については、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７６，３５８５−３５８６頁）（非特許文献４）、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０巻，１９６９−１９７９頁）（非特許文献５）、ジャーナル・オブ・オルガニックケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１巻，２７２１−２７２４頁）（非特許文献６）に記載されているが、香料工業的の有用性については報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１１−１８９号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】第８回国際精油会議要旨集、１９８０，５８０−５８３頁
【非特許文献２】第３９回香料・テルペン及び精油化学に関ずる討論会要旨集、１９９５，１７７−１７８頁
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，１４８４−１４８５，１９９８
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７６，３５８５−３５８６頁
【非特許文献５】Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０巻，１９６９−１９７９頁
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１巻，２７２１−２７２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
香料化合物は、一般に、香気的には光学異性体間に大きな差があることが認められており、ムスク様香気が期待されるムスコールの光学異性体の間に、香気の特徴を現わす物質としてこれを特定するためには、４種類の光学異性体を合成し、その香気を判定する必要があった。
【００１２】
従って、本発明の目的は、ムスコールの４つの光学異性体を合成し、その絶対立体配置を決定するために有用な製造方法を提供し、これら光学異性体の香気を判定することによって香料工業に有用な香料を提供し、さらには、優れた香気を有する新たな香料組成物及び化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、光学活性ムスコンあるいは市販で入手し得るラセミムスコンを原料として、高選択的に還元することにより、光学活性シス−ムスコールあるいはラセミ−シス−ムスコールを高純度で合成する方法を見い出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、（Ｒ）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することを特徴とする前記式（Ｉ）で示される（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールの製造方法、（Ｓ）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することを特徴とする前記式（ＩＩ）で示される（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法にある。また、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下、安息香酸誘導体を反応させ、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの安息香酸エステルとした後、加水分解することを特徴とする前記式（ＩＩＩ）で示される（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの製造方法、及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下、安息香酸誘導体を反応させ、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールの安息香酸エステルとした後、加水分解することを特徴とする式（ＩＶ）で示される（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法にある。
【００１５】
さらに、（±）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することを特徴とする（±）−トランス−ムスコールの製造方法、該製造法で得られる（±）−トランス−ムスコールにアシル化試薬及び加水分解酵素を作用させ、不斉エステル化を行い、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールと、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物との混合物を得、両者を分離して（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールを得、一方（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物を酸あるいはアルカリ加水分解して（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールを製造する方法にある。
【００１６】
そして、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールからなる群より選ばれる少なくとも１種以上の光学活性ムスコールを配合することを特徴とする香料組成物並びに化粧料にある。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、従来公知ではなかったムスコールの４種類の光学異性体を高選択的かつ高純度で合成することができ、これら４種類の異性体とも非常に特徴的な香気を有する化合物であり、今後香粧品や飲食類、保険・衛生・医薬品類への賦香用に有望な香料物質として提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ムスコールのニトロフタール酸エステルの単斜晶のＸ線結晶解析図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明における出発原料の光学活性ムスコンについては、特開平６−１９２１６１号公報に開示されている方法、すなわち、３−メチル−２−シクロペンタデセン−１−オンをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化することにより、（Ｒ）−ムスコン及び（Ｓ）−ムスコンのいずれも入手することができる。
【００２０】
本発明に用いられるトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩からなる還元剤としては、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド（アルドリッチ社製 Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等）、カリウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド（アルドリッチ社製 Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等）あるいはナトリウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドを挙げることができるが、好ましくは、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドが用いられる。これらの還元剤は、通常、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒もしくはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中にて用いられる。好ましくは、テトラヒドロフランが用いられる。
【００２１】
また、反応温度は低温が好ましく、通常、−５０℃以下で反応させることで、高い立体選択性が得られる。例えば、３−メチルシクロヘキサノンの還元においては、０℃で８５％のトランス体とシス体１５％の比で３−メチルシクロヘキサノールが得られるが、−７８℃では９４．５％トランス体と５．５％シス体の比でが得られることが知られている（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７２，９４，７１５９−７１６１）。一方、２−メチルあるいは４−メチルシクロヘキサノンの還元においては、ケトン類の還元が、Ｓｙｎ−選択的に起こり、シス体リッチの２−メチルあるいは４−メチルシクロヘキサノールが得られることも知られている（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ；１９７２，９４，７１５９−７１６１）、フィーザー・アンド・フィーザーのリエジェンツ・フォー・オルガニック シンセシス（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１５巻、１９２−１９３頁、ジョンウイリーアンドサンズ社；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、有機化学講座、６巻、有機金属化学、山本嘉則ら著、丸善社）。
【００２２】
還元後の後処理においては、通常、過酸化水素などの酸化剤により反応中間体のボラン錯体を酸化開裂し、塩酸などで酸性にしたのち、適当な有機溶媒で目的物を抽出すれば、目的のアルコール体が得られる。
本還元反応によって得られる光学活性ムスコールの絶対構造については、水酸基とメチル基が１，３−位置の関係であり、前述の文献から類推するとトランス体が高選択的に得られると考えられる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ；１９７２，９４，７１５９−７１６１）。視かしながら、現在まで光学活性ムスコールの合成報告例がなく、本還元反応によって得られた光学活性ムスコールのスペクトルデータを比較することができなかった。
【００２３】
本発明者らは、本還元反応の原料として（Ｒ）−ムスコンを用い、得られた光学活性ムスコールのＸ線結晶解析を行うことによりその絶対構造を決定した。すなわち、（Ｒ）−ムスコンをテトラヒドロフランを溶媒として、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド（Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ）により、５０℃以下で反応させることにより、９８％以上の立体選択性で得られた光学活性ムスコールに、３−ニトロ無水フタール酸を作用させ、ムスコールのニトロフタール酸エステル（Ｖ）を得た（反応式１）。次にこのエステル体（Ｖ）をシクロヘキサンより再結晶し、融点１３５〜１３７℃の単斜晶を得、Ｘ線結晶解析を行ったところ、図１に示した如く、トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）であることが確認された。
【００２４】
以上のことから、本還元反応の原料として（Ｓ）−ムスコンを用いた場合には、トランス体の（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）が得られ、またラセミムスコンを原料に用いた場合には、ラセミ−トランス−ムスコールがいずれも９８％以上の選択性で得られることが判明した。
【００２５】
【化５】
【００２６】
次いで、光学活性シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）の合成については、上記の方法によって得られた光学活性トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の１位の水酸基の立体配置を反転させることにより、目的物が得られると考えた。一般に、水酸基の立体配置を反転させる反応として、光延反応と呼ばれる方法が知られている（オルガニック・リアクジョンズ（０ｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、４２巻、３３５−６５６頁、ジョンウイリーアンドサンズ社、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｉｎｃ．）。
【００２７】
発明者らは、本光延反応を、例えば、トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）に適応すれば、シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）が得ることができると考えた。事実、トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）に、ホスフィン類、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、置換基を有するトリアリールホスフィン類、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリアルキルホスファイト類、トリフェニルホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィンあるいはジフェノキシフェニルホスフィン、好ましくは、トリフェニホスフィンの１当量乃至１．５当量、及びジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートあるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレートの１当量乃至１．５当量の存在下、求核剤としてカルボン酸類、例えば、安息香酸、酢酸、ギ酸、パラニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸等、好ましくは安息香酸１当量乃至１．５当量を加え、溶媒として、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラン等、好ましくはテトラヒドロフランを用い、−５０℃から１００℃、好ましくは、−１５℃から０℃の範囲で反応させたのち、通常の後処理を行うことによって、１位の水酸基の配置が反転した光学活性シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール安息香酸エステルが高収率で得られことが判明した。
【００２８】
そして、得られる（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール安息香酸エステルを水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどにより、アルカリ性加水分解することで、光学活性シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）が９８％以上の純度で得られた。
一方、同様な条件で光学活性トランス体の（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）を処理することにより、光学活性シス体の（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）が９８％以上で得られた。
【００２９】
本発明においては、出発原料のラセミ−ムスコンは市販のものも用いることができる。ラセミ−ムスコンを、上記と同様に、トリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元すると、高選択的にラセミ−トランス−ムスコールが９８％の純度で得られた。これに、加水分解酵素、リパーゼ類、好ましくは、名糖産業社製リパーゼＱＬＧ〔アルカリゲネシス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓ．ｐ.)〕の存在下、酢酸ビニル、酢酸イソプロピル等のアセチル化剤、好ましくは、酢酸ビニルを用い、溶媒として、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の工ーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類あるいはアセトニトリル溶媒、好ましくは、ヘキサンを溶媒として、室温で２４時間作用させ、反応生成物として光学活性トランス−ムスコールのアセテートを４０％から５０％生成させる。これにより、生成した光学活性（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアセテートの光学純度を９０％ｅｅから９６％ｅｅとすることができる。光学純度はキラルカラムを装着したガスクロマトグラフィーにより測定することができる。一方、未反応光学活性トラシスムスコール、即ち、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の光学純度は、８４％ｅｅから７８％ｅｅであった。
【００３０】
反応生成物と未反応アルコールとは、蒸留もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することができる。単離したアセテート体は、常法により、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性加水分解を行い、光学活性トランス−ムスコール、即ち、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）を得ることができる。さらに、この２種類の光学活性トランス−ムスコールは、前述と同様に光延反応により、１位の水酸基の配置を反転することができ、各々光学活性トランスムスコール、即ち、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）を高純度で得ることができる（下記反応式２）。
【００３１】
【化６】
【００３２】
かくして得られる、光学活性ムスコールの香気については、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）は、薬品的で広がりのない、非常に弱いムスク香、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）は、ボリュームがあり、拡散性に優れた強いムスク香、やわらかさがあり、優雅な麝香用香気を持っていた。（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）は、わずかなフェノリック臭を持った、弱いアニマルウッディの香質であったが、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの方が若干のフルーティな甘さを持っていた。
【００３３】
このように、光学活性ムスコール、即ち、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）は、非常に特徴的な香気を有する化合物であり、今後香粧品や飲食類、保険・衛生・医薬品類への賦香用に有望な香料物質として提供できる。
【００３４】
本発明に係る光学活性ムスコールは、通常の香料成分と同様、特に限定されずに香料組成物とすることができ、また、化粧料、例えば、コロン、オードトワレ、ローション、化粧水、ミルク、洗顔料、シャンプー、入浴剤、メイクアップ化粧料等に使用でき、その配合量も特に限定されない。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例、参考実施例及び比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものでない。
実施例、参考実施例及び比較例中の物理データは、以下の測定機器を用いて行った。
【００３６】
化学純度及び光学純度；
・ガスクロマトグラフィー：ＧＣ−１４Ａ（島津製作所社製）
カラム；シリコンＮＵＴＲＡＢＯＮＤ−１（０．２５ｍｍ×３０ｍ）
（ＧＬサイエンス社製）
温度；１５０℃より２３０℃まで毎分２℃ずつ昇温
カラム：ＣＨＩＲＡＳＩＬ ＤＥＸ−ＣＢ（０．２５ｍｍ×２５ｍ）
（ＣＲＯＭＰＡＣＫ杜）
温度；１５０℃定温
・赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ＦＴ−
ＩＲ（ニコレジャパン株式会社製）
・質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０質量分析計（イオン化電圧２０ｅＶ）
（日立製作所株式会社製）
・核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）：ＤＲＸ−５００型（５００ＭＨｚ）
（ブルッカー社製）
（１３Ｃ−ＮＭＲ）：ＤＲＸ−５００型（１２５ＭＨｚ）
（ブルッカー社製）
内部標準物質；テトラメチルシラン
・旋光度：旋光度計ＤＩＰ−４（日本分光光学株式会社製）
【００３７】
参考実施例１：（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）の合成
窒素気流下、（Ｒ）−ムスコン４７．６８ｇ（純度９９％、９６％ｅｅ，２００ミリモル）をＴＨＦ４８０ｍＬに溶解したのち、ドライアイス／アセトンバスにて−５０〜−６０℃に冷却した。これに攪拌下、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド〔Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（アルドリッチ社製、１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）４００ｍＬ（４００ミリモル）〕を２時間かけ滴下した。そのまま、５時間反応させたのち、３０％過酸化水素２２６．７ｍＬ（２モル）をゆっくり滴下した。反応液を０℃まで上げたのち、５％塩酸水でｐＨ３とした。ヘプタン２Ｌにて抽出したのち、飽和重曹水１Ｌにて洗浄、さらに飽和食塩水１Ｌにて洗浄後、減圧下溶媒を濃縮し、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）の結晶物４７．９ｇ（収率１００％）を得た。
【００３８】
純度９９％、トランス／シス比９８／２、光学純度９６％ｅｅ、融点４３−４４℃、［α］Ｄ２４＝６９．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６８４，３６１９，３０２１，２９２６，２８５８，２４００，１５２１，１４６０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．８２（ｍ，２７Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．３５（ＣＨ３），２３．６４（ＣＨ２），２５．１８（ＣＨ２），２６．５２（ＣＨ２），２６．５４（ＣＨ２），２６．５８（ＣＨ２），２６．６３（ＣＨ２），２６．６９（ＣＨ２），２６．８８（ＣＨ２），２７．０６（ＣＨ２），２８．６３（ＣＨ２），３４．３１（ＣＨ２），３４．６７（ＣＨ２），４５．３９（ＣＨ２），６９．１４（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８，７），２０７（２），１９６（６），１８０（２），１６６（２），１５２（２），１３８（４），１２４（７），１０９（１１），９６（２８），８２（４１），７１（４６），５５（７６５），４１（１００），２９（４３）．
【００３９】
参考実施例２：
Ｌ−セレクトライドの代わりにカリウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド〔Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（アルドリッチ社製、１モル／Ｌ ＴＨＦ溶液）〕を使用し、反応時間を８時間とした以外は参考実施例１と同様に処理し、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールの結晶物４６．１ｇ（収率９６％）を得た。純度９９％、トランス／シス比９３／７で得た。
【００４０】
参考実施例３：（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の合成
（Ｓ）−ムスコン（純度９９％、７８％ｅｅ）を参考実施例１と同様に処理し、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）を収率９８％で得た。
【００４１】
化学純度９９％、光学純度７８％ｅｅ、トランス／シス比９８／２、融点３６−３７℃、［α］Ｄ２４＝−５５．７６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６８４，３６１９，３０２０，２９３０，２８５８，２４００，１５２１，１４６０ｃｍ-１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９９−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．５２（ｍ，２７Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．３９（ＣＨ３），２３．６５（ＣＨ２），２５．２１（ＣＨ２），２６．５０（ＣＨ２），２６．５６（ＣＨ２），２６．５７（ＣＨ２），２６．７３（ＣＨ２），２６．９０（ＣＨ２），２７．０９（ＣＨ２），２７．３８（ＣＨ２），２８．６７（ＣＨ２），３４．３５（ＣＨ２），３４．７３（ＣＨ２），４５．４０（ＣＨ２），６９．２３（ＣＨ）、
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８），３０），１９６（１９），１８０（４），１６６（４），１５２（４），１３８（８），１２４（１５），１１０（３０），９６（７０），８２（９３），７１（１００），５７（３０），４３（２２）．
【００４２】
参考比較例１
（Ｒ）−ムスコンをメタノール溶媒として水素化ホウ素ナトリウムを用いて、２０℃以下で還元した場合、トランス／シス比は７５／２５であった。
【００４３】
参考比較例２
（Ｒ）−ムスコンを酢酸溶媒中、酸化白金を触媒として用い、水素による還元を室温で行なった場合、トランス／シス比は７５／２５であった。
【００４４】
参考実施例４：（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）の合成
安息香酸３．０５ｇ（２５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン７．９ｇ（３０ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、さらに参考実施例１で得た（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）６．０１ｇ（２５ミリモル）とＴＨＦ６ｍＬ混液を加えた。温度１５℃に保ちながらジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液１５．２ｍＬ（３５ミリモル）を８０分かけ滴下した。そのまま、５時間反応させたのち、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、粗生成物２３．３ｇを得た。シリカゲルカラム（トルエン溶媒）にて精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの安息香酸エステルを油状物として４．９１ｇを得た。
【００４５】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９８０，２８５７，１７１６，１４５１，１２７４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３−１．４９（ｍ，２５Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２０．７０（ＣＨ３3），２２．８５（ＣＨ２），２４．１１（ＣＨ２），２６．５７（ＣＨ２），２６．６３（ＣＨ２），２６．７１（ＣＨ２），２６．７３（ＣＨ２），２６．８２（ＣＨ２），２７．０６（ＣＨ２），２７．３６（ＣＨ２），２８．７３（ＣＨ），３２．９２（ＣＨ２），３５．５３（ＣＨ２），３９．９３（ＣＨ２），７３．７５（ＣＨ），１２８．２６（２ＸＣＨ），１２９．５１（２ＸＣＨ），１３１．００（Ｃ），１３２．６３（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）３４４（Ｍ＋，１），３１６（２），２２２（３２），
１２０（１００），１０５（８），７７（１３），５５（１１），４３（６).
【００４６】
このエステル体４．９ｇに５％水酸化カリウム／メタノール水２５ｍＬを加え、室温にて２３時間反応させた。１０％酢酸にて中和したのち、ヘキサンにて抽出、５％重曹水にて洗浄、さらに水洗して、溶媒濃縮し、粗生成物３．４２ｇを得た。シリカゲルカラム（トルエン溶媒）にて精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）３．１ｇを得た。
【００４７】
収率５２％、化学純度．９９％、光学純度９６％ｅｅ、シス／トランス比９８／２、融点４３−４４℃、
［α］Ｄ２４＝３．５７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６８４，３６１９，３０２０，２９３１，２８５８，２４００，１５２１，１４６０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，２３Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．０９（ＣＨ３），２２．７１（ＣＨ２），２３．８８（ＣＨ２），２６．４９（ＣＨ２），２６．５５（ＣＨ２），２６．５９（ＣＨ２），２６．６６（ＣＨ２），２６．６９（ＣＨ２），２７．０９（ＣＨ２），２７．３７（ＣＨ２），２８．６９（ＣＨ２），３５．４１（ＣＨ２），３６．１８（ＣＨ２），４３．５８（ＣＨ２），６９．６５（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８，８），１９６（８），１３７（４），１２３（８），１１０（１１），９６（３４），８２（４５），７１（５７），５５（８５），４３（１００），２８（９０）．
【００４８】
参考実施例５
安息香酸の代わりにパラニトロ安息香酸を使用した以外は、参考実施例４と同様に処理して、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールを収率６４％、純度９９％、シス／トランス比９８／２で得た。
【００４９】
参考実施例６：（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）の合成
参考実施例３で得た（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）を参考実施例４と同様に処理し、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）を収率５４％で得た。
【００５０】
化学純度９９％、光学純度７７％ｅｅ、シス／トランス比９８／２、融点３８−３８．５℃、［α］Ｄ２４＝１１．６５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３６８４，３６１９，３０２１，２９２６，２８５８，２４００，１５２１．１４３０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，２３Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．１６（ＣＨ３），２２．７７（ＣＨ２），２３．９４（ＣＨ2），２６．５６（ＣＨ2），２６．６２（ＣＨ２），２６．６６（ＣＨ２），２６．７３（ＣＨ２），２６．７６（ＣＨ２），２７．１６（ＣＨ２），２７．４４（ＣＨ２），２８．７９（ＣＨ２），３５．４６（ＣＨ２），３６．２６（ＣＨ２），４３．６８（ＣＨ２），６９．７９（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８，２２），１９６（１９），１８０（４），１６６（８），１５２（４），１３７（４），１２４（１１），１１０（２６），９６（５９），８２（８９），７１（１００），５７（４１），４３（２２）
【００５１】
実施例１：（±）−トランス−ムスコールの合成
窒素気流下、（±）−ムスコン４７．６８ｇ（フィルメニッヒ社製、２００ミリモル）をＴＨＦ４００ｍＬに溶解したのち、ドライアイス／アセトンバスにて−５５℃に冷却した。これに攪拌下、Ｌ−セレクトライド（アルドリッチ社製）４８０ｍＬを２時間かけ滴下した。そのまま、５時間反応させたのち、３０％過酸化水素２２６．７ｍＬをゆっくり滴下した。反応液を０℃まで上げたのち、５％塩酸水でｐＨ３とした。ヘプタン２Ｌにて抽出したのち、飽和重曹水１Ｌにて洗浄、さらに飽和食塩水１Ｌにて洗浄後、減圧下溶媒を濃縮し、残留物を減圧蒸留して油状物４６．６ｇを得た。沸点１３０−１３４℃／０．３ｔｏｒｒ、収率９５％、純度９９％、トランス／シス比９８／２。
【００５２】
参考実施例７：（±）−シス−ムスコールの合成
実施例１で得た（±）−トランス−ムスコールを参考実施例４と同様に処理し、（±）−シス−ムスコールを収率５７％、純度９９％、シス／トランス比９８／２で得た。
【００５３】
実施例２：（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の合成
ノルマルヘキサン９６ｍＬに、実施例１で得た（±）−トランス−ムスコール２４ｇ（１００ミリモル）を溶解し、これに酢酸ビニル４．２５ｇ（４９．４ミリモル）及びリパーゼＱＬＧ〔名糖産業社製；シュードモナスフルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）〕１２ｇを加え、室温で１日攪拌した。ガスクマトグラフィーで反応をチェックし、アセテート／未反応アルコール＝４９／５１を確認した。酵素をろ別し、溶媒を減圧濃縮し、アセテート体及び未反応アルコール体の混合物２２．７７ｇを得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン溶媒）を用いてアセテート体を油状物として１１．８ｇ（収率４０％）と、さらに未反応アルコール体［（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）］を結晶物として１２．６ｇ（収率５３％）を得た。
【００５４】
アセテート体は、１０％水酸化カリウムのメタノール液を加え、室温にて１７時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーにて転化率１００％を確認した。１０％酢酸水にて中和し、反応混合液をノルマルヘキサンにて抽出、５％重曹水にて洗浄、水洗したのち、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、結晶物として（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）３．９２ｇ（１６％）を得た。
【００５５】
実施例３
実施例２のリパーゼＱＬＧの代わりに、名糖産業社製リパーゼＡＫを使用し、以下、同様な条件で実施した結果、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールを収率５４％、光学純度８３％ｅｅで得、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールは収率１５％、光学純度７２％ｅｅで得た。
【００５６】
参考例１
香気質の評価：
実施例２，３で合成した（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）、参考実施例４，５で合成した（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）、及び参考実施例６で合成した（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）のそれぞれを１０％エタノール溶液を作成し、匂い紙上で、１０人の専門パネラーにより香質の評価を行った。
【００５７】
その結果、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールは、薬品的で広がりのない、非常に弱いムスク香、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールは、ボリュームがあり、拡散性に優れた強いムスク香、やわらかさがあり、優雅な麝香用香気を持っていた。一方、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールは、わずかなフェノリック臭を持った、弱いアニマルウッディの香質であったが、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの方が若干のフルーティな甘さを持っている。
【００５８】
参考例２
（シャンプー）
参考実施例４で合成した（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールを下記の処方で調合した香料組成物を下記シャンプーに賦香（０．４％）したものと（処方１）、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの代わりにＤＰＧを同量用いた香料組成物で賦香したもの（処方２）を、専門パネラー１０名が香質を比較した。その結果、パネラー全員が処方１を用いた方が香りに厚みとナチュラル感があると答えた。
【００５９】
処方１ 質量部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
レモンオイルテルペン ４０
ベルガモットオイル ２０
オレンジオイル ６０
ライムオイル １０
テサロン ６０
ヘキシルシンナミックアルデヒド ４５
リナロール １００
リナリルアセテート ６０
アップルベース００８７ ２０
ジャスミンベース １３５
ローズデマイ２０００ ３０
フェニルエチルアルコール ４０
ヘディオン １００
リリアール ５０
ウディフロー ５０
サンタレックスＴ ２０
レボサンドール ５
イソイースーパー ４０
オークモス＃１ １５
ムスクＴ ５０
（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール ５０
【００６０】
処方２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ５．０
ラウリル硫酸トリエタノールアミン ５．０
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−ＤＬ− １．０
アラニントリエタノールアミン
Ｎ−ラウロイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ− ２．０
ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン液
（商品名：ソフタゾリンＣＬ［川研ファインケミカル社製］）
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ５．０
ラウリン酸モノイソプロパノールアミド １．０
エチレングリコールジステアレート ２．０
セバシン酸ジエチル ０．１
ゲンチアナ抽出物 ０．１
（商品名：ゲンチアナ抽出液ＢＧ［丸善製薬社製］
海藻抽出物（商品名：カイソウ抽出液［丸善製薬社製］） ０．１
高分子シリコン水性乳濁液（商品名：ＢＹ２２−０２９ ２．０
［東レ・ダウ コーニング・シリコーン社製］）
シリル化ペプチド誘導体 ０．２
（商品名：プロモイスＷ−５２ＳＩＧ［成和化成社製］）
カチオン化セルロース誘導体 ０．５
（商品名：カチナールＨＣ−２００［東邦化学工業社製］）
１，３−ブチレングリコール ２．０
Ｌ−セリン ０．０１
Ｄ−パンテノール ０．１
ジメチルジアリルアンモニウムクロライド・アクリルアミド １．０
コポリマー（商品名：ＭＥＲＱＵＡＴ５５０［カルゴン社製］）
ウンデシレン酸トレハロース ０．１
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１
クエン酸 適 量
パラベン ０．２
安息香酸ナトリウム ０．３
香料 ０．４
精製水 残 余
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性ムスコール、すなわち（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−メチルシクロペンタデカン−１−オール、すなわち、ムスコールは、不斉炭素を二つ持つことより下記の通り式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される４種類の光学異性体が存在する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】
天然型ムスコールについては、天然物トンキンムスク（Ｔｏｎｑｕｉｎ ｍｕｓｋ）からの抽出物としてのムスコールが、第８回国際精油会議要旨集、１９８０，５８０−５８３頁（非特許文献１）に記載されている。しかしながら、この報告においては、その絶対配置については、全く触れられていない。また、光学活性ムスコールに関しては、光学活性ムスコンの合成の中間体としてラセミ体ムスコールに酵素を用いる不斉エステル化反応で得られることが、第３９回香料・テルペン及び精油化学に関ずる討論会要旨集、１９９５，１７７−１７８頁（非特許文献２）及び特開平１１−１８９号公報（特許文献１）、ケミカル ファーマシュテカル ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，１４８４−１４８５，１９９８）（非特許文献３）に記載されている。
【０００８】
この文献においても、光学活性ムスコールの３位のメチル基の絶対配置については記載されているが、１位の水酸基の絶対配置については記載されておらず、また、その４種類の立体異性体をそれぞれ合成した報告はない。なお、ラセミ体のムスコールの合成については、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７６，３５８５−３５８６頁）（非特許文献４）、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０巻，１９６９−１９７９頁）（非特許文献５）、ジャーナル・オブ・オルガニックケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１巻，２７２１−２７２４頁）（非特許文献６）に記載されているが、香料工業的の有用性については報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１１−１８９号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】第８回国際精油会議要旨集、１９８０，５８０−５８３頁
【非特許文献２】第３９回香料・テルペン及び精油化学に関ずる討論会要旨集、１９９５，１７７−１７８頁
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，１４８４−１４８５，１９９８
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７６，３５８５−３５８６頁
【非特許文献５】Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０巻，１９６９−１９７９頁
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１巻，２７２１−２７２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
香料化合物は、一般に、香気的には光学異性体間に大きな差があることが認められており、ムスク様香気が期待されるムスコールの光学異性体の間に、香気の特徴を現わす物質としてこれを特定するためには、４種類の光学異性体を合成し、その香気を判定する必要があった。
【００１２】
従って、本発明の目的は、ムスコールの４つの光学異性体を合成し、その絶対立体配置を決定するために有用な製造方法を提供し、これら光学異性体の香気を判定することによって香料工業に有用な香料を提供し、さらには、優れた香気を有する新たな香料組成物及び化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、光学活性ムスコンあるいは市販で入手し得るラセミムスコンを原料として、高選択的に還元することにより、光学活性シス−ムスコールあるいはラセミ−シス−ムスコールを高純度で合成する方法を見い出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、（Ｒ）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することを特徴とする前記式（Ｉ）で示される（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールの製造方法、（Ｓ）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することを特徴とする前記式（ＩＩ）で示される（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法にある。また、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下、安息香酸誘導体を反応させ、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの安息香酸エステルとした後、加水分解することを特徴とする前記式（ＩＩＩ）で示される（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの製造方法、及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下、安息香酸誘導体を反応させ、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールの安息香酸エステルとした後、加水分解することを特徴とする式（ＩＶ）で示される（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法にある。
【００１５】
さらに、（±）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することを特徴とする（±）−トランス−ムスコールの製造方法、該製造法で得られる（±）−トランス−ムスコールにアシル化試薬及び加水分解酵素を作用させ、不斉エステル化を行い、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールと、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物との混合物を得、両者を分離して（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールを得、一方（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物を酸あるいはアルカリ加水分解して（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールを製造する方法にある。
【００１６】
そして、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールからなる群より選ばれる少なくとも１種以上の光学活性ムスコールを配合することを特徴とする香料組成物並びに化粧料にある。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、従来公知ではなかったムスコールの４種類の光学異性体を高選択的かつ高純度で合成することができ、これら４種類の異性体とも非常に特徴的な香気を有する化合物であり、今後香粧品や飲食類、保険・衛生・医薬品類への賦香用に有望な香料物質として提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ムスコールのニトロフタール酸エステルの単斜晶のＸ線結晶解析図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明における出発原料の光学活性ムスコンについては、特開平６−１９２１６１号公報に開示されている方法、すなわち、３−メチル−２−シクロペンタデセン−１−オンをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化することにより、（Ｒ）−ムスコン及び（Ｓ）−ムスコンのいずれも入手することができる。
【００２０】
本発明に用いられるトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩からなる還元剤としては、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド（アルドリッチ社製 Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等）、カリウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド（アルドリッチ社製 Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等）あるいはナトリウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドを挙げることができるが、好ましくは、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドが用いられる。これらの還元剤は、通常、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒もしくはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中にて用いられる。好ましくは、テトラヒドロフランが用いられる。
【００２１】
また、反応温度は低温が好ましく、通常、−５０℃以下で反応させることで、高い立体選択性が得られる。例えば、３−メチルシクロヘキサノンの還元においては、０℃で８５％のトランス体とシス体１５％の比で３−メチルシクロヘキサノールが得られるが、−７８℃では９４．５％トランス体と５．５％シス体の比でが得られることが知られている（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７２，９４，７１５９−７１６１）。一方、２−メチルあるいは４−メチルシクロヘキサノンの還元においては、ケトン類の還元が、Ｓｙｎ−選択的に起こり、シス体リッチの２−メチルあるいは４−メチルシクロヘキサノールが得られることも知られている（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ；１９７２，９４，７１５９−７１６１）、フィーザー・アンド・フィーザーのリエジェンツ・フォー・オルガニック シンセシス（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１５巻、１９２−１９３頁、ジョンウイリーアンドサンズ社；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、有機化学講座、６巻、有機金属化学、山本嘉則ら著、丸善社）。
【００２２】
還元後の後処理においては、通常、過酸化水素などの酸化剤により反応中間体のボラン錯体を酸化開裂し、塩酸などで酸性にしたのち、適当な有機溶媒で目的物を抽出すれば、目的のアルコール体が得られる。
本還元反応によって得られる光学活性ムスコールの絶対構造については、水酸基とメチル基が１，３−位置の関係であり、前述の文献から類推するとトランス体が高選択的に得られると考えられる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ；１９７２，９４，７１５９−７１６１）。視かしながら、現在まで光学活性ムスコールの合成報告例がなく、本還元反応によって得られた光学活性ムスコールのスペクトルデータを比較することができなかった。
【００２３】
本発明者らは、本還元反応の原料として（Ｒ）−ムスコンを用い、得られた光学活性ムスコールのＸ線結晶解析を行うことによりその絶対構造を決定した。すなわち、（Ｒ）−ムスコンをテトラヒドロフランを溶媒として、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド（Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ）により、５０℃以下で反応させることにより、９８％以上の立体選択性で得られた光学活性ムスコールに、３−ニトロ無水フタール酸を作用させ、ムスコールのニトロフタール酸エステル（Ｖ）を得た（反応式１）。次にこのエステル体（Ｖ）をシクロヘキサンより再結晶し、融点１３５〜１３７℃の単斜晶を得、Ｘ線結晶解析を行ったところ、図１に示した如く、トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）であることが確認された。
【００２４】
以上のことから、本還元反応の原料として（Ｓ）−ムスコンを用いた場合には、トランス体の（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）が得られ、またラセミムスコンを原料に用いた場合には、ラセミ−トランス−ムスコールがいずれも９８％以上の選択性で得られることが判明した。
【００２５】
【化５】
【００２６】
次いで、光学活性シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）の合成については、上記の方法によって得られた光学活性トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の１位の水酸基の立体配置を反転させることにより、目的物が得られると考えた。一般に、水酸基の立体配置を反転させる反応として、光延反応と呼ばれる方法が知られている（オルガニック・リアクジョンズ（０ｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、４２巻、３３５−６５６頁、ジョンウイリーアンドサンズ社、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｉｎｃ．）。
【００２７】
発明者らは、本光延反応を、例えば、トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）に適応すれば、シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）が得ることができると考えた。事実、トランス体の（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）に、ホスフィン類、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、置換基を有するトリアリールホスフィン類、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリアルキルホスファイト類、トリフェニルホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィンあるいはジフェノキシフェニルホスフィン、好ましくは、トリフェニホスフィンの１当量乃至１．５当量、及びジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートあるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレートの１当量乃至１．５当量の存在下、求核剤としてカルボン酸類、例えば、安息香酸、酢酸、ギ酸、パラニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸等、好ましくは安息香酸１当量乃至１．５当量を加え、溶媒として、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラン等、好ましくはテトラヒドロフランを用い、−５０℃から１００℃、好ましくは、−１５℃から０℃の範囲で反応させたのち、通常の後処理を行うことによって、１位の水酸基の配置が反転した光学活性シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール安息香酸エステルが高収率で得られことが判明した。
【００２８】
そして、得られる（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール安息香酸エステルを水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどにより、アルカリ性加水分解することで、光学活性シス体の（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）が９８％以上の純度で得られた。
一方、同様な条件で光学活性トランス体の（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）を処理することにより、光学活性シス体の（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）が９８％以上で得られた。
【００２９】
本発明においては、出発原料のラセミ−ムスコンは市販のものも用いることができる。ラセミ−ムスコンを、上記と同様に、トリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元すると、高選択的にラセミ−トランス−ムスコールが９８％の純度で得られた。これに、加水分解酵素、リパーゼ類、好ましくは、名糖産業社製リパーゼＱＬＧ〔アルカリゲネシス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓ．ｐ.)〕の存在下、酢酸ビニル、酢酸イソプロピル等のアセチル化剤、好ましくは、酢酸ビニルを用い、溶媒として、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の工ーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類あるいはアセトニトリル溶媒、好ましくは、ヘキサンを溶媒として、室温で２４時間作用させ、反応生成物として光学活性トランス−ムスコールのアセテートを４０％から５０％生成させる。これにより、生成した光学活性（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアセテートの光学純度を９０％ｅｅから９６％ｅｅとすることができる。光学純度はキラルカラムを装着したガスクロマトグラフィーにより測定することができる。一方、未反応光学活性トラシスムスコール、即ち、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の光学純度は、８４％ｅｅから７８％ｅｅであった。
【００３０】
反応生成物と未反応アルコールとは、蒸留もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することができる。単離したアセテート体は、常法により、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性加水分解を行い、光学活性トランス−ムスコール、即ち、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）を得ることができる。さらに、この２種類の光学活性トランス−ムスコールは、前述と同様に光延反応により、１位の水酸基の配置を反転することができ、各々光学活性トランスムスコール、即ち、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）を高純度で得ることができる（下記反応式２）。
【００３１】
【化６】
【００３２】
かくして得られる、光学活性ムスコールの香気については、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）は、薬品的で広がりのない、非常に弱いムスク香、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）は、ボリュームがあり、拡散性に優れた強いムスク香、やわらかさがあり、優雅な麝香用香気を持っていた。（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）は、わずかなフェノリック臭を持った、弱いアニマルウッディの香質であったが、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの方が若干のフルーティな甘さを持っていた。
【００３３】
このように、光学活性ムスコール、即ち、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）及び（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）は、非常に特徴的な香気を有する化合物であり、今後香粧品や飲食類、保険・衛生・医薬品類への賦香用に有望な香料物質として提供できる。
【００３４】
本発明に係る光学活性ムスコールは、通常の香料成分と同様、特に限定されずに香料組成物とすることができ、また、化粧料、例えば、コロン、オードトワレ、ローション、化粧水、ミルク、洗顔料、シャンプー、入浴剤、メイクアップ化粧料等に使用でき、その配合量も特に限定されない。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例、参考実施例及び比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものでない。
実施例、参考実施例及び比較例中の物理データは、以下の測定機器を用いて行った。
【００３６】
化学純度及び光学純度；
・ガスクロマトグラフィー：ＧＣ−１４Ａ（島津製作所社製）
カラム；シリコンＮＵＴＲＡＢＯＮＤ−１（０．２５ｍｍ×３０ｍ）
（ＧＬサイエンス社製）
温度；１５０℃より２３０℃まで毎分２℃ずつ昇温
カラム：ＣＨＩＲＡＳＩＬ ＤＥＸ−ＣＢ（０．２５ｍｍ×２５ｍ）
（ＣＲＯＭＰＡＣＫ杜）
温度；１５０℃定温
・赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ＦＴ−
ＩＲ（ニコレジャパン株式会社製）
・質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０質量分析計（イオン化電圧２０ｅＶ）
（日立製作所株式会社製）
・核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）：ＤＲＸ−５００型（５００ＭＨｚ）
（ブルッカー社製）
（１３Ｃ−ＮＭＲ）：ＤＲＸ−５００型（１２５ＭＨｚ）
（ブルッカー社製）
内部標準物質；テトラメチルシラン
・旋光度：旋光度計ＤＩＰ−４（日本分光光学株式会社製）
【００３７】
参考実施例１：（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）の合成
窒素気流下、（Ｒ）−ムスコン４７．６８ｇ（純度９９％、９６％ｅｅ，２００ミリモル）をＴＨＦ４８０ｍＬに溶解したのち、ドライアイス／アセトンバスにて−５０〜−６０℃に冷却した。これに攪拌下、リチウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド〔Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（アルドリッチ社製、１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）４００ｍＬ（４００ミリモル）〕を２時間かけ滴下した。そのまま、５時間反応させたのち、３０％過酸化水素２２６．７ｍＬ（２モル）をゆっくり滴下した。反応液を０℃まで上げたのち、５％塩酸水でｐＨ３とした。ヘプタン２Ｌにて抽出したのち、飽和重曹水１Ｌにて洗浄、さらに飽和食塩水１Ｌにて洗浄後、減圧下溶媒を濃縮し、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）の結晶物４７．９ｇ（収率１００％）を得た。
【００３８】
純度９９％、トランス／シス比９８／２、光学純度９６％ｅｅ、融点４３−４４℃、［α］Ｄ２４＝６９．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６８４，３６１９，３０２１，２９２６，２８５８，２４００，１５２１，１４６０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．８２（ｍ，２７Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．３５（ＣＨ３），２３．６４（ＣＨ２），２５．１８（ＣＨ２），２６．５２（ＣＨ２），２６．５４（ＣＨ２），２６．５８（ＣＨ２），２６．６３（ＣＨ２），２６．６９（ＣＨ２），２６．８８（ＣＨ２），２７．０６（ＣＨ２），２８．６３（ＣＨ２），３４．３１（ＣＨ２），３４．６７（ＣＨ２），４５．３９（ＣＨ２），６９．１４（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８，７），２０７（２），１９６（６），１８０（２），１６６（２），１５２（２），１３８（４），１２４（７），１０９（１１），９６（２８），８２（４１），７１（４６），５５（７６５），４１（１００），２９（４３）．
【００３９】
参考実施例２：
Ｌ−セレクトライドの代わりにカリウムトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライド〔Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（アルドリッチ社製、１モル／Ｌ ＴＨＦ溶液）〕を使用し、反応時間を８時間とした以外は参考実施例１と同様に処理し、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールの結晶物４６．１ｇ（収率９６％）を得た。純度９９％、トランス／シス比９３／７で得た。
【００４０】
参考実施例３：（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の合成
（Ｓ）−ムスコン（純度９９％、７８％ｅｅ）を参考実施例１と同様に処理し、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）を収率９８％で得た。
【００４１】
化学純度９９％、光学純度７８％ｅｅ、トランス／シス比９８／２、融点３６−３７℃、［α］Ｄ２４＝−５５．７６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６８４，３６１９，３０２０，２９３０，２８５８，２４００，１５２１，１４６０ｃｍ-１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９９−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．５２（ｍ，２７Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．３９（ＣＨ３），２３．６５（ＣＨ２），２５．２１（ＣＨ２），２６．５０（ＣＨ２），２６．５６（ＣＨ２），２６．５７（ＣＨ２），２６．７３（ＣＨ２），２６．９０（ＣＨ２），２７．０９（ＣＨ２），２７．３８（ＣＨ２），２８．６７（ＣＨ２），３４．３５（ＣＨ２），３４．７３（ＣＨ２），４５．４０（ＣＨ２），６９．２３（ＣＨ）、
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８），３０），１９６（１９），１８０（４），１６６（４），１５２（４），１３８（８），１２４（１５），１１０（３０），９６（７０），８２（９３），７１（１００），５７（３０），４３（２２）．
【００４２】
参考比較例１
（Ｒ）−ムスコンをメタノール溶媒として水素化ホウ素ナトリウムを用いて、２０℃以下で還元した場合、トランス／シス比は７５／２５であった。
【００４３】
参考比較例２
（Ｒ）−ムスコンを酢酸溶媒中、酸化白金を触媒として用い、水素による還元を室温で行なった場合、トランス／シス比は７５／２５であった。
【００４４】
参考実施例４：（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）の合成
安息香酸３．０５ｇ（２５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン７．９ｇ（３０ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、さらに参考実施例１で得た（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）６．０１ｇ（２５ミリモル）とＴＨＦ６ｍＬ混液を加えた。温度１５℃に保ちながらジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液１５．２ｍＬ（３５ミリモル）を８０分かけ滴下した。そのまま、５時間反応させたのち、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、粗生成物２３．３ｇを得た。シリカゲルカラム（トルエン溶媒）にて精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの安息香酸エステルを油状物として４．９１ｇを得た。
【００４５】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９８０，２８５７，１７１６，１４５１，１２７４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３−１．４９（ｍ，２５Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２０．７０（ＣＨ３3），２２．８５（ＣＨ２），２４．１１（ＣＨ２），２６．５７（ＣＨ２），２６．６３（ＣＨ２），２６．７１（ＣＨ２），２６．７３（ＣＨ２），２６．８２（ＣＨ２），２７．０６（ＣＨ２），２７．３６（ＣＨ２），２８．７３（ＣＨ），３２．９２（ＣＨ２），３５．５３（ＣＨ２），３９．９３（ＣＨ２），７３．７５（ＣＨ），１２８．２６（２ＸＣＨ），１２９．５１（２ＸＣＨ），１３１．００（Ｃ），１３２．６３（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）３４４（Ｍ＋，１），３１６（２），２２２（３２），
１２０（１００），１０５（８），７７（１３），５５（１１），４３（６).
【００４６】
このエステル体４．９ｇに５％水酸化カリウム／メタノール水２５ｍＬを加え、室温にて２３時間反応させた。１０％酢酸にて中和したのち、ヘキサンにて抽出、５％重曹水にて洗浄、さらに水洗して、溶媒濃縮し、粗生成物３．４２ｇを得た。シリカゲルカラム（トルエン溶媒）にて精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）３．１ｇを得た。
【００４７】
収率５２％、化学純度．９９％、光学純度９６％ｅｅ、シス／トランス比９８／２、融点４３−４４℃、
［α］Ｄ２４＝３．５７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６８４，３６１９，３０２０，２９３１，２８５８，２４００，１５２１，１４６０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，２３Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．０９（ＣＨ３），２２．７１（ＣＨ２），２３．８８（ＣＨ２），２６．４９（ＣＨ２），２６．５５（ＣＨ２），２６．５９（ＣＨ２），２６．６６（ＣＨ２），２６．６９（ＣＨ２），２７．０９（ＣＨ２），２７．３７（ＣＨ２），２８．６９（ＣＨ２），３５．４１（ＣＨ２），３６．１８（ＣＨ２），４３．５８（ＣＨ２），６９．６５（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８，８），１９６（８），１３７（４），１２３（８），１１０（１１），９６（３４），８２（４５），７１（５７），５５（８５），４３（１００），２８（９０）．
【００４８】
参考実施例５
安息香酸の代わりにパラニトロ安息香酸を使用した以外は、参考実施例４と同様に処理して、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールを収率６４％、純度９９％、シス／トランス比９８／２で得た。
【００４９】
参考実施例６：（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）の合成
参考実施例３で得た（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）を参考実施例４と同様に処理し、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）を収率５４％で得た。
【００５０】
化学純度９９％、光学純度７７％ｅｅ、シス／トランス比９８／２、融点３８−３８．５℃、［α］Ｄ２４＝１１．６５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３６８４，３６１９，３０２１，２９２６，２８５８，２４００，１５２１．１４３０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，２３Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．１６（ＣＨ３），２２．７７（ＣＨ２），２３．９４（ＣＨ2），２６．５６（ＣＨ2），２６．６２（ＣＨ２），２６．６６（ＣＨ２），２６．７３（ＣＨ２），２６．７６（ＣＨ２），２７．１６（ＣＨ２），２７．４４（ＣＨ２），２８．７９（ＣＨ２），３５．４６（ＣＨ２），３６．２６（ＣＨ２），４３．６８（ＣＨ２），６９．７９（ＣＨ）．
ＭＳ（ｍ／Ｚ）２２２（Ｍ＋−１８，２２），１９６（１９），１８０（４），１６６（８），１５２（４），１３７（４），１２４（１１），１１０（２６），９６（５９），８２（８９），７１（１００），５７（４１），４３（２２）
【００５１】
実施例１：（±）−トランス−ムスコールの合成
窒素気流下、（±）−ムスコン４７．６８ｇ（フィルメニッヒ社製、２００ミリモル）をＴＨＦ４００ｍＬに溶解したのち、ドライアイス／アセトンバスにて−５５℃に冷却した。これに攪拌下、Ｌ−セレクトライド（アルドリッチ社製）４８０ｍＬを２時間かけ滴下した。そのまま、５時間反応させたのち、３０％過酸化水素２２６．７ｍＬをゆっくり滴下した。反応液を０℃まで上げたのち、５％塩酸水でｐＨ３とした。ヘプタン２Ｌにて抽出したのち、飽和重曹水１Ｌにて洗浄、さらに飽和食塩水１Ｌにて洗浄後、減圧下溶媒を濃縮し、残留物を減圧蒸留して油状物４６．６ｇを得た。沸点１３０−１３４℃／０．３ｔｏｒｒ、収率９５％、純度９９％、トランス／シス比９８／２。
【００５２】
参考実施例７：（±）−シス−ムスコールの合成
実施例１で得た（±）−トランス−ムスコールを参考実施例４と同様に処理し、（±）−シス−ムスコールを収率５７％、純度９９％、シス／トランス比９８／２で得た。
【００５３】
実施例２：（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）の合成
ノルマルヘキサン９６ｍＬに、実施例１で得た（±）−トランス−ムスコール２４ｇ（１００ミリモル）を溶解し、これに酢酸ビニル４．２５ｇ（４９．４ミリモル）及びリパーゼＱＬＧ〔名糖産業社製；シュードモナスフルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）〕１２ｇを加え、室温で１日攪拌した。ガスクマトグラフィーで反応をチェックし、アセテート／未反応アルコール＝４９／５１を確認した。酵素をろ別し、溶媒を減圧濃縮し、アセテート体及び未反応アルコール体の混合物２２．７７ｇを得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン溶媒）を用いてアセテート体を油状物として１１．８ｇ（収率４０％）と、さらに未反応アルコール体［（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）］を結晶物として１２．６ｇ（収率５３％）を得た。
【００５４】
アセテート体は、１０％水酸化カリウムのメタノール液を加え、室温にて１７時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーにて転化率１００％を確認した。１０％酢酸水にて中和し、反応混合液をノルマルヘキサンにて抽出、５％重曹水にて洗浄、水洗したのち、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、結晶物として（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）３．９２ｇ（１６％）を得た。
【００５５】
実施例３
実施例２のリパーゼＱＬＧの代わりに、名糖産業社製リパーゼＡＫを使用し、以下、同様な条件で実施した結果、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールを収率５４％、光学純度８３％ｅｅで得、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールは収率１５％、光学純度７２％ｅｅで得た。
【００５６】
参考例１
香気質の評価：
実施例２，３で合成した（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール（Ｉ）、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＩ）、参考実施例４，５で合成した（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール（ＩＩＩ）、及び参考実施例６で合成した（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコール（ＩＶ）のそれぞれを１０％エタノール溶液を作成し、匂い紙上で、１０人の専門パネラーにより香質の評価を行った。
【００５７】
その結果、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールは、薬品的で広がりのない、非常に弱いムスク香、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールは、ボリュームがあり、拡散性に優れた強いムスク香、やわらかさがあり、優雅な麝香用香気を持っていた。一方、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコール、（１Ｒ，３Ｓ）−ムスコールは、わずかなフェノリック臭を持った、弱いアニマルウッディの香質であったが、（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの方が若干のフルーティな甘さを持っている。
【００５８】
参考例２
（シャンプー）
参考実施例４で合成した（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールを下記の処方で調合した香料組成物を下記シャンプーに賦香（０．４％）したものと（処方１）、（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコールの代わりにＤＰＧを同量用いた香料組成物で賦香したもの（処方２）を、専門パネラー１０名が香質を比較した。その結果、パネラー全員が処方１を用いた方が香りに厚みとナチュラル感があると答えた。
【００５９】
処方１ 質量部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
レモンオイルテルペン ４０
ベルガモットオイル ２０
オレンジオイル ６０
ライムオイル １０
テサロン ６０
ヘキシルシンナミックアルデヒド ４５
リナロール １００
リナリルアセテート ６０
アップルベース００８７ ２０
ジャスミンベース １３５
ローズデマイ２０００ ３０
フェニルエチルアルコール ４０
ヘディオン １００
リリアール ５０
ウディフロー ５０
サンタレックスＴ ２０
レボサンドール ５
イソイースーパー ４０
オークモス＃１ １５
ムスクＴ ５０
（１Ｓ，３Ｒ）−ムスコール ５０
【００６０】
処方２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ５．０
ラウリル硫酸トリエタノールアミン ５．０
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−ＤＬ− １．０
アラニントリエタノールアミン
Ｎ−ラウロイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ− ２．０
ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン液
（商品名：ソフタゾリンＣＬ［川研ファインケミカル社製］）
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ５．０
ラウリン酸モノイソプロパノールアミド １．０
エチレングリコールジステアレート ２．０
セバシン酸ジエチル ０．１
ゲンチアナ抽出物 ０．１
（商品名：ゲンチアナ抽出液ＢＧ［丸善製薬社製］
海藻抽出物（商品名：カイソウ抽出液［丸善製薬社製］） ０．１
高分子シリコン水性乳濁液（商品名：ＢＹ２２−０２９ ２．０
［東レ・ダウ コーニング・シリコーン社製］）
シリル化ペプチド誘導体 ０．２
（商品名：プロモイスＷ−５２ＳＩＧ［成和化成社製］）
カチオン化セルロース誘導体 ０．５
（商品名：カチナールＨＣ−２００［東邦化学工業社製］）
１，３−ブチレングリコール ２．０
Ｌ−セリン ０．０１
Ｄ−パンテノール ０．１
ジメチルジアリルアンモニウムクロライド・アクリルアミド １．０
コポリマー（商品名：ＭＥＲＱＵＡＴ５５０［カルゴン社製］）
ウンデシレン酸トレハロース ０．１
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１
クエン酸 適 量
パラベン ０．２
安息香酸ナトリウム ０．３
香料 ０．４
精製水 残 余
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することにより得られる（±）−トランス−ムスコールにアシル化試薬及び加水分解酵素を作用させ、不斉エステル化を行い、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールを得、このアシル化物を酸あるいはアルカリ加水分解することを特徴とする（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法。
【請求項１】
（±）−ムスコンをトリ−セカンダリー−ブチルボロハイドライドアルカリ金属塩により還元することにより得られる（±）−トランス−ムスコールにアシル化試薬及び加水分解酵素を作用させ、不斉エステル化を行い、（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコールのアシル化物及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールを得、このアシル化物を酸あるいはアルカリ加水分解することを特徴とする（１Ｒ，３Ｒ）−ムスコール及び（１Ｓ，３Ｓ）−ムスコールの製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２２３８２（Ｐ２０１０−２２３８２Ａ）
【公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５３２１３（Ｐ２００９−２５３２１３）
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【分割の表示】特願２００１−３００３８６（Ｐ２００１−３００３８６）の分割
【原出願日】平成１３年９月２８日（２００１．９．２８）
【出願人】（０００１６９４６６）高砂香料工業株式会社 (194)
【出願人】（５０４１８０２０６）株式会社カネボウ化粧品 (125)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【分割の表示】特願２００１−３００３８６（Ｐ２００１−３００３８６）の分割
【原出願日】平成１３年９月２８日（２００１．９．２８）
【出願人】（０００１６９４６６）高砂香料工業株式会社 (194)
【出願人】（５０４１８０２０６）株式会社カネボウ化粧品 (125)
【Ｆターム（参考）】
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