光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体の製造法
医薬品中間体として有用な光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を安価な原料から簡単に製造できる方法を提供する。 酵素による不斉還元反応により比較的容易に得られる光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を、光学活性β−ラクトン誘導体に環化させ、これに硫黄化合物を反応させることにより、収率良く光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、医薬品等の中間体として有用な、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法と、その合成に有用な中間体およびその製造法に関する。
【背景技術】
光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法としては、大別してラセミ体の２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を分割する方法、非光学活性な原料から目的物に誘導する方法、及び、光学活性な化合物を原料として目的物に誘導する方法の３種の方法が知られている。
ラセミ体を分割する方法としては、ラセミ体２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を光学活性なアミンとの塩とするか、光学活性アミノ酸と結合させてジアステレオマーの混合物とし、これらを晶析して分割する方法がある。アミン塩としては、例えば、エフェドリン塩（特開平０８−５９６０６）、Ｎ−イソプロピルアラニノール塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（３），６０２〜６０８頁）、１−アミノ−インダノール塩（特開平１１−２２８５３２）などを用いた例が、アミノ酸と結合させた例としてはアラニンを用いた例（特表平４−５０１８６８）が報告されている。また、硫黄原子上のアセチル基を酵素により立体選択的に加水分解する方法（ＵＳ５１７７００６ＡおよびＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，１６（１），３４〜３７頁）も報告されている。しかしながら、これらの方法は分割法であるがゆえに最高収率は５０％であり、工業的な製造方法としては実用的かつ経済的な方法とは言い難い。
非光学活性な原料から誘導する方法としては、α−ヒドロキシメチル桂皮酸誘導体またはそのエステルの不斉水素化反応を利用する方法が知られており、数種の不斉触媒を用いた例が報告されている（ＦＲ２７７２０２７Ａ１、特開２０００−２２９９０７、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，５１（６），５１１〜５１４頁、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，１９９８，３（２），１９１〜１９５頁等）。しかしながら、いずれの例も触媒が高価かつ安定入手が困難、あるいは選択性が低い等の課題を有しており、現実的ではない。
光学活性な原料から誘導する方法としては、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸に光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）試薬とチオ酢酸カリウムを反応させる方法（特表平１１−５０３４７０）や、光学活性２−スルホニルオキシ−３−フェニル−１−プロパノール誘導体若しくは光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を光学活性２−スルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸誘導体とし、これに硫黄化合物を反応させて目的物とする方法（ＷＯ９８／０５６３４）が報告されている。しかしながら、これらの方法は、目的物の単離精製が煩雑である、硫黄化合物との反応効率が十分でない等の問題があり、工業的な製法としてはさらに改善すべき点が存在する。
【発明の開示】
上記に鑑み、本発明の目的は、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を簡便かつ工業的に有利に製造できる実用的な方法を提供することにある。
本発明者等は上記に鑑み鋭意検討を行った結果、光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体又は光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を光学活性β−ラクトン誘導体とし、これに硫黄化合物を反応させることにより光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式（１）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を環化させることを特徴とする一般式（２）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ）で表される光学活性β−ラクトン誘導体の製造法である。
また本発明は、上記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体に一般式（６）；
Ｒ４ＳＲ５ （６）
（式中、Ｒ４は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ５は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、置換基を有していても良いＣ２〜Ｃ２０のアシル基または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基を表す）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする一般式（７）；
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ５は前記と同じ）で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法である。
また本発明は、一般式（８）；
（式中、＊は前記と同じ）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を環化させて上記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体とし、次いで上記式（６）で表されるる硫黄化合物を反応させることを特徴とする、上記式（７）で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法である。
さらに本発明は、一般式（１０）；
（式中、＊は前記と同じ、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体である。
また本発明は、一般式（１１）；
（式中、＊、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６は前記と同じ）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体である。
さらに本発明は、一般式（１２）；
（式中、＊、Ｒ６は前記と同じ）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体である。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において「光学活性」とは、不斉炭素原子をひとつ有する化合物において、互いに不斉炭素原子の絶対配置の異なる２種の鏡像異性体のうち、どちらか片方の存在比が高いことを示す。
まず、本発明で使用する原料、およびその製造法について説明する。
本願発明においては、一般式（１）；
で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体、または、一般式（８）；
で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を原料として用いる。
前記式（１）および（８）において＊は不斉炭素原子を表す。また、前記式（１）においてＲ１は置換基を有していても良いフェニル基を表す。置換基を有していても良いフェニル基としては、例えば、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−フェノキシフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｏ−フェニルフェニル基、ｍ−フェニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基である。
また、前記式（１）において、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。ここで、炭素数は置換基を含まない値であり、特に断りのない限り、以下も同様である。
置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。上記のなかでも、不純物の生成を抑え、純度良く目的物を得るためには、メチル基、ｐ−トリル基、フェニル基、ベンジル基、トリフルオロメチル基であることが好ましい。
なお、前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体は、本発明者らによって光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体合成における有用性が見出された新規化合物である。
前記式（１）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体は、例えば、相当するラセミ体の２−ホルミル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を酵素により不斉還元することより一般式（３）；
で示される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体とし（特開昭６０−１９９３８３）、この光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）をスルホニル化し、次いで加水分解することにより得ることができる。また、前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体は、上記の光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物を加水分解することにより、得ることができる。
以下に、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）から光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）を製造法する方法について説明する。
前記式（３）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体において、＊およびＲ１は前記と同じであり、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。
Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。上記のなかでも、後工程の加水分解を収率良く進行させ、目的物を良好な収率で得るには、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基のいずれかであることが好ましい。
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）のスルホニル化は、一般的な方法で行えばよく、例えば、適当な塩基の共存下、前記式（４）；
Ｒ２ＳＯ２Ｘ （４）
で示されるスルホン酸ハロゲン化物と反応させることにより実施できる。前記式（４）においてＲ２は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられ、好ましくは塩素原子である。共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等の３級アミンが好ましい。
スルホン酸ハロゲン化物（４）および塩基の使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）に対して、１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点から１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は適当な有機溶媒中で行われ、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、テトラヒドロフランあるいはジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサンあるいはペンタン等のアルカン類が好ましく、より好ましくはトルエンである。
反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは１〜１０時間程度である。
上記操作により、一般式（５）；
で示される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を得ることができる。前記式（５）において、＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じである。
なお、前記式（５）においてＲ１が無置換フェニル基以外の基である化合物、即ち、一般式（１１）；
（式中、＊、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ、Ｒ６はＣ６〜Ｃ２０の置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体は、本発明者らにより、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体合成における有用性が見出された新規化合物である。
上記光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（５）は、加水分解することにより光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）とすることができる。加水分解は、アルカリ条件下で行うとスルホニルオキシ基が速やかに脱離して不飽和エステルを与えるため、通常、酸性条件下で行うことが望ましい。ただし、ベンゼン環上の置換基が、酸性条件下において何らかの反応を起こす可能性を有する場合には慎重に反応条件を検討する必要がある。例えば、ベンゼン環上に、酸に比較的弱いメチレンジオキシ基を有する場合について反応条件の詳細を説明する。
用いる酸としては、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選択される１種または２種以上の酸を用いることが好ましく、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸のいずれかと酢酸を併用するのがより好ましい。
硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸はいずれも水溶液として加えることが好ましく、その濃度は２〜３０ｗｔ％が好ましく、より好ましくは５〜２０ｗｔ％である。加える量は、光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（５）に対して、０．１〜５倍モル量が好ましく、より好ましくは０．２５〜２倍モル量である。酢酸との混合比については、硫酸水溶液またはｐ−トルエンスルホン酸水溶液の、２〜２０倍重量の酢酸を使用することが好ましく、より好ましくは２〜１０倍重量である。
反応温度は５０℃から還流温度の範囲で行うことが好ましく、６０〜１００℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、３〜４８時間程度が好ましく、あまり長時間行うと、生成物の分解による収率低下を招くため、３〜３０時間がより好ましい。
反応後の後処理は、例えば、加えた硫酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸をアルカリで中和した後に、減圧下、酢酸を留去し、水と有機溶媒を加え抽出を行うことにより実施できる。ここで用いるアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。抽出溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、酢酸エチルが好ましく、より好ましくはトルエン、酢酸エチルである。
得られた有機層を濃縮して得られた粗生成物は特に精製することなく次工程に供しても良いし、例えばクロマトグラフィー等により精製してから使用しても良い。
ベンゼン環が無置換あるいは、酸性に対して分解等の恐れのない置換基のみを有する場合には、通常のエステルの酸性加水分解方法により反応を行うことができる。用いる酸としては、特に制限されるものではないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類の他に、三塩化ホウ素等のルイス酸や、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。
反応溶媒としては、有機溶媒と水の混合溶媒、酢酸、ギ酸等が用いられ、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の水と混じり得る有機溶媒と水の混合溶媒あるいは酢酸、ギ酸である。反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限されるものではないが、好ましくは０℃から還流温度、より好ましくは０℃から１００℃程度である。反応時間は、目的物の収率が最高になった時点で止めれば良く、特に制限されるものではないが、一般的には１〜４８時間程度が好ましい。
次に、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物から光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）を製造法する方法について説明する。
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物の加水分解により容易に得ることができる。加水分解の方法は特に制限されるものではないが、酸性条件下で行うとメチレンジオキシ基が分解する恐れがあるため、アルカリ条件で行うことが必要である。用いるアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。
反応は水溶液中あるいは水と混じり得る有機溶媒との混合溶媒中で行われる。水と混じりあう有機溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が好ましい。反応温度は０℃から還流温度の範囲で行うことが好ましく、あまり高いとラセミ化の恐れがあるため０〜６０℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は原料消失を確認後速やかに停止することが好ましく、あまり長時間行うとラセミ化の恐れがあるため、２〜４８時間程度で停止することがより好ましい。
加水分解を酸性条件で行う場合には、特に一般的な方法を用いて行えば良く、用いる酸としては、特に制限されるものではないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類の他に、三塩化ホウ素等のルイス酸や、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。
反応溶媒としては、有機溶媒と水の混合溶媒、酢酸、ギ酸等が用いられ、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の水と混じり得る有機溶媒と水の混合溶媒あるいは酢酸、ギ酸である。反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限されるものではないが、好ましくは０℃から還流温度、より好ましくは０℃から１００℃程度である。反応時間は、目的物の収率が最高になった時点で止めれば良く、特に制限されるものではないが、一般的には１〜４８時間程度である。
次に、本願発明における一般式（２）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ）で表される光学活性β−ラクトン誘導体の製造法について説明する。まず、光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）を環化する方法について説明する。
反応は、水と適当な有機溶媒の混合溶媒中で行うと、環化反応により生成した光学活性β−ラクトン誘導体（２）は有機層に存在し、加水分解による開環反応が進行しないため、一般的に不安定なβ−ラクトン誘導体（２）を高収率で得ることができる。使用する有機溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、アニソール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、および四塩化炭素からなる群より選択される１種または２種以上の溶媒を用いることが好ましく、特に好ましくはトルエンあるいは酢酸エチルである。
上記有機溶媒中に光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）を加えた後に、水を加えて反応を開始するが、この時に適当なアルカリを加え、反応混合物のｐＨを調整する必要がある。使用するアルカリはｐＨを調整でき得るものであれば特に制限されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。これらアルカリにより、ｐＨを４以上に調整することが好ましく、さらに収率良く目的物を得るためには４〜１２の範囲に調整することが特に好ましい。
水と有機溶媒の混合比は、加える有機溶媒の体積が水の１〜１０倍が好ましく、より好ましくは１〜５倍である。反応温度は、０℃から還流の範囲で行うことが好ましいが、あまり低いと反応が遅く、また、あまり高いと生成物の分解による収率の低下が懸念されるため、１０〜５０℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、目的物の収率が最高となった時点で反応を止めれば良いが、５〜４８時間程度が好ましく、特に好ましくは５〜３０時間程度である。
反応後は、目的物である光学活性β−ラクトン誘導体（２）は、有機層に存在しており、分液操作のみで原料と分離することができる。得られた有機層は、濃縮後、精製することなくそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。
次に、前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を環化させて光学活性β−ラクトン誘導体（２）を製造する方法について説明する。
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）の環化反応による光学活性β−ラクトン誘導体（２）の合成は、脱水縮合反応を行える方法であれば特に制限されるものではないが、例えば下記に示す５種の方法により環化させることができる。
１）前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を、一般式（１３）；
Ｒ７Ｏ２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ２Ｒ８ （１３）
で表されるアゾジカルボン酸エステルと一般式（１４）；
Ｒ９３Ｐ （１４）
で表されるホスフィン化合物の存在下、環化させる方法。
２）前記式（４）で示されるスルホン酸ハロゲン化物を塩基の共存下で反応させる方法。
３）ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いる方法。
４）ハロゲン化エステルとの反応による混合酸無水物を経由する方法。
５）塩素化剤との反応による酸塩化物を経由する方法。
まず、前記１）の環化方法について説明する。前記式（１３）においてＲ７およびＲ８はそれぞれ独立に置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ２０のアリール基を表し、互いに異なっていても同じであっても良い。
置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。収率良く目的物を得るためには、Ｒ７およびＲ８は共にエチル基あるいは共にイソプロピル基であることが好ましい。
前記式（１４）において、Ｒ９は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリールオキシ基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。
置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピオキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ｏ−トリルオキシ基、ｍ−トリルオキシ基、ｐ−トリルオキシ基、ｏ−クロロフェニルオキシ基、ｍ−クロロフェニルオキシ基、ｐ−クロロフェニルオキシ基、ｏ−ニトロフェニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基等が挙げられる。良好な収率で目的物を得るためには、フェニル基であることが好ましい。
前記式（１３）で表されるアゾジカルボン酸エステルと前記式（１４）で表されるホスフィン化合物の使用量は、ともに光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、さらに好ましくは１〜３倍モル量である。
反応は−７８〜３０℃で行うことが好ましく、より好ましくは−７８〜０℃の範囲である。反応は通常、数時間で原料の消失が確認されるが、好ましくは２〜２４時間程度である。反応は有機溶媒中で行うが、溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンである。
反応後は、不溶分を濾過により除去し、得られたろ液を濃縮することで目的物を得ることができ、これを精製することなく次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により精製してから使用しても良い。
次に、前記２）の環化方法について説明する。反応は、スルホン酸ハロゲン化物（４）と塩基の共存下に行われるが、共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等の３級アミンが好ましい。スルホン酸ハロゲン化物および塩基の使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点から１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は適当な有機溶媒中、あるいは無溶媒で行われるが、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンであり、無溶媒の場合には共存させる塩基を過剰量加え、反応を実施することができる。無溶媒の場合、過剰に用いる塩基としては、上記の３級アミンから選択すれば良いが、好ましくはピリジンである。反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは３〜１０時間程度である。
本法においては、生成物が光学活性β−ラクトン（２）と光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸（１）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物との混合物になる場合があるが、例えば、前述の方法により、生成した光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸（１）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物を有機溶媒と水の混合溶媒中で環化させることにより、最終的に光学活性β−ラクトン（２）を生成物として取得することができる。
反応後、反応液を水洗した後に濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により精製してから使用しても良い。反応溶媒にテトラヒドロフラン等の水と混じり得る溶媒を用いた場合には、水を加える前に溶媒を除去し、水と適当な有機溶媒を加えて抽出を実施することができる。
次に、前記３）の縮合剤を用いる環化方法について説明する。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることが好ましい。これらの使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点からは１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は、適当な有機溶媒中で行われるが、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくは塩化メチレンである。反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは５〜２４時間程度である。
反応後、反応液を水洗した後に濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。反応溶媒にテトラヒドロフラン等の水と混じり得る溶媒を用いた場合には、水を加える前に溶媒を除去し、水と適当な有機溶媒を加えて抽出を実施することができる。抽出に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類が好ましく、より好ましくはトルエン、酢酸エチル、塩化メチレンである。
さらに、前記４）の環化方法について説明する。ハロゲン化エステルは、例えば一般式（１５）；
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１０は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表す）で表され、Ｘで表されるハロゲン原子としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が好ましく、より好ましくは塩素原子である。Ｒ１０で表される置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基あるいはエチル基である。
反応は塩基共存下、適当な有機溶媒中で実施されるが、有機溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレンである。共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等の３級アミンが好ましい。ハロゲン化ギ酸エステルおよび塩基の使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点からは１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は−２０〜３０℃で行うことが好ましく、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。反応は極めて速やかに進行し、数分で原料の消失が確認される。反応後、不溶分である無機塩等を濾過により除去し、得られたろ液を濃縮することで目的物を得ることができ、これを精製することなく次工程に供することができるが、クロマトグラフィー等の方法により精製してから使用することもできる。
最後に前記５）の環化方法について説明する。反応させる塩素化剤としては、特に制限されるのもではないが、塩化チオニル等を用いることが好ましく、使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５０倍モル量が好ましく、経済的観点からは１〜２０倍モル量がより好ましい。
反応は適当な有機溶媒中で実施されるが、有機溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましく、より好ましくはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドである。反応温度は５〜６０℃が好ましく、さらに好ましくは５〜４０℃である。反応時間は収率が最高となった時点で止めれば良いが、通常、５〜１２０時間程度が好ましい。反応後、反応液を濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。
なお、前記式（２）において、Ｒ１が無置換フェニル基以外の基である化合物、即ち、一般式（１０）；
（式中、＊は前記と同じ、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す。）で表される光学活性β−ラクトン誘導体は、本発明者らによって、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸合成における有用性が見出された新規化合物である。
次に、得られた光学活性β−ラクトン誘導体（２）に、一般式（６）；
Ｒ４ＳＲ５ （６）
で示される硫黄化合物を反応させて、一般式（７）；
で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製造する方法について説明する。
前記式（６）において、Ｒ４は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、アルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。収率良く目的物を得るには、水素原子あるいはカリウム原子であることが好ましい。
前記式（６）および（７）において、Ｒ５は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、置換基を有していても良いＣ２〜Ｃ２０のアシル基または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基を表す。置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ２０のアシル基としては、アセチル基、エチリル基、プロピリル基、ブチリル基、イソブチリル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられ、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基としては、ベンゾイル基、ｏ−トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−アニソイル基、ｍ−アニソイル基、ｐ−アニソイル基等が挙げられる。良好な収率で反応を進行させるためには、アセチル基であることが好ましい。
硫黄化合物（６）の使用量は、光学活性β−ラクトン（２）に対して、１〜５当量であることが好ましく、より好ましくは１〜２当量である。
反応は有機溶媒中あるいは有機溶媒と水の二相系で行うことができる。有機溶媒単独で行う場合には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを用いることが好ましく。これらは１種あるいは２種以上の混合溶媒として用いることも可能である。有機溶媒と水の二相系で行う場合の有機溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることが好ましく、反応収率および環境への配慮等から酢酸エチルまたトルエンを用いることが特に好ましい。水と有機溶媒の量比は、特に制限されるものではないが、有機溶媒が水の１〜１０倍の体積であることが好ましく、さらに好ましくは１〜５倍量である。
反応温度は、０℃から還流温度の範囲で行うことが好ましく、より好ましくは０〜６０℃の範囲である。反応時間は１〜５時間程度で原料の消失が認められるので、ここで停止すればよい。後処理は、有機溶媒を減圧下、留去した後に、酸を加えｐＨを酸性に調整後、有機溶媒で抽出を行う。用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が好ましい。ｐＨは１〜７の範囲に調整することが好ましく、１〜４の範囲にすることがより好ましい。抽出溶媒は、通常の有機溶媒であれば特に制限されるものではないが、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン等が好ましく、特に好ましくはトルエンあるいは酢酸エチルである。
前記式（６）において、Ｒ７が水素原子である硫黄化合物では、上記反応条件では反応が進行しにくいことがあり、このような場合にはアルカリあるいはアミン類を共存させると良い場合がある。
使用するアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素炭酸化物、アルカリ水素炭酸化物等が挙げられ、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムが好ましく、アルカリ金属水素炭酸化物としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムが好ましく、アルカリ金属炭酸化物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムが好ましい。これらのアルカリ共存下で反応を行う場合には、反応は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、有機溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることが好ましく、反応収率および環境への配慮等から酢酸エチルまたトルエンを用いることが特に好ましい。水と有機溶媒の量比は、特に制限されるものではないが、有機溶媒が水の１〜１０倍の体積であることが好ましく、さらに好ましくは１〜５倍量である。
使用するアミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等が好ましく、反応は適当な有機溶媒中で行われる。使用する有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを用いることが好ましく、これらは１種あるいは２種以上の混合溶媒として用いることも可能である。
アミン、アルカリいずれを用いた場合も、反応温度、反応時間、後処理等については、これらを共存させない上記の方法を特に変更することなく、同様に実施することができる。
【産業上の利用可能性】
本発明により、医薬品中間体として有用な光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を安価な原料から、簡便かつ工業的に有利に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（参考例１）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル
組換え大腸菌ＨＢ１０１（ｐＴＳＢＧ１）受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−７１１９を、５００ｍｌ容坂口フラスコ中で滅菌した５０ｍｌの２×ＹＴ培地（トリペプトン １．６％、イーストエキス １．０％、ＮａＣｌ ０．５％、ｐＨ＝７．０）に接種し、３７℃で１８時間振とう培養した。得られた培養液５０ｍｌに２−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチル０．５ｇ、ＮＡＤＰ２．５ｍｇ、グルコース０．５ｇを添加し、３０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液からトルエンを用いて抽出、濃縮することにより、茶色油状物０．４９ｇを得た。ＧＣ（カラム：ＴＣ−ＦＦＡＰ ５ｍ×０．２５ｍｍＩ．Ｄ．（ＧＬサイエンス社製）、キャリアーガス：Ｈｅ＝３０ｋＰａ、検出：ＦＩＤ、カラム温度：１５０℃）およびＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ（ダイセル化学工業株式会社製）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、検出時間：Ｒ体１６．１分、Ｓ体１８．３分）により、生成物の化学純度と光学純度を分析したところ、化学純度９６．８％、光学純度４３％ｅｅで表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７３−６．５６（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．２３（２Ｈ，ｑ），３．７６−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．６９（３Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）。
（参考例２）（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル
組換え大腸菌ＨＢ１０１（ｐＮＴＣＲＧ）受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６８９８を、５００ｍｌ容坂口フラスコ中で滅菌した５０ｍｌの２×ＹＴ培地（トリペプトン １．６％、イーストエキス １．０％、ＮａＣｌ ０．５％、ｐＨ＝７．０）に接種し、３７℃で１８時間振とう培養した。得られた培養液５５０ｍｌに２−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチル８７ｇ、ＮＡＤＰ２７．５ｍｇ、グルコース８９ｇを添加し、３０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液からトルエンを用いて抽出、濃縮することにより、茶色油状物８４．１ｇを得た。参考例２と同様の分析法で、生成物の化学純度と光学純度を分析したところ、化学純度９６．５％、光学純度９６．４％ｅｅで表題化合物が得られている事を確認した。
（実施例１）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
例えば参考例１のようにして得られた、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（７０．６２ｇ、２７９．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８．５３ｍＬ、４１９．９１ｍｍｏｌ）をトルエン（６３０ｍＬ）に溶解し、反応容器内部を窒素で置換する。溶液を氷浴につけ、内温を０℃まで冷やす。内温を１０℃以下に保ちながら塩化メタンスルホニル（３２．５ｍＬ、４１９．９１ｍｍｏｌ）を約１．５時間かけてゆっくり滴下する。滴下終了後、氷浴を取り外し、さらに２時間、攪拌を続けたところで反応液を一部抜き取り、ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝１／１、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃）にて分析を行ったところ原料が消失していた。反応溶液を水で洗浄（４００ｍＬ×２）した。洗浄液を念のためトルエンで抽出（５００ｍＬ×１）し、洗浄済みの反応溶液に加えた。減圧下、溶媒を留去し表題化合物を赤色オイルとして得た。このオイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにて分析したところ、表題化合物であることを確認した（９２．０４ｇ、純度９６．１８ｗｔ％、収率９５．７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。
（実施例２）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
例えば参考例２のようにして得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（７５．０８ｇ、２９７．６２ｍｍｏｌ）より実施例１と同様の方法で反応を行い、表題化合物を得た（１０２．０９ｇ、純度９２．５０ｗｔ％、収率９６．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。
（実施例３）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１．９２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％硫酸水溶液（２．８５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｇ）に加え、９０℃で攪拌した。２０時間後に室温まで放冷、酢酸ナトリウム（４７７．４１ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、減圧下、酢酸を留去した。全量が約１／３程度となったところで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、これを水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出、抽出液と先の酢酸エチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去することにより赤色オイルを得た。これを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライ社製）、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２）／アセトニトリル＝７／３、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（１．９９ｇ、純度６７．８０ｗｔ％、収率７６．６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例４）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、７４０．９μｍｏｌ）、１０ｗｔ％ｐ−トルエンスルホン酸水溶液（７２０．０ｍｇ、３７８．４μｍｏｌ）を酢酸（２．５ｇ）に加え、７０℃で攪拌した。６５時間後に９０℃に温度を上げ、さらに２２時間、反応を行った。室温まで放冷後、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、収率８０．０％で表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例５）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、７４０．９μｍｏｌ）、１０ｗｔ％硫酸水溶液（１８１．５ｍｇ、１８５．２３μｍｏｌ）を酢酸（２．５ｇ）に加え、９０℃で４９時間、攪拌した。室温まで放冷後、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、収率５８．０％で表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例６）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、７４０．９μｍｏｌ）、１０ｗｔ％硫酸水溶液（９０．８ｍｇ、９２．６２μｍｏｌ）を酢酸（２．５ｇ）に加え、９０℃で４９時間、攪拌した。室温まで放冷後、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、収率５０．０％で表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例７）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（９６１．８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）より実施例３と同様の方法にて反応を行い、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率８３％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例８）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２７ｇ）に溶解し、３０％ＮａＯＨ水溶液を加え（１．７２ｇ）、ｐＨ＝８．１４に調整した。室温で２２時間攪拌し、水層を分液ロートにて除去し、有機層を水で洗浄し水のｐＨ＝６付近となったところで洗浄を終了した。得られた有機層を減圧下、濃縮し赤色オイルを得た。このオイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライ社製）、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２）／アセトニトリル＝６／４、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（１．９２ｇ、収率９３．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例９）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２７ｇ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え（４．０４ｇ）、ｐＨ＝５．９９に調整した。４０℃で８時間攪拌し、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率４０．１％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１０）（Ｒ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｒ）−２−メシルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（２６７．１３ｍｇ、８８３．６７μｍｏｌ）を実施例８と同様の方法により環化反応を行い、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率８９％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１１）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
例えば参考例１のようにして得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２５２．２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）に溶解し０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。そのまま０℃にて１３時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）にて洗浄した。水層を濃塩酸にてｐＨ＝１〜３に調整後、酢酸エチルにて抽出した（１０ｍＬ×２）。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下、溶媒を留去することで白色固体を得た。この白色固体を１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（２３１．０ｍｇ、収率９８．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７３（３Ｈ，ｍ）。
（実施例１２）（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
例えば参考例２のようにして得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２５２．２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）より実施例１１と同様の方法で表題化合物を得た（２２４．０ｍｇ、収率９５．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７３（３Ｈ，ｍ）。
（実施例１３）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。トリエチルアミン（１４４．９６μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（９９．３５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で攪拌した。１５分後、温度を０℃に上げ、さらに１５分反応を行った。反応液を、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率６８．２％で得られていることを確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１４）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２６２．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。アゾジカルボン酸イソプロピルエステル（２０２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を約１０分かけて滴下した。滴下終了後、さらに１０分攪拌し、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を約１０分かけて滴下した。滴下終了後、２０分攪拌し、室温に戻してさらに３時間攪拌した。反応液を、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率７２．２％で得られていることを確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１５）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（１１６．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１２ｍｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。反応液を、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率４．９％で生成し、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸が収率２３．７％で生成していることを確認した。
（実施例１６）（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン（０．８０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中に加え、チオ酢酸カリウム（６６５．００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱した。２時間後、５℃に冷却し、９７％硫酸を加えｐＨ＝１に調整した。水層を廃棄し、さらに残った有機層を２回水洗した。得られた有機層を濃縮し、得られた黄色オイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が得られていることを確認した（９３７．００ｍｇ、収率８５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
（実施例１７）（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン（０．８０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中に加え、チオ酢酸カリウム（６６５．００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱した。２時間後、５℃に冷却し、９７％硫酸を加えｐＨ＝１に調整した。水層を廃棄し、さらに残った有機層を２回水洗した。得られた有機層を濃縮し、得られた黄色オイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライ社製）、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２）／アセトニトリル＝７／３、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃）にて分析したところ、表題化合物が得られていることを確認した（９２７．００ｍｇ、収率８４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
（実施例１８）（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン（２４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例１６と同様の方法で行い、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率８１．５％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
【技術分野】
本発明は、医薬品等の中間体として有用な、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法と、その合成に有用な中間体およびその製造法に関する。
【背景技術】
光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法としては、大別してラセミ体の２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を分割する方法、非光学活性な原料から目的物に誘導する方法、及び、光学活性な化合物を原料として目的物に誘導する方法の３種の方法が知られている。
ラセミ体を分割する方法としては、ラセミ体２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を光学活性なアミンとの塩とするか、光学活性アミノ酸と結合させてジアステレオマーの混合物とし、これらを晶析して分割する方法がある。アミン塩としては、例えば、エフェドリン塩（特開平０８−５９６０６）、Ｎ−イソプロピルアラニノール塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（３），６０２〜６０８頁）、１−アミノ−インダノール塩（特開平１１−２２８５３２）などを用いた例が、アミノ酸と結合させた例としてはアラニンを用いた例（特表平４−５０１８６８）が報告されている。また、硫黄原子上のアセチル基を酵素により立体選択的に加水分解する方法（ＵＳ５１７７００６ＡおよびＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，１６（１），３４〜３７頁）も報告されている。しかしながら、これらの方法は分割法であるがゆえに最高収率は５０％であり、工業的な製造方法としては実用的かつ経済的な方法とは言い難い。
非光学活性な原料から誘導する方法としては、α−ヒドロキシメチル桂皮酸誘導体またはそのエステルの不斉水素化反応を利用する方法が知られており、数種の不斉触媒を用いた例が報告されている（ＦＲ２７７２０２７Ａ１、特開２０００−２２９９０７、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，５１（６），５１１〜５１４頁、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，１９９８，３（２），１９１〜１９５頁等）。しかしながら、いずれの例も触媒が高価かつ安定入手が困難、あるいは選択性が低い等の課題を有しており、現実的ではない。
光学活性な原料から誘導する方法としては、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸に光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）試薬とチオ酢酸カリウムを反応させる方法（特表平１１−５０３４７０）や、光学活性２−スルホニルオキシ−３−フェニル−１−プロパノール誘導体若しくは光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を光学活性２−スルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸誘導体とし、これに硫黄化合物を反応させて目的物とする方法（ＷＯ９８／０５６３４）が報告されている。しかしながら、これらの方法は、目的物の単離精製が煩雑である、硫黄化合物との反応効率が十分でない等の問題があり、工業的な製法としてはさらに改善すべき点が存在する。
【発明の開示】
上記に鑑み、本発明の目的は、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を簡便かつ工業的に有利に製造できる実用的な方法を提供することにある。
本発明者等は上記に鑑み鋭意検討を行った結果、光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体又は光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を光学活性β−ラクトン誘導体とし、これに硫黄化合物を反応させることにより光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式（１）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を環化させることを特徴とする一般式（２）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ）で表される光学活性β−ラクトン誘導体の製造法である。
また本発明は、上記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体に一般式（６）；
Ｒ４ＳＲ５ （６）
（式中、Ｒ４は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ５は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、置換基を有していても良いＣ２〜Ｃ２０のアシル基または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基を表す）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする一般式（７）；
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ５は前記と同じ）で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法である。
また本発明は、一般式（８）；
（式中、＊は前記と同じ）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を環化させて上記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体とし、次いで上記式（６）で表されるる硫黄化合物を反応させることを特徴とする、上記式（７）で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法である。
さらに本発明は、一般式（１０）；
（式中、＊は前記と同じ、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体である。
また本発明は、一般式（１１）；
（式中、＊、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６は前記と同じ）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体である。
さらに本発明は、一般式（１２）；
（式中、＊、Ｒ６は前記と同じ）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体である。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において「光学活性」とは、不斉炭素原子をひとつ有する化合物において、互いに不斉炭素原子の絶対配置の異なる２種の鏡像異性体のうち、どちらか片方の存在比が高いことを示す。
まず、本発明で使用する原料、およびその製造法について説明する。
本願発明においては、一般式（１）；
で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体、または、一般式（８）；
で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を原料として用いる。
前記式（１）および（８）において＊は不斉炭素原子を表す。また、前記式（１）においてＲ１は置換基を有していても良いフェニル基を表す。置換基を有していても良いフェニル基としては、例えば、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−フェノキシフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｏ−フェニルフェニル基、ｍ−フェニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基である。
また、前記式（１）において、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。ここで、炭素数は置換基を含まない値であり、特に断りのない限り、以下も同様である。
置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。上記のなかでも、不純物の生成を抑え、純度良く目的物を得るためには、メチル基、ｐ−トリル基、フェニル基、ベンジル基、トリフルオロメチル基であることが好ましい。
なお、前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体は、本発明者らによって光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体合成における有用性が見出された新規化合物である。
前記式（１）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体は、例えば、相当するラセミ体の２−ホルミル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を酵素により不斉還元することより一般式（３）；
で示される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体とし（特開昭６０−１９９３８３）、この光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）をスルホニル化し、次いで加水分解することにより得ることができる。また、前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体は、上記の光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物を加水分解することにより、得ることができる。
以下に、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）から光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）を製造法する方法について説明する。
前記式（３）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体において、＊およびＲ１は前記と同じであり、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。
Ｃ１〜Ｃ１０の置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。上記のなかでも、後工程の加水分解を収率良く進行させ、目的物を良好な収率で得るには、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基のいずれかであることが好ましい。
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）のスルホニル化は、一般的な方法で行えばよく、例えば、適当な塩基の共存下、前記式（４）；
Ｒ２ＳＯ２Ｘ （４）
で示されるスルホン酸ハロゲン化物と反応させることにより実施できる。前記式（４）においてＲ２は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられ、好ましくは塩素原子である。共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等の３級アミンが好ましい。
スルホン酸ハロゲン化物（４）および塩基の使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）に対して、１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点から１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は適当な有機溶媒中で行われ、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、テトラヒドロフランあるいはジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサンあるいはペンタン等のアルカン類が好ましく、より好ましくはトルエンである。
反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは１〜１０時間程度である。
上記操作により、一般式（５）；
で示される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を得ることができる。前記式（５）において、＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じである。
なお、前記式（５）においてＲ１が無置換フェニル基以外の基である化合物、即ち、一般式（１１）；
（式中、＊、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ、Ｒ６はＣ６〜Ｃ２０の置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体は、本発明者らにより、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体合成における有用性が見出された新規化合物である。
上記光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（５）は、加水分解することにより光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）とすることができる。加水分解は、アルカリ条件下で行うとスルホニルオキシ基が速やかに脱離して不飽和エステルを与えるため、通常、酸性条件下で行うことが望ましい。ただし、ベンゼン環上の置換基が、酸性条件下において何らかの反応を起こす可能性を有する場合には慎重に反応条件を検討する必要がある。例えば、ベンゼン環上に、酸に比較的弱いメチレンジオキシ基を有する場合について反応条件の詳細を説明する。
用いる酸としては、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選択される１種または２種以上の酸を用いることが好ましく、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸のいずれかと酢酸を併用するのがより好ましい。
硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸はいずれも水溶液として加えることが好ましく、その濃度は２〜３０ｗｔ％が好ましく、より好ましくは５〜２０ｗｔ％である。加える量は、光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（５）に対して、０．１〜５倍モル量が好ましく、より好ましくは０．２５〜２倍モル量である。酢酸との混合比については、硫酸水溶液またはｐ−トルエンスルホン酸水溶液の、２〜２０倍重量の酢酸を使用することが好ましく、より好ましくは２〜１０倍重量である。
反応温度は５０℃から還流温度の範囲で行うことが好ましく、６０〜１００℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、３〜４８時間程度が好ましく、あまり長時間行うと、生成物の分解による収率低下を招くため、３〜３０時間がより好ましい。
反応後の後処理は、例えば、加えた硫酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸をアルカリで中和した後に、減圧下、酢酸を留去し、水と有機溶媒を加え抽出を行うことにより実施できる。ここで用いるアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。抽出溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、酢酸エチルが好ましく、より好ましくはトルエン、酢酸エチルである。
得られた有機層を濃縮して得られた粗生成物は特に精製することなく次工程に供しても良いし、例えばクロマトグラフィー等により精製してから使用しても良い。
ベンゼン環が無置換あるいは、酸性に対して分解等の恐れのない置換基のみを有する場合には、通常のエステルの酸性加水分解方法により反応を行うことができる。用いる酸としては、特に制限されるものではないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類の他に、三塩化ホウ素等のルイス酸や、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。
反応溶媒としては、有機溶媒と水の混合溶媒、酢酸、ギ酸等が用いられ、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の水と混じり得る有機溶媒と水の混合溶媒あるいは酢酸、ギ酸である。反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限されるものではないが、好ましくは０℃から還流温度、より好ましくは０℃から１００℃程度である。反応時間は、目的物の収率が最高になった時点で止めれば良く、特に制限されるものではないが、一般的には１〜４８時間程度が好ましい。
次に、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物から光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）を製造法する方法について説明する。
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体（３）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物の加水分解により容易に得ることができる。加水分解の方法は特に制限されるものではないが、酸性条件下で行うとメチレンジオキシ基が分解する恐れがあるため、アルカリ条件で行うことが必要である。用いるアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。
反応は水溶液中あるいは水と混じり得る有機溶媒との混合溶媒中で行われる。水と混じりあう有機溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が好ましい。反応温度は０℃から還流温度の範囲で行うことが好ましく、あまり高いとラセミ化の恐れがあるため０〜６０℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は原料消失を確認後速やかに停止することが好ましく、あまり長時間行うとラセミ化の恐れがあるため、２〜４８時間程度で停止することがより好ましい。
加水分解を酸性条件で行う場合には、特に一般的な方法を用いて行えば良く、用いる酸としては、特に制限されるものではないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類の他に、三塩化ホウ素等のルイス酸や、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。
反応溶媒としては、有機溶媒と水の混合溶媒、酢酸、ギ酸等が用いられ、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の水と混じり得る有機溶媒と水の混合溶媒あるいは酢酸、ギ酸である。反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限されるものではないが、好ましくは０℃から還流温度、より好ましくは０℃から１００℃程度である。反応時間は、目的物の収率が最高になった時点で止めれば良く、特に制限されるものではないが、一般的には１〜４８時間程度である。
次に、本願発明における一般式（２）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ）で表される光学活性β−ラクトン誘導体の製造法について説明する。まず、光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）を環化する方法について説明する。
反応は、水と適当な有機溶媒の混合溶媒中で行うと、環化反応により生成した光学活性β−ラクトン誘導体（２）は有機層に存在し、加水分解による開環反応が進行しないため、一般的に不安定なβ−ラクトン誘導体（２）を高収率で得ることができる。使用する有機溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、アニソール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、および四塩化炭素からなる群より選択される１種または２種以上の溶媒を用いることが好ましく、特に好ましくはトルエンあるいは酢酸エチルである。
上記有機溶媒中に光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体（１）を加えた後に、水を加えて反応を開始するが、この時に適当なアルカリを加え、反応混合物のｐＨを調整する必要がある。使用するアルカリはｐＨを調整でき得るものであれば特に制限されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。これらアルカリにより、ｐＨを４以上に調整することが好ましく、さらに収率良く目的物を得るためには４〜１２の範囲に調整することが特に好ましい。
水と有機溶媒の混合比は、加える有機溶媒の体積が水の１〜１０倍が好ましく、より好ましくは１〜５倍である。反応温度は、０℃から還流の範囲で行うことが好ましいが、あまり低いと反応が遅く、また、あまり高いと生成物の分解による収率の低下が懸念されるため、１０〜５０℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、目的物の収率が最高となった時点で反応を止めれば良いが、５〜４８時間程度が好ましく、特に好ましくは５〜３０時間程度である。
反応後は、目的物である光学活性β−ラクトン誘導体（２）は、有機層に存在しており、分液操作のみで原料と分離することができる。得られた有機層は、濃縮後、精製することなくそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。
次に、前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を環化させて光学活性β−ラクトン誘導体（２）を製造する方法について説明する。
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）の環化反応による光学活性β−ラクトン誘導体（２）の合成は、脱水縮合反応を行える方法であれば特に制限されるものではないが、例えば下記に示す５種の方法により環化させることができる。
１）前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を、一般式（１３）；
Ｒ７Ｏ２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ２Ｒ８ （１３）
で表されるアゾジカルボン酸エステルと一般式（１４）；
Ｒ９３Ｐ （１４）
で表されるホスフィン化合物の存在下、環化させる方法。
２）前記式（４）で示されるスルホン酸ハロゲン化物を塩基の共存下で反応させる方法。
３）ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いる方法。
４）ハロゲン化エステルとの反応による混合酸無水物を経由する方法。
５）塩素化剤との反応による酸塩化物を経由する方法。
まず、前記１）の環化方法について説明する。前記式（１３）においてＲ７およびＲ８はそれぞれ独立に置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ２０のアリール基を表し、互いに異なっていても同じであっても良い。
置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。収率良く目的物を得るためには、Ｒ７およびＲ８は共にエチル基あるいは共にイソプロピル基であることが好ましい。
前記式（１４）において、Ｒ９は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリールオキシ基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す。
置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピオキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ｏ−トリルオキシ基、ｍ−トリルオキシ基、ｐ−トリルオキシ基、ｏ−クロロフェニルオキシ基、ｍ−クロロフェニルオキシ基、ｐ−クロロフェニルオキシ基、ｏ−ニトロフェニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基等が挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基等が挙げられる。良好な収率で目的物を得るためには、フェニル基であることが好ましい。
前記式（１３）で表されるアゾジカルボン酸エステルと前記式（１４）で表されるホスフィン化合物の使用量は、ともに光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、さらに好ましくは１〜３倍モル量である。
反応は−７８〜３０℃で行うことが好ましく、より好ましくは−７８〜０℃の範囲である。反応は通常、数時間で原料の消失が確認されるが、好ましくは２〜２４時間程度である。反応は有機溶媒中で行うが、溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンである。
反応後は、不溶分を濾過により除去し、得られたろ液を濃縮することで目的物を得ることができ、これを精製することなく次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により精製してから使用しても良い。
次に、前記２）の環化方法について説明する。反応は、スルホン酸ハロゲン化物（４）と塩基の共存下に行われるが、共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等の３級アミンが好ましい。スルホン酸ハロゲン化物および塩基の使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点から１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は適当な有機溶媒中、あるいは無溶媒で行われるが、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンであり、無溶媒の場合には共存させる塩基を過剰量加え、反応を実施することができる。無溶媒の場合、過剰に用いる塩基としては、上記の３級アミンから選択すれば良いが、好ましくはピリジンである。反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは３〜１０時間程度である。
本法においては、生成物が光学活性β−ラクトン（２）と光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸（１）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物との混合物になる場合があるが、例えば、前述の方法により、生成した光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸（１）においてＲ１が３，４−メチレンジオキシフェニル基である化合物を有機溶媒と水の混合溶媒中で環化させることにより、最終的に光学活性β−ラクトン（２）を生成物として取得することができる。
反応後、反応液を水洗した後に濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により精製してから使用しても良い。反応溶媒にテトラヒドロフラン等の水と混じり得る溶媒を用いた場合には、水を加える前に溶媒を除去し、水と適当な有機溶媒を加えて抽出を実施することができる。
次に、前記３）の縮合剤を用いる環化方法について説明する。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることが好ましい。これらの使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点からは１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は、適当な有機溶媒中で行われるが、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくは塩化メチレンである。反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは５〜２４時間程度である。
反応後、反応液を水洗した後に濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。反応溶媒にテトラヒドロフラン等の水と混じり得る溶媒を用いた場合には、水を加える前に溶媒を除去し、水と適当な有機溶媒を加えて抽出を実施することができる。抽出に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類が好ましく、より好ましくはトルエン、酢酸エチル、塩化メチレンである。
さらに、前記４）の環化方法について説明する。ハロゲン化エステルは、例えば一般式（１５）；
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１０は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表す）で表され、Ｘで表されるハロゲン原子としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が好ましく、より好ましくは塩素原子である。Ｒ１０で表される置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基あるいはエチル基である。
反応は塩基共存下、適当な有機溶媒中で実施されるが、有機溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレンである。共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等の３級アミンが好ましい。ハロゲン化ギ酸エステルおよび塩基の使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５倍モル量が好ましく、経済的観点からは１〜２倍モル量がより好ましい。
反応は−２０〜３０℃で行うことが好ましく、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。反応は極めて速やかに進行し、数分で原料の消失が確認される。反応後、不溶分である無機塩等を濾過により除去し、得られたろ液を濃縮することで目的物を得ることができ、これを精製することなく次工程に供することができるが、クロマトグラフィー等の方法により精製してから使用することもできる。
最後に前記５）の環化方法について説明する。反応させる塩素化剤としては、特に制限されるのもではないが、塩化チオニル等を用いることが好ましく、使用量は、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体（８）に対して１〜５０倍モル量が好ましく、経済的観点からは１〜２０倍モル量がより好ましい。
反応は適当な有機溶媒中で実施されるが、有機溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましく、より好ましくはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドである。反応温度は５〜６０℃が好ましく、さらに好ましくは５〜４０℃である。反応時間は収率が最高となった時点で止めれば良いが、通常、５〜１２０時間程度が好ましい。反応後、反応液を濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。
なお、前記式（２）において、Ｒ１が無置換フェニル基以外の基である化合物、即ち、一般式（１０）；
（式中、＊は前記と同じ、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す。）で表される光学活性β−ラクトン誘導体は、本発明者らによって、光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸合成における有用性が見出された新規化合物である。
次に、得られた光学活性β−ラクトン誘導体（２）に、一般式（６）；
Ｒ４ＳＲ５ （６）
で示される硫黄化合物を反応させて、一般式（７）；
で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製造する方法について説明する。
前記式（６）において、Ｒ４は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、アルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。収率良く目的物を得るには、水素原子あるいはカリウム原子であることが好ましい。
前記式（６）および（７）において、Ｒ５は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、置換基を有していても良いＣ２〜Ｃ２０のアシル基または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基を表す。置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ２０のアシル基としては、アセチル基、エチリル基、プロピリル基、ブチリル基、イソブチリル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられ、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基としては、ベンゾイル基、ｏ−トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−アニソイル基、ｍ−アニソイル基、ｐ−アニソイル基等が挙げられる。良好な収率で反応を進行させるためには、アセチル基であることが好ましい。
硫黄化合物（６）の使用量は、光学活性β−ラクトン（２）に対して、１〜５当量であることが好ましく、より好ましくは１〜２当量である。
反応は有機溶媒中あるいは有機溶媒と水の二相系で行うことができる。有機溶媒単独で行う場合には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを用いることが好ましく。これらは１種あるいは２種以上の混合溶媒として用いることも可能である。有機溶媒と水の二相系で行う場合の有機溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることが好ましく、反応収率および環境への配慮等から酢酸エチルまたトルエンを用いることが特に好ましい。水と有機溶媒の量比は、特に制限されるものではないが、有機溶媒が水の１〜１０倍の体積であることが好ましく、さらに好ましくは１〜５倍量である。
反応温度は、０℃から還流温度の範囲で行うことが好ましく、より好ましくは０〜６０℃の範囲である。反応時間は１〜５時間程度で原料の消失が認められるので、ここで停止すればよい。後処理は、有機溶媒を減圧下、留去した後に、酸を加えｐＨを酸性に調整後、有機溶媒で抽出を行う。用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が好ましい。ｐＨは１〜７の範囲に調整することが好ましく、１〜４の範囲にすることがより好ましい。抽出溶媒は、通常の有機溶媒であれば特に制限されるものではないが、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン等が好ましく、特に好ましくはトルエンあるいは酢酸エチルである。
前記式（６）において、Ｒ７が水素原子である硫黄化合物では、上記反応条件では反応が進行しにくいことがあり、このような場合にはアルカリあるいはアミン類を共存させると良い場合がある。
使用するアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素炭酸化物、アルカリ水素炭酸化物等が挙げられ、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムが好ましく、アルカリ金属水素炭酸化物としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムが好ましく、アルカリ金属炭酸化物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムが好ましい。これらのアルカリ共存下で反応を行う場合には、反応は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、有機溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることが好ましく、反応収率および環境への配慮等から酢酸エチルまたトルエンを用いることが特に好ましい。水と有機溶媒の量比は、特に制限されるものではないが、有機溶媒が水の１〜１０倍の体積であることが好ましく、さらに好ましくは１〜５倍量である。
使用するアミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等が好ましく、反応は適当な有機溶媒中で行われる。使用する有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを用いることが好ましく、これらは１種あるいは２種以上の混合溶媒として用いることも可能である。
アミン、アルカリいずれを用いた場合も、反応温度、反応時間、後処理等については、これらを共存させない上記の方法を特に変更することなく、同様に実施することができる。
【産業上の利用可能性】
本発明により、医薬品中間体として有用な光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を安価な原料から、簡便かつ工業的に有利に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（参考例１）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル
組換え大腸菌ＨＢ１０１（ｐＴＳＢＧ１）受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−７１１９を、５００ｍｌ容坂口フラスコ中で滅菌した５０ｍｌの２×ＹＴ培地（トリペプトン １．６％、イーストエキス １．０％、ＮａＣｌ ０．５％、ｐＨ＝７．０）に接種し、３７℃で１８時間振とう培養した。得られた培養液５０ｍｌに２−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチル０．５ｇ、ＮＡＤＰ２．５ｍｇ、グルコース０．５ｇを添加し、３０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液からトルエンを用いて抽出、濃縮することにより、茶色油状物０．４９ｇを得た。ＧＣ（カラム：ＴＣ−ＦＦＡＰ ５ｍ×０．２５ｍｍＩ．Ｄ．（ＧＬサイエンス社製）、キャリアーガス：Ｈｅ＝３０ｋＰａ、検出：ＦＩＤ、カラム温度：１５０℃）およびＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ（ダイセル化学工業株式会社製）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、検出時間：Ｒ体１６．１分、Ｓ体１８．３分）により、生成物の化学純度と光学純度を分析したところ、化学純度９６．８％、光学純度４３％ｅｅで表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７３−６．５６（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．２３（２Ｈ，ｑ），３．７６−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．６９（３Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）。
（参考例２）（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル
組換え大腸菌ＨＢ１０１（ｐＮＴＣＲＧ）受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６８９８を、５００ｍｌ容坂口フラスコ中で滅菌した５０ｍｌの２×ＹＴ培地（トリペプトン １．６％、イーストエキス １．０％、ＮａＣｌ ０．５％、ｐＨ＝７．０）に接種し、３７℃で１８時間振とう培養した。得られた培養液５５０ｍｌに２−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチル８７ｇ、ＮＡＤＰ２７．５ｍｇ、グルコース８９ｇを添加し、３０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液からトルエンを用いて抽出、濃縮することにより、茶色油状物８４．１ｇを得た。参考例２と同様の分析法で、生成物の化学純度と光学純度を分析したところ、化学純度９６．５％、光学純度９６．４％ｅｅで表題化合物が得られている事を確認した。
（実施例１）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
例えば参考例１のようにして得られた、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（７０．６２ｇ、２７９．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８．５３ｍＬ、４１９．９１ｍｍｏｌ）をトルエン（６３０ｍＬ）に溶解し、反応容器内部を窒素で置換する。溶液を氷浴につけ、内温を０℃まで冷やす。内温を１０℃以下に保ちながら塩化メタンスルホニル（３２．５ｍＬ、４１９．９１ｍｍｏｌ）を約１．５時間かけてゆっくり滴下する。滴下終了後、氷浴を取り外し、さらに２時間、攪拌を続けたところで反応液を一部抜き取り、ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝１／１、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃）にて分析を行ったところ原料が消失していた。反応溶液を水で洗浄（４００ｍＬ×２）した。洗浄液を念のためトルエンで抽出（５００ｍＬ×１）し、洗浄済みの反応溶液に加えた。減圧下、溶媒を留去し表題化合物を赤色オイルとして得た。このオイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにて分析したところ、表題化合物であることを確認した（９２．０４ｇ、純度９６．１８ｗｔ％、収率９５．７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。
（実施例２）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
例えば参考例２のようにして得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（７５．０８ｇ、２９７．６２ｍｍｏｌ）より実施例１と同様の方法で反応を行い、表題化合物を得た（１０２．０９ｇ、純度９２．５０ｗｔ％、収率９６．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。
（実施例３）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１．９２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％硫酸水溶液（２．８５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｇ）に加え、９０℃で攪拌した。２０時間後に室温まで放冷、酢酸ナトリウム（４７７．４１ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、減圧下、酢酸を留去した。全量が約１／３程度となったところで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、これを水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出、抽出液と先の酢酸エチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去することにより赤色オイルを得た。これを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライ社製）、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２）／アセトニトリル＝７／３、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（１．９９ｇ、純度６７．８０ｗｔ％、収率７６．６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例４）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、７４０．９μｍｏｌ）、１０ｗｔ％ｐ−トルエンスルホン酸水溶液（７２０．０ｍｇ、３７８．４μｍｏｌ）を酢酸（２．５ｇ）に加え、７０℃で攪拌した。６５時間後に９０℃に温度を上げ、さらに２２時間、反応を行った。室温まで放冷後、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、収率８０．０％で表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例５）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、７４０．９μｍｏｌ）、１０ｗｔ％硫酸水溶液（１８１．５ｍｇ、１８５．２３μｍｏｌ）を酢酸（２．５ｇ）に加え、９０℃で４９時間、攪拌した。室温まで放冷後、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、収率５８．０％で表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例６）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、７４０．９μｍｏｌ）、１０ｗｔ％硫酸水溶液（９０．８ｍｇ、９２．６２μｍｏｌ）を酢酸（２．５ｇ）に加え、９０℃で４９時間、攪拌した。室温まで放冷後、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、収率５０．０％で表題化合物が得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例７）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル（９６１．８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）より実施例３と同様の方法にて反応を行い、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率８３％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例８）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２７ｇ）に溶解し、３０％ＮａＯＨ水溶液を加え（１．７２ｇ）、ｐＨ＝８．１４に調整した。室温で２２時間攪拌し、水層を分液ロートにて除去し、有機層を水で洗浄し水のｐＨ＝６付近となったところで洗浄を終了した。得られた有機層を減圧下、濃縮し赤色オイルを得た。このオイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライ社製）、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２）／アセトニトリル＝６／４、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（１．９２ｇ、収率９３．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例９）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２７ｇ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え（４．０４ｇ）、ｐＨ＝５．９９に調整した。４０℃で８時間攪拌し、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率４０．１％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１０）（Ｒ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｒ）−２−メシルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（２６７．１３ｍｇ、８８３．６７μｍｏｌ）を実施例８と同様の方法により環化反応を行い、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率８９％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１１）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
例えば参考例１のようにして得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２５２．２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）に溶解し０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。そのまま０℃にて１３時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）にて洗浄した。水層を濃塩酸にてｐＨ＝１〜３に調整後、酢酸エチルにて抽出した（１０ｍＬ×２）。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下、溶媒を留去することで白色固体を得た。この白色固体を１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（分析条件は実施例３と同じ）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（２３１．０ｍｇ、収率９８．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７３（３Ｈ，ｍ）。
（実施例１２）（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
例えば参考例２のようにして得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２５２．２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）より実施例１１と同様の方法で表題化合物を得た（２２４．０ｍｇ、収率９５．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５−６．５８（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７３（３Ｈ，ｍ）。
（実施例１３）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。トリエチルアミン（１４４．９６μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（９９．３５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で攪拌した。１５分後、温度を０℃に上げ、さらに１５分反応を行った。反応液を、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率６８．２％で得られていることを確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１４）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２６２．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。アゾジカルボン酸イソプロピルエステル（２０２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を約１０分かけて滴下した。滴下終了後、さらに１０分攪拌し、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を約１０分かけて滴下した。滴下終了後、２０分攪拌し、室温に戻してさらに３時間攪拌した。反応液を、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率７２．２％で得られていることを確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１５）（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン
窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（１１６．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１２ｍｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。反応液を、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率４．９％で生成し、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸が収率２３．７％で生成していることを確認した。
（実施例１６）（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン（０．８０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中に加え、チオ酢酸カリウム（６６５．００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱した。２時間後、５℃に冷却し、９７％硫酸を加えｐＨ＝１に調整した。水層を廃棄し、さらに残った有機層を２回水洗した。得られた有機層を濃縮し、得られた黄色オイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が得られていることを確認した（９３７．００ｍｇ、収率８５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
（実施例１７）（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン（０．８０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中に加え、チオ酢酸カリウム（６６５．００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱した。２時間後、５℃に冷却し、９７％硫酸を加えｐＨ＝１に調整した。水層を廃棄し、さらに残った有機層を２回水洗した。得られた有機層を濃縮し、得られた黄色オイルを１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライ社製）、移動相：リン酸・リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２）／アセトニトリル＝７／３、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃）にて分析したところ、表題化合物が得られていることを確認した（９２７．００ｍｇ、収率８４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
（実施例１８）（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−オキセタノン（２４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例１６と同様の方法で行い、反応液をＨＰＬＣ（分析条件は実施例８と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率８１．５％で得られていることを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を環化させることを特徴とする一般式（２）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ意味を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体の製造法。
【請求項２】
環化反応を水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
有機溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレン、アニソール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群より選択される１種あるいは２種以上を用いる請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
環化反応をｐＨ４以上で行う請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
環化反応をｐＨ４〜１２の範囲で行う請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
前記式（１）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体が、一般式（３）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０の置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体に、一般式（４）；
Ｒ２ＳＯ２Ｘ （４）
（式中、Ｒ２は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるスルホン酸ハロゲン化物を反応させて得られる一般式（５）；
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を加水分解して得られたものである請求項１から５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
加水分解を、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選択される１種または２種以上の酸を用いて行う請求項６記載の製造法。
【請求項８】
加水分解を、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸、および、酢酸を用いて行う請求項６記載の製造法。
【請求項９】
加水分解を５０℃から還流温度の範囲で行う請求項６から８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル基、ｐ−トリル基、フェニル基、ベンジル基またはトリフルオロメチル基である請求項６から９のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ３がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項６から１０のいずれかに記載の製造法。
【請求項１２】
一般式（２）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いフェニル基を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体に一般式（７）；
Ｒ４ＳＲ５ （６）
（式中、Ｒ４は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ５は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、置換基を有していても良いＣ２〜Ｃ２０のアシル基または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基を表す）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする一般式（７）；
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ５は前記と同じ）で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法。
【請求項１３】
前記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体が請求項１から１１のいずれかに記載の方法で得られたものである請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ４が水素原子またはカリウム原子である請求項１２または１３記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ５がアセチル基である請求項１２から１４のいずれかに記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ１がフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−フェノキシフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｏ−フェニルフェニル基、ｍ−フェニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基および３，４−ジヒドロキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかである請求項１から１５のいずれかに記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ１がフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基である請求項１から１６のいずれかに記載の製造法。
【請求項１８】
前記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体が、一般式（８）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を環化させることにより得られたものである請求項１２記載の製造法。
【請求項１９】
前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体が、一般式（９）；
（式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エステル誘導体を加水分解することにより得られたものである請求項１８記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ３がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項１９記載の製造法。
【請求項２１】
不斉炭素原子の絶対配置がＳである請求項１から２０のいずれかに記載の製造法。
【請求項２２】
不斉炭素原子の絶対配置がＲである請求項１から２０のいずれかに記載の製造法。
【請求項２３】
一般式（１０）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体。
【請求項２４】
Ｒ６が２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−フェノキシフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｏ−フェニルフェニル基、ｍ−フェニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基および３，４−ジヒドロキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が３，４−メチレンジオキシフェニル基である請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
一般式（１１）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表し、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチル基、ｐ−トリル基、フェニル基、ベンジル基またはトリフルオロメチル基である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項２６または２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基および３，４−ジメトキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項２６から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
一般式（１２）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体。
【請求項３１】
Ｒ６が２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基および３，４−ジメトキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
不斉炭素原子の絶対配置がＳである請求項２３から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
不斉炭素原子の絶対配置がＲである請求項２３から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
一般式（１）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を環化させることを特徴とする一般式（２）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ意味を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体の製造法。
【請求項２】
環化反応を水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
有機溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレン、アニソール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群より選択される１種あるいは２種以上を用いる請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
環化反応をｐＨ４以上で行う請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
環化反応をｐＨ４〜１２の範囲で行う請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
前記式（１）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体が、一般式（３）；
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基またはＣ６〜Ｃ２０の置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体に、一般式（４）；
Ｒ２ＳＯ２Ｘ （４）
（式中、Ｒ２は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるスルホン酸ハロゲン化物を反応させて得られる一般式（５）；
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を加水分解して得られたものである請求項１から５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
加水分解を、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選択される１種または２種以上の酸を用いて行う請求項６記載の製造法。
【請求項８】
加水分解を、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸、および、酢酸を用いて行う請求項６記載の製造法。
【請求項９】
加水分解を５０℃から還流温度の範囲で行う請求項６から８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル基、ｐ−トリル基、フェニル基、ベンジル基またはトリフルオロメチル基である請求項６から９のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ３がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項６から１０のいずれかに記載の製造法。
【請求項１２】
一般式（２）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いフェニル基を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体に一般式（７）；
Ｒ４ＳＲ５ （６）
（式中、Ｒ４は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ５は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、置換基を有していても良いＣ２〜Ｃ２０のアシル基または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２０のアロイル基を表す）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする一般式（７）；
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ５は前記と同じ）で表される光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製造法。
【請求項１３】
前記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体が請求項１から１１のいずれかに記載の方法で得られたものである請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ４が水素原子またはカリウム原子である請求項１２または１３記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ５がアセチル基である請求項１２から１４のいずれかに記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ１がフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−フェノキシフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｏ−フェニルフェニル基、ｍ−フェニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基および３，４−ジヒドロキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかである請求項１から１５のいずれかに記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ１がフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基である請求項１から１６のいずれかに記載の製造法。
【請求項１８】
前記式（２）で表される光学活性β−ラクトン誘導体が、一般式（８）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体を環化させることにより得られたものである請求項１２記載の製造法。
【請求項１９】
前記式（８）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸誘導体が、一般式（９）；
（式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エステル誘導体を加水分解することにより得られたものである請求項１８記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ３がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項１９記載の製造法。
【請求項２１】
不斉炭素原子の絶対配置がＳである請求項１から２０のいずれかに記載の製造法。
【請求項２２】
不斉炭素原子の絶対配置がＲである請求項１から２０のいずれかに記載の製造法。
【請求項２３】
一般式（１０）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性β−ラクトン誘導体。
【請求項２４】
Ｒ６が２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−フェノキシフェニル基、ｍ−フェノキシフェニル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｏ−フェニルフェニル基、ｍ−フェニルフェニル基、ｐ−フェニルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基および３，４−ジヒドロキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が３，４−メチレンジオキシフェニル基である請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
一般式（１１）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表し、Ｒ２は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表し、Ｒ３は置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基を表す）で表される光学活性２−スルホニルオキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチル基、ｐ−トリル基、フェニル基、ベンジル基またはトリフルオロメチル基である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項２６または２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基および３，４−ジメトキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項２６から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
一般式（１２）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ６は置換基を有するフェニル基を表す）で表される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体。
【請求項３１】
Ｒ６が２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−プロピレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基および３，４−ジメトキシフェニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
不斉炭素原子の絶対配置がＳである請求項２３から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
不斉炭素原子の絶対配置がＲである請求項２３から３１のいずれかに記載の化合物。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０８８５
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【発行日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６４４８５（Ｐ２００４−５６４４８５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１５８２１
【国際出願日】平成１５年１２月１０日（２００３．１２．１０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【発行日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１５８２１
【国際出願日】平成１５年１２月１０日（２００３．１２．１０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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