前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対するヒトモノクローナル抗体
本発明は、単離されたモノクローナル抗体、特に、ＰＳＭＡに特異的に高いアフィニティーで結合するヒトモノクローナル抗体を提供する。本発明の該抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および本発明の抗体を発現する方法が提供される。本発明の該抗体を含む免疫複合体、二重特異性抗体分子、薬学的組成物も提供される。本発明はまた、癌を治療するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に特異的に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体であって、融解温度が６７℃以上である、抗体。
【請求項２】
融解温度が６９℃以上である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
融解温度が７１℃以上である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ヒトＶＨ３−３０．３遺伝子の生成物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含み、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
ａ）ヒトＶＨ３−３０．３遺伝子の重鎖可変領域；
ｂ）ヒトＶｋ Ｌ１８遺伝子の軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項６】
ヒトＶｋ Ｌ１８遺伝子の生成物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項７】
ａ）ヒトＶＨ５−５１遺伝子の重鎖可変領域；
ｂ）ヒトＶｋ Ｌ１８遺伝子の軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項８】
ａ）配列番号：９、１０、１１および１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１３、１４、１５および１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１７、１８、１９および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２１、２２、２３および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２５、２６、２７および２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｆ）配列番号：２９、３０、３１および３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項９】
ａ）配列番号：９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：２９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ａ）配列番号：１０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：３０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
ａ）配列番号：１１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：３１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
ａ）配列番号：１２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：３２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１３】
ａ）配列番号：１、２、３および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：５、６、７および８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項１４】
ａ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
ａ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１７】
ａ）配列番号：４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分、および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項１９】
治療薬に結合した、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む免疫複合体。
【請求項２０】
請求項１９に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２１】
前記治療薬は、サイトトキシンである、請求項１９に記載の免疫複合体。
【請求項２２】
請求項２１に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２３】
前記治療薬は放射性同位体である、請求項１９に記載の免疫複合体。
【請求項２４】
請求項２３に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２５】
前記抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第２の機能性部分に結合した、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む二重特異性分子。
【請求項２６】
請求項２５に記載の二重特異性分子および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２７】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子。
【請求項２８】
請求項２７に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項２９】
請求項２８に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３０】
ヒトイムノグロブリン重鎖および軽鎖トランスジーンを含むトランスジェニックマウスであって、該マウスが請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体を発現する、トランスジェニックマウス。
【請求項３１】
請求項３０に記載のマウスから調製したハイブリドーマであって、前記抗体を作製するハイブリドーマ。
【請求項３２】
被験体において腫瘍の増殖を阻害する方法であって、該腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、腫瘍の増殖を阻害するのに有効な量の請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を、被験体に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記腫瘍が前立腺癌の腫瘍である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記腫瘍が結腸、腎臓、直腸、尿路上皮、乳房、膀胱、肝臓、膵臓からなる群から選択される癌またはメラノーマである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
抗ＰＳＭＡ抗体を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）配列番号：９、１０、１１および１２からなる群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号：１３、１４、１５および１６からなる群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号：１７、１８、１９および２０からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域の抗体配列、または（ｉｉ）配列番号：２１、２２、２３および２４からなる群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号：２５、２６、２７および２８からなる群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号：２９、３０、３１および３２からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域の抗体配列を提供すること；
（ｂ）少なくとも１つの可変領域の抗体配列であって、重鎖可変領域の抗体配列および軽鎖可変領域の抗体配列から選択された抗体配列内の、少なくとも１つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも１つの変更された抗体配列を生成すること、および
（ｃ）前記変更された配列をタンパク質として発現させること、を含む方法。
【請求項３６】
被験体において腫瘍の増殖を阻止または阻害する方法であって、該腫瘍の細胞または血管内皮細胞がＰＳＭＡを発現する腫瘍に近接し、抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分を、抗腫瘍薬と組み合わせて、ともに腫瘍の増殖を阻止または阻害するのに有効な量を被験体に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分と、前記抗腫瘍薬とを組み合わせて前記被験体へ投与することによって、前記腫瘍の増殖の阻害に対する相乗効果が生じる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗腫瘍薬は、腫瘍質量の損傷を引き起こし、それによって、より有効な腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を引き起こす、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＰＳＭＡ抗体は、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＰＳＭＡ抗体は、７Ｆ１２抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＰＳＭＡ抗体は、２Ａ１０抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記腫瘍が前立腺癌腫瘍、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記腫瘍は、結腸、腎臓、直腸、尿路上皮、乳房、膀胱、肝臓、膵臓からなる群から選択される癌またはメラノーマである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗腫瘍薬が化学治療薬である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記化学治療薬がタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗腫瘍薬は、抗血管形成薬である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗血管形成薬は、アンジオスタチンＫ１−３、アレステン、ａａＡＴ、カンスタチン（Canstatin）、ＤＬ−α−ジフルオロメチル−オルニチン、エンドスタチン、フマギリン、ゲニステイン、ミノサイクリン、スタウロスポリン、サリドマイド、およびタムスタチンからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗腫瘍薬が免疫調節性の作用物質である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫調節性の作用物質は、抗−ＰＤ１抗体、抗−ＣＴＬＡ−４抗体、ホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌクレオチド（１０１８ ＩＳＳ）、ＧＭ−ＣＳＦ遺伝子ワクチン、インターロイキン−２、インターロイキン−７（ＣＹＴ９９ ０７）、インターロイキン−１２、およびインターロイキン−２１からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験体において、腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激する方法であって、前記腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、該方法は、抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分を、抗腫瘍薬と組み合わせて、ともに腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激するのに有効な量を被験体に投与することを含む方法。
【請求項５１】
被験体において、腫瘍関連カヘキシーを阻害する方法であって、前記腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、該方法は、抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分を、抗腫瘍薬と組み合わせて、ともに被験体において腫瘍関連カヘキシーを阻害するのに有効な量を被験体に投与することを含む方法。
【請求項５２】
腫瘍の増殖を阻止または阻害するのに有効な量の抗ＰＳＭＡ抗体および抗腫瘍薬、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項５３】
腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激するのに有効な量の抗ＰＳＭＡ抗体および抗腫瘍薬、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項５４】
抗ＰＳＭＡ抗体と相乗的に作用することが可能な抗腫瘍薬を同定する方法であって、前記腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、該方法は、インジケータ組成物を下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）と接触させることを含み、
（ａ）試験抗腫瘍薬のみ、
（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体のみ、および
（ｃ）抗腫瘍薬および抗ＰＳＭＡ抗体の両方；そして
（ａ）試験抗腫瘍薬のみ、および（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体のみが腫瘍の増殖を阻止または阻害する能力と、抗腫瘍薬および抗ＰＳＭＡ抗体の両方が腫瘍の増殖を阻止または阻害する能力を比較することを含む方法であって、（ａ）および（ｂ）をあわせた場合の効果より（ｃ）による腫瘍増殖を阻止または阻害する効果が大きい場合、腫瘍の増殖を阻止または阻害する際抗ＰＳＭＡ抗体と相乗的に作用することが可能な抗腫瘍薬であると同定される方法。
【請求項５５】
前記インジケータ組成物が腫瘍のための動物モデルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項１】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に特異的に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体であって、融解温度が６７℃以上である、抗体。
【請求項２】
融解温度が６９℃以上である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
融解温度が７１℃以上である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ヒトＶＨ３−３０．３遺伝子の生成物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含み、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
ａ）ヒトＶＨ３−３０．３遺伝子の重鎖可変領域；
ｂ）ヒトＶｋ Ｌ１８遺伝子の軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項６】
ヒトＶｋ Ｌ１８遺伝子の生成物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項７】
ａ）ヒトＶＨ５−５１遺伝子の重鎖可変領域；
ｂ）ヒトＶｋ Ｌ１８遺伝子の軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項８】
ａ）配列番号：９、１０、１１および１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１３、１４、１５および１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１７、１８、１９および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２１、２２、２３および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２５、２６、２７および２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｆ）配列番号：２９、３０、３１および３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項９】
ａ）配列番号：９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：２９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ａ）配列番号：１０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：３０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
ａ）配列番号：１１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：３１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
ａ）配列番号：１２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｂ）配列番号：１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｃ）配列番号：２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｄ）配列番号：２４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｅ）配列番号：２８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
ｆ）配列番号：３２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１３】
ａ）配列番号：１、２、３および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：５、６、７および８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する。
【請求項１４】
ａ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
ａ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１７】
ａ）配列番号：４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ）配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分、および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項１９】
治療薬に結合した、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む免疫複合体。
【請求項２０】
請求項１９に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２１】
前記治療薬は、サイトトキシンである、請求項１９に記載の免疫複合体。
【請求項２２】
請求項２１に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２３】
前記治療薬は放射性同位体である、請求項１９に記載の免疫複合体。
【請求項２４】
請求項２３に記載の免疫複合体および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２５】
前記抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第２の機能性部分に結合した、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む二重特異性分子。
【請求項２６】
請求項２５に記載の二重特異性分子および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項２７】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子。
【請求項２８】
請求項２７に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項２９】
請求項２８に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３０】
ヒトイムノグロブリン重鎖および軽鎖トランスジーンを含むトランスジェニックマウスであって、該マウスが請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体を発現する、トランスジェニックマウス。
【請求項３１】
請求項３０に記載のマウスから調製したハイブリドーマであって、前記抗体を作製するハイブリドーマ。
【請求項３２】
被験体において腫瘍の増殖を阻害する方法であって、該腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、腫瘍の増殖を阻害するのに有効な量の請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を、被験体に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記腫瘍が前立腺癌の腫瘍である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記腫瘍が結腸、腎臓、直腸、尿路上皮、乳房、膀胱、肝臓、膵臓からなる群から選択される癌またはメラノーマである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
抗ＰＳＭＡ抗体を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）配列番号：９、１０、１１および１２からなる群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号：１３、１４、１５および１６からなる群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号：１７、１８、１９および２０からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域の抗体配列、または（ｉｉ）配列番号：２１、２２、２３および２４からなる群から選択されるＣＤＲ１配列、配列番号：２５、２６、２７および２８からなる群から選択されるＣＤＲ２配列、および配列番号：２９、３０、３１および３２からなる群から選択されるＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域の抗体配列を提供すること；
（ｂ）少なくとも１つの可変領域の抗体配列であって、重鎖可変領域の抗体配列および軽鎖可変領域の抗体配列から選択された抗体配列内の、少なくとも１つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも１つの変更された抗体配列を生成すること、および
（ｃ）前記変更された配列をタンパク質として発現させること、を含む方法。
【請求項３６】
被験体において腫瘍の増殖を阻止または阻害する方法であって、該腫瘍の細胞または血管内皮細胞がＰＳＭＡを発現する腫瘍に近接し、抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分を、抗腫瘍薬と組み合わせて、ともに腫瘍の増殖を阻止または阻害するのに有効な量を被験体に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分と、前記抗腫瘍薬とを組み合わせて前記被験体へ投与することによって、前記腫瘍の増殖の阻害に対する相乗効果が生じる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗腫瘍薬は、腫瘍質量の損傷を引き起こし、それによって、より有効な腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を引き起こす、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＰＳＭＡ抗体は、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＰＳＭＡ抗体は、７Ｆ１２抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＰＳＭＡ抗体は、２Ａ１０抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記腫瘍が前立腺癌腫瘍、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記腫瘍は、結腸、腎臓、直腸、尿路上皮、乳房、膀胱、肝臓、膵臓からなる群から選択される癌またはメラノーマである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗腫瘍薬が化学治療薬である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記化学治療薬がタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗腫瘍薬は、抗血管形成薬である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗血管形成薬は、アンジオスタチンＫ１−３、アレステン、ａａＡＴ、カンスタチン（Canstatin）、ＤＬ−α−ジフルオロメチル−オルニチン、エンドスタチン、フマギリン、ゲニステイン、ミノサイクリン、スタウロスポリン、サリドマイド、およびタムスタチンからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗腫瘍薬が免疫調節性の作用物質である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫調節性の作用物質は、抗−ＰＤ１抗体、抗−ＣＴＬＡ−４抗体、ホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌクレオチド（１０１８ ＩＳＳ）、ＧＭ−ＣＳＦ遺伝子ワクチン、インターロイキン−２、インターロイキン−７（ＣＹＴ９９ ０７）、インターロイキン−１２、およびインターロイキン−２１からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験体において、腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激する方法であって、前記腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、該方法は、抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分を、抗腫瘍薬と組み合わせて、ともに腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激するのに有効な量を被験体に投与することを含む方法。
【請求項５１】
被験体において、腫瘍関連カヘキシーを阻害する方法であって、前記腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、該方法は、抗ＰＳＭＡ抗体またはその抗原結合部分を、抗腫瘍薬と組み合わせて、ともに被験体において腫瘍関連カヘキシーを阻害するのに有効な量を被験体に投与することを含む方法。
【請求項５２】
腫瘍の増殖を阻止または阻害するのに有効な量の抗ＰＳＭＡ抗体および抗腫瘍薬、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項５３】
腫瘍の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激するのに有効な量の抗ＰＳＭＡ抗体および抗腫瘍薬、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項５４】
抗ＰＳＭＡ抗体と相乗的に作用することが可能な抗腫瘍薬を同定する方法であって、前記腫瘍の細胞または血管内皮細胞が腫瘍発現ＰＳＭＡに近接し、該方法は、インジケータ組成物を下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）と接触させることを含み、
（ａ）試験抗腫瘍薬のみ、
（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体のみ、および
（ｃ）抗腫瘍薬および抗ＰＳＭＡ抗体の両方；そして
（ａ）試験抗腫瘍薬のみ、および（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体のみが腫瘍の増殖を阻止または阻害する能力と、抗腫瘍薬および抗ＰＳＭＡ抗体の両方が腫瘍の増殖を阻止または阻害する能力を比較することを含む方法であって、（ａ）および（ｂ）をあわせた場合の効果より（ｃ）による腫瘍増殖を阻止または阻害する効果が大きい場合、腫瘍の増殖を阻止または阻害する際抗ＰＳＭＡ抗体と相乗的に作用することが可能な抗腫瘍薬であると同定される方法。
【請求項５５】
前記インジケータ組成物が腫瘍のための動物モデルである、請求項５４に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【公表番号】特表２００８−５２９５５６（Ｐ２００８−５２９５５６Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６３６８（Ｐ２００７−５５６３６８）
【出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５８５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９２３０
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０３２８９７４６）メダレックス， インク． (10)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】７０７ Ｓｔａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ ０８５４０ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５８５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９２３０
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０３２８９７４６）メダレックス， インク． (10)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】７０７ Ｓｔａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ ０８５４０ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
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