動物用経口抗菌剤
【課題】ＳＴ合剤を動物に供与することによってＳＴ合剤による薬効の有効性が確実に高められるようにする。
【解決手段】米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有する動物用経口抗菌剤。
【解決手段】米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有する動物用経口抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルファメトキサゾールおよびトリメトプリムによるＳＴ合剤を動物に供与する際に薬効の有効性を有意に高めることができる動物用経口抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルファメトキサゾール（ＳＭＸ）およびトリメトプリム（ＴＭＰ）を含む製剤（以下、ＳＴ合剤という）は、豚の大腸菌による細菌性下痢症に対する経口剤として知られており、種々のＳＴ合剤が市販されている。一般のＳＴ合剤の市販品は、スルファメトキサゾールとトリメトプリムが規定配合比（通常、スルファメトキサゾール：トリメトプリム＝５：１）になるように調整されたＳＴ合剤を、増量材としての米糠等に対して所定量を配合して製品としている。市販品に含まれるＳＴ合剤の配合割合は市販品に明記されており、使用者は、上記した市販品に記載された所定量を餌に混ぜることによって動物に経口投与している。上記ＳＴ合剤を主剤とする市販品は豚以外の他の動物、例えば鶏に対しても薬効が期待されている。
【０００３】
一方、上記ＳＴ合剤を飲料水に溶解して液剤として用いることが考えられており、例えばこの液剤を鶏に与えると、主成分であるスルファメトキサゾールおよびトリメトプリムは鶏の嗜好に合わないためか、鶏の飲水量が低下する。飲水量の低下は、薬効の低下および体重増加速度の減少につながるため大きな問題となる。
【０００４】
このため、ＳＴ合剤にグルタミン酸またはその塩を含有して飲水量の低下を防止するようにした家禽用抗菌経口剤が特許文献１に示されており、又、ＳＴ合剤にグリコール類およびジオクチルスルホコハク酸塩を含有して安定でかつ水溶解性が向上された動物用抗菌液剤が特許文献２に示されている。
【特許文献１】特開平０６-２６３６３７号公報
【特許文献２】特開平０６-２６３６４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記した特許文献１、２は、何れもＳＴ合剤を水に溶解してなる液剤に関するものであり、液剤での供与により飲水量を増加させて動物に対するＳＴ合剤の供与量を高めることによって、動物に対するＳＴ合剤の薬効の有効性を高めることを目的としている。
【０００６】
一方、ＳＴ合剤を使用している酪農家からは、ＳＴ合剤の市販品（散剤）を動物に供与した場合に、市販品によってＳＴ合剤の供与量（摂取量）に差が生じることが指摘されていると共に、同量のＳＴ合剤を動物に供与するようにしても、市販品の種類によって薬効の有効性にばら付きがあることが指摘されており、このことから、動物に対するＳＴ合剤の供与量を高めることは有効であるが、単に動物に対するＳＴ合剤の供与量を高めても、必ずしも動物に対する薬効の有効性が高められない場合があることが判明した。
【０００７】
本発明は、ＳＴ合剤を動物に供与することによってＳＴ合剤による薬効の有効性が確実に高められるようにした動物用経口抗菌剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
請求項１に記載の発明は、米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有することを特徴とする動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【０００９】
請求項２に記載の発明は、米糠に、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムの合剤４〜１６重量％と、溶出抑制剤０．１〜１重量％とを含有したことを特徴とする請求項１に記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１０】
請求項３に記載の発明は、前記米糠が２５０μmパス以下の細米糠であることを特徴とする請求項１又は２に記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１１】
請求項４に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、寒天であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１２】
請求項５に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、カルボキシメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１３】
請求項６に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、キサンタンガムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１４】
請求項７に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、アルギン酸Naであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１５】
請求項８に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、マンナンオリゴ糖であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の動物用経口抗菌剤は、細米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有したので、細米糠と溶出抑制剤の組み合わせによりＳＴ合剤の溶出性が低く抑えられ、動物の腸管内壁等に留まる期間、量が増加することによって動物に供与したＳＴ合剤による薬効の有効性が確実に高められ、更に、細米糠と溶出抑制剤の組み合わせにより嗜好性が損なわれることを防止できることから動物に対するＳＴ合剤の供与量も高く維持でき、よってＳＴ合剤供与による薬効の有効性を更に高めることができる効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態を添付図面を参照して説明する。
【００１８】
本発明者らは動物に供与するＳＴ合剤の薬効の有効性を高く維持するための必要な条件を突き止めるべく種々の調査、研究、試験を実施した。
【００１９】
本発明者らは、まず市販されているＳＴ合剤の主要な６種類の市販品Ａ〜Ｆを選定し、各市販品Ａ〜Ｆを動物に供与した場合における薬効の有効性について聞き取り調査を実施した。
【００２０】
その結果は［表１］に示す如く、市販品Ａが薬効の最も高い有効性を示し、続いてＢ、Ｅ及びＤ、Ｆの順に有効性が低下し、Ｃは最も有効性が低いことが判明した。
［表１］
市販品 有効性の順位
Ａ １
Ｂ ２
Ｃ ６
Ｄ ４
Ｅ ３
Ｆ ５
【００２１】
上記した市販品Ａ〜Ｆの薬効の有効性のばら付きの原因を突き止めるために、市販品Ａ〜Ｆの夫々の粉体物性（ゆるみ見かけ比重、圧縮度、分散度）を調査したが、粉体物性と前記有効性の順位との間には有意な関連性は認められなかった。
【００２２】
続いて、市販品Ａ〜Ｆの主剤の溶出性を調査するための溶出試験を実施した。このとき、市販品Ａ〜Ｆにおけるスルファメトキサゾール（ＳＭＸ）の溶出試験と、トリメトプリム（ＴＭＰ）の溶出試験とを分けて実施した。更に、上記ＳＭＸの溶出試験とＴＭＰの溶出試験は薬局方による溶出試験法第２法（パドル法）に従い、ｐＨ１.２試験液、ｐＨ４.０試験液、ｐＨ６.８試験液の３種類について実施した。
【００２３】
ＳＭＸの溶出試験におけるｐＨ１.２試験液の場合の結果を図１（Ａ）に示し、ｐＨ４.０試験液の場合の結果を図１（Ｂ）に示し、ｐＨ６.８試験液の場合の結果を図１（Ｃ）に示した。又、ＴＭＰ溶出試験におけるｐＨ１.２試験液の場合の結果を図２（Ａ）に示し、ｐＨ４.０試験液の場合の結果を図２（Ｂ）に示し、ｐＨ６.８試験液の場合の結果を図２（Ｃ）に示した。
【００２４】
図２に示すように、ＳＴ合剤の含有割合が小さいＴＭＰの溶出試験の結果からは、市販品Ａ〜Ｆの各々の間に溶出率の顕著な差は認められなかった。
【００２５】
一方、図１に示すように、ＳＴ合剤の含有割合が大きいＳＭＸの溶出試験の結果では、市販品Ａ〜Ｆの各々の間に溶出率の有意な差が認められた。特に、ｐＨ４．０試験液においては、市販品Ａ〜Ｆ間に顕著な溶出率の差が認められた。通常、豚及び鶏等の動物胃液のｐＨ値は略３〜４であり、食餌によってｐＨ値は約４前後になると考えられるので、市販品Ａ〜Ｆは動物胃液において溶出率に大きな差を生じていることが判る。
【００２６】
そして、図１について見ると、前記聞き取り調査で薬効の有効性が最も高かった市販品Ａが最も溶け難く、続いて市販品Ｂ、市販品Ｅ及び市販品Ｄ、市販品Ｆの順に溶け易くなっており、薬効の有効性が最も低かった市販品Ｃは最も溶け易いことが判明した。
【００２７】
このことから、ＳＴ合剤供与による薬効の有効性は、主剤の溶出率に大きく関係しており、溶出性が低い（溶け難い）ものは薬効の有効性が高く、溶出性が高い（溶け易い）ものは薬効の有効性が低いことが判明した。
【００２８】
従って、ＳＴ合剤の溶出性を抑制する条件を調査するために、種々の材料に対してＳＴ合剤を配合したものにおけるｐＨ４.０試験液に対するＳＭＸの溶出性を調べる試験を実施した。
【００２９】
まず、増量剤として一般に用いられている米糠について、粗米糠（５００μｍパス）と細米糠（２５０μｍパス）の各々に対して前記市販品と同じ配合割合（スルファメトキサゾール：トリメトプリム＝５：１）に調整したＳＴ合剤の原体粉末を８重量％添加したものを夫々ＳＭＸの溶出試験に供した。
【００３０】
更に、ＳＴ合剤に対する影響がなく、入手が容易で、しかもＳＴ合剤の溶出を抑制する効果がある溶出抑制剤を選定した。溶出抑制剤としては、増粘多糖類である寒天、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キサンタンガム、アルギン酸Ｎａ、マンナンオリゴ糖を選定し、この溶出抑制剤の夫々を細米糠（２５０μｍパス）に対して０.５重量％の割合で添加し、更に、溶出抑制剤を添加した細米糠に、前記市販品と同じ配合割合になるように調整したＳＴ合剤の原体粉末を８重量％添加したものを夫々ＳＭＸの溶出試験に供した。
【００３１】
又、比較例として、前記薬効の有効性が最も高かった市販品Ａと、薬効の有効性が最も低かった市販品Ｃ（市販品Ａ、Ｃは、何れも米糠に対し、配合割合５：１のＳＴ合剤の原体粉末が８重量％添加されたものである）、及び、粗米糠（５００μｍパス）に対し、ＳＭＸ原体粉末を更に粉砕した粉砕物を用いて前記市販品と同じ配合割合になるように調整した粉砕ＳＴ合剤を８重量％添加したものをＳＭＸの溶出試験に供した。
【００３２】
市販されているＳＭＸは、レーザー回析粒度分布分析装置（セイシン企業社製、LMS-24）により、溶媒として０．１％ソルビタントリオレート（Sorbitan Trioleate）を含むイソオクタンを用いて粒度分布測定を行った。なお、原体粉末の粒度測定を３回実施し、その平均値を図４に示し、又、ＳＭＸ原体粉末を更に粉砕した粉砕物も粒度測定を３回実施し、その平均値を図５に示した。市販品のＳＭＸの原体粉末は、６５μｍ以上の粒径を６０％、４０μｍ以上の粒径を８０％、２５μｍ以上の粒径を９０％含む粗粒径であった。又、ＳＭＸの原体粉未を更に粉砕した粉砕物は、１５μｍ以下の粒径を６０％、４０μｍ以下の粒径を９０％含む細粒径であった。
【００３３】
前記した各試験材料についてのＳＭＸの溶出試験を実施し、その結果を図３に示した。
【００３４】
図３に示す如く、前記市販品Ａ、及び細米糠に溶出抑制剤として寒天、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キサンタンガム、アルギン酸Ｎａ、マンナンオリゴ糖を夫々０．５％添加したものは、夫々約６０.００％前後の低い溶出率を示したのに対し、粗米糠（５００μｍパス）に粉砕ＳＴ合剤を混合したものと、市販品Ｃと、粗米糠（５００μｍパス）にＳＴ合剤を混合したものは約８０.００％以上の高い溶出率を示し、細米糠（２５０μｍパス）にＳＴ合剤を混合したものは約７０.００％前後の中間の溶出率を示した。
【００３５】
図３からは、前記ＳＴ合剤を動物に供与する際に用いる増量剤としては細米糠が適しており、粗米糠は不適当であるという知見が得られた。
【００３６】
又、粉砕ＳＴ合剤と、未粉砕の原体粉末のＳＴ合剤をそれぞれ粗米糠に混合したものを比べると、粉砕ＳＴ合剤の方が高い溶出率を示した。つまり、ＳＭＸの原体粉末の粉砕物である１５μｍ以下の粒径を６０％含む細粒径のＳＭＸに対して、ＳＭＸの原体粉未である６５μｍ以上の粒径を６０％含む粗粒径のＳＭＸを使用したほうが溶出率が低く、ＳＴ合剤は粒経が大きいものとした方が有効であることが判明した。
【００３７】
更に、細米糠（２５０μｍパス）に対して、溶出抑制剤としての、寒天、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キサンタンガム、アルギン酸Ｎａ、マンナンオリゴ糖を添加すると、溶出率が低く且つ薬効の有効性が最も高かった前記市販品Ａと同等或いはそれより低い溶出率に抑えることができた。特に、市販品Ａは時間の経過と共に、溶出率が大幅に上昇したが、前記溶出抑制剤を添加したものは時間が経過しても低い溶出率を維持することができた。溶出抑制剤は、その１つを選択して細米糠（２５０μｍパス）に添加しても、或いは複数を同時に細米糠（２５０μｍパス）に添加するようにしてもよい。なお、溶出抑制剤は、上記したものに限定されるものではない。
【００３８】
上記したように、細米糠と溶出抑制剤とを組み合わせたことによってＳＴ合剤の溶出性が低く抑えられるようになる。更に、ＳＴ合剤の溶出性が、豚及び鶏等の動物胃液と同じｐＨ４.０試験液において低く抑えられることにより、ＳＴ合剤が動物の腸管内壁等に留まる期間、量が増加し、これによって、ＳＴ合剤の薬効の有効性が有意に高められると考えられる。
【００３９】
又、米糠は、牛、豚、鶏等の家畜動物の餌として一般的に用いられているものであり嗜好性が良く、従って前記ＳＴ合剤を米糠に混合することにより動物に対するＳＴ合剤の供与率を高めることができるので、前記した如く溶出性を低く抑えることと相侯って、結果的にＳＴ合剤による薬効の有効性を大幅に高めることができる。
【００４０】
次に、鶏にコクシジウム攻撃を実施した場合における本発明品の薬効の有効性を確認するための効果確認試験を実施した。
【００４１】
供試鶏として、チャンキー種（ブロイラー専用種）の初生雛（雄）を用い、飼料にはブロイラー試験用標準飼料（前期用、日本クレア（株）製）を用い、０〜９日齢まで飼育し、９日目に、コクシジウム攻撃株（Ｅｉｍｅｒｉａｔｅｎｅｌｌａ）により攻撃量：１０×１０4個／羽で攻撃した後、１６日齢まで前記飼料により飼育し、１６日齢に採材した。供試鶏は、下記供試薬剤の夫々に対して各区１０羽を用いた。
効果確認試験としては、次の測定項目について測定した。
【００４２】
１．飼育成績（増体量及び飼料摂取量）
体重（１６日齢時）
増体量（９〜１６日齢）
累積飼料摂取量（９〜１６日齢）
飼料要求率
【００４３】
２．臨床成績（病変）
盲腸病変スコア
発症率
病変改善率
【００４４】
３．ＡＣＩ（Ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄｉａ１ Ｉｎｄｅｘ）
ＡＣＩ＝（相対増体量＋生存率）−（病変値＋オーシスト値）
【００４５】
供試薬剤としては、実施例１による本発明品１と、比較例としての前記市販品Ａ及びＣと、ＳＴ合剤の原体粉末を粗米糠（５００μｍパス）に含有させた高溶出処方と、対照例としての非感染対照と感染対照について測定した。
【００４６】
上記本発明品１と、市販品Ａと、市販品Ｃと、高溶出処方の各供試薬剤におけるｐＨ４.０試験液に対するＳＭＸの溶出試験の結果は図３の如くであった。いずれの供試薬剤も１５０ｇ中スルファメトキサゾール１０ｇ、トリメトプリム２ｇを含み、飼料１ｔ当たり供試薬剤を５ｋｇの割合で添加して給与した。
【００４７】
飼育成績である体重を図６に示し、増体量を図７に示し、累積飼料摂取量を図８に示し、飼料要求率を図９に示した。
【００４８】
更に、臨床成績である盲腸病変スコアを図１０に示し、病変改善率を図１１に示し、発症率を図１２に示した。
【００４９】
飼育成績である図８の累積飼料摂取量（９〜１６日齢）では、前記各供試薬剤とも著しい差はないが、特に非感染対照は他と比較して摂取量が低く、又本発明品１は他と比較して摂取量が有意に高くなっている。又、図９に示す飼料要求率は、本発明品１と前記市販品Ａと市販品Ｃと非感染対照は略同等であり、これに対して感染対照と高溶出処方は高くなっている。
【００５０】
一方、図６に示す体重（１６日齢）及び図７に示す増体量（９〜１６日齢）では、非感染対照と感染対照と高溶出処方は夫々低く、本発明品１と前記市販品Ａと市販品Ｃは高くなっており、特に、本発明品１は前記市販品Ａと市販品Ｃに対しても有意に高くなっている。このことは、本発明品１による薬効が高められて鶏の育成を高めたことを表わしている。
【００５１】
次に、臨床成績である図１２の発症率では、感染対照は発症率１００％であり、高溶出処方は６０％、市販品Ａは３０％、市販品Ｃは４０％の発症率であるのに対し、本発明品１は１０％と非常に低い発症率を示している。
【００５２】
図１０の盲腸病変スコアでは、非感染対照は０であり、感染対照は２．６と高い値を示し、高溶出処方では０．６、市販品Ａでは０．３、市販品Ｃでは０．４の盲腸病変スコアであるのに対し、本発明品１では０．１と非常に低い盲腸病変スコアを示している。
【００５３】
更に、図１１の病変改善率では、非感染対照は１００％であり、感染対照は０％であり、高溶出処方では７７％、市販品Ａでは８８％、市販品Ｃでは８５％の病変改善率であるのに対し、本発明品１では９６％と有意に高い病変改善率を示している。
【００５４】
前記各供試薬剤のＡＣＩは［表２］の如くであった。
［表２］
試験区分 ＡＣＩ
非感染対照区 ２００
感染対照区 １５１
Ａ ２０４
Ｃ ２０３
高溶出処方 １９６
本発明品１ ２０８
【００５５】
［表２］によれば、本発明品１は他の供試薬剤の何れのものより高い値を示している。
尚、上記では、鶏のコクシジウム病、大腸菌症に対する有効性について説明したが、本発明の動物用経口抗菌剤は、豚の大腸菌による細菌性下痢症、ヘモフィルス感染症などの予防、治療その他の動物に対する細菌性の病気の予防、治療にも適用することができる。
【００５６】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５７】
２５０μｍパスの細米糠に、寒天末０.０５部、ＳＴ合剤１部を加えて本発明品１を得た。この本発明品１を飼料１ｔ当たり５ｋｇ添加し、鶏に餌と共に給与した。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】ＳＭＸの溶出試験結果を示すもので、（Ａ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ１.２試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｂ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ４.０試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｃ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ６.８試験液に対する溶出率を示す線図である。
【図２】ＴＭＰ溶出試験結果を示すもので、（Ａ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ１.２試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｂ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ４.０試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｃ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ６.８試験液に対する溶出率を示す線図である。
【図３】種々の材料でのｐＨ４.０試験液に対するＳＭＸの溶出試験結果を示す線図である。
【図４】ＳＭＸの原体粉末の粒度を測定した粒度分布図である。
【図５】ＳＭＸの原体粉末を更に粉砕した粉砕物の粒度を測定した粒度分布図である。
【図６】供試鶏に対する供試薬剤供与による飼育成績である体重を比較して示したグラフである。
【図７】増体量を比較して示したグラフである。
【図８】累積飼料摂取量を比較して示したグラフである。
【図９】飼料要求率を比較して示したグラフである。
【図１０】供試鶏に対する供試薬剤供与による臨床成績である盲腸病変スコアを比較して示したグラフである。
【図１１】病変改善率を比較して示したグラフである。
【図１２】発症率を比較して示したグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルファメトキサゾールおよびトリメトプリムによるＳＴ合剤を動物に供与する際に薬効の有効性を有意に高めることができる動物用経口抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルファメトキサゾール（ＳＭＸ）およびトリメトプリム（ＴＭＰ）を含む製剤（以下、ＳＴ合剤という）は、豚の大腸菌による細菌性下痢症に対する経口剤として知られており、種々のＳＴ合剤が市販されている。一般のＳＴ合剤の市販品は、スルファメトキサゾールとトリメトプリムが規定配合比（通常、スルファメトキサゾール：トリメトプリム＝５：１）になるように調整されたＳＴ合剤を、増量材としての米糠等に対して所定量を配合して製品としている。市販品に含まれるＳＴ合剤の配合割合は市販品に明記されており、使用者は、上記した市販品に記載された所定量を餌に混ぜることによって動物に経口投与している。上記ＳＴ合剤を主剤とする市販品は豚以外の他の動物、例えば鶏に対しても薬効が期待されている。
【０００３】
一方、上記ＳＴ合剤を飲料水に溶解して液剤として用いることが考えられており、例えばこの液剤を鶏に与えると、主成分であるスルファメトキサゾールおよびトリメトプリムは鶏の嗜好に合わないためか、鶏の飲水量が低下する。飲水量の低下は、薬効の低下および体重増加速度の減少につながるため大きな問題となる。
【０００４】
このため、ＳＴ合剤にグルタミン酸またはその塩を含有して飲水量の低下を防止するようにした家禽用抗菌経口剤が特許文献１に示されており、又、ＳＴ合剤にグリコール類およびジオクチルスルホコハク酸塩を含有して安定でかつ水溶解性が向上された動物用抗菌液剤が特許文献２に示されている。
【特許文献１】特開平０６-２６３６３７号公報
【特許文献２】特開平０６-２６３６４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記した特許文献１、２は、何れもＳＴ合剤を水に溶解してなる液剤に関するものであり、液剤での供与により飲水量を増加させて動物に対するＳＴ合剤の供与量を高めることによって、動物に対するＳＴ合剤の薬効の有効性を高めることを目的としている。
【０００６】
一方、ＳＴ合剤を使用している酪農家からは、ＳＴ合剤の市販品（散剤）を動物に供与した場合に、市販品によってＳＴ合剤の供与量（摂取量）に差が生じることが指摘されていると共に、同量のＳＴ合剤を動物に供与するようにしても、市販品の種類によって薬効の有効性にばら付きがあることが指摘されており、このことから、動物に対するＳＴ合剤の供与量を高めることは有効であるが、単に動物に対するＳＴ合剤の供与量を高めても、必ずしも動物に対する薬効の有効性が高められない場合があることが判明した。
【０００７】
本発明は、ＳＴ合剤を動物に供与することによってＳＴ合剤による薬効の有効性が確実に高められるようにした動物用経口抗菌剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
請求項１に記載の発明は、米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有することを特徴とする動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【０００９】
請求項２に記載の発明は、米糠に、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムの合剤４〜１６重量％と、溶出抑制剤０．１〜１重量％とを含有したことを特徴とする請求項１に記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１０】
請求項３に記載の発明は、前記米糠が２５０μmパス以下の細米糠であることを特徴とする請求項１又は２に記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１１】
請求項４に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、寒天であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１２】
請求項５に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、カルボキシメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１３】
請求項６に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、キサンタンガムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１４】
請求項７に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、アルギン酸Naであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【００１５】
請求項８に記載の発明は、前記溶出抑制剤が、マンナンオリゴ糖であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤、に係るものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の動物用経口抗菌剤は、細米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有したので、細米糠と溶出抑制剤の組み合わせによりＳＴ合剤の溶出性が低く抑えられ、動物の腸管内壁等に留まる期間、量が増加することによって動物に供与したＳＴ合剤による薬効の有効性が確実に高められ、更に、細米糠と溶出抑制剤の組み合わせにより嗜好性が損なわれることを防止できることから動物に対するＳＴ合剤の供与量も高く維持でき、よってＳＴ合剤供与による薬効の有効性を更に高めることができる効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態を添付図面を参照して説明する。
【００１８】
本発明者らは動物に供与するＳＴ合剤の薬効の有効性を高く維持するための必要な条件を突き止めるべく種々の調査、研究、試験を実施した。
【００１９】
本発明者らは、まず市販されているＳＴ合剤の主要な６種類の市販品Ａ〜Ｆを選定し、各市販品Ａ〜Ｆを動物に供与した場合における薬効の有効性について聞き取り調査を実施した。
【００２０】
その結果は［表１］に示す如く、市販品Ａが薬効の最も高い有効性を示し、続いてＢ、Ｅ及びＤ、Ｆの順に有効性が低下し、Ｃは最も有効性が低いことが判明した。
［表１］
市販品 有効性の順位
Ａ １
Ｂ ２
Ｃ ６
Ｄ ４
Ｅ ３
Ｆ ５
【００２１】
上記した市販品Ａ〜Ｆの薬効の有効性のばら付きの原因を突き止めるために、市販品Ａ〜Ｆの夫々の粉体物性（ゆるみ見かけ比重、圧縮度、分散度）を調査したが、粉体物性と前記有効性の順位との間には有意な関連性は認められなかった。
【００２２】
続いて、市販品Ａ〜Ｆの主剤の溶出性を調査するための溶出試験を実施した。このとき、市販品Ａ〜Ｆにおけるスルファメトキサゾール（ＳＭＸ）の溶出試験と、トリメトプリム（ＴＭＰ）の溶出試験とを分けて実施した。更に、上記ＳＭＸの溶出試験とＴＭＰの溶出試験は薬局方による溶出試験法第２法（パドル法）に従い、ｐＨ１.２試験液、ｐＨ４.０試験液、ｐＨ６.８試験液の３種類について実施した。
【００２３】
ＳＭＸの溶出試験におけるｐＨ１.２試験液の場合の結果を図１（Ａ）に示し、ｐＨ４.０試験液の場合の結果を図１（Ｂ）に示し、ｐＨ６.８試験液の場合の結果を図１（Ｃ）に示した。又、ＴＭＰ溶出試験におけるｐＨ１.２試験液の場合の結果を図２（Ａ）に示し、ｐＨ４.０試験液の場合の結果を図２（Ｂ）に示し、ｐＨ６.８試験液の場合の結果を図２（Ｃ）に示した。
【００２４】
図２に示すように、ＳＴ合剤の含有割合が小さいＴＭＰの溶出試験の結果からは、市販品Ａ〜Ｆの各々の間に溶出率の顕著な差は認められなかった。
【００２５】
一方、図１に示すように、ＳＴ合剤の含有割合が大きいＳＭＸの溶出試験の結果では、市販品Ａ〜Ｆの各々の間に溶出率の有意な差が認められた。特に、ｐＨ４．０試験液においては、市販品Ａ〜Ｆ間に顕著な溶出率の差が認められた。通常、豚及び鶏等の動物胃液のｐＨ値は略３〜４であり、食餌によってｐＨ値は約４前後になると考えられるので、市販品Ａ〜Ｆは動物胃液において溶出率に大きな差を生じていることが判る。
【００２６】
そして、図１について見ると、前記聞き取り調査で薬効の有効性が最も高かった市販品Ａが最も溶け難く、続いて市販品Ｂ、市販品Ｅ及び市販品Ｄ、市販品Ｆの順に溶け易くなっており、薬効の有効性が最も低かった市販品Ｃは最も溶け易いことが判明した。
【００２７】
このことから、ＳＴ合剤供与による薬効の有効性は、主剤の溶出率に大きく関係しており、溶出性が低い（溶け難い）ものは薬効の有効性が高く、溶出性が高い（溶け易い）ものは薬効の有効性が低いことが判明した。
【００２８】
従って、ＳＴ合剤の溶出性を抑制する条件を調査するために、種々の材料に対してＳＴ合剤を配合したものにおけるｐＨ４.０試験液に対するＳＭＸの溶出性を調べる試験を実施した。
【００２９】
まず、増量剤として一般に用いられている米糠について、粗米糠（５００μｍパス）と細米糠（２５０μｍパス）の各々に対して前記市販品と同じ配合割合（スルファメトキサゾール：トリメトプリム＝５：１）に調整したＳＴ合剤の原体粉末を８重量％添加したものを夫々ＳＭＸの溶出試験に供した。
【００３０】
更に、ＳＴ合剤に対する影響がなく、入手が容易で、しかもＳＴ合剤の溶出を抑制する効果がある溶出抑制剤を選定した。溶出抑制剤としては、増粘多糖類である寒天、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キサンタンガム、アルギン酸Ｎａ、マンナンオリゴ糖を選定し、この溶出抑制剤の夫々を細米糠（２５０μｍパス）に対して０.５重量％の割合で添加し、更に、溶出抑制剤を添加した細米糠に、前記市販品と同じ配合割合になるように調整したＳＴ合剤の原体粉末を８重量％添加したものを夫々ＳＭＸの溶出試験に供した。
【００３１】
又、比較例として、前記薬効の有効性が最も高かった市販品Ａと、薬効の有効性が最も低かった市販品Ｃ（市販品Ａ、Ｃは、何れも米糠に対し、配合割合５：１のＳＴ合剤の原体粉末が８重量％添加されたものである）、及び、粗米糠（５００μｍパス）に対し、ＳＭＸ原体粉末を更に粉砕した粉砕物を用いて前記市販品と同じ配合割合になるように調整した粉砕ＳＴ合剤を８重量％添加したものをＳＭＸの溶出試験に供した。
【００３２】
市販されているＳＭＸは、レーザー回析粒度分布分析装置（セイシン企業社製、LMS-24）により、溶媒として０．１％ソルビタントリオレート（Sorbitan Trioleate）を含むイソオクタンを用いて粒度分布測定を行った。なお、原体粉末の粒度測定を３回実施し、その平均値を図４に示し、又、ＳＭＸ原体粉末を更に粉砕した粉砕物も粒度測定を３回実施し、その平均値を図５に示した。市販品のＳＭＸの原体粉末は、６５μｍ以上の粒径を６０％、４０μｍ以上の粒径を８０％、２５μｍ以上の粒径を９０％含む粗粒径であった。又、ＳＭＸの原体粉未を更に粉砕した粉砕物は、１５μｍ以下の粒径を６０％、４０μｍ以下の粒径を９０％含む細粒径であった。
【００３３】
前記した各試験材料についてのＳＭＸの溶出試験を実施し、その結果を図３に示した。
【００３４】
図３に示す如く、前記市販品Ａ、及び細米糠に溶出抑制剤として寒天、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キサンタンガム、アルギン酸Ｎａ、マンナンオリゴ糖を夫々０．５％添加したものは、夫々約６０.００％前後の低い溶出率を示したのに対し、粗米糠（５００μｍパス）に粉砕ＳＴ合剤を混合したものと、市販品Ｃと、粗米糠（５００μｍパス）にＳＴ合剤を混合したものは約８０.００％以上の高い溶出率を示し、細米糠（２５０μｍパス）にＳＴ合剤を混合したものは約７０.００％前後の中間の溶出率を示した。
【００３５】
図３からは、前記ＳＴ合剤を動物に供与する際に用いる増量剤としては細米糠が適しており、粗米糠は不適当であるという知見が得られた。
【００３６】
又、粉砕ＳＴ合剤と、未粉砕の原体粉末のＳＴ合剤をそれぞれ粗米糠に混合したものを比べると、粉砕ＳＴ合剤の方が高い溶出率を示した。つまり、ＳＭＸの原体粉末の粉砕物である１５μｍ以下の粒径を６０％含む細粒径のＳＭＸに対して、ＳＭＸの原体粉未である６５μｍ以上の粒径を６０％含む粗粒径のＳＭＸを使用したほうが溶出率が低く、ＳＴ合剤は粒経が大きいものとした方が有効であることが判明した。
【００３７】
更に、細米糠（２５０μｍパス）に対して、溶出抑制剤としての、寒天、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キサンタンガム、アルギン酸Ｎａ、マンナンオリゴ糖を添加すると、溶出率が低く且つ薬効の有効性が最も高かった前記市販品Ａと同等或いはそれより低い溶出率に抑えることができた。特に、市販品Ａは時間の経過と共に、溶出率が大幅に上昇したが、前記溶出抑制剤を添加したものは時間が経過しても低い溶出率を維持することができた。溶出抑制剤は、その１つを選択して細米糠（２５０μｍパス）に添加しても、或いは複数を同時に細米糠（２５０μｍパス）に添加するようにしてもよい。なお、溶出抑制剤は、上記したものに限定されるものではない。
【００３８】
上記したように、細米糠と溶出抑制剤とを組み合わせたことによってＳＴ合剤の溶出性が低く抑えられるようになる。更に、ＳＴ合剤の溶出性が、豚及び鶏等の動物胃液と同じｐＨ４.０試験液において低く抑えられることにより、ＳＴ合剤が動物の腸管内壁等に留まる期間、量が増加し、これによって、ＳＴ合剤の薬効の有効性が有意に高められると考えられる。
【００３９】
又、米糠は、牛、豚、鶏等の家畜動物の餌として一般的に用いられているものであり嗜好性が良く、従って前記ＳＴ合剤を米糠に混合することにより動物に対するＳＴ合剤の供与率を高めることができるので、前記した如く溶出性を低く抑えることと相侯って、結果的にＳＴ合剤による薬効の有効性を大幅に高めることができる。
【００４０】
次に、鶏にコクシジウム攻撃を実施した場合における本発明品の薬効の有効性を確認するための効果確認試験を実施した。
【００４１】
供試鶏として、チャンキー種（ブロイラー専用種）の初生雛（雄）を用い、飼料にはブロイラー試験用標準飼料（前期用、日本クレア（株）製）を用い、０〜９日齢まで飼育し、９日目に、コクシジウム攻撃株（Ｅｉｍｅｒｉａｔｅｎｅｌｌａ）により攻撃量：１０×１０4個／羽で攻撃した後、１６日齢まで前記飼料により飼育し、１６日齢に採材した。供試鶏は、下記供試薬剤の夫々に対して各区１０羽を用いた。
効果確認試験としては、次の測定項目について測定した。
【００４２】
１．飼育成績（増体量及び飼料摂取量）
体重（１６日齢時）
増体量（９〜１６日齢）
累積飼料摂取量（９〜１６日齢）
飼料要求率
【００４３】
２．臨床成績（病変）
盲腸病変スコア
発症率
病変改善率
【００４４】
３．ＡＣＩ（Ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄｉａ１ Ｉｎｄｅｘ）
ＡＣＩ＝（相対増体量＋生存率）−（病変値＋オーシスト値）
【００４５】
供試薬剤としては、実施例１による本発明品１と、比較例としての前記市販品Ａ及びＣと、ＳＴ合剤の原体粉末を粗米糠（５００μｍパス）に含有させた高溶出処方と、対照例としての非感染対照と感染対照について測定した。
【００４６】
上記本発明品１と、市販品Ａと、市販品Ｃと、高溶出処方の各供試薬剤におけるｐＨ４.０試験液に対するＳＭＸの溶出試験の結果は図３の如くであった。いずれの供試薬剤も１５０ｇ中スルファメトキサゾール１０ｇ、トリメトプリム２ｇを含み、飼料１ｔ当たり供試薬剤を５ｋｇの割合で添加して給与した。
【００４７】
飼育成績である体重を図６に示し、増体量を図７に示し、累積飼料摂取量を図８に示し、飼料要求率を図９に示した。
【００４８】
更に、臨床成績である盲腸病変スコアを図１０に示し、病変改善率を図１１に示し、発症率を図１２に示した。
【００４９】
飼育成績である図８の累積飼料摂取量（９〜１６日齢）では、前記各供試薬剤とも著しい差はないが、特に非感染対照は他と比較して摂取量が低く、又本発明品１は他と比較して摂取量が有意に高くなっている。又、図９に示す飼料要求率は、本発明品１と前記市販品Ａと市販品Ｃと非感染対照は略同等であり、これに対して感染対照と高溶出処方は高くなっている。
【００５０】
一方、図６に示す体重（１６日齢）及び図７に示す増体量（９〜１６日齢）では、非感染対照と感染対照と高溶出処方は夫々低く、本発明品１と前記市販品Ａと市販品Ｃは高くなっており、特に、本発明品１は前記市販品Ａと市販品Ｃに対しても有意に高くなっている。このことは、本発明品１による薬効が高められて鶏の育成を高めたことを表わしている。
【００５１】
次に、臨床成績である図１２の発症率では、感染対照は発症率１００％であり、高溶出処方は６０％、市販品Ａは３０％、市販品Ｃは４０％の発症率であるのに対し、本発明品１は１０％と非常に低い発症率を示している。
【００５２】
図１０の盲腸病変スコアでは、非感染対照は０であり、感染対照は２．６と高い値を示し、高溶出処方では０．６、市販品Ａでは０．３、市販品Ｃでは０．４の盲腸病変スコアであるのに対し、本発明品１では０．１と非常に低い盲腸病変スコアを示している。
【００５３】
更に、図１１の病変改善率では、非感染対照は１００％であり、感染対照は０％であり、高溶出処方では７７％、市販品Ａでは８８％、市販品Ｃでは８５％の病変改善率であるのに対し、本発明品１では９６％と有意に高い病変改善率を示している。
【００５４】
前記各供試薬剤のＡＣＩは［表２］の如くであった。
［表２］
試験区分 ＡＣＩ
非感染対照区 ２００
感染対照区 １５１
Ａ ２０４
Ｃ ２０３
高溶出処方 １９６
本発明品１ ２０８
【００５５】
［表２］によれば、本発明品１は他の供試薬剤の何れのものより高い値を示している。
尚、上記では、鶏のコクシジウム病、大腸菌症に対する有効性について説明したが、本発明の動物用経口抗菌剤は、豚の大腸菌による細菌性下痢症、ヘモフィルス感染症などの予防、治療その他の動物に対する細菌性の病気の予防、治療にも適用することができる。
【００５６】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５７】
２５０μｍパスの細米糠に、寒天末０.０５部、ＳＴ合剤１部を加えて本発明品１を得た。この本発明品１を飼料１ｔ当たり５ｋｇ添加し、鶏に餌と共に給与した。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】ＳＭＸの溶出試験結果を示すもので、（Ａ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ１.２試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｂ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ４.０試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｃ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ６.８試験液に対する溶出率を示す線図である。
【図２】ＴＭＰ溶出試験結果を示すもので、（Ａ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ１.２試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｂ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ４.０試験液に対する溶出率を示す線図、（Ｃ）は市販品Ａ〜ＦのｐＨ６.８試験液に対する溶出率を示す線図である。
【図３】種々の材料でのｐＨ４.０試験液に対するＳＭＸの溶出試験結果を示す線図である。
【図４】ＳＭＸの原体粉末の粒度を測定した粒度分布図である。
【図５】ＳＭＸの原体粉末を更に粉砕した粉砕物の粒度を測定した粒度分布図である。
【図６】供試鶏に対する供試薬剤供与による飼育成績である体重を比較して示したグラフである。
【図７】増体量を比較して示したグラフである。
【図８】累積飼料摂取量を比較して示したグラフである。
【図９】飼料要求率を比較して示したグラフである。
【図１０】供試鶏に対する供試薬剤供与による臨床成績である盲腸病変スコアを比較して示したグラフである。
【図１１】病変改善率を比較して示したグラフである。
【図１２】発症率を比較して示したグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有することを特徴とする動物用経口抗菌剤。
【請求項２】
米糠に、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムの合剤４〜１６重量％と、溶出抑制剤０．１〜１重量％とを含有したことを特徴とする請求項１に記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項３】
前記米糠が２５０μmパス以下の細米糠であることを特徴とする請求項１又は２に記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項４】
前記溶出抑制剤が、寒天であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項５】
前記溶出抑制剤が、カルボキシメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項６】
前記溶出抑制剤が、キサンタンガムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項７】
前記溶出抑制剤が、アルギン酸Naであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項８】
前記溶出抑制剤が、マンナンオリゴ糖であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項１】
米糠と、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムと、溶出抑制剤とを含有することを特徴とする動物用経口抗菌剤。
【請求項２】
米糠に、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムの合剤４〜１６重量％と、溶出抑制剤０．１〜１重量％とを含有したことを特徴とする請求項１に記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項３】
前記米糠が２５０μmパス以下の細米糠であることを特徴とする請求項１又は２に記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項４】
前記溶出抑制剤が、寒天であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項５】
前記溶出抑制剤が、カルボキシメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項６】
前記溶出抑制剤が、キサンタンガムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項７】
前記溶出抑制剤が、アルギン酸Naであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【請求項８】
前記溶出抑制剤が、マンナンオリゴ糖であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の動物用経口抗菌剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２００６−５２１７０（Ｐ２００６−５２１７０Ａ）
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２３５１５０（Ｐ２００４−２３５１５０）
【出願日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（５９１２８１２２０）日本全薬工業株式会社 (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（５９１２８１２２０）日本全薬工業株式会社 (8)
【Ｆターム（参考）】
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